前药(Prodrug)就是一类体外活性较小或无活性,在体内经酶或非酶作用,释放出活性物质而发挥药理作用的化合物”’。前药目的主要在于提高药物生物利用度,增加药物稳定性,减小毒副作用,促使药物长效化等。随着科技的不断发展,前药设计在新药研究中越来越受到人们的重视,它在现有药物的基础上进行结构修饰,相对风险性较小,投资少,见效快,非常适合我国药品研发的实际。
1 改善药代动力学性质
1、1抗肿瘤药物依托泊苷其水溶性磷酸酯前药在体内经内源性磷酸酶作用转化为原药,生物利用度可由原药的0、04％提高到50％。
1、2安瑞那韦的磷酸酯前药夫沙那韦,该药具有高水溶性与固态稳定性。将该前药制成钙盐片剂溶解度显著提高(100 mg／mL),口服后,提高了生物利用度,降低用药量,减轻了患者的用药负担。
1、3蛋白酶抑制剂如沙奎那韦,印地那韦,分别制成前药。在体内通过细胞内酶的水解作用在细胞内释放出原药,从而提高了蛋白酶抑制剂对血脑屏障的渗透率与生物利用度。
2改善溶解性
2、1考布她汀的甘氨酸氨基甲酸酯前药,溶解度提高到5.0mg／mL。
2、2左旋多巴的乙酯的水溶性得到很大提高,临床实验表明口服左旋多巴乙酯的溶液起效快。
2、3喜树碱的水溶性前药伊立替康。伊立替康本身没有抗癌活性,主要在肝脏经酯键断裂代谢成7一乙基一10一羟基喜树碱而起作用,具有水溶性好,抗癌谱广等特点。3消除不适宜的制剂性质
3、1药物不适宜的制剂性质常常影响患者的口服用药。将克林霉素制成克林霉素磷
酸酯(clindamycin phosphate),可增加其水溶性,通过静脉注射或肌内注射途径给药。在血液中碱性磷酸酯酶作用下很快水解为克林霉素,避免了口服用药引起的味道不适与胃肠道反应。
3、2甘油酯前药有利于减轻口服抗炎药对胃肠道的刺激
4延长药物作用时间
4、1前药也能用来延长药物作用时间,例如,氟奋乃静的癸酸酯前药注射24h一72h 后开始起作用,可持续作用l一8周,平均作用时间3—4周。
4、2平喘药叔丁基去甲肾上腺素前体药物双甲苯喘啶口服后,主要贮存于肺部并缓慢水解为母体药物,作用持久,平喘强度为异丙肾上腺素的2倍,对心率、血压的影响仅为其1／13。
5降低药物的毒副作用
5、1非甾体抗炎药布洛芬前药的抗炎活性最好且优于布洛芬。
5、2降压药ACE酶抑制剂琉甲丙脯酸(卡托普利),设计得前药阿拉普利,其副作用基本消失,而降压作用10倍于卡托普利,成为一长效抗高血压药物。
5、3常用抗癌药氟尿嘧啶,做成前药呋氟尿嘧啶后,可口服给药,t l／2达5小时,毒性仅为原药的1／4—1／7。
6提高作用部位的特异性
6、1 氟尿嘧啶前药中,卡培她滨极易溶于水,吸收入肠后由胸苷磷酸化酶转化为活性药物氟尿嘧啶,使全身毒性降低。对于直肠癌患者来说,服用前药,活性原药在癌组织与血浆中的含量比为21.4,在正常组织与血浆中的含量比为8.89。
6、2酶类前药就是利用组织中特异的或高表达的酶来活化前药实现靶向的一类前药。
7高分子作为药物载体
7、1 与传统小分子载体前药相比,高分子载体前药就是指将小分子药物与高分子载体共价连接,使共价键在体液水解、酶解等作用下逐步断裂,释放出具有治疗作用的原药,从而改变药物原有的药代动力学特征。
7、2高分子聚合物聚乙二醇在负载抗癌有机小分子药物方面也有所研究。紫杉醇前药提高紫杉醇水溶性。
8其她
从前药概念产生到现在的前药临床试验已有近50年的历史,目前,临床上前药不仅用来改善药物的溶解性增加其跨膜渗透能力,也逐渐被用来改善药物的水溶性,在肿瘤治疗方面的前药还有很大的发展空间。
药物分子设计的策略: 药理活性与成药性 郭宗儒* (中国医学科学院药物研究所, 北京 100050) 摘要: 化合物的内在活性和成药性是创新药物的两个基本要素, 活性是药物的基础和核心, 成药性是辅佐 活性发挥药效的必要条件, 两者互为依存。药物在体内的药剂相、药代动力相和药效相可概括为活性和成药性 的展示过程。成药性是药物除活性外的其他所有性质, 包括物理化学性质、生物化学性质、药代动力学性质和 毒副作用, 这是在不同层次上表征药物的性质和行为, 但又相互关联与制约。活性与成药性由化学结构所决定, 体现在微观结构与宏观性质的结合上, 寓于分子的结构之中。先导物的优化是对活性、物化、生化、药代和安 全性等性质的多维空间的分子操作, 因而具有丰富的药物化学内涵。 