第2章药物毒性代谢动力学.pptx
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药物代谢动力学(修正)PPT课件
CHAPTER
药物代谢动力学研究的发展趋势
药物代谢动力学与药效学、药代学、毒理学等多学科的交叉研究，有助于更全面地了解药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程，为新药研发和临床用药提供更科学、更准确的指导。
跨学科的研究团队和合作机制的建立，可以整合不同领域的专业知识和技术，提高研究效率和成果质量。
多学科交叉研究
随着科技的不断进步，新的技术和方法在药物代谢动力学研究中得到广泛应用。例如，高通量测序技术、质谱技术、核磁共振技术等，可以更准确、更快速地检测和分析药物在体内的代谢产物和代谢过程。
新技术的应用有助于提高药物代谢动力学研究的效率和准确性，缩短新药研发周期，降低研发成本。
新技术新方法的应用
药物代谢动力学与临床药学结合，可以更好地将研究成果应用于临床实践，提高药物的疗效和安全性。
意义
计算方法
用于评估药物在体内的代谢和排泄速率，从而指导临床用药。
通过药代动力学模型计算得出。
03
02
01
速率常数
指当药物在体内达到动态平衡后，体内药量与血药浓度的比值。
定义
用于评估药物在体内的分布情况，从而了解药物的作用部位和作用范围。
意义
与药物的脂溶性、组织亲和力等有关。
影响因素Βιβλιοθήκη 表观分布容积影响代谢的因素
描述药物代谢速度的参数。
代谢速率常数
药物的代谢
药物及其代谢产物从体内排出的过程。
排泄的定义
排泄方式
影响排泄的因素
排泄速率常数
尿液、胆汁、汗液等。
肾小球滤过率、肝肠循环等。
描述药物排泄速度的参数。
药物的排泄
03
CHAPTER
药物代谢动力学参数
描述药物在体内代谢、排泄速度的常数。
药物代谢动力学研究的发展趋势
药物代谢动力学与药效学、药代学、毒理学等多学科的交叉研究，有助于更全面地了解药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程，为新药研发和临床用药提供更科学、更准确的指导。
跨学科的研究团队和合作机制的建立，可以整合不同领域的专业知识和技术，提高研究效率和成果质量。
多学科交叉研究
随着科技的不断进步，新的技术和方法在药物代谢动力学研究中得到广泛应用。例如，高通量测序技术、质谱技术、核磁共振技术等，可以更准确、更快速地检测和分析药物在体内的代谢产物和代谢过程。
新技术的应用有助于提高药物代谢动力学研究的效率和准确性，缩短新药研发周期，降低研发成本。
新技术新方法的应用
药物代谢动力学与临床药学结合，可以更好地将研究成果应用于临床实践，提高药物的疗效和安全性。
意义
计算方法
用于评估药物在体内的代谢和排泄速率，从而指导临床用药。
通过药代动力学模型计算得出。
03
02
01
速率常数
指当药物在体内达到动态平衡后，体内药量与血药浓度的比值。
定义
用于评估药物在体内的分布情况，从而了解药物的作用部位和作用范围。
意义
与药物的脂溶性、组织亲和力等有关。
影响因素Βιβλιοθήκη 表观分布容积影响代谢的因素
描述药物代谢速度的参数。
代谢速率常数
药物的代谢
药物及其代谢产物从体内排出的过程。
排泄的定义
排泄方式
影响排泄的因素
排泄速率常数
尿液、胆汁、汗液等。
肾小球滤过率、肝肠循环等。
描述药物排泄速度的参数。
药物的排泄
03
CHAPTER
药物代谢动力学参数
描述药物在体内代谢、排泄速度的常数。
南华大学药学与生物科学学院药物毒理学课件第二章 药物的毒物代谢动力学
21
三、药物生物转化环节的毒性
生物转化 （Biotransformation）药物在机体内发生化 学结构的改变并形成其衍生物以及分解产物的过程， 是药物在体内消除的重要途径.
