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基于海洋天然产物Aldisin的PTP1B抑制剂的设计

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天然药物化学成分

天然药物化学成分

[1]van Huijsduijnen R H，Bombm AV，Swinnen D，eta1. Selecting protein tyrosine phosphatases as drug targets . Drug Disov Today ，2002 ，7 ( 19 ) ：1013 ~1019 [2]尹锋，胡立宏，楼凤昌. 罗勒化学成分的研究. 中国天然药物，2004，2(1):20-24 [3]马明，王素娟，李帅等.盾叶木中具蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制活性的三萜类成分.中草药，2006， 37(8):1128-1131 [4]Long Cui，minkyun Na，Hyuncheol Oh et al. Protein tyrosine phosphatase 1B inhibitors from Morus root bark .Bioorg.Med.Chem.Lett，2006，16(5):1426-1429. [5]夏 玮，张文清，罗国安. 桑叶多糖 SJB的结构分析和蛋白酪氨酸磷酸酯酶 PTPIB抑制活性. 高等学校化学 学报，2008，29（11）：2205-2208 [6]Chen Rongmin ,Li Hong Hu ,Tian Ying An et al. Natural PTP1B Inhibitors from broussonetia papyrifera .Bioorg.Med.Chem.Lett，2002，12(23):3387-3390 [7]MlnK yun Na Long Cui, Byung Sun Min et al. Protein tyrosine phosphatase 1B inhibitory activity of triterpenes isolated from Astilbe koreana.Bioorg.Med.Chem.Lett，2006，16（12）:3273-3276 [8]Shui-Chun Mao ,Yue-Wei Guo ,Xu Shen et al. Two novel aromatic valerenane-type sesquiterpenes from the Chinese green alga Caulerpa taxifolia .Bioorlg.Med.Chem.Lett，2006，16:2947-2950 [9] MinKyun Na, Won Keun Oh, Young Ho Kim et al. Inhibition of protein tyrosine phosphatase 1B by diterpenoids isolated from Acanthopanax koreanum .Bioorg.Med.Chem.Lett，2006，16(11):3061-3064 [10] Tian Ying AN, Li Hong HU, Rong Min CHEN etal. Anti-diabetes Agents---I: Tetralone Derivative from Juglans regia.Chinese Chemical Letters，2003，14(5):489-490 [11] Won Keun Oh, Chul Ho Lee, Myung Sun Lee et al. Antidiabetic effects of extracts from Psidium guajava .J.EtlmoPhannacology，2005，96:411-415 [12] Yong Wu, Jing-ping Ou-yang, Ke Wu et al. Hypoglycemic effect of Astragalus polysaccharide and its effect on PTP1B.Acta Phannacologica Sinica，2005，26(3):345-352. [13]欧阳静萍，王 念，张德玲等.黄芪多糖抑制2型糖尿病大鼠肝脏 PTP1B的表达改善胰岛素抵抗的机制. 中国动脉硬化杂志 ，2009，17（7）：569-570 [14]黄孝春, 刘海利, 郭跃伟. 南海蓖麻海绵 Biemna fortis Topsent 化学成分及其生物活性.中国天然药物， 2008，6（5）：348-353 [15]石雪萍，姚惠源，张卫明. 苦瓜皂甙的分离以及 PTP1B抑制活性. 陕西师范大学学报( 自然科学版) ， 2008，36（4）：63-71 [16]Han YM, Oh H, Na M, et al. PTP1B Inhibitory effect of abietane diterpenes isolated from Salvia miltiorrhiza *J+. Biol Pharm Bull, 2005, 28: 1795−1797. [17]胡辛欣，李雁芳，张英涛. 栗色鼠尾草中抑制蛋白酪氨酸磷酸酶1B的活性成分. 中草药，2009，40 （12）：1869-1872

