㊃综述㊃通信作者:肖小敏,E m a i l :ju n x i a o x i a o m i n @163.c o m 黄芩苷治疗糖尿病及其并发症的研究进展马光宇,罗慧娟,王冬菊,肖小敏(暨南大学附属第一医院妇产科,广东广州510000) 摘 要:糖尿病代谢异常㊁胰岛素抵抗㊁氧化应激等会引起肾脏㊁视网膜及神经等微血管并发症㊂开展糖尿病并发症防治措施不仅是国际医学研究的热点,也是我国糖尿病领域丞待解决的难题㊂黄芩苷是黄芩中提取出来的类黄酮化合物,是黄芩的有效生物活性成分之一,有抗肿瘤㊁抗菌及抗氧化等作用㊂近年来发现,黄芩苷对糖尿病及并发症有治疗作用,被认为是治疗糖尿病的有效中药,亦或成为治疗糖尿病的新兴药物㊂本文就目前黄芩苷治疗糖尿病合并肾脏疾病㊁糖尿病视网膜病变和糖尿病神经病变等常见并发症的作用机制进行总结,并阐述其在治疗妊娠合并糖尿病中的潜力,为糖尿病及其并发症治疗提供依据㊂关键词:黄芩苷;糖尿病;糖尿病并发症;糖尿病,妊娠中图分类号:R 284 文献标志码:A 文章编号:1004-583X (2023)08-0757-06d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2023.08.015 糖尿病是以高血糖为特征的代谢性疾病㊂2019年,全球糖尿病患病率约为9.3%(4.63亿),2030年将升至10.2%(5.78亿),2045年将升至10.9%(7亿)[1]㊂糖尿病慢性并发症是其患者死亡的主要原因,高血糖常会诱发肾脏㊁视网膜及神经等微血管病变,预防并发症发生对糖尿病患者至关重要㊂高血糖介导的氧化应激㊁晚期糖基化终产物增加㊁二酰甘油-蛋白激酶C 通路的激活㊁多元醇和己糖胺途径通路量增加等途径导致糖尿病并发症发生[2]㊂目前,控制血糖主要依靠药物,而对于糖尿病并发症,尚未开发有效预防或治疗方法㊂黄芩苷可通过抗氧化㊁纠正糖代谢异常㊁恢复胰岛β细胞功能㊁逆转胰岛素抵抗(i n s u l i nr e s i s t a n c e ,I R )㊁增强自噬及抗炎等多途径治疗糖尿病及其并发症㊂1 黄芩苷的研究现状1.1 简介 黄芩作为传统中药,已被广泛应用于腹泻㊁痢疾㊁高血压㊁出血㊁失眠㊁炎症及感染的治疗[3]㊂黄芩苷是从黄芩中提取出来的类黄酮化合物,有抗肿瘤㊁抗菌及抗氧化等作用[4]㊂黄芩苷在肾脏组织中分布浓度较高[5],这可能是其多用于治疗糖尿病肾脏疾病(d i a b e t i cn e p h r o p a t h y ,D N )的主要原因之一㊂黄芩苷作为糖苷酮,极性极大,不易被肠道吸收,通过肠道细菌β-葡萄糖醛酸酶(β-g l u c u r o n i d a s e ,β-G )介导作用下转化为亲脂性黄芩素,之后进入体内经小肠或肝脏尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶再转化为黄芩苷而发挥药理作用,这一过程提高了黄芩苷在胃肠道各节段中的吸收率[6]㊂见图1㊂图1 黄芩苷的分子式1.2 药代动力学 黄芩苷已被证明有治疗糖尿病的作用㊂在糖尿病模型中,黄芩苷药代动力学非常特殊㊂黄芩苷肠道吸收主要通过肠道细菌β-G 作用㊂D e n g 等[7]研究黄芩提取物在2型糖尿病(t y pe 2d i a b e t e sm e l l i t u s ,T 2D M )大鼠粪便悬浮液与正常大鼠粪便悬浮液中孵育产生黄芩素的情况,结果发现,T 2D M 大鼠粪便悬浮液中产生的黄芩素是对照组的1.40倍㊂当黄芩提取物在人工肠液中孵育时,未检测到黄芩素㊂同时发现,与正常大鼠相比,T 2D M 大鼠肠道中β-G 活性升高,是正常大鼠的2.03倍,同时血浆黄芩苷浓度升高㊂糖尿病状态下肠道β-G 活性增加,会极大增加黄芩苷的吸收率,以及血药浓度与生物利用度,对糖尿病治疗效果显著增加㊂2 黄芩苷对糖代谢的调节作用黄芩苷可降低空腹血糖和胰岛素水平,增加糖异生,改善I R [8-11]㊂胰岛素的刺激,可促进骨骼肌摄取葡萄糖,葡萄糖转运体4(g l u c o s e t r a n s p o r t e r t y pe 4,G L U T 4)在维持血糖过程中起重要作用[12]㊂胰岛素信号通路中,受体酪氨酸激酶(r e c e p t o r t yr o s i n e k i n a s e ,R T K )活性和受体介导的胰岛素受体底物㊃757㊃‘临床荟萃“ 2023年8月20日第38卷第8期 C l i n i c a l F o c u s ,A u gu s t 20,2023,V o l 38,N o .8Copyright ©博看网. All Rights Reserved.(i n s u l i nr e c e p t o rs u b s t r a t e,I R S)磷酸化降低,会阻碍下游的磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B (p h o s p h a t i d y l i n o s i t o l-3-k i n a s e,P I3K/p r o t e i n k i n a s eB,P I3K/A k t)介导I R并导致T2D M,同时,引起G L U T4易位障碍[13]㊂黄芩苷可上调I R S-1磷酸化,介导G L U T4易位,进而加快骨骼肌细胞葡萄糖摄取,阻断脂肪酸合成,提高胰岛素敏感性(i n s u l i n s e n s i t i v i t y,I S)降低血糖[14]㊂同时,黄芩苷可激活肌管中A k t/A S160/G L U T4通路,触发更多G L U T4易位和葡萄糖摄取,协同对抗高血糖[15]㊂黄芩苷也可保护胰腺β细胞功能和抗凋亡,促进胰岛素分泌和生成[16]㊂3黄芩苷治疗糖尿病并发症机制3.1黄芩苷在糖尿病肾脏疾病中的应用 D N是引起终末期肾脏疾病(e n d-s t a g e r e n a l d i s e a s e,E S D R)的常见原因,较其他并发症有较高的致死率㊂D N病理学改变包括肾小球基底膜(g l o m e r u l a rb a s e m e n t m e m b r a n e,G B M)增厚㊁肾小球系膜扩张㊁结节性肾小球硬化和肾小管间质纤维化等㊂近年来,黄芩苷治疗D N的潜力逐渐被发现㊂黄芩苷可降低尿白蛋白㊁β2-微球蛋白(β2m i c r o g l o b u l i n,β2-MG)和尿白蛋白排泄率(u r i n a r y a l b u m i ne x c r e t i o nr a t e s,U A E R)水平,改善肾脏功能,且黄芩苷肾脏分布浓度高的特点也有利于产生疗效[5,17]㊂3.1.1黄芩苷的抗氧化损伤作用氧化应激会引起内皮修复和生成障碍,是导致糖尿病血管并发症的主要因素[18],因此,保护细胞免于氧化应激是治疗糖尿病及其并发症的主要方法㊂核因子E2相关因子2(n u c l e a r f a c t o rN F-E2-r e l a t e d f a c t o r2,N r f2)是细胞应对氧化应激的重要防御机制,其通过调节细胞内的抗氧化剂,抵消由活性氧簇(r e a c t i v eo x y g e n s p e c i e s,R O S)产生引起的损伤,促进细胞存活并维持细胞稳态[19]㊂高糖降低了磷酯酰肌醇-3-激酶(p h o s p h o i n o s i t i d e3-k i n a s e,P I3K)㊁A k t和糖原合成酶激酶-3β(g l y c o g e n s y n t h a s e k i n a s e3β,G S K-3β)磷酸化,抑制N r f2的核定位,使其下游抗氧化剂靶基因钝化,诱导氧化应激㊂黄芩苷可通过A K T/ G S K3β/F y n介导N r