关键词: 分子设计; 内在活性; 成药性; 先导物优化 中图分类号: R916 文献标识码:A 文章编号: 0513-4870 (2010) 05-0539-09 Strategy of molecular drug design: activity and druggability GUO Zong-ru* (Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Medical Sciences, Beijing 100050, China) Abstract: Intrinsic activity and druggability represent two essences of innovative drugs. Activity is the fundamental and core virtue of a drug, whereas druggability is essential to translate activity to therapeutic usefulness. Activity and druggability are interconnected natures residing in molecular structure. The pharma-ceutical, pharmacokinetic and pharmacodynamic phases in vivo can be conceived as an overall exhibition of activity and druggability. Druggability actually involves all properties, except for intrinsic activity, of a drug. It embraces physico-chemical, bio-chemical, pharmacokinetic and toxicological characteristics, which are inter-twined properties determining the attributes and behaviors of a drug in different aspects. Activity and drugga-bility of a drug are endowed in the chemical structure and reflected in the microscopic structure and macroscopic property of a drug molecule. The lead optimization implicates molecular manipulation in multidimensional space covering activity, physicochemistry, biochemistry, pharmacokinetics and safety, and embodies abundant contents of medicinal chemistry. Key words: drug design; intrinsic activity; druggability; lead optimization 研发有机小分子药物的药物化学模式, 大都是针对某药物靶标发现苗头化合物 (hit), 将苗头物演化成先导物 (hit-to-lead) 以确定先导物 (lead discovery), 经优化 (lead optimization) 确定候选药物 (drug candidate), 最终达到临床应用的目的。这个全过程是通过结构变换和改造将活性化合物发展成患者可使用的药物, 从分子水平由非药向成药的演 收稿日期: 2009-11-30. *通讯作者Tel / Fax: 86-10-83155752, E-mail: zrguo@https://www.doczj.com/doc/0019059235.html, 化。笔者已从不同侧面阐述了药物分子设计的策略内涵[1?3], 本文以药物的活性和成药性的视角, 讨论构建药物化学结构应注重的问题。 1 类药性和成药性 类药性 (drug-like) 是对苗头物和先导物结构的基本要求, 是Lipinski分析了临床大量口服药物的分子结构, 归纳和提炼出的经验性特征, 类药5原则(Rule of five) 成为筛选苗头和先导物、构建化合物库的重要标准[4], 开阔了人们研发新药的理念。然而, ·综述·