1. 药物代谢的部位
肝脏： 肝外部位：肠、肾、脑 等
2.药物在体内转化的两个步骤： I相反应 II相反应 药物 代谢物 结合物 （氧化、水解、还原等） （结合）
5mg unbound
95mg bound
95mg – 5mg bound
17
与血浆蛋白结合率比较高的药物
> 95% bound
Thyroxine 甲状腺素 Warfarin 华法林 Diazepam 地西泮 Frusemide 呋塞米 Heparin 肝素 Imipramine 丙咪嗪
> 90% but < 95% bound
药 物 毒 理 学
第 二 章 药物的毒物代谢动力学(toxicokinetics, TK)
毒物代谢动力学(toxicokinetics, TK)：
运用药物代谢动力学的原理和方法，定量
地研究在毒性剂量下药物在动物体内吸收和
消除的过程和特点,探讨药物毒性的发生和发
展规律的一门科学。
3
第一节 药物体内过程与毒性
专一性低，活性有限，个体差异大和活性可受药物影响
25
1）细胞色素 P450药物代谢酶系，CYP450
Glibenclamide 格列本脲 Phenytoin 苯妥英 Propranolol 普萘洛尔 Sodium Valproate 丙戊酸钠
18
2. 药物在肝脏和肾脏的储存
肝脏细胞内的蛋白 谷胱甘肽S-转移酶
药物、毒物 有机酸
三、药物生物转化环节的毒性
生物转化 （Biotransformation）药物在机体内发生化 学结构的改变并形成其衍生物以及分解产物的过程， 是药物在体内消除的重要途径.
1. 药物代谢的部位
肝脏： 肝外部位：肠、肾、脑 等
2.药物在体内转化的两个步骤： I相反应 II相反应 药物 代谢物 结合物 （氧化、水解、还原等） （结合）
5mg unbound
95mg bound
95mg – 5mg bound
17
与血浆蛋白结合率比较高的药物
> 95% bound
Thyroxine 甲状腺素 Warfarin 华法林 Diazepam 地西泮 Frusemide 呋塞米 Heparin 肝素 Imipramine 丙咪嗪
> 90% but < 95% bound
药 物 毒 理 学
第 二 章 药物的毒物代谢动力学(toxicokinetics, TK)
毒物代谢动力学(toxicokinetics, TK)：
运用药物代谢动力学的原理和方法，定量
地研究在毒性剂量下药物在动物体内吸收和
消除的过程和特点,探讨药物毒性的发生和发
展规律的一门科学。
3
第一节 药物体内过程与毒性
专一性低，活性有限，个体差异大和活性可受药物影响
25
1）细胞色素 P450药物代谢酶系，CYP450
Glibenclamide 格列本脲 Phenytoin 苯妥英 Propranolol 普萘洛尔 Sodium Valproate 丙戊酸钠
18
2. 药物在肝脏和肾脏的储存
肝脏细胞内的蛋白 谷胱甘肽S-转移酶
药物、毒物 有机酸
药学与生物科学学院药物毒理学课件第二章--药物的毒物代谢动力学
6
胃酸
stomach Acid
稀释
dilution
蠕动度
motility
消化酶
digestive enzymes
微生物群
microflora
7
上腔静脉 药物经肝静脉 入全身循环
药物经肝门静 脉入肝脏
小肠吸收药物
肠壁 门静脉
作用部位 检测部位
代谢 粪
代谢
8
（二） 经肺吸收
气体、挥发性溶剂或颗粒可经由肺部吸收，如吸人给药(吸入
5mg unbound
95mg bound
significant
90mg + 5mg
unbound
10mg -5mg bound
5mg + 5mg unbound
95mg – 5mg bound
17
与血浆蛋白结合率比较高的药物
> 95% bound
Thyroxine 甲状腺素 Warfarin 华法林 Diazepam 地西泮 Frusemide 呋塞米 Heparin 肝素 Imipramine 丙咪嗪
19
3. 药物在脂肪组织中的储存（保护作用）
高脂溶性的有机化合物，如硫喷妥。
4. 药物在骨骼组织的储存
机制：药物与骨组织中的无机盐经磷灰岩结晶的互换吸附 含有氟、铅等金属的化合物
20
（三） 体内生物膜屏障（membrane barriers)
血脑屏障 Blood Brain Barrier