f2激活,增加抗氧化剂基因表达,保护血管细胞免于损伤,对抗R O S,发挥血管保护作用[20]㊂黄芩苷也可提高抗氧化酶活性,减少高血糖引起的氧化应激[21]㊂此外,γ-氨基丁酸A型(g a mm a-a m i n o b u t y r i c a c i d t y p eA,G A B A A)是重要的氯离子通道,对R O S敏感,黄芩苷可通过对G A B A A的作用抑制向外整流的氯离子以对抗R O S,实现抗氧化的作用[22]㊂醛糖还原酶(a l d o s e r e d u c t a s e,A R)是对糖尿病慢性并发症至关重要的酶,A R通过产生过多的超氧化物与多元醇途径的其他氧化应激介质来促进糖尿病并发症发生[23]㊂高糖可过度激活A R,激活多元醇旁路途径,还原大量山梨糖醇,并在细胞蓄积㊂山梨糖醇有非常强的极性,很难穿过细胞膜,从而引起肾小球和肾小管结构损害,构成肾脏损害[24],通常使用A R抑制剂起到保护肾脏的目的㊂研究[25]表明, D N患者服用黄芩苷后A R活性降低,细胞高通透和氧化应激减少,改善肾功能㊂此外,黄芩苷来源广泛,且尚未发现明显不良反应,因此更适合D N患者㊂3.1.2黄芩苷的抗炎作用正常非激活状态下,核转录因子κB(n u c l e a r f a c t o rκB,N F-κB)与抑制蛋白(i n h i b i t o r o fN F-κB,IκB)结合,当细胞受到刺激时, IκB激酶被激活,IκB被磷酸化降解,N F-κB被释放,转移到细胞核中,并与特定的靶基因结合,从而启动靶基因转录,进一步诱发急性炎症[26]㊂高糖会促进N F-κB激活,激活靶基因,使促炎性细胞因子,如白介素-6(i n t e r l e u k i n-6,I L-6),单核细胞趋化蛋白-1 (m o n o c y t e c h e m o t a c t i c p r o t e i n1,M C P-1)和肿瘤坏死因子-α(t u m o r n e c r o s i s f a c t o rα,T N F-α)等大量释放,诱发急性炎症[27]㊂黄芩苷可降低N F-κB活化,降低炎性因子产生[22]㊂N F-κB作为重要的炎症因子,N F-κB的激活在D N发生发展中起中心作用㊂黄芩苷通过下调N F-κB的表达防止出现局部组织发炎并导致组织坏死,从而达到保护肾脏的目[28]㊂T G F-β1作为N F-κB诱导靶基因的产物,可介导肾脏纤维化,黄芩苷降低炎症的同时也抑制了纤维化[29-30]㊂3.1.3黄芩苷的抗纤维化作用 T2D M和D N患者导致转化生长因子β1(t r a n s f o r m i n g g r o w t h f a c t o r-β,T G F-β1)水平升高[31]㊂T G F-β1是D N纤维化的主要介质,肾脏纤维化是导致E S D R的不可逆过程㊂高糖可诱导近端肾小管㊁肾小球上皮细胞和系膜细胞中T G F-β1表达,T G F-β1与受体结合触发S m a d2/3磷酸化,并与S m a d4结合形成复合物,调节靶基因的转录,引起肾小球系膜细胞肥大和细胞外基质蓄积,最终导致肾小球硬化与间质纤维化,且T G F-β1也在尿排泄白蛋白㊁水㊁电解质和葡萄糖中发挥病理生理作用[32-33]㊂黄芩苷可降低T G F-β1表达水平,抑制大鼠肾脏组织中S m a d2/3的磷酸化,改善肾脏纤维化,治疗D N[17,26]㊂可见,T G F-β/ S m a d是黄芩苷预防肾脏纤维化以治疗D N的重要通路之一㊂㊃857㊃‘临床荟萃“2023年8月20日第38卷第8期 C l i n i c a l F o c u s,A u g u s t20,2023,V o l38,N o.8Copyright©博看网. All Rights Reserved.3.1.4黄芩苷对抗血管增生的作用实验[17]发现,黄芩苷可降低D N患者血管内皮生长因子(v a s c u l a r e n d o t h e l i a l g r o w t h f a c t o r,V E G F)水平,降低肾血管通透性,改善肾功能,保护肾脏㊂研究[34]显示,D N 患者血清中V E G F升高,血清V E G F可作为糖尿病肾脏损伤程度的重要指标㊂V E G F可使小球基底膜通透性增加,刺激血管内皮细胞增生和新血管生成,增加血管通透性,改变肾脏血液动力学,引起肾小球损伤和肾间质损伤[35]㊂3.1.5黄芩苷增强自噬的作用自噬是通过溶酶体降解细胞质成分的进化上高度保守的代谢途径,在不同应激状态下被激活,对于去除细胞中的蛋白质聚集体㊁错叠的蛋白质㊁代谢废物及病原体等至关重要[36]㊂高糖可通过增加p62的表达,降低G A T A 结合蛋白4(G A T A-b i n d i n gp r o t e i n4,G A T A4)及G A T A5的表达,抑制细胞自噬[37]㊂黄芩苷可增加p62的泛素,升高L C3-I I/L C3-I和B e c l i n1,加速自噬通量,促进自噬,促进清除受损的细胞器,减轻高血糖诱导的胚胎心血管畸形[22]㊂肾脏足细胞在高糖下自噬不足,自噬受损的问题可能与D N的发病机制有关[38]㊂且自噬增加也可抑制V E G F表达,减少新血管生成,对D N有影响[39]㊂但目前并无黄芩苷通过调节自噬对D N产生益处的报道,其是否可调节足细胞自噬也未知㊂3.1.6黄芩苷调节肠道菌群的作用在1项T2D M患者肠道菌群组成变化的研究[40]发现,与对照组比较,T2D M组肠道菌群出现严重失衡㊂黄芩苷可调节肠道菌群,通过产生更多短链脂肪酸,长期减轻小鼠体重和降低脂肪,控制血糖,改善糖代谢异常,缓解和治疗T2D M症状;同时,有研究[41-42]还发现,拟杆菌门的嗜黏蛋白阿克曼氏菌增加,该菌与胰岛自身免疫有关,其能降低血清脂肪酶(l i p a s e,L P S)水平及胰岛T o l l样受体(t o l l-l i k e r e c e p t o r s,T L R)表达,调节机体免疫,延缓糖尿病发展㊂有研究[43]表明,短链脂肪酸水平升高可减轻肾脏炎症和纤维化对D N患者产生有益作用㊂因此,黄芩苷也可能对D N的治疗产生有益作用㊂黄芩苷可通过多种途径影响肠道微生态,为其治疗糖尿病提供了崭新的视角㊂3.2黄芩苷在糖尿病视网膜病变(d i a b e t i c r e t i n o p a t h y,D R)中的应用黄芩苷经胃内给药后,可穿透血眼屏障进入晶状体,服药后0.9h药物浓度快速达峰值[44]㊂这一特点或许可用于治疗D R㊂D R 是高血糖引起视网膜小血管正常功能丧失和神经元与视网膜色素上皮细胞损伤,从而引起眼底病变及失明[45]㊂视力丧失常见的原因是糖尿病黄斑水肿(d i a b e t i cm a c u l a r e d e m a,D M E),但也可能是增生性糖尿病视网膜病变(p r o l i f e r a t i v e d i a b e t i c r e t i n o p a t h y,P D R)并发症的结果㊂V E G F作为D R发病机制中的关键介质,在其发病中起重要作用,亦在D R新血管形成过程中起关键作用㊂V E G F激活酪氨酸激酶V E G F受体(V E G F r e c e p t o r1,V E G F R-1)和V E G F R-2可调节生理病理性血管生成[46]㊂V E G F R-2激活被认为是D R病理性增殖和微血管通透性的主要原因,V E G F R-2激活刺激视网膜血管内皮细胞增殖㊁新血管生成和微血管通透性增加,导致视网膜屏障(b l o o d-r e t i n a l b a r r i e r,B R B)破裂出血引发D M E[47-49]㊂黄芩苷可降低病变视网膜V E G F的表达,在体内抑制视网膜新血管形成[50]㊂黄芩苷除下调V