纳他霉素概述
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2024年纳他霉素市场分析现状1. 简介纳他霉素(Natacyn)是一种广谱抗真菌药物,常用于治疗眼部真菌感染。
该药物属于聚酮类抗真菌药物,具有良好的抗菌活性和低毒性。
纳他霉素已被批准用于治疗眼组织和表面真菌感染,是眼科领域中一种重要的治疗选择。
2. 市场规模纳他霉素市场在过去几年呈现稳定增长态势。
据市场研究机构的数据显示,纳他霉素市场规模预计将在未来几年内继续增长。
这主要得益于以下几个因素:•不断增加的真菌感染病例:真菌感染在全球范围内呈现增加趋势,特别是在发展中国家。
随着人口老龄化和生活方式的改变,真菌感染的风险也增加了,这为纳他霉素市场提供了发展机会。
•医疗技术的进步:眼科领域的技术进步和诊断手段的改善,使得更多的真菌感染病例得到准确诊断并及时得到治疗。
这促进了纳他霉素市场的增长。
3. 市场竞争情况纳他霉素市场存在较为激烈的竞争。
目前市场上存在多家企业生产和销售纳他霉素产品。
主要的竞争对手包括以下几家公司:•Alcon(诺华):作为全球领先的眼科健康公司,Alcon在纳他霉素市场有着强大的竞争力。
该公司的产品品质稳定且备受医生和患者的信任。
•Bausch Health(宝韦眼科):作为全球眼科产品领导者之一,宝韦眼科在纳他霉素领域拥有一定的市场份额。
该公司不断加大研发投入,推出新产品提升竞争力。
•Novartis(诺华制药):作为全球制药业巨头,诺华制药经营眼科药品市场多年,拥有强大的销售网络和市场影响力。
除了以上竞争对手外,还存在一些中小型企业进入市场的趋势。
这些企业主要通过提供更具竞争力的价格和优质的产品来争夺市场份额。
4. 市场发展前景纳他霉素市场有望在未来几年继续保持稳定增长的态势。
以下是市场发展前景的几个因素:•新产品的推出:随着科技进步和研发投入的增加,新一代纳他霉素类药物有望问世。
这些新产品可能具有更好的疗效和更低的毒性,有望吸引更多医生和患者选择。
•新兴市场的增长:发展中国家的医疗水平和经济发展在不断提升,真菌感染的病例也在增加。
1. 纳他霉素项目:纳他霉素是由纳他链霉菌生成的多烯类抗生素。
具有与制霉菌素相同的抗菌活性,并具有抗毛滴虫的作用。
纳他霉素对几乎所有的霉菌和酵母具有抗性,是一种广谱的抗霉菌、酵母菌、某些原生动物和某些藻类的多烯大环内醋类抗生素,对真菌饱子也有一定的抑制效果。
纳他霉素无毒,并且不致突变、不致癌、不致畸、不致敏。
纳他霉素很难被消化道吸收,由于其难溶于水和油脂,大部分摄入的纳他霉素会随粪便排出。
2.应用前景目前纳他霉素已被用于医疗(外用治疗真菌引起的眼角膜炎等)、食品、饲料、粮储之中,特别是在食品原料保鲜、成品防腐方面的应用显示了良好的前景。
目前,荷兰、比利时、法国、西班牙、意大利、瑞典等国家都允许纳他霉素用于干酪和硬香肠的防腐,荷兰还批准纳他霉素用于苹果和梨的防腐。
在中国,纳他霉素被批准用于干酪、肉制品、月饼、糕点、果汁原浆以及易发霉食品加工器皿的表面,一般采用200- 300mg/kg 悬浮液浸泡或喷洒,残留量不超过1Omg/kg。
纳他霉素也被批准添加到发酵酒、酸奶和色拉酱中,限量为1Omg/kg(食品添加剂使用卫生标准:GB2760-96, 17.0,防腐剂)。
纳他霉素主要用于食品的保鲜,防止霉菌、酵母菌引起的腐败。
国际上FDA和欧盟已经批准用于奶酪和肉制品领域,我国已批准将纳他霉素用于果汁、月饼、果酱、果冻、腌泡制品、易发霉食品、加工器皿表面,国内食品企业已逐渐开始接纳生物食品防腐剂纳他霉素的使用。
