肿瘤微环境与肿瘤进展的关系

国际妇产科学杂志２０１５年４月第４２卷第２期　Ｊ　Ｉｎｔ　Ｏｂｓｔｅｔ　Ｇｙｎｅｃｏｌ，Ａｐｒｉｌ　２０１５，Ｖｏ１．４２，Ｎｏ．２　

宫颈癌肿瘤微环境研究进展　

刘田雨，姚书忠　・１４９・　

・综述・　

【摘要】宫颈癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，严重威胁着女性的健康。宫颈癌肿瘤微环境包括宫颈癌细胞、肿　瘤相关成纤维细胞、肿瘤相关巨噬细胞、免疫细胞、细胞外基质等成分。对于人乳头瘤病毒（ＨＰｖ）阳性的宫颈癌，ＨＰＶ可　通过激活白细胞介素６（ＩＬ一６）／信号传导与转录激活因子３（ＳＴＡＴ３）通路促进宫颈癌变。肿瘤相关成纤维细胞和肿瘤相　关巨噬细胞是肿瘤微环境中２种非常重要的细胞，其可以分泌多种细胞因子，并与微环境中多种成分相互作用，促进肿　瘤的发生、发展和转移。此外，多种免疫细胞包括郎格汉斯细胞、辅助性Ｔ细胞、细胞毒性Ｔ细胞和调节性Ｔ细胞及细胞　外基质成分如基质金属蛋白酶（ＭＭＰ）、转化生长因子１３（ＴＧＦ—ｐ）、血管内皮生长因子（ＶＥＧＦ）等也参与了宫颈癌微环境　的构成，对宫颈癌的发生发展产生重要影响。宫颈癌肿瘤微环境的研究有助于进一步认识宫颈癌发生发展的机制，从而　为临床诊断、治疗宫颈癌提供依据。综述近年宫颈癌肿瘤微环境的研究进展。　【关键词】宫颈肿瘤；乳头状瘤病毒科；细胞外基质；治疗　