E G F外,还通过抑制视网膜阻断肾素和血管紧张素转化酶(a n g i o t e n s i n I-c o n v e r t i n g e n z y m e,A C E)来抑制管紧张素(a n g i o t e n s i n,A n g)[50-51]㊂大量研究[52-53]表明,糖尿病患者视网膜中A n g I I水平升高可能在导致D R的神经血管损伤中起主要作用,视网膜血管生成由V E G F R-2㊁V E G F和血管生成素相互作用介导㊂此外,黄芩苷还抑制视网膜中基质金属蛋白酶2 (m e t a l l o p r o t e i n a s e-2,MM P-2)和MM P-9的表达[51]㊂以上结果表明,黄芩苷的抗血管生成作用是通过多种机制发生的㊂氧化应激和炎症反应也被认为D R发病的关键因素[54-55]㊂近年来,m i R N A在D R中的作用逐渐被发现,如过表达m i c r o R N A-146a可保护视网膜内皮细胞(r e t i n a l e n d o t h e l i a l c e l l s,R E C s)免受H G诱导的促炎反应[56]㊂同时,m i c r o R N A-145在H G处理的视网膜内皮细胞(r e t i n a l e n d o t h e l i a l c e l l s,R E C s)中被下调,且m i c r o R N A-145的过度表达减轻了氧化应激和炎症,研究[57]证实,m i c r o R N A-145可能在D R中发挥抗氧化和抗炎作用㊂此外,黄芩苷通过上调m i c r o R N A-145,阻断N F-κB和p38MA P K信号通路,抑制炎症和凋亡,对高糖诱导的R E C s起保护作用[58]㊂3.3黄芩苷在糖尿病神经病变中的应用糖尿病对中枢神经系统有一定破坏性,糖尿病相关性认知缺陷(d i a b e t e s r e l a t e d c o g n i t i v e d y s f u n c t i o n,D A C D)是中枢神经系统的常见并发症[59]㊂糖尿病患阿尔茨海默症的几率是正常人的2倍[60]㊂黄芩苷可通过血脑屏障(b l o o d-b r a i nb a r r i e r,B B B),且更倾向于在纹状体㊁丘脑和海马中蓄积[61]㊂这一药理特性证明了其治疗D A C D的可能㊂黄芩苷可通过调节丝裂原活㊃957㊃‘临床荟萃“2023年8月20日第38卷第8期 C l i n i c a l F o c u s,A u g u s t20,2023,V o l38,N o.8Copyright©博看网. All Rights Reserved.化蛋白激酶(m i t o g e n-a c t i v a t e d p r o t e i n k i n a s e, MA P K)级联,提高脑源性神经影响因子(b r a i n d e r i v e dn e u r o t r o p h i c f a c t o r,B D N F)水平,同时也增加海马乙酰胆碱酯酶(a c e t y l c h o l i n e s t e r a s e,A C h E)活性,降低胆碱乙酰转移酶(c h o l i n e a c e t y l t r a n s f e r a s e,C H A T)活性[62]㊂MA P K是突触可塑性和长期记忆的关键调节因子,对糖尿病大鼠大脑产生保护作用[63]㊂据报道[64-65],糖尿病大鼠模型海马B D N F水平降低可导致严重的认知功能障碍,提高B D N F可减轻患轻度认知障碍的风险㊂A C h E和C H A T也被认为是胆碱功能障碍的2个特定标志物,在糖尿病引起认知缺陷的发病机制中有关键作用[64]㊂可见,黄芩苷可对大脑起保护作用,通过多机制增加糖尿病患者的认知能力㊂4黄芩苷在妊娠期糖尿病中的应用妊娠合并糖尿病(g e s t a t i o n a l d i a b e t e sm e l l i t u s, G D M)短期内可造成胎儿心脏畸形㊁巨大儿㊁流产㊁早产及产后低血糖等,肥胖率增加及患心脏疾病的长期风险更难以预测㊂目前,针对G D M的药物主要是胰岛素及口服降糖药物,如二甲双胍和格列本脲,越来越多的证据[66]表明,其可能会造成胎儿长期不良结局㊂高血糖直接影响胎儿心血管发育㊂动物实验[22]表明,黄芩苷可通过胎盘,保护胎儿心血管,避免高糖所致的血管损害㊂Z h a n g等[67]给糖尿病W i s t a r大鼠饲喂黄芩苷,结果发现,黄芩苷组24h食物摄入㊁空腹胰岛素㊁甘油三酯和细胞凋亡水平降低,说明黄芩苷可预防糖尿病诱导的心肌细胞凋亡㊂5小结与展望黄芩苷有抗氧化损伤㊁抗纤维化㊁抗炎及抗血管增生等作用,能从多机制㊁多器官㊁多靶点整体改善糖尿病及其并发症,为该病防治与治疗提供新思路㊂黄芩苷提取自黄芩,较其他药物机体毒性较小,但由于治疗G D M相关研究较少,且均为动物实验,在糖尿病患者中的疗效还需进一步证实㊂参考文献:[1]S a e e d iP,P e t e r s o h nI,S a l p e aP,e ta l.G l o b a l a n dr e g i o n a ld i a be t e s p r e v a l e n c e e s t i m a t e sf o r2019a n d p r o j e c t i o n s f o r2030a n d2045:R e s u l t sf r o m t h ei n t e r n a t i o n a ld i ab e t e sf e d e r a t i o nd i a be t e s a t l a s,9t h e d i t i o n[J].D i a b e t e sR e s C l i nP r a c t,2019,157:107843.[2] K i t a d aM,Z h a n g Z,M i m aA,e t a l.M o l e c u l a rm e c h a n i s m s o fd i a be t i c v a s c u l a r c o m p l i c a t i o n s[J].JD i a b e t e s I n v e s t i g,2010,1(3):77-89.[3] Z h a o Q,C h e n X Y,C a t h i e M.S c u t e l l a r i a b a i c a l e n s i s,t h eg o l d e nh e r b f r o mt h e g a r d e no fC h i n e s e m e d i c i n a l p l a n t s[J].S c i B u l l(B e i j i n g),2016,61(18):1391-1398.[4]田友清,丁平,燕宪海,等.对‘中国药典“2005年版一部含牡丹皮制剂质量控制的探讨[J].中国中药杂志,2008,33(3): 339-341.[5] W e iYM,P i C,Y a n g G,e t a l.L C-U V d e t e r m i n a t i o n o fb a ic a l i n i n r a b b i t p l a s m a a nd t i s s ue sf o r a p p l i c a t i o n i np h a r m a c o k i n e t i c sa n d t i s s u e d i s t r i b u t i o n s t u d i e s o f b a i c a l i na f t e ri n t r a v e n o u sa d m i n i s t r a t i o n o fl i p o s o m a la n di n j e c t ab l ef o r m u l a t i o n s[J].M o l e c u l e s,2016,21(4):444.