从应用领域来看,据报道每年有20%以上的粮食及食品因腐败变质而造成巨大的浪费和经济损失。
每年我国粮食霉变损失约占全国总产量的7-12%。
1996年行业内部数据统计,因霉腐而造成的经济损失达5.6亿元,为同期火灾损失的23倍。
变质食品还会危及人们的身体健康。
因食品变质导致食物中毒的事件时有发生,所以,食品的防腐、保鲜、是食品加工、流通、贮存过程中的重要措施之一。
在这种严峻形势下,防腐剂工业开始蓬勃发展起来。
纳他霉素生产工艺
纳他霉素(Natamycin)是一种广谱抗真菌药物,可用于食品、医药和农业领域,具有强效的抑菌、抗菌活性和低毒副作用的特点。
纳他霉素工艺的生产过程主要包括菌种培养、发酵、提取、纯化和干燥等步骤。
首先,选择高产菌株,如Streptomyces natalensis,进行菌种培养。
将菌种接种于培养基中,培养基的配方包括葡萄糖、氯化钠、磷酸盐等,以提供菌株生长和繁殖所需的养分。
接下来,进行发酵。
将培养基和菌种混合,在适宜的温度、
pH值和搅拌条件下进行发酵。
发酵过程中,菌株利用培养基
中的养分进行代谢,产生纳他霉素。
发酵结束后,进行提取。
将发酵液经过离心、滤液和超滤等步骤,去除菌体和固体杂质,获取含有纳他霉素的提取液。
提取液中还可能存在其他有机溶剂等,需要进一步纯化。
然后,进行纯化。
通过对提取液进行温和的酸碱调节、溶剂萃取和阴离子交换柱层析等操作,去除杂质,得到较纯的纳他霉素溶液。
最后,将纯化的纳他霉素溶液进行干燥。
可以采用喷雾干燥、真空干燥等方法,将溶液中的水分蒸发,得到纳他霉素粉末。
整个纳他霉素的生产过程中,需要严格控制各个环节的温度、pH值、搅拌速度、加料量等参数,以保证产出的纳他霉素质
量稳定。
此外,还需要进行质量检验,确保产品符合相关的药典标准和规定。
总结起来,纳他霉素的生产工艺包括菌种培养、发酵、提取、纯化和干燥等步骤。
这些步骤需要严格控制各个参数,以保证纳他霉素的质量和产量。
纳他霉素的生产工艺在食品、医药和农业领域具有广阔的应用前景。
纳他霉素(Natamycin)产品简介也称游链霉素(Pimaricin),是一种重要的多烯类抗菌素,可以由Streptomyces natalensis 和Streptomyceschatanoogensis等链霉菌发酵生成的。
该抗菌素是一种很强的抗真菌试剂,能有效地抑制酵母菌和霉菌的生长,阻止丝状真菌中黄曲霉毒素的形成。
与其它抗菌成分相比,纳他霉素对哺乳动物细胞的毒性极低,可以广泛应用于由真菌引起的疾病。
除此之外,由于纳他霉素的溶解度低,可用其对食品表面进行处理以增加食品的保质期,却不影响食品的风味和口感。
目前,纳他霉素作为一种天然的食品防腐剂已被批准应用于某些乳制品、肉类、水果、饮料等许多食品工业中。
=Vx)美国FDA建议纳他霉素作为食品添加剂使用的抗生素,还被归类为GRAS产品之列。
我国1996年中食品添加剂委员会对纳他霉素进行评价并建议批准使用,现已列入食品添加剂使用标准,其商品名称为霉克(NatamaxinTM)。
美国CFR编码:21CFR172.155,其中对纳他霉素的DAI值是0.3mg/kg,根据我国《食品添加剂使用卫生标准》(GB2760)规定,食物中最大残留量是10mg/kg,而纳他霉素在实际应用中的使用量为10-6数量级。
2b因此,纳他霉素是一种高效、安全的新型生物防腐剂。
w1. 纳他霉素的性质Y?p61.1 理化性质:2?s.纳他霉素是一种多烯烃大环内酯类抗真菌剂,其分子是一种具有活性的环状四烯化合物,含3个以上的结晶水,其外观白色(或奶油色),为无色、无味的结晶粉末,分子式C33H47NO13,分子量为665.73。