前药设计原理及应用 前药是药物分子的生物可逆的衍生物，在体内经酶或化学作用释放具有活性的原药，从而发挥预期的药理作用。在药物的发现和发展过程中，前药已经成为一种确切的改善原药理化性质、生物药剂学性质及药物代谢动力学性质的手段。目前在世界范围内批准上市的药品中有5%~7可以归类为前药，并且在新药研究的早期前药这一理念也越来越受到重视。 前药是一类通过结构修饰将原来药物分子中的活性基团封闭起来而导致本身 没有活性，但在体内可代谢成为具有生物活性的药物］1］。前药原理在药物设计中应用广泛，不仅可对经典的含羧基、羟基、氨基药物进行结构修饰制成酯、羧酸酯、氨基酸酯、酰胺、磷酸酯等类型的前药，还可制成偶氮型前药、曼尼希碱型前药、一氧化氮型前药及开环、闭环等新型结构的前药，既保持或增强了原药的药效,又克服了原药的某些缺点。 1. 前药设计的结构修饰类型1.1酯类前药 含有羧基、羟基和巯基的药物成酯在前药的应用中是最广泛的，将近49%勺上市药物在体内是通过酶的水解来激活的。酯类前药主要是用来提高药物的脂溶性和被动的膜渗透能力，通常通过掩蔽水溶性药物的极性基团来达到的。在体内，酯键可以很容易的被血液、肝脏以及其他器官和组织中普遍存在的酯酶水解掉。 目前临床上有许多烷基或芳基酯类前药在应用，其中B-内酰胺类抗生素匹 氨西林(Pivampicillin )就是一个成功的例子［2 ］。氨苄青霉素是耐酸、广谱、半合成青霉素，可以口服，但是口服吸收差，血药浓度只有注射给药的20%-40%。分析结构表明，氨卡青霉素分子中的C2羧基与C6侧链氨基在胃内pH 情况下解离为两性离子，将羧基形成简单的脂肪。芳香酯类不够活泼，在体内酶促分解成原药的速度很慢，将其设计成双酯型前药，末端酯键位阻较小，易于发生酶促断裂，生成的羟甲酯不稳定，自动分解，释放出甲醛和氨苄青霉素，产生药效,生物利用度提高3?5倍,口服几乎定量吸收(98%?99% )。 1.2磷酸酯/磷酸盐类前药 含有羟基和氨基的药物磷酸酯类前药主要是针对含有羟基和氨基的水溶性差的药物而设计的，目的是提高它们的水溶性来得到更好的口服给药效果。磷酸酯 类前药表现出很好的化学稳定性，同时在体内可以通过小肠和肝脏中的磷酸酯酶快速的转化为原药［3 ］o 磷苯妥英钠(fosphenytoin sodium 为抗癫痫药苯妥英(phenytoin )的胃肠 外使用的有效前药，其水溶性和稳定性较原药都有很大提高。由于苯妥英的水溶性很低(24卩g ? mL 1 ),很难有效给药，因此开发了其前药磷苯妥英钠。该药可在血红细胞、肝和许多其他组织中的碱性磷酸酯酶的作用下，迅速而完全的转 变为苯妥英。由于该药极性增加，使其水溶性增加(140 mg ? mL1 )，可制成50 mg - mL 1稳定的混合水溶液通过静脉注射或肌内注射途径给药，克服了苯妥英临床应用带来的不良反应并消除了苯妥英的药物相互作用［4 ］o 1.3 碳酸酯类与氨基甲酸酯类前药含有羧基、羟基和氨基的药物碳酸酯与氨基甲酸酯类化合物与对应的酯相比对酶的稳定性更好，碳酸酯是羧基与醇基的衍生物，氨基甲酸酯是
合理药物设计(rational drug design) 依据与药物作用的靶点即广义上的受体，如酶、受体、离子通道、抗原、病毒、核酸、多糖等，寻找和设计合理的药物分子。主要通过对药物和受体的结构在分子水平甚至电子水平上全面准确地了解，进行基于结构的药物设计和通过对靶点的结构功能与药物作用方式及产生生理活性的机理的认识进行基于机理的药物设计。合理药物设计是化学、生物学、数学、物理学以及计算机科学交叉的产物,是在社会对医药需求的强大推动下逐步发展起来的,主要应用各种理论计算方法和分子图形模拟技术来进行合理药物设计。合理药物设计方法包括3 类：①基于配体的药物设计②基于受体结构的药物设计③基于药物作用机理的药物设计。 1. 基于配体的药物设计方法 合理药物分子设计必须在已知受体结构模型的条件下才能进行但到目前为止许多已知药物作用的受体结构是未知的在未知受体结构时应用合理药物设计的原理和概念开始药物设计也有了不少的尝试, 这方面的研究大致可分为两类；探索系列小分子药物三维结构与活性的关系---主要有3D-QSAR；根据已知药物结构反推受体结构模型, 再行合理药物设计，如药效团模型(Pharmacophore Modeling)方法。 1.1 定量构效关系(3D-QSAR) 从对药物与受体相互作用的研究可以知道药物的作用是依赖自身空间形状的, 其与受体的作用一般为非共价性质虽然在未知受体结构时无法进行常规意义上的合理药物设计, 但可以在对已知药物研究的基础上进行受体形状推测（receptor-mapping）, 将与药物本身形状有关的参数引入到定量构效关系中, 称之为3D-QSAR。该方法是基于被研究的分子结合在同一个靶标生物大分子的相同部位的基本假定，将药物的结构信息、理化参数与生物活性进行拟合计算，建立合理的定量关系的数学模型，再以此关系设计新的化合物。不同方法采用不同的结构性质来确定构效关系。
