当前位置：文档之家 › 2017年国内CAR-T细胞治疗血液肿瘤治疗行业分析报告

2017年国内CAR-T细胞治疗血液肿瘤治疗行业分析报告

  • 格式：docx
  • 大小：3.36 MB
  • 文档页数：46

2017年国内CAR-T细胞治疗血液肿瘤治疗行业分析报告2017年12月目录一、CAR-T细胞治疗：血液肿瘤治疗大放异彩 (5)1、免疫疗法：开启肿瘤治疗的新时代 (5)2、CAR-T细胞治疗：不受MHC分子限制，肿瘤识别和杀伤更高效 (5)3、血液肿瘤治疗中大放异彩 (8)二、CAR-T细胞治疗：乐观前景下挑战与机遇并存 (10)1、安全性是焦点 (10)2、实体瘤治疗遇多重挑战 (12)3、新型CAR-T设计改造目标：减少脱靶效应&增强疗效是核心 (12)4、专利纷争持续不断 (14)5、如何监管是难点 (14)6、商业化生产遇挑战 (16)三、诺华、Kite、Cellectis：新三巨头领跑国际CAR-T治疗 (17)1、诺华：主打产品CTL019即将成为第一个上市的CAR-T产品 (17)2、Kite Pharma：针对NHL的KTE-C19已提交BLA申请，有望紧随CTL019上市 (18)3、Juno：―火箭头坠落‖，首推产品JCAR015被终止 (20)4、Cellectis：基于基因编辑的新一代通用CAR-T，细胞治疗新方向 (21)四、国内CAR-T现状：紧跟美国，百花齐放 (22)1、国内多家企业正在进行CAR-T研发 (22)2、优卡迪 (23)3、西比曼 (25)4、科济生物 (25)5、博生吉 (26)五、CAR-T全球血液肿瘤市场有望达117亿美元 (26)1、淋巴瘤：CAR-T治疗最大的市场，全球市场有望达约59.0亿美元 (27)（1）DLBCL：CAR-T最大的适应症目标人群，全球市场空间22.0亿美元 (28)（2）FL：欧美地区最常见的惰性淋巴瘤，全球市场空间约10.8亿美元 (30)（3）CLL/SLL、MCL、MZL：CAR-T全球市场空间为15.8亿美元 (31)（4）其他淋巴瘤：全球市场空间约10.5亿美元 (31)2、白血病：全球市场有望达35.9亿美元 (32)（1）ALL：CAR-T治疗效果最好的适应症，市场空间有望达15.5亿美元 (33)（2）A M L：发病人数最多，C A R-T脱靶问题解决仍需时间，未来空间约20.4亿美元 (34)3、多发性骨髓瘤（MM）：全球市场有望达21.9亿美元 (35)六、CAR-T国内血液肿瘤市场有望达111亿人民币 (36)1、淋巴瘤：未来国内市场空间有望达42.9亿人民币 (37)（1）DLBCL：国内市场空间约20.0亿人民币 (37)（2）PTCL：国内市场空间约8.4亿人民币 (38)（3）其他亚型淋巴瘤：国内市场空间约14.5亿人民币 (40)2、白血病：国内市场有望达56.4亿人民币 (40)（1）ALL：国内市场空间约29.8 亿人民币 (41)（2）AML：国内市场空间约26.6 亿人民币 (42)3、多发性骨髓瘤（MM）：国内市场空间约11.5亿人民币 (43)血液肿瘤治疗大放异彩。

作为肿瘤免疫治疗的主要手段之一，CAR-T 细胞治疗在白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤的治疗中展现出惊艳的治疗效果。

目前全球CAR-T 领先的几大巨头公司：诺华、Kite、Juno、Cellectis 在靶点、共刺激区域、转染方式等方面设计各具特色，诺华CTL019 即将成为全球首个上市的CAR-T 产品。