微溶于水、甲醇,溶于稀酸、冰醋酸及二甲苯甲酰胺,难溶于大部分有机溶剂。
在pH值高于9或低于3时,其溶解度会有所提高,在大多数食品的PH范围内非常稳定。
纳他霉素具有一定的抗热处理能力,在干燥状态下相对稳定,能耐受短暂高温(100℃);但由于它具有环状化学结构、对紫外线较为敏感,故不宜与阳光接触。
纳他霉素(Natamycin)品名:纳他霉素(Natamycin),亦称游霉素,匹马霉素。
产品简介:是一种多烯大环内酯类抗真菌剂,具有很强的抗真菌性能,可以专性抑制酵母菌和霉菌,能够有效抑制酵母菌和霉菌的生长,阻止丝状真菌中黄曲霉毒素的形成,而且纳他霉素对哺乳动物细胞的毒性极低,因而被广泛应用于食品防腐,是一种很好的生物防腐剂,同时纳他霉素也可用于治疗真菌引起的疾病。
纳他霉素是目前国际上唯一的抗真菌生物防腐剂用于抑制食品中的霉菌、酵母及真菌。
它是由纳他尔链霉菌经过发酵得到的一种次级代谢产物,其制剂通常有以下几种:50%纳他霉素和50%乳糖混合物、50%纳他霉素和50%葡萄糖混合物、50%纳他霉素和50%氯化钠混合物、95%纯品等几种。
C33H47NO13纳他霉素属多稀大环酯类近白色至奶油黄色结晶粉末,几乎无臭无味,可含3mol的水,溶点280℃(分解),几乎不溶于水,高级醇、醚、酯,微溶于甲醇,溶于冰醋酸和二甲苯亚砜。
对氧化剂和紫外线较为敏感。
稳定性:纳他霉素的稳定性与温度、溶液的PH值、溶剂的成份有关。
温度对活性几乎没有影响(在中性水溶液中)。
纳他霉素在室温条件下是稳定的,50℃放置几天或100℃短时处理,其活性几乎无损失。
120℃条件下加热不超过1h 仍能保持纳他霉素的部分活性。
纳他霉素在之间非常稳定,在pH5-7 之间时纳他霉素可保持最佳活性,在极端pH 值下纳他霉素迅速失活。
在紫外光下分解,失去四烯结构,γ辐射也能使纳他霉素分解。
纳他霉素的粉状品或水溶液,受到日光〔紫外线)的直接照射,会使其活性逐步丧失。
重金属,一些金属离子可以促进纳他霉素的氧化失活,尤其是铁、镍、铅、汞等重金属。
因此,纳他霉素适宜存放在玻璃、塑料或不锈钢容器中,也可以添加EDTA 或聚磷酸盐来防止失活。
纳他霉素不宜与氧化剂如过氧化氢、漂白粉等接触,否则抑菌活性会明显下降。
防止氧化的方法是使用抗氧化剂,如:叶绿素、抗坏血酸、丁基甲苯等。
年产20吨生物防腐剂纳他霉素项目
一、项目背景
纳他霉素是一种天然、广谱、高效安全的酵母菌及霉菌等丝状真菌抑制剂,它不仅能够抑制真菌,还能防止真菌毒素的产生。
纳他霉素对人体无害,而且微生物很难对其产生抗性,其溶解度很低等特点,通常用于食品的表面防腐。
纳他霉素是目前国际上仅有的两种生物食品防腐剂之一,是唯一的抗真菌微生物防腐剂。
该产品已在50多个国家广泛用于医疗、食品、饲料、粮储之中,特别是在食品原料保鲜、成品防腐方面的应用显示了良好的前景。
天津科技大学通过诱变和基因组重排技术获得生产性能优良的菌株,通过发酵过程的集成和优化以及独特的提取工艺,使产品的纯度和回收率大大提高。
目前,在国内投资建厂的企业只有几家,虽有生产,但鉴于食品、粮储、医疗等市场巨大,其产品远不能满足市场需求,市场份额缺口仍然很大,投资前景广阔。
二、主要建设内容
项目占地30亩,建筑面积18000平方米,建设年产20吨生物防腐剂纳他霉素生产线。
三、投资估算
该项目总投资6000万元。
其中固定资产投资5200万元,流动资金800万元。
四、经济分析
项目达产后年生产20吨生物防腐剂纳他霉素,产值可达9000万元,利税2100万元,投资回收期3年。