胎盘屏障 Placental barriers
（氧化、水解、还原等） （结合）
药物经生物转化后，其结局如下： ①极性增强，水溶性加强；水溶性降低 ②毒性降低；产生毒性代谢物
胃酸
stomach Acid
稀释
dilution
蠕动度
motility
消化酶
digestive enzymes
微生物群
microflora
7
上腔静脉 药物经肝静脉 入全身循环
药物经肝门静 脉入肝脏
小肠吸收药物
肠壁 门静脉
作用部位 检测部位
代谢 粪
代谢
8
（二） 经肺吸收
气体、挥发性溶剂或颗粒可经由肺部吸收，如吸人给药(吸入
5mg unbound
95mg bound
significant
90mg + 5mg
unbound
10mg -5mg bound
5mg + 5mg unbound
95mg – 5mg bound
17
与血浆蛋白结合率比较高的药物
> 95% bound
Thyroxine 甲状腺素 Warfarin 华法林 Diazepam 地西泮 Frusemide 呋塞米 Heparin 肝素 Imipramine 丙咪嗪
19
3. 药物在脂肪组织中的储存（保护作用）
高脂溶性的有机化合物，如硫喷妥。
4. 药物在骨骼组织的储存
机制：药物与骨组织中的无机盐经磷灰岩结晶的互换吸附 含有氟、铅等金属的化合物
20
（三） 体内生物膜屏障（membrane barriers)
血脑屏障 Blood Brain Barrier
胎盘屏障 Placental barriers
（氧化、水解、还原等） （结合）
药物经生物转化后，其结局如下： ①极性增强，水溶性加强；水溶性降低 ②毒性降低；产生毒性代谢物
药理学第二章药物代谢动力学PPT课件
半衰期（T1/2）
总结词
描述药物在体内消除一半所需时间的参数。
详细描述
半衰期是药物在体内消除一半所需的时间，它是药物代谢动力学的重要参数之一。T1/2值越短，药物 消除越快。药物的消除途径、代谢速率和排泄速率等因素都会影响T1/2值。
清除率（Cl）
总结词
描述肾脏清除药物的能力的参数。
详细描述
清除率是指肾脏清除药物的能力，它是药物代谢动力学的重要参 数之一。Cl值越大，肾脏清除药物的能力越强。药物的排泄速率 、尿液pH值和尿液流量等因素都会影响Cl值。
二室模型
总结词
二室模型考虑了药物在体内分布的不均 匀性，将身体分为中央室和周边室两个 部分。
VS
详细描述
二室模型将身体分为中央室和周边室两个 部分，中央室包括血液和主要的脏器，周 边室包括其他组织。该模型适用于药物在 体内分布不均匀，且在中央室和周边室的 转运速率不同的情况。
微生物模型
总结词
微生物模型是用于描述药物在微生物中的代谢和消除过程的模型，常用于药物制剂的微 生物学质量控制。
05
药物代谢动力学的实际应用
个体化给药方案设计
根据患者的年龄、体重、性别、生理状态等因素，制定个性化的给药方案，确保 药物在体内达到最佳的治疗效果。
通过监测患者的药物代谢情况，调整给药剂量和频率，以实现最佳的治疗效果并 减少不良反应。
新药研发与评价
药物代谢动力学是新药研发的重要环 节，用于评估药物的吸收、分布、代 谢和排泄等特性。
疾病状态
疾病状态可以影响药物的吸收、分布、代谢和排泄，导致药 物代谢动力学参数的变化。
肝肾功能不全的患者对药物的代谢和排泄能力较弱，需要调 整药物剂量。
药理学第2章药物代谢动力学PPT课件
影响药物排泄的因素
肾功能
肾排泄是药物排泄的主要途径，肾功能不全 会影响药物的排泄速度和能力。
肝功能障碍
肝脏是药物代谢的主要器官，肝功能障碍会 影响胆汁排泄。
年龄
儿童和老人的肾功能相对较弱，药物的排泄 速度较慢。
遗传因素
某些药物的排泄速度存在个体差异，与遗传 因素有关。
药物排泄的研究方法
尿液检测
通过收集尿液并测定其中的药物浓度，可以了解 药物排泄的速度和量。
胆汁检测
通过收集胆汁并测定其中的药物浓度，可以了解 胆汁排泄的情况。
皮肤排泄研究
通过皮肤分泌物的测定，可以了解某些药物通过 皮肤排泄的情况。
THANK YOU
感谢聆听
制剂因素
药物的剂型、制备工艺、辅料等 也会影响其吸收。例如，药物的 溶解度、溶出速率等会影响其在 体内的吸收。
80%
生理因素
胃肠道的pH值、胃排空速率、肠 道蠕动等生理因素也会影响药物 的吸收。此外，人体的新陈代谢 和排泄也会影响药物的吸收。