[6] Z h a n g R,C u i Y,W a n g Y,e t a l.C a t e c h o l-o-m e t h y l t r a n s f e r a s ea n d U D P g l u c u r o n o s y l t r a n s f e r a s e s i n t h e m e t ab o l i s m o fb a ic a l e i n i nd i f fe r e n t s p e c i e s[J].E u r J D r u g M e t a bP h a r m a c o k i n e t,2017,42(6):981-992.[7] D e n g Y X,S h i Q Z,C h e n B,e t a l.C o m p a r a t i v ep h a r m a c o k i n e t i c s o f b a i c a l i n i nn o r m a l a n d t h e t y p e2d i a b e t i c r a t s a f t e ro r a l a d m i n i s t r a t i o no f t h er a d i xs c u t e l l a r i a ee x t r a c t[J].F i t o t e r a p i a,2012,83(8):1435-1442.[8] X iY L,L iH X,C h e n C,e ta l.B a i c a l i na t t e n u a t e sh i g hf a td ie t-i n d u c e d i n s u l i n r e s i s t a n c e a n d e c t o p i cf a t s t o r ag e i ns k e l e t a lm u s c l e,t h r o u g h m o d u l a t i n g t h e p r o t e i n k i n a s e B/g l y c o g e ns y n t h a s e k i n a s e3b e t a p a t h w a y[J].C h i n JN a tM e d,2016,14(1):48-55.[9] F a n g P,Y u M,M i n W,e t a l.B e n e f i c i a l e f f e c t o f b a i c a l i no ni n s u l i n s e n s i t i v i t y i na d i p o c y t e s o f d i e t-i n d u c e do b e s em i c e[J].D i a b e t e sR e sC l i nP r a c t,2018,139:262-271.[10] F a n g P,S u n Y,G u X,e ta l.B a i c a l i na m e l i o r a t e sh e p a t i ci n s u l i n r e s i s t a n c e a n d g l u c o n e o g e n i c a c t i v i t y t h r o u g h i n h i b i t i o no f p38MA P K/P G C-1αp a t h w a y[J].P h y t o m e d i c i n e,2019, 64:153074.[11] W a n g T,J i a n g H,C a oS,e t a l.B a i c a l i na n d i t sm e t a b o l i t e ss u p p r e s s e s g l u c o n e o g e n e s i st h r o u g h a c t i v a t i o n o f AM P K o rA K T i n i n s u l i nr e s i s t a n th e p G-2c e l l s[J].E u r J M e dC h e m,2017,141:92-100.[12]J a l d i n-F i n c a t i J R,P a v a r o t t iM,F r e n d oC S,e t a l.U p d a t eo nG L U T4v e s i c l et r a f f i c:A c o r n e r s t o n eo f i n s u l i na c t i o n[J].T r e n d sE n d o c r i n o lM e t a b,2017,28(8):597-611.[13]S a l t i e lA R,K a h nC R.I n s u l i ns i g n a l l i n g a n d t h e r e g u l a t i o no fg l u c o s e a n d l i p i dm e t a b o l i s m[J].N a t u r e,2001,414(6865):799-806.[14] K u oY T,L i nC C,K u o H T,e ta l.I d e n t i f i c a t i o no fb a i c a l i nf r o m b o f u t s u s h o s a n a n d d a i s a i k o t o a s a p o t e n ti n d u c e r o fg l u c o s eu p t a k ea n d m o d u l a t o ro fi n s u l i ns i g n a l i n g-a s s o c i a t e dp a t h w a y s[J].JF o o dD r u g A n a l,2019,27(1),240-248.[15] F a n g P,Y u M,M i n W,e t a l.E f f e c to fb a i c a l i no nG L U T4e x p r e s s i o na n d g l u c o s eu p t a k ei n m y o t u b e so fr a t s[J].L if eS c i,2018,196:156-161.[16] Y o u W,W a n g K,Y u C,e ta l.B a i c a l i n p r e v e n t st u m o rn e c r o s i s f a c t o r-α-i n d u c e d a p o p t o s i s a n d d y s f u n c t i o n o f p a n c r e a t i cβ-c e l l l i n e M i n6v i au p r e g u l a t i o no fm i R-205[J].JC e l l B i o c h e m,2018,119(10):8547-8554.[17] Y a n g M,K a n L,W u L,e ta l.E f f e c to fb a i c a l i no nr e n a lf u n c t i o n i n p a t i e n t s w i t h d i a b e t i c n e p h r o p a t h y a n d i t st h e r a p e u t i cm e c h a n i s m[J].E x p T h e r M e d,2019,17(3): 2071-2076.