天然防腐剂——纳他霉素,注意这不是简介,是挺详细的介绍纳他霉素(CNS:17.030;INS:235)纳他霉素也称匹马菌素、游霉素,1955年首次从纳塔尔链霉菌中分离得到,其活性远优于山梨酸。
1982年6月,美国FDA正式批准纳他霉素可用作食品防腐剂,还将其归类为GRAS产品之列。
纳他霉素的基本信息国家标准:《GB 25532-2010 食品安全国家标准食品添加剂纳他霉素》范围:本标准适用于由纳塔尔链霉菌(Streptomyces natalensis)受控发酵后制得的食品添加剂纳他霉素。
分子式:C33H47NO13结构式:相对分子质量:665.73(按 2007 年国际相对原子质量)感官要求:几乎无臭的白色至奶油黄色结晶性粉末理化指标:性状:熔点280℃,几乎不溶于水、高级醇、醚、酯,微溶于冰醋酸等溶剂。
室温下水中溶解度为30-100mg/L。
PH值低于3或高于9时,其溶解度会有提高,但会降低纳他霉素的稳定性。
此外,高温、紫外线、氧化剂及重金属等也会影响纳他霉素的稳定性。
纳他霉素的防腐原理防腐性能:纳他霉素是一种由链霉菌发酵产生的天然抗真菌化合物,既可以广泛有效地抑制各种霉菌、酵母菌的生长,又能抑制真菌毒素的产生,可广泛用于食品防腐保鲜以及抗真菌治疗。
纳他霉素对细菌没有抑制作用,因此它不影响酸乳、奶酪、生火腿、干香肠的自然成熟过程。
纳他霉素不干扰其他食品组分,适用于各种食品和饮料。
其作用机理为:纳他霉素依靠其内酯环结构与真菌细胞膜上的甾醇化合物作用,形成抗生素-甾醇化合物,从而破坏真菌的细胞质膜结构。
大环内酯的亲水部分(多醇部分)在膜上形成水孔,损伤细胞膜通透性,进而引起菌内氨基酸、电解质等物质渗出,菌体死亡。
当某些微生物细胞膜上不存在甾醇化合物时,纳他霉素就对其无作用,因此纳他霉素只对真菌产生抑制,对细菌和病毒不产生抗菌活性。
纳他霉素的应用根据GB 2760 纳他霉素允许使用品种、使用范围以及最大使用量或残留量在产品中的应用1---乳酪纳他霉素可防止乳酪在成熟时发霉,以限制霉菌毒素的形成。
纳他霉素使用释疑纳他霉素使用释疑纳他霉素是一种微生物代谢产物,是国家目前批准使用的三种天然防腐剂之一,又称匹马霉素或游霉素,由纳塔尔链霉菌发酵产生的一种多烯大环内酯类真菌抑制剂,以它安全、天然特点而受到关注。
其抑真菌效果比山梨酸钾、丙酸钙、脱氢乙酸钠强。
纳他霉素抗菌机理在于它能与细胞膜上的甾醇化合物结合,由此引发细胞膜结构改变而破裂,导致细胞内容物的渗漏,使细胞死亡。
但由于细菌的细胞壁及细胞膜不存在类甾醇化合物,所以纳他霉素对细菌和病毒不起作用,只对真菌产生抑制。
纳他霉素安全、可靠,且不影响产品风味,被广泛用于乳酪、肉制品、糕点、果汁、果酱等食品中。
但也因它属天然产品,其活性的稳定性易受紫外线、pH 值、温度、光照强度和氧化剂及重金属的影响。
所以,产品应该避免与氧化剂及硫氢化合物等接触,否则容易失效。
拜晴小编建议您,纳他霉素应密封、避光、阴凉处存放,夏天最好放于冰箱冷藏,一旦开封请尽快用完,避免产品失去活性。
纳他霉素微溶于水,难溶于大部分有机溶剂,国标规定用于食品的表面防腐。
在烘焙产品中,根据我国《食品添加剂使用标准》(GB2760-2014),纳他霉素允许用于糕点中,并只能在产品表面进行喷洒。
拜晴小编提醒您,用于面包是超范围添加哦。
国家监管部门在新《食品安全法》实施以来,不断加强对食品中纳他霉素的抽查力度,尤其在烘焙产品中,频频发现纳他霉素超量及超范围添加,目前已逐渐纳入强检项目!纳他霉素用于糕点的表面处理,是一种辅助的防腐手段,通常有以下几点问题:1. 酒精的有效杀菌浓度,拜晴小编提醒您,95%浓度的酒精杀菌效果没有70~80%好,所以高浓度酒精使用前要进行兑水。