前药原理与新药设计 探索前药原理在新药设计中的规律，推动新药研究工作的开展，通过文献检索，综合、归纳、分析、概括前药原理在新药设计方面的典型事例。前药原理在新药设计中广泛应用，不仅可对经典的含羧基、羟基、氨基药物进行结构修饰制成前药，还可制成偶氮型前药、曼尼希碱型前药、一氧化氮型前药及开环、闭环等新型结构的前药，既保持或增强了原药的药效，又克服了原药的某些缺点。利用前药原理设计新药投资少、风险小、成功率高，适合我国国情，是值得推广的新药研究途径。 关键词：前药原理结构修饰新药设计 进入21世纪H我国新药研究从仿制向创制转轨已成共识。然而，新药创制是系统工程，需 要多学科协同作战，难能一蹴而就。但是对我们13亿人口的大国来说，服药的重要性不亚于吃饱穿暖，是迫在眉睫一天也不能或缺的国计民生大事。根据我国的实际情况，新药研究应以开发那些结构类型已知，疗效优于或近于现有同类产品的药物作为主攻方向【1】。前药原理是将已知有生物活性而又存在某些缺点（如：生物利用度差、性质不稳定、作用时间短、有异味等）的药物经结构修饰制成新药即前药，后者体外无活性，在体内分解释放出原药产生药效。与原药相比，前药保持或增强原药的药效，又克服原药的缺点。前药属于结构类型已知，疗效优于或近于现有同类药物的创新药物类型，其特点为投资少、风险小，成功率高因而在新药研究中占有重要地位，尤其适合目前我国制药工业中既有的实际情况，为推动我国新药研究工作的发展，现按照结构修饰类型综述有关前药原理在新药设计中的应用。 1、含羧基药物的前药设计 1.1成酯前药设计 氨苄青霉素是耐酸、广谱、半合成青霉素，可以口服，但是口服吸收差，血药浓度只有注射给药的20%~40%，分析结构表明，氨卡青霉素分子中C2羧基与C6侧链氨基,在胃内pH 情况下解离为两性离子,极性大是影响口服吸收的关键，将羧基成酯,发现其简单的脂肪/芳香酯类不够活泼，在体内酶促分解成原药的速度很慢，血药浓度达不到峰值，其原因是氨苄青霉素分子中羧基邻位的两个甲基占有较大空间，其屏蔽作用阻碍酯酶水解所致。而将其设计成双酯型前药，末端酯键位阻较小，易于发生酶促断裂，生成的羟甲酯不稳定，自动分解释放出甲醛和氨苄青霉素，产生药效，生物利用度提高3~5倍，口服几乎定量吸收（98%~99%）。 近几年!这种双酯前药设计广泛应用于含羧基药物的前药设计中* 1.2成醛前药设计 含羧基药物制成醛基前药，可增加原药的脂溶性，显著提高口服吸收效果，增加血药浓度。如氟哌酸，为广谱抗菌药，作用强但口服吸收不完全，只有给药剂量的35%~40%，其原因为分子中羧基与哌嗪环上的氮原子成两性离子，不易透过生物膜，做成酯不理想，做成醛以后，在体内经氧化形成，!口服吸收好，血药浓度高。因而含羧酸药物成酯不理想时，可考虑做成醛化物一试* 2 含羟基药物的前药设计 2.1氨基酸酯前药设计 氨基酸的羧基与母药的羟基成酯，其氨基与无机酸成盐!以增加药物水溶性。如甲硝唑-N,N-二甲基甘氨酸酯盐酸盐,水溶性好,血浆浓度高,但水溶液不稳定,需在临用前配制.其原因为分子中的氨基在制pH值为3~5下质子化，有强的吸电子效应，活化了酯羰基，易受OH-离子进攻,使酯键断裂.研究发现,若在酯基和氨基之间引入一个苯基,使成为N-取代的胺甲基苯甲酸酯，可完全阻止氨基对酯键的影响，又不影响体内酶促水解反应，如甲硝唑的这种前药水溶性比母药增加，水溶液稳定性增加，同样条件下可保存14年。
合理药物设计 合理药物设计(rational drug design)是依据与药物作用的靶点即广义上的受体，如酶、受体、离子通道、抗原、病毒、核酸、多糖等，寻找和设计合理的药物分子。主要通过对药物和受体的结构在分子水平甚至电子水平上全面准确地了解，进行基于结构的药物设计和通过对靶点的结构功能与药物作用方式及产生生理活性的机理的认识进行基于机理的药物设计。合理药物设计是化学、生物学、数学、物理学以及计算机科学交叉的产物,是在社会对医药需求的强大推动下逐步发展起来的,主要应用各种理论计算方法和分子图形模拟技术来进行合理药物设计。合理药物设计方法包括3类：①基于配体的药物设计②基于受体结构的药物设计③基于药物作用机理的药物设计。 1.基于配体的药物设计方法 合理药物分子设计必须在已知受体结构模型的条件下才能进行但到目前为止许多已知药物作用的受体结构是未知的在未知受体结构时应用合理药物设计的原理和概念开始药物设计也有了不少的尝试,这方面的研究大致可分为两类；探索系列小分子药物三维结构与活性的关系---主要有3D-QSAR；根据已知药物结构反推受体结构模型,再行合理药物设计，如药效团模型(Pharmacophore Modeling)方法。 1.1定量构效关系(3D-QSAR) 从对药物与受体相互作用的研究可以知道药物的作用是依赖自身空间形状的,其与受体的作用一般为非共价性质虽然在未知受体结