药物吸收的研究方法
动物实验
通过给动物用药，观察其体内 药物浓度的变化，从而了解药 物的吸收特性。
药物代谢动力学的重要性
指导临床合理用药
通过了解药物的代谢动力学特性，可以制定合理的 给药方案，提高治疗效果并降低不良反应的发生率 。
促进新药研发
了解药物的代谢动力学特性是新药研发的重要环节 ，有助于发现潜在的药物候选者并进行优化。
保障用药安全
通过药物代谢动力学研究，可以评估药物的疗效和 安全性，为保障用药安全提供科学依据。
生理屏障
如细胞膜、血脑屏障等生理屏障限制某些药物的 分布。
药物分布的研究方法
01
药物代谢动力学学PPT课件
药物代谢的酶系统
药物代谢的类型与产物
氧化反应
通过加氧的方式将药物转化为极性更强的代谢物，易于排泄。例如，苯妥英钠在肝内氧化为苯妥英。
还原反应
通过加氢的方式将药物还原为更易排泄的形式。例如，硝苯地平在肝内还原为硝苯啶。
水解反应
通过加水的方式将药物分解为更易排泄的形式。例如，阿司匹林在肝内水解为水杨酸。
中药代谢动力学研究
THANKS
感谢您的观看。
半衰期计算公式
半衰期可以反映药物在体内的消除速度，对于制定给药方案和调整用药剂量具有重要的指导意义。同时，半衰期也是判断药物是否易于蓄积中毒的重要依据。
半衰期的意义
半衰期计算
07
CHAPTER
药物代谢动力学在临床上的应用
根据患者的生理、病理状况和药物代谢特征，制定个体化的给药方案，确保药物疗效和安全性。
药物代谢动力学学ppt课件
目录
药物代谢动力学概述 药物吸收 药物分布 药物代谢 药物排泄 药物代谢动力学参数计算 药物代谢动力学在临床上的应用
01
CHAPTER
药物代谢动力学概述
药物代谢动力学是研究药物在体内吸收、分布、代谢和排泄的学科，主要关注药物在体内的动态变化过程。
药物代谢动力学对于新药研发、临床合理用药、药物疗效和安全性评价等方面具有重要意义，是药理学和药物治疗学的重要基础。
清除率的意义
03
清除率可以反映机体对药物的代谢能力，是制定给药方案的重要依据。
清除率计算
1
2
3
表观分布容积是指药物在体内达到动态平衡时，体内药量与血浆药物浓度的比值，是反映药物在体内分布广度的指标。
表观分布容积定义
表观分布容积（Vd）= (总药量)/(血浆药物浓度)，其中总药量和血浆药物浓度可通过实验测定。
毒代动力学PPT
意义
承受张力和外形改变不至于破裂 即使破裂也可以自动融合而修复
integral protein
peripheral protein
生 物 膜 的 蛋 白 质
细胞膜糖类
糖类
寡糖 多糖
与脂质或 蛋白质结合
糖脂 糖蛋白
作用：
参与免疫功能
作为膜受体的“可识别”部分结合 激素、递质或其它信号分子
二、物质分子通过生物膜的方式
三、研究内容
(1)研究不同剂量单次染毒的毒物动力学，探讨大 剂量对药物吸收、分布及消除动力学的影响；
(2)研究反复Biblioteka 毒的毒物动力学，探讨动力学特征 可能发生的改变；
(3)在毒性试验过程中进行毒性血药浓度监测，确 证动物的实际暴露水平并测定可能存在的药物 蓄积；
(4)研究年龄对动力学的影响；
(5)研究不同种属动物在药物代谢和动力学方面的 差异，为解释可能出现的毒性反应以及毒性的 种属差异提供科学依据。
肾小球毛细血管内皮孔道约4nm，除蛋白质外，血浆中 的溶质均能通过。
3.易化扩散（Facilitated diffusion）
定义：非脂溶性物质或亲水性强的物质，在细胞
膜蛋白质的帮助下，从膜的高浓度侧向低 浓度侧转运的过程。
分类： a.载体易化扩散
（Facilitated diffusion via carrier）
转运速度与流体静压或渗透压成正比； 转运速度与水通道（water channel）水孔蛋
白（aquaporin,AQP）的数量成正比； 顺浓度差，不耗能。无饱和，无竞争性抑制； 有限制——分子的直径小于孔道的内径。
肠黏膜上皮细胞及其它大多数细胞膜孔道0.4~0.8 nm， 仅水、尿素等小分子水溶性物质能通过，分子量>100者 即不能通过。
麻醉药理学-药物代谢动力学 ppt课件
药物分子借助流体静压或渗透压随体液通过 细胞膜的水性通道由一侧到达另一侧的过程；
对某些离子、水、非脂溶性小分子的穿过很 重要；
此方式对肾的药物排泄，脑脊液清除某些药 物有意义，对大多数药物的转运并不重要。
PPT课件
13