2. 纳他霉素其溶解度极低,只能形成悬浮液,放置容易造成沉淀分层,导致产品表面喷洒不均匀易造成纳他霉素超标,它也容易堵塞酒精喷头,使用起来不方便。
3. 喷头喷出来的效果最好达到雾化、均匀。
但由于喷头灵敏度的差别,容易出现有些有喷到,有些喷多、有些喷不到的状况。
第一章纳他霉素概述纳他霉素早在1955年被Struyk等人发现,他们从南非纳他州的土壤中分离到的纳塔尔链霉菌(Streptomyces natalensis)培养液中分离出了一种新的抗真菌物质,当时称为Pimaricin (匹马菌素);4年后美国人Burns等从土壤中分离到了一株恰塔努加链霉菌Streptomyces chattanoogensis,并从其培养物中分离到了Tennecetin(田纳西菌素)。
此后的研究证明匹马菌素和田纳西菌素为同一物质,并被世界卫生组织WHO统一命名为纳他霉素(Natamycin)。
第一节纳他霉素的性质一、纳他霉素的分子结构纳他霉素为四烯大环内酯,四烯系统呈全顺式,内酯环上C9-C13部位为半缩醛结构,含有一个由糖苷键连接的碳水化合物基团,即氨基二脱氧甘露糖(Mycosamine)。
其化学结构式如图1-1所示。
纳他霉素是两性物质,分子中含有一个碱性基团和一个酸性基团,其电离常数pKa值分别为8.35和4.6,等电点为6.5,熔点为280℃。
纳他霉素存在两种构型:烯醇式和酮式,这就使得其难溶于多种溶剂。
图1-1 纳他霉素的分子结构二、纳他霉素的理化性质纳他霉素是一种多烯大环内酯类抗真菌物质,呈白色或乳白色结晶粉末,含3个结晶水,几乎无臭无味。
分子式为C33H47NO13,分子量为665.75。
纳他霉素的紫外光谱如图1-2所显示,分别在290nm、303nm、318nm处有强吸收峰,280nm处有峰肩,220nm处有宽峰。
由于纳他霉素含有四烯环,因此在280~320nm之间出现吸收峰,而在220nm的最大吸收是由于纳他霉素含有发色团。
纳他霉素的四烯发色团给分子一种高不饱和特性,可与溴和含活性氧的化合物如高锰酸钾、高硫酸盐及过氧化物相互作用;另一方面,它以环氧族形式保持弱氧化性,纳他霉素在冰醋酸中用热的碘化物处理后会析出碘。
纳他霉素酸解可以释放出海藻糖氨,内酯可以通过图1-2 纳他霉素的紫外光谱碱水解作用皂化。
纳他霉素在水中或低级醇中的溶解性随着pH的降低或升高而增加,中性时溶解度最低,而在pH低于3或高于9时溶解度增大。
纳他霉素在各种常见溶剂中的溶解度如表1-1所示。
表1-1 纳他霉素的溶解度溶剂溶解度%水0.005~0.01乙醇0.01乙醇80%+水20% 0.07甲醇 3.3丙二醇 1.4~2.0甘油 1.5二甲基亚砜 5.0冰醋酸18.5纳他霉素干粉在避光避潮下较稳定,室温下保存几年只有很小一部分失活。
其三水合物同样稳定,但其无水形式不稳定,在室温封闭的瓶子中保存48小时失去15%的活性。
中性的纳他霉素水溶液几乎和干粉一样稳定。
纳他霉素的稳定性受pH值、温度、光照、氧化剂和重金属等条件的影响。
纳他霉素在pH4.5~9之间非常稳定,在极端pH值下纳他霉素迅速失活,形成不同的分解产物。
低pH值时其主要的裂解产物是海藻糖胺;高pH值时,如pH12,由于内酯皂化可形成纳他霉酸,用强碱处理导致进一步分解,产生一系列的后醛醇反应。
pH对纳他霉素的抗真菌活性没有明显的影响。
纳他霉素在pH5~7的范围内,30℃储存三周,其活性仍保持100%,pH3.6时保持大约85%,pH9.0时大约为75%,但在大部分食品所在的pH范围内,纳他霉素十分稳定。
纳他霉素的稳定性好,50℃放置几天或100℃短时处理,其活性几乎无损失。