构时无法进行常规意义上的合理药物设计,但可以在对已知药物研究的基础上进行受体形状推测（receptor-mapping）,将与药物本身形状有关的参数引入到定量构效关系中,称之为3D-QSAR。该方法是基于被研究的分子结合在同一个靶标生物大分子的相同部位的基本假定，将药物的结构信息、理化参数与生物活性进行拟合计算，建立合理的定量关系的数学模型，再以此关系设计新的化合物。不同方法采用不同的结构性质来确定构效关系。 利用小分子三维结构作为参数的三维定量构效关系方法在预测小分子与生物大分子的相互作用时非常有用，各种在化合物三维结构基础上进行三维定量构效关系研究的方法(3D-QSAR)，在药物研究中己经越来越广泛地应用。主要方法为距离几何(Distance Geometry, DG)、分子形状分析(Molecular Shape Analysis, MSA)、比较分子场分析(Comparative Molecular Field Analysis, CoMFA)以及虚拟受体(Pseudo Receptor)方法。 在3D-QSAR中，CoMFA是目前应用最为广泛的方法，它采用化合物周围的静电场、范德华力场等的空间分布作为化合物结构描述变量，通过最小二乘法建立化合物的生物活性与化台物周围各种力场空间分布之间关系的模型。CoMFA是在不了解受体结构的情况下，通过将分子势场图示到网格点上来表示分子的周围环境，比较它们与药物分子的生物活性定量关系，用以推测受体的某些性质，并可依次建立起作用模型来设计新的化合物，定量地预测其活性强度。 1.2药效基团模型方法
药物分子设计的发展 陈凯先Ξ 罗小民 蒋华良 (上海药物研究所 上海 200031) 摘要 简要回顾了药物分子设计的发展,重点评述了间接药物设计方法和直接药物 设计方法,并列举了若干药物分子设计的成功例子,最后提出了该领域在21世纪的 发展前景。 关键词 药物分子设计,发展,展望 新药的寻找迄今为止仍是一件耗资巨大而效率很低的工作,迫切需要应用新的理论方法和技术加以改进。药物分子设计就是在这种社会需求的强大推动下逐步发展起来的。 药物分子设计作为一个独立和明确的研究领域,始于20世纪60年代,迄今已有40年。值此世纪交替之际,谨就药物分子设计的发展,作一简单的回顾和展望。 很久以前,药物分子设计就已成为人们的美好梦想。但是,直到物理学、化学、计算机科学和现代生物学有了充分的发展之后,药物分子设计才具有现实的可能性。 1 药物分子设计的发展 1894年,Emil Fischer提出了药物作用的“锁钥原理”,即药物作用于体内特定部位,有如钥匙与锁的关系。这一思想虽然过于简单粗糙,但是其基本思路至今仍然富有活力和价值。 从20世纪60年代以来,经过40年的不断探索和努力,现代药物设计的策略和方法已经大为丰富,基本可以分成两大类:间接药物设计和直接药物设计。 1.1 间接药物设计 这类方法是从一组小分子(例如几十个)化合物的结构和生物活性数据出发,研究其结构2活性关系的规律,在此基础上预测新化合物的生物活性(药效)和进行高活性分子的结构设计。在药物设计研究的早期(60—80年代),人们对于药物作用的靶标分子大多缺乏了解,只能从药物小分子化合物的结构和活性出发,去归纳和认识药物分子的构2效关系,因此,间接药物设计成为这一时期药物设计研究的主要方法。 定量构效关系(Quantitative Structure-Activity Relationship,QS AR)是一种重要的间接药物设计方法。最早的QS AR方法由Hansch于1962年提出。它对一组小分子化合物的理化参数2000年 中国科学院 院 刊 第4期Ξ中国科学院院士,上海药物研究所所长 收稿日期:2000年6月20日
药物设计综述 学院求是学部专业化工材料年级2010 姓名杨昊 2013年11 月23 日