药物的跨膜转运
载体转运 （carrier-mediated transport）
一、吸收（absorption）
药物自给药部位转运进入血液循环的过程。
标志：C（mg/100 ml）
影响因素：理化性质，剂型，给药量和给药途径
腹腔注射＞吸入
＞直肠＞肌肉注射
＞皮下注射＞口服
＞皮肤
PPT课件
19
药物的体内过程——吸收
1.胃肠道给药—口服（per os ,p.o.）
吸收部位：胃肠道 胃肠道各部位的吸收面大小(m2)
②需耗能 ③有饱和现象（受载体转运能力的限制） ④有竞争性抑制现象
主要存在于神经、肾小管和肝的细胞膜，对少 数药物的转运有意义
PPT课件
15
药物的跨膜转运
易化扩散（facilitated diffusion）
药物依赖细胞膜中的特异性载体，从高浓度一 侧向低浓度一侧的跨膜转运过程
特点： 不消耗能量、顺浓度差及电位差转运
PPT课件
39
问题
某人过量服用苯巴妥（酸性药）中 毒，有何办法加速脑内药物排至外周,并从 尿内排出？
PPT课件
40
药物的体内过程—排泄
②肾小管的主动分泌（active tubule secretion）
两类转运系统： 有机酸转运系统（弱酸通道） 有机碱转运系统（弱碱通道）
特点： 遵循主动转运的规律 分泌机制相同的两类药合用时，经同一载 体转运可发生竞争性抑制
对某些离子、水、非脂溶性小分子的穿过很 重要；
此方式对肾的药物排泄，脑脊液清除某些药 物有意义，对大多数药物的转运并不重要。
PPT课件
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药物的跨膜转运
载体转运 （carrier-mediated transport）
一、吸收（absorption）
药物自给药部位转运进入血液循环的过程。
标志：C（mg/100 ml）
影响因素：理化性质，剂型，给药量和给药途径
腹腔注射＞吸入
＞直肠＞肌肉注射
＞皮下注射＞口服
＞皮肤
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19
药物的体内过程——吸收
1.胃肠道给药—口服（per os ,p.o.）
吸收部位：胃肠道 胃肠道各部位的吸收面大小(m2)
②需耗能 ③有饱和现象（受载体转运能力的限制） ④有竞争性抑制现象
主要存在于神经、肾小管和肝的细胞膜，对少 数药物的转运有意义
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15
药物的跨膜转运
易化扩散（facilitated diffusion）
药物依赖细胞膜中的特异性载体，从高浓度一 侧向低浓度一侧的跨膜转运过程
特点： 不消耗能量、顺浓度差及电位差转运
PPT课件
39
问题
某人过量服用苯巴妥（酸性药）中 毒，有何办法加速脑内药物排至外周,并从 尿内排出？
PPT课件
40
药物的体内过程—排泄
②肾小管的主动分泌（active tubule secretion）
两类转运系统： 有机酸转运系统（弱酸通道） 有机碱转运系统（弱碱通道）
特点： 遵循主动转运的规律 分泌机制相同的两类药合用时，经同一载 体转运可发生竞争性抑制
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•消除速率与血药浓度有关，属恒比消除 • 有固定半衰期 • 如浓度用对数表示则时量曲线为直线
A+B3
14
continue
(2)药物的消除速率类型
药物的消除速率：药物在体内转运和转化引起的 血药浓度随时间的变化。
dC/dt = - kCn
消除速率常数
(Rate constant for elimination)
类型: 一级速率、零级速率
15
dC/dt = - kCn
9
continue
一室模型：体内药物瞬时在各部位达到平衡，即给 药后血液中浓度和全身各组织器官部位浓度迅即达 到平衡。
10
一房室模型（First-order compartment model）
一室模型计算公式：
Ct
C0
ekt
药物 吸收
消除
11
continue
二室模型：药物在某些部位的药物浓度和血液中 的浓度迅速达平衡，而在另一些部位中的转运有 一速率过程，但彼此近似，前者被归并为中央室， 后者则归并成为外周室。
4.具有特异性分布的靶向释放药物.