国内CAR-T 治疗发展紧随美国，百花齐放，开展的CAR-T 临床试验已近百项。

挑战与机遇并存。

目前CAR-T 治疗中仍存细胞因子释放综合症、神经毒性、脱靶效应等毒副作用。

我们认为除疗效外，对CAR-T 毒副作用的预防和处理也成为决定该技术能否上市的关键因素。

避免肿瘤抑制和逃逸、增强输送能力和特异性成为新型CAR 设计的目标。

不同于传统的药物，CAR-T 细胞因其特殊的性质如何进行监管也成为一个难点。

此外CAR-T治疗目前还属于个性化治疗，未来上市后的商业化阶段自动化与智能化是大趋势。

随着技术不断进步，我们相信CAR-T 治疗也将逐渐走向成熟。

血液肿瘤国际市场空间达117亿美元，国内空间111亿人民币。

我们按照淋巴瘤和白血病的分类，对每个亚型的市场空间进行了详细测算，认为CAR-T 治疗全球范围内最大市场在DLBCL，而国内由于人种差异白血病空间更广阔，特别是AML 在技术突破后（解决脱靶效应）有望成为最大市场。

考虑到目前血液肿瘤一线化疗、干细胞移植等治疗方法下患者生存质量较差且复发率高，随着CAR-T 技术不断成熟，未来有望逐步走向血液肿瘤的一线治疗。

此外随着实体瘤技术的不断突破，未来CAR-T 市场空间更是有望达数百亿美元级别。

一、CAR-T细胞治疗：血液肿瘤治疗大放异彩1、免疫疗法：开启肿瘤治疗的新时代肿瘤免疫治疗是指应用免疫学原理和方法，提高肿瘤细胞的免疫原性，激发和增强机体抗肿瘤免疫应答，从而抑制肿瘤的生长。

由于其毒副作用小、疗效明显等特点，肿瘤免疫治疗有望成为继手术、化疗、放疗和靶向治疗后，肿瘤治疗领域的一场革新。

肿瘤免疫疗法目前包括细胞因子、肿瘤疫苗、过继性细胞治疗、溶瘤病毒、免疫检查点阻断几种主要的治疗方法。

2、CAR-T细胞治疗：不受MHC分子限制，肿瘤识别和杀伤更高效细胞免疫疗法主要指过继性细胞治疗（ACT），可分为非特异性和特异性，前者包括NK、CIK 等，后者包括DC-CIK、TCR-T、CAR-T 等。

CAR-T 疗法（Chimeric Antigen Receptor T-Cell immunotherapy）全称嵌合抗原受体T 细胞免疫疗法，其原理是将病人体内取得的T 细胞，用基因工程的方法经激活、转染、修饰、扩增后，重新注射到病人体内，通过激发人体自身的免疫系统来消灭肿瘤。

相比于TCR-T 细胞治疗，CAR-T 不需要识别MHC 分子。

由于CAR-T 克服了MHC 的限制性，可更有效的杀伤抗原特异性的肿瘤细胞，减少了由于肿瘤降低MHC 分子表达而造成的免疫逃逸，同时具备抗原抗体结合特异性好、亲和力高的优势。

此外由于打破病人对于MHC的限制后，CAR 改造的T 细胞相对于天然T 细胞表面受体TCR 能识别更广泛的目标。

CAR-T 细胞治疗具体来看主要分为5 个步骤：1）从癌症患者外周血中分离出T 细胞2） T 细胞激活3）利用基因工程将能特意识别肿瘤细胞的CAR 结构转入T 细胞4）体外培养，大量扩增CAR-T 细胞至治疗所需剂量，一般为十亿至百亿级别5）化疗清淋预处理6）回输CAR-T 细胞，观察疗效病严密监测不良反应。

三代CAR 的区别。

CAR 由胞外区、跨膜区和胞内区三个部分组成，其本质上是由不同蛋白功能结构域串联形成的膜蛋白。

胞外区通常是分离自抗原特异性单克隆抗体的scFv 片段，胞内是T 细胞活化的分子，如CD3δ、FcＲγ、CD28 或者41BB、FcＲγ。

第一代CAR只有一个胞内信号组份，主要是CD3δ或FcＲγ，T 细胞可以被活化但无法增殖。

第二代CAR 具有两个胞内信号组份，包括一个共刺激分子，如CD28、41BB 等。

第三代CAR 具有三个胞内信号域，包括两个串联的共刺激域CD28、41BB 或OX40 和一个CD3δ。

目前研究表明三代CAR 使细胞具备更强的肿瘤裂解能力和分泌更多的细胞因子，在小鼠体内具有更强的肿瘤抑制能力。

近年来，为解决二、三代CAR-T 存在的脱靶等毒副作用以及进一步增强CAR-T 的特异杀伤性等，科学家们在传统的三代CAR-T 基础上，设计了更多新型的CAR-T 结构。