Ａｄｖａｎｃｅ　ｏｆ　Ｔｕｍｏｒ　Ｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ　ｉｎ　Ｃｅｒｖｉｃａｌ　Ｃａｎｃｅｒ　ＬＩＵ　Ｔｉａｎ．，　，ＹＡ０　Ｓｈｕ－ｚｈｏｎｇ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｓ　ａｎｄ　Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｙ，ＴｈｅＦｉｒｓｔＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌ　ｏｆ　ＳｕｎＹａｔ－ｓｅｎＵｎｉｖｅｒｓ　，Ｇｎａｎｇｚｈｏｕ５１００８０，Ｃｈｉｎａ　Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：ＹＡ０Ｓｈｕ－ｚｈｏｎｇ，Ｅ—ｍａｉｌ：ｙｓｚｌｆｙ＠１６３．ｃｏｒｎ　【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｃｅｒｖｉｃａｌ　ｃａｎｃｅｒ　ｉｓ　ｏｎｅ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｍｏｓｔ　ｃｏｍｍｏｎ　ｍａｌｉｇｎａｎｃｙ　ｏｆ　ｗｏｍｅｎ，ｗｈｉｃｈ　ｈａｓ　ｃａｕｓｅｄ　ａ　ｓｅｒｉｏｕｓ　ｔｈｒｅａｔ　ｔｏ　ｔｈｅ　ｈｅａｌｔｈ　ｏｆ　ｗｏｍｅｎ．Ｔｈｅ　ｔｕｍｏｒ　ｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ　ｏｆ　ｃｅｒｖｉｃａｌ　ｃａｎｃｅｒ　ｃｏｎｓｉｓｔｓ　ｏｆ　ｃａｎｃｅｒ—ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ．ｔｕｍｏｒ　ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ，ｉｍｍｕｎｅ　ｃｅｌｌｓ，ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ　ｍａｔｒｉｘ　ａｎｄ　ｏｔｈｅｒ　ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ．Ｆｏｒ　ＨＰｖ　ｐｏｓｉｔｉｖｅ　ｃｅｒｖｉｃａｌ　ｃａｎｃｅｒ，ｏｎｅ　ｏｆ　ｒｏｌｅｓ　ｏｆ　ＨＰＶ　ｉｎ　ｐｒｏｍｏｔｉｎｇ　ｃｅｒｖｉｃａｌ　ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ　ｗａｓ　ｔｈａｔ　ＨＰＶ　ａｃｔｉｖａｔｅｄ　ＩＬ一６／ＳＴＡＴ３　ｓｉｇｎａｌｉｎｇ．Ｔｕｍｏｒ—ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ　ａｎｄ　ｔｕｍｏｒ—　ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ，ｗｈｉｃｈ　ａｒｅ　ｔｗｏ　ｉｍｐｏｒｔａｎｔ　ｃｅｌｌｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｔｕｍｏｒ　ｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ，ｃａｎ　ｓｅｃｒｅｔ　ｍａｎｙ　ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ　ａｎｄ　ｉｎｔｅｒａｃｔ　ｗｉｔｈ　ｓｅｖｅｒａｌ　ｃｏｎｓｔｉｔｕｅｎｔｓ　ｏｆ　ｔｕｍｏｒ　ｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ，ａｎｄ　ｔｈｕｓ　ｆａｃｉｌｉｔａｔｉｎｇ　ｔｈｅ　ｇｅｎｅｓｉｓ，ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ａｎｄ　ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ　ｏｆ　ｔｕｍｏｒ．　Ｍｏｒｅｏｖｅｒ，ｖａｒｉｏｕｓ　ｉｍｍｕｎｅ　ｃｅｌｌｓ，ｎａｍｅｌｙ　Ｌａｎｇｅｒｈａｎｓ　ｃｅｌｌ，ｈｅｌｐｅｒ　Ｔ　ｃｅｌｌ，ｃｙｔｏｔｏｘｉｅ　Ｔ　ｃｅｌｌ，ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ　Ｔ　ｃｅｌｌ　ａｎｄ　ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ　ｏｆ　ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ　ｍａｔｒｉｘ，ｓｕｃｈ　ａｓ　ＭＭＰ，ＴＧＦ—ｐ，ＶＥＧＦ　ｃｏｎｓｉｓｔ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ　ｏｆ　ｃｅｒｖｉｃａｌ　ｃａｎｃｅｒ　ａｓ　ｗｅｌｌ，ｅｘｅｒｃｉｓｉｎｇ　ａ　ｇｒｅａｔ　ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ　ｏｎ　ｔｈｅ　ｇｅｎｅｓｉｓ　ａｎｄ　ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ｏｆ　ｃｅｒｖｉｃａｌ　ｃａｎｃｅｒ．Ｂｙ　ｓｔｕｄｙｉｎｇ　ｔｈｅ　ｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ，ｉｔ　ｗｉｌｌ　ｈｅｌｐ　ＵＳ　ｔｏ　ｆｕｒｔｈｅｒ　ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄ　ｔｈｅ　ｍｅｃｈａｎｉｓｍ　ｏｆ　ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ａｎｄ　ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ｃｅｒｖｉｃａｌ　ｃａｎｃｅｒ，ｗｈｉｃｈ　ｔｈｕｓ　ｐｒｏｖｉｄｅｓ　ｔｈｅ　ｂａｓｉｓ　ｆｏｒ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｄｉａｇｎｏｓｉｓ　ａｎｄ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　ｃｅｒｖｉｃａｌ　ｃａｎｃｅｒ．Ｔｈｅ　ｐａｐｅｒ　ｒｅｖｉｅｗｓ　ｒｅｃｅｎｔ　ａｄｖａｎｃｅｓ　ｏｆ　ｔｕｍｏｒ　ｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ　ｉｎ　ｃｅｒｖｉｃａｌ　ｃａｎｃｅｒ．　【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】Ｕｔｅｒｉｎｅ　ｃｅｒｖｉｃａｌ　ｎｅｏｐｌａｓｍｓ；Ｐａｐｉｌｌｏｍａｖｉｒｉｄａｅ；Ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ　ｍａｔｒｉｘ；Ｔｈｅｒａｐｙ　（．，　Ｏｂｓｔｅｔ　Ｇｙｎｅｃｏｌ，２０１５，４２：１４９—１５３）　