6
4. 遗传毒性研究
当体内遗传毒性研究出现阴性结果时，毒代动力学可 以较好地描述所用种属的全身中毒情况或对特定组织的毒 性效应。
5. 致癌研究
需致癌研究的药物 : 1.结构与已知致癌物质结构相似的新药或代谢物; 2.长期毒性试验中发现有细胞毒作用或对某些脏器,组 织细胞生长有异常促进的作用的药物; 3.致突变试验结果呈阳性的药物;
(5)评价毒理学试验间的关联性、毒理学试验与药效学试验 间的关联性、毒理学结果对临床试验的支持作用；
(6)阐明药物的致毒机制和毒性发生、发展规律； (7)为进一步的非临床毒性研究设计和临床试验的给药剂量 设置和药物的安全性提供资料。
2
continue
二、研究参数
暴露：表达药物浓度与驻留时间的关系 血浆药物浓度或血浆代谢物浓度C 血药浓度曲线下面积AUC 药峰浓度C max 达峰时间Tmax 半衰期t 1/2
消除速率常数
(Rate constant for elimination)
一级消除动力学 (First order elimination kinetics )：
n = 1 dC/dt = - kC
零级消除动力学
(Zero order elimination kinetics)
n = 0 dC/dt = - k
方案设计和种属选择要尽可能与药效学和药代动力学原则相符合。毒代动力学可纳入毒性研 究设计中，包括最初重复剂量研究过程中，对合适的剂量水平中毒过程进行监测。后期研究 采用的步骤将依据前期研究的结果和试验设计方案中出现的变化。早期毒性研究结果出现问 题时，对特定药物的监测或特征描述可以扩大、缩小或修改。
三室模型：转运到外周室的速率过程有较明显快 慢之分。
12
二室模型
药物 吸收
消除
中央室
周边室
二房室模型
13
二室模型计算公式：C=Ae t+Be t
C: t 时血浆药物浓度
: 分布速率常数
: 消除速率常数
B 相外延至纵轴的截距
A 实测浓度和相各相应 t 时浓度之差形成的直 线在纵轴上的截距
e: 自然对数之底＝2.718
药物毒理学
第二章 药物毒性代谢动力学
1
第一节 毒代动力学的研究目的和内容
一、研究目的
(1)描述药物在动物全身暴露及其毒性剂量和时间的关系; (2)了解毒性研究中药物暴露量与结果之间的关系； (3)明确重复用药的暴露延长对代谢的过程； (4)评价药物在不同种属、性别、年龄、生理和病理状态下 的毒性反应；
3
三 、研究内容
1.单剂量毒性研究 (急性毒性研究 )
2. 动物一次 (24vh 内多次 ) 给药 后 ,一定时间内所产生的毒 性反应.
目的: 确定毒性试验剂量,预测药物全身暴露的速率\程度 及 持续时间,为后期研究 提供依据 .
常用方法: 最大耐受量法,最大给药量法,半数致死剂量法,固 定剂量法,序贯法,近似致死量法,累积剂量法.
通常在药品开发的早期进行，这些研究一般早于生物分析方法建立之前，因此无法进行
毒代动力学监测。如果需要对其进行研究，可在研究中采集血浆样本，储存以备后期分析，但
要求待分析物在样本基质中稳定性数据合乎要求。为解决在单剂量毒性研究中出现的问题，在
此项研究完成后可另进行毒代动力学研究。
4
2.重复给药毒性研究 (长期毒性研究 ) 目的 :通过长期的重复给药显示动物的毒性,预测药物可能对 人的不良反应,降低其临床用药风险. 获得的主要信息 : 全身暴露情况,性别和种属差异,剂量相关性,蓄积程度,肝药 酶的变化等 .