[18] A z e m iA K,M o k h t a rS S,H o u L J,e ta l.M o d e l f o rt y p e2㊃067㊃‘临床荟萃“2023年8月20日第38卷第8期 C l i n i c a l F o c u s,A u g u s t20,2023,V o l38,N o.8Copyright©博看网. All Rights Reserved.d i a be t e s e x h i b i t s c h a n g e s i n v a s c u l a rf u n c t i o n a n d s t r u c t u r e d u et ov a s c u l a ro x i d a t i v es t r e s sa n di n f l a mm a t i o n[J].B i o t e c hH i s t o c h e m,2021,96(7):498-506.[19] Z h a n g D D.M e c h a n i s t i c s t u d i e so f t h eN r f2-K e a p1s i g n a l i n gp a t h w a y[J].D r u g M e t a bR e v,2006,38(4):769-789.[20] C h e n G,C h e n X J,N i u C,e t a l.B a i c a l i n a l l e v i a t e sh y p e r g l y c e m i a-i n d u c e de n d o t h e l i a l i m p a i r m e n t1v i a N r f2[J].JE n d o c r i n o l,2019,240(1):81-98.[21] W a i s u n d a r aV Y,S i uS Y,H s u A,e ta l.B a i c a l i nu p r e g u l a t e st h e g e n e t i c e x p r e s s i o n o f a n t i o x i d a n t e n z y m e s i n t y p e-2d i a b e t i cg o t o-k a k i z a k i r a t s[J].L i f eS c i,2011,88(23-24):1016-1025.[22] W a n g G,L i a n g J,G a o L R,e ta l.B a i c a l i n a d m i n i s t r a t i o na t t e n u a t e s h y p e r g l y c e m i a-i n d u c e d m a l f o r m a t i o n o fc a rd i o v a s c u l a r s y s te m[J].C e l lD e a t hD i s,2018,9(2):234.[23] H u a n g Q,L i u Q,O u y a n g D S.S o r b i n i l,a na l d o s er e d u c t a s ei n h i b i t o r,i nf i g h t i n g a g a i n s td i a b e t i cc o m p l i c a t i o n s[J].M e dC h e m,2019,15(1):3-7.[24] L i X X,Z h a oR M.O b s e r v a t i o no f t h e c u r a t i v e e f f e c t o f l i u w e id i h u a n gp i l lo ne a r l y d i a b e t i cn e p h r o p a t h y[J].M e dI n n o vC h i n,2011,25:31-32.[25] Y a n g M,K a n L,W u L,e ta l.E f f e c to fb a i c a l i no nr e n a lf u n c t i o n i n p a t i e n t s w i t h d i a b e t i c n e p h r o p a t h y a n d i t st h e r a p e u t i cm e c h a n i s m[J].E x p T h e r M e d,2019,17(3): 2071-2076.[26] N a mJ E,J oS Y,A h nC W,e t a l.B a i c a l i n a t t e n u a t e s f i b r o g e n i cp r o c e s s i nh u m a n r e n a l p r o x i m a l t u b u l a r c e l l s(H K-2)e x p o s e d t od i a b e t i cm i l i e u[J].L i f eS c i,2020,254:117742.[27] X uJ,K i t a d a M,O g u r a Y,e t a l.D a p a g l i f l o z i n r e s t o r e si m p a i r e d a u t o p h a g y a n d s u p p r e s s e s i n f l a mm a t i o n i n h i g hg l u c o s e-t r e a t e dH K-2c e l l s[J].C e l l s,2021,10(6):1457.[28] Q i a n Y,C h e n Y,W a n g L,e ta l.E f f e c t s o f b a i c a l i n o ni n f l a mm a t o r y r e a c t i o n,o x i d a t i v e s t r e s s a n dP K Dl a n dN F-k Bp r o t e i n e x p r e s s i o n s i n r a t sw i t h s e v e r e a c u t e p a n c r e a t i t i s1[J].A c t aC i rB r a s,2018,33(7):556-564.[29] N a mJ S,C h oMH,L e eG T,e t a l.T h e a c t i v a t i o n o fN F-k a p p aBa n dA P-1i n p e r i p h e r a l b l o o dm o n o n u c l e a r c e l l s i s o l a t e d f r o mp a t i e n t sw i t h d i a b e t i c n e p h r o p a t h y[J].D i a b e t e s R e s C l i nP r a c t,2008,81(1):25-32.