PTP1B 抑制剂研究进展资料

PTP1B 抑制剂研究进展资料
丹麦诺华诺德公司通过高通量筛选发现 2 -草酰胺基苯甲酸是一种通用型的PTP抑 制剂，X射线衍射晶体结构解析研究表明， 它可以有效地与高度保守的磷酸盐结合 位点相结合，另外，还与活性位点附近 的 Lys120残基结合。
图5 N-草酰氨基苯甲酸衍生物．
2.1.2 水杨酸类化合物 研究表明，水杨酸酯类化合物( 如图6 ) 易与PTP1B“第二结合位点”上的 Phe52结 合， 这是该类化合物对PTP1B选择性高 的原因所在[22]。含有N-Boc-苯丙氨酸侧 链的二酸类化合物（6）（Ki=0.16μmol/L） 和丙二酸类似物（7）（Ki=3.2μmol/L） PTP1B在胰岛素信号通路中的调控 作用
糖尿病和肥胖都伴随着胰岛素敏感组 织中的胰岛素敏感性降低即胰岛素抵 抗，原因是由于胰岛素信号在传导中 信号减弱或紊乱，从而引起肌肉、肝 脏及脂肪组织中的糖脂代谢平衡失调。
图4 PTPs play an important role in insulin signaling pathway.
2.1.5 拟肽类物质 肽类物质（15）是一种活性很强的 PTP 酶抑制剂，其IC50 仅为5μmol/L。对酪氨 酸芳环修饰所得 的衍生物（16）( Ki =0.22μmol/L ) 的抑制活性则大大增强。 因为分子中有多个羟基的缘故 ，（16） 的细胞穿透性较低。但这些肽类衍生物 （见图 8 ）对 LAR和SHP -2的选择性更强。
1 PTP-1B的结构特点及其作用机制 1.1 PTP-1B的结构特点 PTP1B含有435个氨基酸残基， 并具有 PTP酶家 族的所有保守序列（见图1）。PTP1B的活性位 点位于214~221残基形成的 P-折叠，含有催化性 的 Cys 215， 用以结合底物中的磷酸基； 另一个 WPD折叠则主要负责底物的识别， 用以形成结 合口袋一侧的边缘，其中含有保守性极强的 Asp181；Q折叠含有 Gln262， 水解催化时形成 的中间体半胱氨酸磷酸。

PTP1B抑制剂研究进展资料

PTP1B抑制剂研究进展资料

PTP1B抑制剂研究进展资料PTP1B（蛋白酪氨酸磷酸酶1B）是一种重要的调节酪氨酸磷酸化信号传导的酶，其过度活化或异常表达与多种疾病的发生和发展密切相关，包括2型糖尿病、肥胖症、肝纤维化、乳腺癌和结肠癌等。

因此，研发PTP1B抑制剂是一项具有重要意义的研究。

以下是PTP1B抑制剂研究进展的资料。

1.自然产物抑制剂：自然产物是从植物、动物、微生物中分离提取的天然化合物。

许多天然产物被发现具有抑制PTP1B活性的潜力。

例如，山楂中的山楂酸、甘草中的甘草素，以及丹参中的左旋丹参酮等天然产物都显示出抑制PTP1B的活性。

2.合成抑制剂：许多研究人员通过有机合成方法来合成PTP1B抑制剂。

这些化合物通常是小分子有机化合物，具有选择性地抑制PTP1B酶活性。

例如，IOMA (iodoacetamide O-methyl ester) 是一种广泛应用的PTP1B抑制剂，它通过与PTP1B的活性中心发生自发磷酸化的方式来抑制其活性。