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肿瘤缺氧微环境中外泌体的研究进展

作者：崔鹤清等

来源：《中国医药导报》2015年第21期

[摘要] 缺氧可以导致肿瘤的适应性更强、恶性程度更高以及耐药性，外泌体在其中发挥了重要作用。外泌体是从胞内体脱落下来的小囊泡，主要作用是运送细胞之间的生物活性分子。缺氧会导致外泌体分泌显著增加，而外泌体中的核酸和蛋白质通过信号转导在肿瘤微环境中发挥一系列作用，包括肿瘤异质化、改变免疫应答、诱导肿瘤相关成纤维细胞、促进血管生成和转移等。此外，研究发现外泌体的内容物类似于来源的细胞，意味着如果把它们视为适宜的缺氧状态标志物就能够通过微创过程进行肿瘤的诊断和预后。因此，研究缺氧微环境中的外泌体可能会开拓癌症治疗的新思路。

[关键词] 肿瘤微环境；外泌体；缺氧；MicroRNAs；蛋白质

[中图分类号] R730.5 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2015）07（c）-0026-05

[Abstract] Hypoxia could lead to stronger ability to adapt， higher degree of malignancy and

drug resistance in tumors， exosomes play an important role in this progress. Exosomes are vesicles

derived from the endosomes， and contribute to transporting bioactive molecules in cellular level

mainly. Significantly increased secretion of exosomes in hypoxia condition has been proved，

Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｈｅｎａｎ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ（Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅ）　２０１６，３５（４）　

文章编号：１６７２—７６０６（２０１６）０４—０２９４—０７　

肿瘤相关巨噬细胞在肿瘤微环境中的相互作用研究进展　

贺璐璐　，　，张红新　，陈奎生　，　圜　

１．郑州大学第一附属医院病理科，郑州４５００５２；２．河南省肿瘤病理重点实验室，郑州４５００５２；３．中美（河南）荷美尔肿瘤研　

究院，郑州４５００５２　

摘要：在大多数恶性肿瘤中，肿瘤相关巨噬细胞（ＴＡＭｓ）作为肿瘤微环境的重要组成成分，可被肿瘤微环境中特异性　信号因子所调控，且参与肿瘤细胞发生、发展、浸润及转移的整个过程。本文就ＴＡＭｓ的起源分化、ＴＡＭｓ与肿瘤微环境　的相互作用及机制、基于ＴＡＭｓ的肿瘤治疗进展进行综述，以期为肿瘤患者的临床治疗及预后提供新的理论基础与思　

路。　关键词：肿瘤微环境；肿瘤相关巨噬细胞；肿瘤治疗　中图分类号：Ｒ７３７　文献标志码：Ａ　

Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ　ｂｅｔｗｅｅｎ　ｔｕｍｏｒ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ　ａｎｄ　ｔｕｍｏｒ　

ｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ　

ＨＥ　Ｌｕｌｕ　，　一，ＺＨＡＮＧ　Ｈｏｎｇｘｉｎ　一，ＣＨＥＮ　Ｋｕｉ　ｓｈｅｎｇ　，　园　

１．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，Ｔｈｅ　Ｆｉｒｓｔ　Ａｆｆｉｌｉａｔｅｄ　Ｈｏｓｐｉｔａｌ　ｏｆ　Ｚｈｅｎｇｚｈｏｕ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｚｈｅｎｇｚｈｏｕ　４５００５２，Ｃｈｉｎａ；２．Ｈｅｎａｎ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ　ｆｏｒ　Ｔｕｍｏｒ　Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，Ｚｈｅｎｇｚｈｏｕ　４５００５２，Ｃｈｉｎａ；３．Ｃｈｉｎａ—ＵＳ（Ｈｅｎａｎ）Ｈｏｒｍｅｌ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｚｈｅｎｇｚｈｏｕ　４５００５２，Ｃｈｉｎａ　