[30] Y a n g B,H o d g k i n s o n A,O a t e s P J,e t a l.H i g h g l u c o s ei n d u c t i o no fD N A-b i n d i n g a c t i v i t y o f t h et r a n s c r i p t i o nf a c t o rN Fk a p p aB i n p a t i e n t sw i t h d i a b e t i c n e p h r o p a t h y[J].B i o c h i mB i o p h y sA c t a,2008,782(5):295-302.[31] Q i a oY C,C h e nY L,P a nY H,e t a l.C h a n g e s o f t r a n s f o r m i n gg r o w t hf a c t o rb e t a1i n p a t i e n t s w i t ht y p e2d i a b e t e sa n dd i a be t i c n e p h r o p a t h y:AP R I S MA-c o m p l i a n t s y s t e m a t i c r e v i e wa n dm e t a-a n a l y s i s[J].M e d i c i n e(B a l t i m o r e),2017,96(15):e6583.[32] C h a n g A S,H a t h a w a y C K,S m i t h i e sO,e ta l.T r a n s f o r m i n gg r o w t h f a c t o r-β1a n dd i a b e t i cn e p h r o p a t h y[J].A m JP h y s i o lR e n a l P h y s i o l,2016,310(8):F689-F696.[33]S u r e s h b a b uA,M u h s i nS A,C h o iM E.T G F-βs i g n a l i n g i n t h ek i d n e y:P r o f i b r o t i ca n d p r o t e c t i v ee f f e c t s[J].A m JP h y s i o lR e n a l P h y s i o l,2016,310(7):F596-F606.[34] C o o p e r M E,V r a n e s D,Y o u s s e fS,e ta l.I n c r e a s e dr e n a le x p r e s s i o nof v a s c u l a r e n d o t h e l i a lg r o w th f a c t o r(V E G F)a n di t s r e c e p t o rV E G F R-2i ne x p e r i m e n t a l d i a b e t e s[J].D i a b e t e s,1999,8(11):2229-2239.[35] N a k a g a w aT,S a t o W,K o s u g iT,e t a l.U n c o u p l i n g o fV E G Fw i t he n d o t h e l i a lN O a sa p o t e n t i a l m e c h a n i s m f o ra b n o r m a la n g i o g e n e s i s i nt h ed i ab e t i cn e p h r o p a t h y[J].JD i a b e t e sR e s,2013,2013:184539.[36] C a o W,L iJ,Y a n g K,e ta l.A n o v e r v i e w o fa u t o p h a g y:m e c h a n i s m,r e g u l a t i o n a n d r e s e a r c h p r o g r e s s[J].B u l l C a n c e r, 2021,108(3):304-322.[37] X uL,F a nQ,W a n g X,e t a l.U r s o l i c a c i d i m p r o v e s p o d o c y t ei n j u r y c a u s e db y h i g h g l u c o s e[J].N e p h r o lD i a lT r a n s p l a n t,2017,32(8):1285-1293.[38] L i u W J,H u a n g W F,Y eL,e ta l.T h ea c t i v i t y a n dr o l eo fa u t o p h a g y i n t h e p a t h o g e n e s i s o f d i ab e t ic n e p h r o p a t h y[J].E u rR e vM e dP h a r m a c o l S c i,2018,22(10):3182-3189. [39] W e iMM,L i uC H,Z h a n g X C,e t a l.A u t o p h a g y i s i n v o l v e d i nr e g u l a t i n g V E G Fd u r i n g h i g h-g l u c o s e-i n d u c e d p o d o c y t e i n j u r y[J].M o l B i o s y s t,2016,12(7):2202-2212.[40] W a n g X,X u X,X i a Y.F u r t h e ra n a l y s i sr e v e a l sn e w g u tm i c r o b i o m em a r k e r so f t y p e2d i a b e t e sm e l l i t u s[J].A n t o n i eV a nL e e u w e n h o e k,2017,110(3):445-453.[41]J u M,L i u Y,L i M,e t a l.B a i c a l i n i m p r o v e si n t e s t i n a lm i c r o e c o l o g y a n da b n o r m a l m e t a b o l i s m i n d u c e d b y h i g h-f a td ie t[J].E u r JP h a r m a c o l,2019,857:172457.[42] Hän n i n e n A,T o i v o n e n R,Pöy s t iS,e ta l.A k k e r m a n s i am u c i n i p h i l a i n d u c e s g u t m i c r o b i o t ar e m o d e l l i n g a n dc o n t r o l si s l e t a u t o i mm u n i t y i nN O D m i c e[J].G u t,2018,67(8):1445-1453.[43] H eC,S h a n Y,S o n g W.T a r g e t i n g g u t m i c r o b i o t a a s ap o s s i b l e t h e r a p y f o r d i a b e t e s[J].N u t rR e s,2015,35(5):361-367.