雌性动物的下述试验组可用于收集毒代动力学数据。
8
第二节 药物动力学的基本概念和重要参数
一、药物在体内的分布和消除 （1） 分布：药物 从血液向组织、细胞间液或细胞
内液转运的过程。
房室模型 动力学的房室(compartment)概念是抽象的数
学概念，其划分取决于药物 (毒物)在体内的转运 及/或转化速率。
7
6.生殖毒性研究
药物对生殖能力\胚胎和胎儿生长发育及分娩前后动物 的影响.
生殖毒性研究时，中毒剂量的极限通常由母体毒性所决定。毒代动力学数据并非对所有 药物生殖毒性试验都是需要的，但在某些情况下，毒代动力学监测是有价值的，尤其是对母 体毒性低的药物。
在缺乏药理或毒理资料而难以断定全身中毒量是否足够时，毒代动力学原理有助于确 定在生殖过程不同阶段给药以达到的中毒量。
5
3.组织分布研究
几下几种情况需要考虑药物的组织分布:
1.单次给药有药物在组织或器官积蓄,其组织半衰期显著超 过血浆半衰期,且达到毒性试验给药时间间隔的两倍.
2.药代动力学和毒代动力学研究显示循环系统内药物或代 谢物的稳态浓度显著高于单次给药预测的浓度.
3.单次给药的组织分布研究中,药物主要分布的组织有病理 变化,应考虑重复给药的组织分布研究,解释药物与靶器 官的关系 .
16
16
17
浓度 对数浓度
零级 一级
零级 一级
18
一级消除动力学数学表达公式
dC kC1 dt Ct C0 ekt
ln Ct ln C0 kt
lg Ct lg C 0 k t 2.303
k ln C0 ln Ct t
ln 2 0.693
t1/ 2
k
k
19
一级消除动力学特点：
A+B3
14
continue
(2)药物的消除速率类型
药物的消除速率：药物在体内转运和转化引起的 血药浓度随时间的变化。
dC/dt = - kCn
消除速率常数
(Rate constant for elimination)
类型: 一级速率、零级速率
15
dC/dt = - kCn
9
continue
一室模型：体内药物瞬时在各部位达到平衡，即给 药后血液中浓度和全身各组织器官部位浓度迅即达 到平衡。
10
一房室模型（First-order compartment model）
一室模型计算公式：
Ct
C0
ekt
药物 吸收
消除
11
continue
二室模型：药物在某些部位的药物浓度和血液中 的浓度迅速达平衡，而在另一些部位中的转运有 一速率过程，但彼此近似，前者被归并为中央室， 后者则归并成为外周室。
4.具有特异性分布的靶向释放药物.