Ａｂｓｔｒａｃｔ：ＡＳ　ｔｈｅ　ｋｅｙ　ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｔｕｍｏｒ　ｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ，ｔｕｍｏｒ　ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ（ＴＡＭｓ）ｃａｎ　ｂｅ　ｒｅｇｕｌａｔｅｄ　ｂｙ　ｔｕｍｏｒｄｅｒｉｖｅｄ　ｓｉｇｎａｌｓ　ａｎｄ　ｈａｖｅ　ｂｅｅｎ　ｌｉｎｋｅｄ　ｗｉｔｈ　ｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ　ｃｅｌｌ　ｇｒｏｗｔｈ，ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ，ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ　ｉｎ　ｍｏｓｔ　ｍａｌｉｇｎａｎｔ　ｔｕｍｏｒｓ．Ｉｎ　ｔｈｉｓ　ｒｅｖｉｅｗ，ｗｅ　ｏｕｔｌｉｎｅｔ　ｔｈｅ　ｏｒｉｇｉｎ　ａｎｄ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ，ａｎｄ　ｔｈｅ　ｍｅｃｈａｎｉｓｍ　ｂｅｔｗｅｅｎ　ＴＡＭｓ　ａｎｄ　ｔｕｍｏｒ　ｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ　ａｓ　ｗｅｌｌ　ａｓ　ＴＡＭ—ｔａｒｇｅｔｉｎｇ　ｔｈｅｒａｐｙ．Ｔｈｉｓ　ｐａｐｅｒ　ｐｒｏｖｉｄｅ　ｎｅｗ　ｉｄｅａｓ　ａｎｄ　ｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌ　ｂａｓｉｓ　ｆｏｒ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ａｎｄ　ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ　ｏｆ　ｃａｎｃｅｒ　ｐａｔｉｅｎｔｓ．　Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ：ｔｕｍｏｒ　ｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ；ｔｕｍｏｒ—ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ；ｏｎｃｏｔｈｅｒａｐｙ　

微循环学杂志，２０１０，２０（３）：５９～６１　⑥２０１０　ＣＨＩＮＥＳＥ　ＪＯＵＲＮＡＬ　ＯＦ　Ｍ１ＣＲＯＣＩＲＣＵＬＡＴＩＯＮ　肿瘤血管生长微环境及抗肿瘤血管治疗进展　石　磊综述　习隽丽　张丙宏审校　［中图分类号］　Ｒ７３ｏ．５８　［文献标识码］　Ａ　［文章编号］　１００５—１７４０（２０１０）０３—００５９—０３　圃曼　摹　