120℃条件下加热不超过1h仍能保持部分活性。
纳他霉素在紫外光下分解,失去四烯结构。
γ辐射也能使纳他霉素分解。
纳他霉素不宜与氧化剂如过氧化氢、漂白粉等接触,否则抑菌活性会明显下降。
一些金属离子可以促进纳他霉素的氧化失活,尤其是铁、镍、铅、汞等重金属。
因此,纳他霉素适宜存放在玻璃、塑料或不锈钢容器中,也可以添加EDTA或聚磷酸盐来防止失活。
第二节纳他霉素的生理功能和毒理性一、纳他霉素的抑菌功能纳他霉素是一种广谱抗生素,对霉菌、酵母菌、某些原生动物和某些藻类有抑制作用(表1-2),但对细菌没有抑制。
纳他霉素的抑菌机理一般认为是:真菌的细胞膜含有麦角固醇,而细菌细胞膜中不含这种物质,多烯大环内酯类抗生素能有选择的和固醇结合,结合的程度与膜的固醇含量成正比,结合后形成膜-多烯化合物,引起细胞膜结构的改变,导致细胞膜渗透性的改变,造成细胞内物质的泄漏。
纳他霉素对于抑制正在繁殖的活细胞效果很好,而对于休眠细胞则需要较高的浓度。
纳他霉素对真菌孢子也有一定的抑制效果。
有人测试过纳他霉素对500种霉菌的抗性,所有菌种都被1~10mg/L的纳他霉素抑制。
Klis比较了纳他霉素、山梨酸、放线菌酮、制霉菌素、龟裂霉素等的抑菌效果,发现纳他霉素对16种在肉汤和琼脂中培养的霉菌是最有效的抑制剂,绝大多数霉菌在0.5~6mg/L的纳他霉素浓度下被抑制,极个别霉菌在10~25mg/L的纳他霉素浓度下被抑制,1.0~5.0mg/L的纳他霉素能抑制多数酵母。
表1-2 纳他霉素对常见微生物的抑制作用微生物名称MIC(mg/L)梨头霉菌25.0链格孢菌10.0黑曲霉 5.0灰质葡萄孢菌 1.0镰刀菌10.0蜂毛霉菌 5.0乳念珠菌10.0指状青霉菌 5.0膨大青霉菌10.0青霉菌 1.0根霉菌 5.0细小红色根隐球菌 5.0啤酒酿酒酵母菌 5.0镰刀麦角菌 3.0红色凸孢子菌 5.0伯克力孢子酿酒酵母 5.0酒香酵母菌 1.5白色念珠菌 1.5~2.0吉利蒙氏念珠菌 3.00维尼氏念珠菌 1.00多形汉逊氏酵母菌 1.00针峰状克勒克氏酵母菌 3.00贝尔氏酿酒酵母菌 1.00拜也努氏酿酒酵母菌 1.00啤酒酿酒酵母菌(8021) 2.50啤酒酿酒酵母椭圆形变种 2.50少孢酿酒酵母 2.50路德维希氏酿酒酵母菌 2.50鲁氏酿酒酵母菌 5.00萨克氏酿酒酵母菌 5.00念珠样串酵母菌 2.00凝聚孔串酵母菌 3.00二、纳他霉素的毒理性纳他霉素无毒,并且不致突变、不致癌、不致畸、不致敏。
人体口服500mg纳他霉素后,在血液中的含量少于1mg/mL,即说明纳他霉素很难被动物或人体的肠胃吸收。
有研究表明,奶牛食入的高剂量的纳他霉素,约90%经粪便排出。
急性和慢性毒性试验证明,纳他霉素对人体器官没有明显影响,不产生伤害。
Hamilton报道纳他霉素口服毒性最小,静脉注射毒性极大。
De等人研究了真菌对纳他霉素形成抗性的可能性,在连续几年使用纳他霉素的食品仓库中,没有发现真菌形成抗性的证据,使用大于MIC(最低有效抑制浓度)的纳他霉素量,人为诱导也没有发现真菌形成抗性的证据。
Ray等人报道纳他霉素能减少黄曲霉产生的黄曲毒素、赭曲霉产生的赭曲毒素、圆弧青霉产生的青霉酸、展开青霉产生的展开青霉素。
经卫生学调查和皮肤斑点试验,表明纳他霉素无过敏性反应。
经降解处理后的纳他霉素在急性毒理、短期毒性实验中均无对动物的损害。
耐药性的研究表明,未见有霉菌和酵母对纳他霉素有异常的耐药性。
美国FDA建议纳他霉素作为食品添加剂使用的抗生素,还被归类为GRAS产品之列。
我国于1996年由食品添加剂委员会对纳他霉素进行评价并建议批准使用,现已列入食品添加剂使用标准,其商品名称为霉克(NatamaxinTM)。