6
4. 遗传毒性研究
当体内遗传毒性研究出现阴性结果时，毒代动力学可 以较好地描述所用种属的全身中毒情况或对特定组织的毒 性效应。
5. 致癌研究
需致癌研究的药物 : 1.结构与已知致癌物质结构相似的新药或代谢物; 2.长期毒性试验中发现有细胞毒作用或对某些脏器,组 织细胞生长有异常促进的作用的药物; 3.致突变试验结果呈阳性的药物;
(5)评价毒理学试验间的关联性、毒理学试验与药效学试验 间的关联性、毒理学结果对临床试验的支持作用；
(6)阐明药物的致毒机制和毒性发生、发展规律； (7)为进一步的非临床毒性研究设计和临床试验的给药剂量 设置和药物的安全性提供资料。
2
continue
二、研究参数
暴露：表达药物浓度与驻留时间的关系 血浆药物浓度或血浆代谢物浓度C 血药浓度曲线下面积AUC 药峰浓度C max 达峰时间Tmax 半衰期t 1/2
消除速率常数
(Rate constant for elimination)
一级消除动力学 (First order elimination kinetics )：
n = 1 dC/dt = - kC
零级消除动力学
(Zero order elimination kinetics)
n = 0 dC/dt = - k
方案设计和种属选择要尽可能与药效学和药代动力学原则相符合。毒代动力学可纳入毒性研 究设计中，包括最初重复剂量研究过程中，对合适的剂量水平中毒过程进行监测。后期研究 采用的步骤将依据前期研究的结果和试验设计方案中出现的变化。早期毒性研究结果出现问 题时，对特定药物的监测或特征描述可以扩大、缩小或修改。
三室模型：转运到外周室的速率过程有较明显快 慢之分。
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二室模型
药物 吸收
消除
中央室
周边室
二房室模型
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二室模型计算公式：C=Ae t+Be t
C: t 时血浆药物浓度
: 分布速率常数
: 消除速率常数
B 相外延至纵轴的截距
A 实测浓度和相各相应 t 时浓度之差形成的直 线在纵轴上的截距
e: 自然对数之底＝2.718
药物毒理学
第二章 药物毒性代谢动力学
1
第一节 毒代动力学的研究目的和内容
一、研究目的
(1)描述药物在动物全身暴露及其毒性剂量和时间的关系; (2)了解毒性研究中药物暴露量与结果之间的关系； (3)明确重复用药的暴露延长对代谢的过程； (4)评价药物在不同种属、性别、年龄、生理和病理状态下 的毒性反应；
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三 、研究内容
1.单剂量毒性研究 (急性毒性研究 )
2. 动物一次 (24vh 内多次 ) 给药 后 ,一定时间内所产生的毒 性反应.
目的: 确定毒性试验剂量,预测药物全身暴露的速率\程度 及 持续时间,为后期研究 提供依据 .
常用方法: 最大耐受量法,最大给药量法,半数致死剂量法,固 定剂量法,序贯法,近似致死量法,累积剂量法.
通常在药品开发的早期进行，这些研究一般早于生物分析方法建立之前，因此无法进行
毒代动力学监测。如果需要对其进行研究，可在研究中采集血浆样本，储存以备后期分析，但
要求待分析物在样本基质中稳定性数据合乎要求。为解决在单剂量毒性研究中出现的问题，在
此项研究完成后可另进行毒代动力学研究。
4
2.重复给药毒性研究 (长期毒性研究 ) 目的 :通过长期的重复给药显示动物的毒性,预测药物可能对 人的不良反应,降低其临床用药风险. 获得的主要信息 : 全身暴露情况,性别和种属差异,剂量相关性,蓄积程度,肝药 酶的变化等 .
雌性动物的下述试验组可用于收集毒代动力学数据。
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第二节 药物动力学的基本概念和重要参数
一、药物在体内的分布和消除 （1） 分布：药物 从血液向组织、细胞间液或细胞
内液转运的过程。
房室模型 动力学的房室(compartment)概念是抽象的数
学概念，其划分取决于药物 (毒物)在体内的转运 及/或转化速率。
7
6.生殖毒性研究
药物对生殖能力\胚胎和胎儿生长发育及分娩前后动物 的影响.
生殖毒性研究时，中毒剂量的极限通常由母体毒性所决定。毒代动力学数据并非对所有 药物生殖毒性试验都是需要的，但在某些情况下，毒代动力学监测是有价值的，尤其是对母 体毒性低的药物。
在缺乏药理或毒理资料而难以断定全身中毒量是否足够时，毒代动力学原理有助于确 定在生殖过程不同阶段给药以达到的中毒量。
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3.组织分布研究
几下几种情况需要考虑药物的组织分布:
1.单次给药有药物在组织或器官积蓄,其组织半衰期显著超 过血浆半衰期,且达到毒性试验给药时间间隔的两倍.
2.药代动力学和毒代动力学研究显示循环系统内药物或代 谢物的稳态浓度显著高于单次给药预测的浓度.
3.单次给药的组织分布研究中,药物主要分布的组织有病理 变化,应考虑重复给药的组织分布研究,解释药物与靶器 官的关系 .
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浓度 对数浓度
零级 一级
零级 一级
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一级消除动力学数学表达公式
dC kC1 dt Ct C0 ekt
ln Ct ln C0 kt
lg Ct lg C 0 k t 2.303
k ln C0 ln Ct t
ln 2 0.693
t1/ 2
k
k
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一级消除动力学特点：