3.生物制药抑制剂：生物制药抑制剂是指通过生物技术手段制备的具有抑制PTP1B活性的蛋白质药物。

目前，许多研究人员致力于开发和研究PTP1B的生物制药抑制剂。

例如，一种叫做SHP2的PTP1B同源蛋白被发现在PTP1B的结构和功能上起到抑制作用，因此其在抗癌治疗中的应用正在研究中。

4.单克隆抗体抑制剂：单克隆抗体是一种在现代生物技术中得到广泛应用的抗体类药物，可用于特异性选择性地抑制PTP1B酶活性。

该类抗体抑制剂具有高度的特异性和亲和力，可针对性地靶向PTP1B，并阻断其活性。

例如，Recentin是一种被发现具有抑制PTP1B酶活性的单克隆抗体。

总结起来，目前对PTP1B抑制剂的研究主要集中在天然产物、合成化合物、生物制药和单克隆抗体等领域。

这些研究为开发新的抑制PTP1B活性的药物提供了基础，并有望在相关疾病的治疗中产生重要的临床应用价值。

芒果苷衍生物的合成及其PTP1B酶抑制活性研究

芒果苷衍生物的合成及其PTP1B酶抑制活性研究

芒果苷衍生物的合成及其PTP1B酶抑制活性研究周宇;胡丽娜;罗剑飞;俞世冲;吴秋业【摘要】目的设计合成一系列芒果苷衍生物并进行体外蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)抑制活性实验.方法利用亲核取代反应在芒果苷上引入疏水苄基,设计合成8个新化合物4～11,采用比色法对化合物进行PTP1B抑制活性研究.结果设计合成的8个化合物对PTP1B酶都有一定的抑制作用.结论芒果苷衍生物的活性明显好于芒果苷本身的活性,苄基的对位取代活性要优于邻位和间位取代,且苄基上氯原子取代的衍生物要高于其它原子取代的化合物活性.【期刊名称】《药学实践杂志》【年(卷),期】2011(029)003【总页数】4页(P193-196)【关键词】芒果苷;蛋白酪氨酸磷酸酶1B;化学合成;抑制活性【作者】周宇;胡丽娜;罗剑飞;俞世冲;吴秋业【作者单位】解放军第82医院,江苏,淮安,223001;第二军医大学有机化学教研室,上海,200433;第二军医大学有机化学教研室,上海,200433;第二军医大学有机化学教研室,上海,200433;第二军医大学有机化学教研室,上海,200433【正文语种】中文【中图分类】R914.5芒果苷(mangiferin)，又名芒果素，知母宁，是从百合科植物知母中提取的天然多酚类化合物，分子式为C19H18O11。

芒果苷有多种重要生理活性，如抗氧化[1]、抗肿瘤[2]、抗炎[3]、神经保护[4]以及ACAT酶抑制作用[5]等。

近来研究发现芒果苷通过抑制蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)表现出较好的抗糖尿病活性[6,7]。

PTP1B是胰岛素转导通路关键的负调控因子，它可以控制通路中信号蛋白(包括胰岛素受体) 的去磷酸化，拮抗激酶催化的磷酸化反应，从而对生物体产生影响[8～10]。

临床研究发现PTP1B酶抑制剂可以通过降低PTP1B浓度来增强胰岛素的活性，PTP1B是治疗Ⅱ型糖尿病和肥胖症的有效靶点[11,12]，因此关于PTP1B抑制剂的研究也成为国际研究的热点之一。

一种新型PTP1B酶抑制剂及其制备方法和应用[发明专利]

一种新型PTP1B酶抑制剂及其制备方法和应用[发明专利]

专利名称：一种新型PTP1B酶抑制剂及其制备方法和应用专利类型：发明专利
发明人：傅磊,谢方洲,杨凤志,谢东升,姜发琴,亓云月,李亮,张赢,郭秋圆,孙冉,俞骥昊
申请号：CN201710160612.0
申请日：20170317
公开号：CN106946744A
公开日：
20170714
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明提供了一种新型PTP1B酶抑制剂及其制备方法和应用，具体地，本发明公开了一类双2‑取代乙烯磺酸酯类化合物，及其制备方法和作为PTP1B酶活性抑制剂的用途。

本发明所制备的新型化合物表现出良好的抑制PTP1B酶活性的作用，有作为制备治疗及预防糖尿病和肥胖的药物的应用价值。

申请人：上海交通大学
地址：200240 上海市闵行区东川路800号
国籍：CN
代理机构：上海一平知识产权代理有限公司
更多信息请下载全文后查看。

PTP1B抑制剂的制备与构效关系研究

PTP1B抑制剂的制备与构效关系研究

PTP1B抑制剂的制备与构效关系研究蛋白酪氨酸磷酸酶1B（protein tyrosine phosphatase, PTP1B）是蛋白酪氨酸磷酸酶（protein tyrosine phosphatases, PTPs）家族中的一个经典的非受体型酪氨酸磷酸酶,在胰岛素信号通路中起着重要的负调控作用,是目前公认的一个新颖的糖尿病和肥胖症治疗靶点。