美国CFR编码:21CFR172.155,其中对纳他霉素的DAI值是0.3mg/kg,根据我国《食品添加剂使用卫生标准》(GB2760)规定,食物中最大残留量是10mg/kg,而纳他霉素在实际应用中的使用量为微克级。
第三节纳他霉素发酵的国内外发展动向早在1960年已有发酵生产纳他霉素的报道。
但直到20世纪九十年代,纳他霉素的生产研究才重新受到关注。
期间,关于纳他霉素发酵与提取等方面都有了深入的研究。
目前,国外对纳他霉素产生菌基因工程方面的研究已经起步。
1999年Aparicio等人研究了纳他霉素产生菌纳塔尔链霉菌的生物合成基因簇,染色体组包含110Kb碱基对。
他们还报道了由功能基因分隔的两个亚簇编码的聚酮合酶基因组,包含两个主要的基因pimS0和pimS1,pimS0编码一个相对较小的乙酸激活聚酮合酶(PKS)基因(大约193kDa),pimS1编码一个巨大的多酶基因(大约710kDa)。
2000年Aparicio等人报道了纳塔尔链霉菌的一个含16个开放读码框(表1-3),84985bp 基因簇的序列,它是继制霉菌素后报道的第二个多烯大环生物合成基因簇,它编码聚酮合酶(PKS)的13个同源酶基因,PKS被分配在五个巨大的多酶系统中(PIMS0-PIMS4)。
同年,Marta等人又研究报道了纳塔尔链霉菌中的一个隐蔽质粒pSNA1的基因图谱和全部核苷酸序列,DNA分子大小9367bp,G+C的含量占71.3%,拷贝数30。
pSNA1包含七个开放阅读框,分别编码不同的蛋白质。
2001年,Marta等人报道了从纳塔尔链霉菌中获得的目的基因片段pimD,它编码细胞色素P450环氧酶,负责将4,5-去环氧匹马霉素(4,5-de-epoxypimaricin)转变成匹马霉素。
4,5-去环氧匹马霉素是一种生物活性物质,是从纳他霉素产生菌纳塔尔链霉菌的一个重组突变体中分离得到的。
表1-3纳他霉素生物合成基因簇ORFs及结构域ORFs 多肽氨基酸结构域pimS0 PIMS0 1847 PKSloading Col组件0 KS*Ata ACP pimS1 PIMS1 6797 PKS组件1 KS Ata KR ACP组件2 KS Ata DH KR ACP组件3 KS Ata DH KR ACP组件4 KS Ata DH KR ACP pimS2 PIMS2 9507 PKS组件5 KS Ata DH KR ACP组件6 KS Ata KR ACP组件7 KS Atb KR ACP组件8 KS Ata KR ACP组件9 KS Ata KR* ACP组件10 KS Ata KR ACP pimS3 PIMS3 1808 PKS组件11 KS Ata DH KR ACP pimS4 PIMS4 2024 PKS组件12 KS Ata DH KR ACP TEpimA PimA 602 转运ABCpimB PimB 626 转运ABCpimC PimC 352 氨基转移酶pimD PimD 397 细胞色素P—450单氧化酶pimE PimE 549 胆固醇氧化酶pimF PimF 63 铁氧还蛋白pimG PimG 398 细胞色素P—450单氧化酶pimH PimH 432 流量泵pimI PimI 255 硫酯酶pimJ PimJ 343 糖脱氢酶pimK PimK 458 糖基转移酶第二章纳他霉素的发酵生产第一节纳他霉素的生物合成途径多烯大环内酯抗生素的生物合成途径可以分为三个步骤:活化前体的生成(乙酰辅酶A和丙二酰辅酶A)、内酯大环的生物合成(多聚乙酰途径)和氨基糖的形成。