例如第四代CAR-T，也称为TRUCK 细胞，可以在激活时分泌细胞因子，同时能够号召其他先天免疫细胞（巨噬细胞或者DC）攻击肿瘤细胞病调节肿瘤微环境。

通过对CAR 结构的进一步改造以及在T 细胞上做更多的修改尝试，CAR-T 技术正不断走向成熟。

3、血液肿瘤治疗中大放异彩CD19 靶向的CAR-T 细胞在B 细胞恶性肿瘤的治疗中表现惊艳。

在已有的CAR-T 治疗中来看，靶向CD19 的CAR-T 细胞研究的最多也最成熟。

全球范围来看，已有多项CD19 靶向的二代CAR（CD28/CD3δ）和三代CAR（CD28/CD3δ/41BB）开展对非霍奇金淋巴瘤（NHL）、B-All （急性B 淋巴细胞白血病）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）、滤泡性淋巴瘤（FL）、弥漫性大B 细胞淋巴瘤（DLBCL）、套细胞淋巴瘤（MCL）等血液肿瘤的临床试验，且表现出优异的疗效。

以r/r B-All 为例，病人的完全应答率多为70~90%。

2017 年ASCO 会议上，CAR-T 用于r/r MM（多发性骨髓瘤）中也取得令人瞩目的效果，94%（33/35）患者在CAR-T 细胞输注后2 个月内获得了VGPR。

CAR-T 细胞治疗的出现，为晚期血液肿瘤患者带来新的希望。

注：B-All为急性B淋巴细胞白血病，CR指完全应答率，CRS指细胞因子风暴除靶向CD19 外，越来越多的新型靶点的CAR 结构开始应用于临床治疗。

美国国家癌症中心靶向CD22 的CAR-T 治疗已开展对滤泡性淋巴瘤（FL）、非霍奇金淋巴瘤（NHL）、弥漫性大B 细胞淋巴瘤（DLBCL）、急性B 淋巴细胞白血病（B-All）等多项血液肿瘤的临床试验。

其他如CD20、ROR1、IgK、CD30、CD123、CD33、LeY、BCMA、CD138 等靶点的细胞治疗均已在全球不同机构开展临床试验。

注：B-All为急性B淋巴细胞白血病，FL指滤泡性淋巴瘤，NHL指非霍奇金淋巴瘤，DLBCL指弥漫性大B细胞淋巴瘤，CLL指慢性淋巴细胞白血病，HL指霍奇金淋巴瘤，AML指急髓细胞白血病，MM指多发性骨髓瘤。

二、CAR-T细胞治疗：乐观前景下挑战与机遇并存1、安全性是焦点致死性引发担忧。

2017 年3 月，CAR-T 治疗的领头羊之一Juno 因临床试验中出现多例脑水肿病人死亡而正式宣布放弃CAR-T 产品JCAR015 的Ⅱ期临床研究。

2017 年5 月Kite 制药CAR-T 疗法KTE-C19 同样出现一例脑水肿患者死亡，对于已提出BLA 申请的KTE-C19无疑会产生负面影响。

因此除疗效外，对CAR-T 毒副作用的预防和处理也成为决定该技术能否上市的关键因素。

目前已知CAR-T 治疗可能带来的副作用包括细胞因子释放综合症（CRS，Cytokine release syndrome）、神经毒性（Neurological toxicity）、脱靶效应（On-target/off-tumor recognition）、全身性过敏反应（Anaphylaxis）等。

► 细胞因子释放综合症CRS：是目前最常见的CAR-T 细胞注射后免疫反应副作用，同时也被认为是CAR-T 细胞治疗在体内―发挥作用‖的标志。

合集下载

CAR-T行业深度研究报告

CAR-T行业深度研究报告

然后在液氮环境下运输到治疗地点进行给药治疗。

图表2: CAR∙T 药物生产过程Separation beads Anti CD3∕CD28X antibodies .Anti CD3∕CD28 beadsMagnetic cell separationViral vectorThawingTransductionTransfectionCryopreservationCAR τ ceilsFormulation资料 A 源:Blood cancer discovery,申报证券患者在接受CAR-T 治疗前,一般会在2-7天前接受淋巴细胞清除 化疗(lymphodepletion ),目的是通过清除免疫抑制因素创造一个 有利于T 细胞扩增的免疫微环境，防止免疫排斥，消耗体内白细胞 数量，产生更多的细胞因子，腾出更多资源促进促进工程化CAR-T 细胞的扩增。