寻找PTP1B的高活性抑制剂对糖尿病和肥胖症治疗有着重要的应用前景。

双-（2,3-二溴-4,5-二羟基苯基）-甲烷（BDDPM）是从松节藻醇提物中分离鉴定出的溴酚类化合物,体外活性筛选发现,它具有极强的蛋白酪氨酸磷酸酶1B （PTP1B）抑制活性(IC<sub>50</sub>=2.4μmol/L)。

采用高脂饮食-链脲佐菌素诱导的大鼠模型（STZ-DM）对富含BDDPM的松节藻醇提物进行动物实验,发现中、高剂量组同样表现出惊人的活性,降糖效果优于阳性对照临床药物文迪雅,并呈剂量依赖性。

于是拟采用STZ-DM大鼠模型对单一组分BDDPM进行药理、药效学等体内降糖活性研究,但体内动物实验需要30g以上BDDPM,所以首先要解决药源的问题。

本文尝试从天然海藻提取分离和化学合成两种途径来解决BDDPM制备的问题。

首先本文尝试从松节藻中提取分离BDDPM的制备方法。

通过正相硅胶色谱、凝胶Sephadex LH-20色谱和重结晶等纯化手段分离纯化目标化合物BDDPM,并借助IR,MS和NMR等技术确定了其化学结构。

最终从常温风干的50kg松节藻干样品中分离得到7.8g BDDPM。

由于松节藻藻体构成复杂,给分离纯化BDDPM带来极大困难,致使分离纯化过程耗费大量时间和金钱;并且原材料松节藻的采集也易受季节和原料短缺等自然因素的影响。

所以,从天然海藻中分离纯化的方法不适宜用于BDDPM的制备。

本文的重点是对BDDPM（4e）的化学合成途径进行研究。

天然蛋白酪氨酸磷酸酶-1B抑制剂的研究进展

天然蛋白酪氨酸磷酸酶-1B抑制剂的研究进展

天然蛋白酪氨酸磷酸酶-1B抑制剂的研究进展郭忠秋; 王欣; 韩佳婧; 刘宇【期刊名称】《《药物资讯》》【年(卷),期】2018(007)006【摘要】蛋白酪氨酸磷酸酶-1B (PTP1B)是胰岛素信号转导途径中重要的负调控因子。

PTP1B通过使胰岛素受体及其底物的酪氨酸残基去磷酸化从而破坏胰岛素信号转导。

近年来,作为治疗2型糖尿病的新靶点,有关PTP1B抑制剂的研究引起了广泛关注。

中国有丰富的植物资源,通过对天然产物进行提取,可以获得一些有活性的PTP1B抑制剂。

高效PTP1B抑制剂的发现可以为2型糖尿病的治疗提供新的途径。

本文根据PTP1B抑制剂的结构类型,综述了一些具有代表性的天然PTP1B抑制剂的研究进展,包括溴酚类化合物,黄铜化合物,萜类化合物,香豆素类化合物等。

表明深入研究PTP1B及其有效的抑制剂对于治疗2型糖尿病具有很好的发展前景。

【总页数】12页(P129-140)【作者】郭忠秋; 王欣; 韩佳婧; 刘宇【作者单位】[1]辽宁大学药学院辽宁沈阳【正文语种】中文【中图分类】R28【相关文献】1.蛋白酪氨酸磷酸酶1B及其小分子抑制剂的研究进展 [J], 王欣;许潇;孙瑞;刘畅;彭慧兰;马银柱2.蛋白酪氨酸磷酸酶1B小分子抑制剂的研究进展 [J], 陆电云;肖志艳;胡春;郭宗儒3.蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）抑制剂的研究进展 [J], 杨猛;高天虹4.蛋白酪氨酸磷酸酶1B及其抑制剂的研究进展 [J], 袁仲;陈卓;李乾斌;胡高云5.蛋白酪氨酸磷酸酶-1B抑制剂的研究进展 [J], 王淼;邹大进因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

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