[44]J i a Z Y,B a i Z Z,J i a n g L E,e t a l.O c u l a r p h a r m a c o k i n e t i c s t u d yo n b a i c a l i n i n l e n s o f r a b b i t s f o l l o w i n g i n t r a g a s t r i ca d m i n i s t r a t i o n[J].G r a e f e sA r c hC l i nE x p O p h t h a l m o l,2010,248(1):59-63.[45] G u l s h a n V,P e n g L,C o r a m M,e ta l.D e v e l o p m e n ta n dv a l i d a t i o no f a d e e p l e a r n i n g a l g o r i t h mf o r d e t e c t i o no f d i a b e t i c r e t i n o p a t h y i nr e t i n a l f u n d u s p h o t o g r a p h s[J].J AMA,2016, 316(22):2402-2410.[46]S h i b u y a M.D i f f e r e n t i a lr o l e so fv a s c u l a re n d o t h e l i a l g r o w t hf a c t o r r e c e p t o r-1a n d r e c e p t o r-2i na ng i o g e n e s i s[J].JB i o ch e mM o l B i o l,2006,39(5):469-478.[47] A b c o u w e rS F.A n g i o g e n i cf a c t o r sa n dc y t o k i n e si n d i a b e t i cr e t i n o p a t h y[J].JC l i nC e l l I mm u n o l,2013,11:1-12.[48] Z h a n g X,B a o S,L a i D,e ta l.I n t r a v i t r e a lt r i a m c i n o l o n ea c e t o n i d e i n h ib i t s b r e a k d o w n o f t h e b l o o d-r e t i n a l b a r r i e rt h r o u g hd i f f e r e n t i a l r e g u l a t i o no fV E G F-Aa n d i t s r e c e p t o r s i ne a r l y d i a b e t i cr a tr e t i n a s[J].D i a b e t e s,2008,57(4):1026-1033.[49] W i t m e r A N,B l a a u w g e e r s H G,W e i c h H A,e ta l.A l t e r e de x p r e s s i o n p a t t e r n s of V E G F r e c e p t o r si n h u m a n d i a b e t i c㊃167㊃‘临床荟萃“2023年8月20日第38卷第8期 C l i n i c a l F o c u s,A u g u s t20,2023,V o l38,N o.8Copyright©博看网. All Rights Reserved.r e t i n a a n d i n e x p e r i m e n t a l V E G F-i n d u c e d r e t i n o p a t h y i nm o n k e y[J].I n v e s t O p h t h a l m o lV i sS c i,2002,43(3):849-857.[50]J oH,J u n g S H,Y i m H B,e ta l.T h ee f f e c to fb a i c a l i ni nam o u s em o d e lo fr e t i n o p a t h y o f p r e m a t u r i t y[J].B M B R e p, 2015,48(5):271-276.[51] D e n g Y F,A l u k o R E,J i n Q,e ta l.I n h i b i t o r y a c t i v i t i e so fb a ic a l i na g a i n s tr e n i na n da n g i o t e n s i n-c o n v e r t i n g e n z y m e[J].P h a r m B i o l,2012,50(4):401-406.[52] O l a M S,A l h o m i d a A S,F e r r a r i o C M,e ta l.R o l eo ft i s s u er e n i n-a n g i o t e n s i n s y s t e ma n d t h e c h y m a s e/a n g i o t e n s i n-(1-12)a x i s i n t h e p a t h o g e n e s i so f d i ab e t ic r e t i n o p a t h y[J].C u r r M e dC h e m,2017,24(28):3104-3114.[53]S a r l o s S,R i z k a l l aB,M o r a v s k i C J,e t a l.R e t i n a l a n g i o g e n e s i si sm e d i a t e db y a ni n t e r a c t i o nb e t w e e nt h ea n g i o t e n s i nt y p e2r e c e p t o r,V E G F,a n da n g i o p o i e t i n[J].A m JP a t h o l,2003, 163(3):879-887.[54] B e h lT,K a u r I,K o t w a n iA.I m p l i c a t i o no f o x i d a t i v e s t r e s s i np r o g r e s s i o n o f d i a b e t i c r e t i n o p a t h y[J].S u r v O p h t h a l m o l, 2016,61(2):187-196.[55]J o u s s e nAM,P o u l a k iV,L e M L,e ta l.A c e n t r a lr o l ef o ri n f l a mm a t i o n i nt h e p a t h o g e n e s i so fd i a b e t i cr e t i n o p a t h y[J].F A S E BJ,2004,18(12):1450-1452.[56] Y e E A,S t e i n l e J J.M i R-146a a t t e n u a t e s i n f l a mm a t o r yp a t h w a y s m e d i a t e d b y T L R4/N F-κB a n d T N Fαt o p r o t e c t p r i m a r y h u m a n r e t i n a lm i c r o v a s c u l a r e n d o t h e l i a l c e l l s g r o w n i nh i g h g l u c o s e[J].M e d i a t o r s I n f l a mm,2016,2016:3958453.