在临床应用方面，目前CAR-T 疗法大多数的临床试 验主要集中在血癌。

CD19仍然是最流行的抗原靶点,其次是BCMA o2016年后开始探索其他抗原如CD20o 目前上市的产品均是针对 CD19和BCMA 靶点。

第一个获批的治疗方法靶向CD19，该抗原广泛存在于B 细胞癌症例如急性淋巴细胞白血病(ALL )和弥漫 性大B 细胞淋巴瘤(DLBCL)0更多针对其他血癌抗癌抗原的CAR 正在研究阶段，包括难治性霍奇金淋巴瘤中的CD30 ；急性髓性白血ElutriationActivationInfusionLeukapheresisT cellsElectropocatorExpansion病（AML ）中的CD33、CD123和FLT3 ;和多发性骨髓瘤中的BCMA o 除癌症外，尚在研究阶段的CAR-T Reg 细胞可能具有对特定抗原的耐受性，可用于治疗器官移植或狼疮等风湿性疾病。

CAR-T 局限性与安全性回顾相比于血液瘤,CAR-T 在实体瘤中的应用有限。

Car-T 细胞治疗行业全面报告

Car-T 细胞治疗行业全面报告

Car-T 细胞治疗行业全面报告目录1、Car-T，肿瘤治疗的下一代疗法 (5)2、而今已过而立岁，Car-T 发展历程 (7)2.1 从第一到第三代CAR (9)2.2 第四代CAR与新颖的第五代CAR (12)3、雄关漫道真如铁，Car-T 在适应症拓展方面的进展 (14)3.1 CD19 以外的血液瘤靶点 (14)3.2 Car-T 在实体瘤领域的挑战与进展 (15)4、路修远以多艰兮，Car-T 临床副作用与解决方案 (19)5、祸兮福所依，复杂的生产工艺筑Car-T 高壁垒 (21)6、孤棹自迟从蹭蹬，Car-T 商业化有困难，但也充满展望 (26)6.1 有资格开展Car-T 治疗的医院数量对产品销售有影响 (27)6.2 现有的美国医保政策影响医生选择Car-T的积极性 (31)6.3 临床试验对商业化Car-T 产品产生一定替代效应 (33)6.4 Car-T 生产销售过程中有一定损耗 (35)6.5 不应对吉利德减值过分担忧 (35)7、春与青溪长，看好Car-T 产业长期发展 (37)7.1 美国市场销售将随获批医疗机构增加逐步增长，治疗方式切合中国医疗体系 (37)7.2 Car-T 生产成本有望逐步下降，并且国产替代有空间 (38)7.3 Car-T 产业与细胞、基因治疗产业发展相辅相成 (39)7.4 Car-T 市场仍具有极大潜力 (39)8、相关公司情况介绍 (43)9、风险提示 (49)写在前面：我们预计未来Car-T 行业将逐步淘汰不达标企业，进入行业龙头逐步确立时期。

在本报告中，我们主要针对市场对于Car-T 产品的一些疑惑进行了回答：针对市场关心的Car-T 目前适应症上有所局限的问题，我们梳理了Car-T 在1)血液瘤上除CD19 外的热门靶点研发情况，2)实体瘤上的挑战及应对策略，并梳理了部分Car-T 在实体瘤上的研究及临床进展。

针对市场关心的Car-T 临床副作用较大的问题，我们详细地梳理了目前Car-T 治疗的主要临床不良反应及主要治疗方式，论证了随着临床医生对Car-T 治疗的逐渐掌握，Car-T 正变得越来越安全。