１　肿瘤微环境和肿瘤血管形成　肿瘤微环境（Ｔｕｍｏｒ　Ｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ）指肿瘤在生长　过程中，由肿瘤细胞及ＥＣＭ相互作用后形成的特殊环境，　其具有肿瘤组织内血供不平衡、间质压力较正常组织高、营　养物质相对缺乏的特点。形成这些特点的关键因素是促血　管生成因子和抑制血管生成因子的平衡失调并向前者倾　斜　］。当平衡被打破，血管生成促进因子表达高于血管生成　抑制因子时，肿瘤血管便开始形成。目前已证实的促血管生　成因子包括：血管内皮生长因子（Ｖａｓｃｕｌａｒ　Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ　Ｇｒｏｗｔｈ　Ｆａｃｔｏｒ，ＶＥＧＦ）、血小板衍生生长因子（Ｐｌａｔｅｌｅｔ—Ｄｅ—　ｒｉｖｅｄ　Ｇｒｏｗｔｈ　Ｆａｃｔｏｒ，ＰＤＧＦ）、转化生长因子（Ｔｒａｎｓｆｏｍｉｎｇ　［作者单位］武汉大学人民医院肿瘤科，邮政编码武汉４３００６０　本文２０１０　０４—０２收到，２０１０—０５—２３修回，２０１０—０６—２３接受　臌循环学杂志　２Ｏ１　０年第２Ｏ卷第３期　Ｇｒｏｗｔｈ　Ｆａｃｔｏｒ，ＴＧＦ）、碱性成纤维细胞生长因子（Ｂａｓｉｃ　Ｆｉ—　ｂｒｏｂｌａｓｔ　Ｇｒｏｗｔｈ　Ｆａｃｔｏｒ，ｂＦＧＦ）、表皮生长因子（Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ　Ｇｒｏｗｔｈ　Ｆａｃｔｏｒ，ＥＧＦ）和胰岛素样生长因子（Ｉｎｓｕｌｉｎ—Ｌｉｋｅ　Ｇｒｏｗｔｈ　Ｆａｃｔｏｒ，ＩＧＦ）等，而抑制生成的抑制因子主要有血管　抑制素（Ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｎ）、内皮抑素（Ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ）、生长抑素（Ｓｏ—　ｍｏｔｏｓｔａｔｉｎ，ＳＳ）、血小板因子２４（Ｐｌａｔｅｌｅｔ　Ｆａｃｔｏｒ一２４，ＰＦ一２４）　和凝血栓蛋白２１（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｐｏｎｄｉｎ一２１，ＴＳＰ一２１）等。这些血　管生长刺激因子和抑制因子作用于血管内皮细胞，二者间的　平衡决定血管的生成或抑制。　ＥＣ是肿瘤血管生成的基础，血管形成必须依赖于ＥＣ　的激活、迁移，并最终形成血管腔。长期以来的研究发现肿　瘤细胞中的ＥＣ和正常组织中的ＥＣ的基因表达具有明显差　别　。近来研究　表明肿瘤微环境对ＥＣ基因的表达具有　修饰作用，使其向有利于血管形成方向发展。有学者提出将　微环境对内皮细胞的诱导作用作为抑制肿瘤血管形成的新　靶点进行研究　。　ＥＣＭ是一个有许多大分子构成的三维立体结构，为细　胞和组织提供结构支持。ＥＣＭ除作为结构物质支持血管的　形成外，更重要是血管生成促进因子和抑制因子的储存场　所。ＥＣＭ可以通过两种途径促进血管新生：（１）许多ＥＣＭ　的组成成分如胶原、层粘蛋白和纤维蛋白均有促进内皮细胞　存活、增殖、迁移或小管形成的作用；（２）通过降解ＥＣＭ可　以释放出一系列促血管生成因子如ＶＥＧＦ、ｂＦＧＦ、ＰＤＧＦ、　ＴＧＦ－￣　等。ＥＣＭ中不仅存储着大量的血管形成促进因　子，同时也是许多血管形成抑制因子母体分子的储存场所。　凝血酶致敏蛋白一ｌ是最早发现的自然形成内源性抑制血管　形成因子　。目前研究较多的抑制因子主要有胶原ＸⅧ的　水解片段Ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ、胶原Ⅳ的水解片段Ｃａｎｓｔａｔｉｎ和Ｔｕｍ—　ｓｔａｔｉｎＥ　］。大量研究发现Ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ可以抑制许多肿瘤的生　长ｍ］，在我国Ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ结构修饰物Ｅｎｄｏｓｔａｒ已经被国家　食品药品监督管理局（ＳＦＤＡ）批准用于非小细胞肺癌一线治　疗。　２抗肿瘤血管治疗　２．１抗肿瘤血管靶向治疗　２．１．１　肿瘤新生血管抑制治疗：肿瘤血管新生是一系列复　杂的现象和过程，由肿瘤细胞和ＥＣ通过旁分泌相互作用而　引发，肿瘤血管生长是在特定时段、特定环境下由内外因素　综