[57] H u i Y,Y i n Y.M i c r o R N A-145a t t e n u a t e s h i g h g l u c o s e-i n d u c e do x i d a t i v e s t r e s s a n d i n f l a mm a t i o n i n r e t i n a l e n d o t h e l i a lc e l l s t h r o u g hr e g u l a t i n g T L R4/N F-κBs i g n a l i n g[J].L i f eS c i,2018,207:212-218.[58] D a i C,J i a n g S,C h uC,e t a l.B a i c a l i n p r o t e c t sh u m a nr e t i n a lp i g m e n t e p i t h e l i a lc e l l l i n e sa g a i n s th i g h g l u c o s e-i n d u c e dc e l li n j u r y b y u p-r e g u l a t i o n o fm i c r o R N A-145[J].E x p M o l P a t h o l,2019,106:123-130.[59] W r i g h t e nS A,P i r o l iG G,G r i l l oC A,e t a l.Al o o k i n s i d e t h ed i a be t i c b r a i n:c o n t r i b u t o r st o d i a b e t e s-i n d u c e d b r a i n a g i n g[J].B i o c h i m B i o p h y sA c t a,2009,1792(5):444-453.[60] K w o n K J,L e e E J,K i m MK,e t a l.D i a b e t e s a u g m e n t sc o g n i t i v ed y s f u n c t i o n i n c h r o n i c ce r e b r a l h y p o p e rf u s i o n b yi n c r e a s i n g n e u r o n a lc e l ld e a t h:I m p l i c a t i o n o fc i l o s t a z o lf o rd i a be t e sm e l l i t u s-i n d u c e dd e m e n t i a[J].N e u r o b i o lD i s,2015,73:12-23.[61] Z h a n g L,X i n g D,W a n g W,e ta l.K i n e t i c d i f f e r e n c e o fb a ic a l i ni n r a t b l o od a n d ce r e b r a l n u c l e iaf t e ri n t r a v e n o u sa d m i n i s t r a t i o n o f s c u t e l l a r i a e r a d i x e x t r a c t[J].JE t h n o p h a r m a c o l,2006,103(1):120-125.[62] M a P,M a o X Y,L i X L,e t a l.B a i c a l i n a l l e v i a t e sd i a be t e s a s s o c i a t e d c o g n i t i v e d ef i c i t s v i am o d u l a t i o no fm i t og e n-a c t i v a t e d p r o t e i n k i n a s es i g n a l i n g,b r a i n d e r i v e d n e u r o t r o p h i cf a c t o r a n da p o p t o s i s[J].M o l M e d R e p,2015,12(4):6377-6383.[63] A d a m s J P,S w e a t tJ D.M o l e c u l a r p s y c h o l o g y:r o l e sf o rt h eE R K MA Pk i n a s e c a s c a d e i nm e m o r y[J].A n n uR e v P h a r m a c o lT o x i c o l,2002,42:135-163.[64] L i u J,F e n g L,M aD,e t a l.N e u r o p r o t e c t i v e e f f e c t o f p a e o n o lo n c o g n i t i o n d e f i c i t s o f d i a b e t i c e n c e p h a l o p a t h y i ns t r e p t o z o t o c i n-i n d u c e dd i a b e t i cr a t[J].N e u r o s c iL e t t,2013, 549:63-68.[65] F o r l e n z aO V,D i n i zB S,T e i x e i r aA L,e ta l.E f f e c to fb r a i n-d e r i v e dn e u r o t r o p h i c f a c t o r v a l66M e t p o l y m o r p h i s ma n d s e r u ml e v e l s o nt h e p r o g r e s s i o n o f m i l dc o g n i t i v ei m p a i r m e n t[J].W o r l d JB i o l P s y c h i a t r y,2010,11(6):774-780.[66] M u r r a y S R,R e y n o l d sR M.S h o r t-a n d l o n g-t e r m o u t c o m e so fg e s t a t i o n a l d i a b e t e s a n d i t s t r e a t m e n t o n f e t a l d e v e l o p m e n t[J].P r e n a tD i a g n,2020,40(9):1085-1091.[67]张涛,田林红,王春玲,等.黄芩苷对糖尿病大鼠心肌细胞凋亡的影响[J].实用医学杂志,2010,26(13):2289-2291.收稿日期:2023-03-08编辑:张婷婷㊃267㊃‘临床荟萃“2023年8月20日第38卷第8期 C l i n i c a l F o c u s,A u g u s t20,2023,V o l38,N o.8Copyright©博看网. 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