CAR-T疗法行业分析报告简析

CAR-T疗法行业分析报告简析

基于近期诺华等公司公布的血液瘤CAR-T疗法临床数据，我们认为CAR-T疗法最终获批上市是极大概率事件。

目前临床进展最快的是诺华的CTL019，针对儿童ALL患者，潜在市场规模为10亿美金左右。

针对弥漫性大B细胞淋巴癌和滤泡性淋巴癌的CTL019潜在市场规模约为110亿美金。

考虑到部分不适合采用CAR-T的患者以及渗透率的因素，预计市场空间在50亿美金左右。

未来CAR-T疗法的市场规模会随着适应症的不断获批逐渐扩大。

CAR-T疗法具有极强的技术属性，可复制性强，与传统新药研发有着明显不同。

我们再次强调，对于新药研发刚刚起步的中国，存在弯道超车的可能。

目前国内开展的CAR-T临床试验数量已经多达23项，仅次于美国，这也是中国首次在新药研发领域走到国际前列。

CAR-T疗法的研发耗时较短，一旦第一例疗法获批上市，后续公司会快速跟进。

从2012年4月Emily Whitehead接受Carl June团队的回输算起，至今不到4年的时间里，诺华率先完成了多项临床1/2期试验。

如果进展顺利，预计能够于xxxx年获批。

也就是说这项划时代的疗法仅需5年的时间，即可正式上市。

可以推测，后续CAR-T疗法企业的研发进度也会相对较快。

尽管CAR-T疗法在技术层面面临着许多问题，例如细胞因子风暴、靶向/脱靶毒性、神经毒性以及对实体瘤效果较差等。

但是我们认为通过不断的技术改进，这些问题最终都可能被克服。

目前CAR-T疗法技术上面临的两大主要问题是如何降低复发率和治疗流程的标准化。

一、CAR-T疗法：克服免疫逃逸CAR-T，全称Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。

通过将识别肿瘤相关抗原(tumor-associated antigen，TAA，是指一些肿瘤细胞表面糖蛋白或糖脂成分，它们在正常细胞上有微量表达，但在肿瘤细胞表达明显增高。

)的scFv和胞内信号域“免疫受体酪氨酸活化基序(immunoreceptor tyrosine-based activation motifs, ITAM,通常为CD3ζ或FcεRIγ)”在体外进行基因重组，生成重组质粒，再在体外通过转染技术转染到患者的T细胞，使患者T细胞表达肿瘤抗原受体。

2017年肿瘤免疫治疗行业分析报告

2017年肿瘤免疫治疗行业分析报告

2017年肿瘤免疫治疗行业分析报告2017年11月目录一、肿瘤免疫治疗（I-O）：多点突破，PD-1和CAR-T最受瞩目 (5)1、免疫检查点抑制剂：PD-(L)1时代已然到来，CD-47或是下一个突破口.. 7（1）CTLA-4抑制剂：仅Ipilimumab获批，单药前景不明朗 (8)（2）PD-(L)1抑制剂：最为成功的I-O靶点 (10)（3）CD47：处于临床早期的天然免疫靶点 (13)2、其余靶点：多处于临床试验阶段，酶抑制剂和信号转导类更受关注 (14)（1）酶抑制剂：IDO靶点风头正劲 (17)（2）信号转导类：BRAF靶点开发相对成功 (19)（3）COX2/PGE2及其他：多个已上市药物重新开发肿瘤适应症 (21)3、过继细胞疗法（ACT）：首款CAR-T疗法上市，血液瘤治疗潜力大 (21)4、癌症疫苗、溶瘤病毒和BiTEs：研究多年，尚无重大进展 (23)二、I-O治疗的重要思路: 联合用药（Combination） (24)1、肺癌和黑色素瘤是I-O联合用药首选适应症 (25)2、Keytruda和Opdivo都有丰富的组合疗法在研项目 (25)3、PD-(L)1联合用药：组合对象以I-O/其它单抗为主、也涉及靶向药、常规化疗药物和放疗 (26)（1）与单抗或其它I-O药物联合最为常见 (26)（2）PD-(L)1+小分子药物：越来越受到关注 (29)（3）PD-(L)1+传统放化疗：不容忽视 (30)（4）PD-(L)1未来联合用药趋势：与其它I-O药物的组合 (31)三、FDA批准的I-O产品以PD-(L)1为主 (32)1、PD-1霸主之争：目前Keytruda在肺癌领域压倒Opdivo (33)四、国内市场：跨国药企PD-(L)1将率先上市，本土研发奋力追赶 (34)1、医药巨头积极推进PD-(L)1国内上市 (35)2、国内多家厂商布局，恒瑞、信达处于领先地位 (36)（1）恒瑞医药：布局全面，重点突破NSCLC、食管癌和肝癌 (37)（2）信达生物：单药推进，谋求NSCLC和食管癌二线治疗地位 (39)（3）君实生物：专注“冷门”适应症，广泛开展早期临床研究 (40)（4）百济神州：国内外临床兼顾，胃癌和尿路上皮癌领先 (41)（5）誉衡药业、沃森生物：启动临床，初步探索 (42)3、其他I-O靶点：国内企业有前瞻意识，多处于临床前早期 (42)五、风险因素 (43)肿瘤免疫治疗采取革命性的思路，发展迅猛。