目录 摘要................................................................................................ - 1 - 1、药物设计的发展 ............................................................................. - 1 - 2.药物设计的方法和原理 .................................................................... - 2 -2.1 前药原理......................................................................................... - 2 - 2.1.1构建前药的设计策略 ............................................................ - 2 - 2.1.2 适宜衍生化的功能基及衍生化物 ....................................... - 2 - 2.1.3应用与举例 ............................................................................ - 3 -2.2.软药设计.......................................................................................... - 3 - 2.2.1 软药设计的基本原则 ........................................................... - 4 - 2.2.2 软药设计策略方案与举例 ................................................... - 4 -2.3 生物电子等排原理 ........................................................................ - 5 - 2.3.1 经典的生物电子等排体 ....................................................... - 5 - 2.3.2 非经典的生物电子等排体 ................................................... - 6 -2.4 模拟肽原理 .................................................................................... - 6 - 2.4.1 在原有肽骨架（主链）的基础上进行改造 ....................... - 7 - 2.4.2 把肽结构变换成非肽分子 ................................................... - 7 - 3 结语.................................................................................................... - 8 -参考文献................................................................................................ - 8 -
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滨州医学院继续教育学院课程考试 《药物设计学》复习题 一、名词解释 1. ADMET 2. 受体 3. 酶 4. Mee-too Drug 5. 生物电子等排体 6. 过渡态类似物抑制剂 7. QSAR 8. 高内涵筛选技术 9. 多底物类似物 10. 占领学说 11. 第三信使 12. 诱导契合学说 13.组合化学 14. 同源蛋白 15. 模板定位法 16. 表观分布容积 二、简答题 1. 简述活性片段的检测技术中，磁共振技术的检测原理和分类。 2. 简述酶的激活方式。 3. 简述以核酸为靶点的药物设计类别。 4. 简述反向化学基因组学的定义及其研究方法。 5. 根据化合物库的来源不同，发现先导化合物的方法有哪些？ 6. 简述前药设计的目的。 7. 基于片段的药物设计中，片段库的建立需要注意哪些问题？ 8. 简述药物研发失败率较高的原因。 9. 可以从哪些方面考虑进行专利边缘的创新药物设计？ 10. 引起药物毒性的因素有哪些？ 11.试述蛋白质在信号转导功能中的变化。 12.在前药设计时一般应考虑哪些因素？ 13.试述钙离子成为胞内信使的基础。 14.试述基于类药性的药物设计策略。 三、论述题 1、有的知识，论述先导化合物发现的预测方法。 2、论述下列化合物的设计原理和特点 （1）
O H O COCH 2 CH 2 COONa （2） N NH 2 N NH N N H 3、根据已有的知识，论述从片段到先导化合物的设计方法并解释各类方法的原理。
滨州医学院继续教育学院课程考试 《药物设计学》复习题答案 一、名词解释 1. ADMET 药物的吸收、分布、代谢、排谢、毒性 2. 受体 是细胞在进化过程中形成的生物大分子成分，能识别周围环境中极微量的某些化学物质，并与之结合，引发生理反应或药理效应。 3. 酶 是由活体细胞分泌，对其特异底物具有高效催化作用的蛋白质。 4. Mee-too Drug 将已知药物的化学结构作局部改变，具有相似的药理作用，药物结构不受专利的保护，使该类模仿药快速投放市场。 5. 生物电子等排体 指具有相同价电子数，并且具有相近理化性质，能产生相似或相反生物活性的分子或基团。 6. 过渡态类似物抑制剂 酶与过渡态之间的亲和力高于酶同底物或产物的亲和力，酶可以降低这种能量壁垒，使反应速率提高。过渡态类似物抑制剂是一类特异的竞争性抑制剂，其结构类似于反应中不稳定过渡态的底物部分。 7. QSAR 一种借助分子的理化性质参数或结构参数，以数学和统计学手段定量研究有机小分子与生物大分子相互作用、有机小分子在生物体内吸收、分布、代谢、排泄、毒性等生理相关性质的方法。 8. 高内涵筛选技术 在保持细胞结构和功能完整性的前提下，尽可能同时检测被筛选样品对细胞生长、分化、迁移、凋亡、代谢途径及信号转导等多个环节的影响，从单一实验中获取大量相关信息，确定其生物活性和潜在毒性。 9. 多底物类似物 模拟同时结合在酶的活性位点的两个或多个底物的结构，通过共价键把两个或多个底物或底物类似物结合在一起。与靶酶结合力大大增强，并且特异性更高。 10. 占领学说
前药设计原理及应用
前药设计原理及应用 前药是药物分子的生物可逆的衍生物，在体内经酶或化学作用释放具有活性的原药，从而发挥预期的药理作用。在药物的发现和发展过程中，前药已经成为一种确切的改善原药理化性质、生物药剂学性质及药物代谢动力学性质的手段。目前在世界范围内批准上市的药品中有5%~7%可以归类为前药，并且在新药研究的早期前药这一理念也越来越受到重视。 前药是一类通过结构修饰将原来药物分子中的活性基团封闭起来而导致本身 没有活性，但在体内可代谢成为具有生物活性的药物［1］。前药原理在药物 设计中应用广泛,不仅可对经典的含羧基、羟基、氨基药物进行结构修饰制成酯、羧酸酯、氨基酸酯、酰胺、磷酸酯等类型的前药,还可制成偶氮型前药、曼尼希碱型前药、一氧化氮型前药及开环、闭环等新型结构的前药,既保持或增强了原药的药效,又克服了原药的某些缺点。 前药设计的结构修饰类型 1.1 酯类前药 含有羧基、羟基和巯基的药物成酯在前药的应用中是最广泛的，将近49%的上市药物在体内是通过酶的水解来激活的。酯类前药主要是用来提高药物的脂溶性和被动的膜渗透能力，通常通过掩蔽水溶性药物的极性基团来达到的。在体内，酯键可以很容易的被血液、肝脏以及其他器官和组织中普遍存在的酯酶水解掉。 目前临床上有许多烷基或芳基酯类前药在应用，其中β- 内酰胺类抗生素匹氨西林（Pivampicillin）就是一个成功的例子[2］。氨苄青霉素是耐酸、广谱、半合成青霉素,可以口服, 但是口服吸收差, 血药浓度只有注射给药的20%～40% 。分析结构表明, 氨卡青霉素分子中的 C2 羧基与 C6 侧链氨基在胃内pH 情况下解离为两性离子，将羧基形成简单的脂肪。芳香酯类不够活泼, 在体内酶促分解成原药的速度很慢, 将其设计成双酯型前药, 末端酯键位阻较小, 易于发生酶促断裂, 生成的羟甲酯不稳定, 自动分解, 释放出甲醛和氨苄青霉素, 产生药效, 生物利用度提高 3～5 倍, 口服几乎定量吸收(98%～ 99% )。 1.2 磷酸酯 / 磷酸盐类前药 含有羟基和氨基的药物磷酸酯类前药主要是针对含有羟基和氨基的水溶性差的药物而设计的，目的是提高它们的水溶性来得到更好的口服给药效果。磷酸酯类前药表现出很好的化学稳定性，同时在体内可以通过小肠和肝脏中的磷酸酯酶快速的转化为原药[3］。 磷苯妥英钠（fosphenytoin sodium 为抗癫痫药苯妥英（phenytoin）的胃肠外使用的有效前药, 其水溶性和稳定性较原药都有很大提高。由于苯妥英的水溶性很低(24 μg·mL- 1 ) ,很难有效给药，因此开发了其前药磷苯妥英钠。该药可在 血红细胞、肝和许多其他组织中的碱性磷酸酯酶的作用下，迅速而完全的转变为苯妥英。由于该药极性增加, 使其水溶性增加( 140 mg·mL- 1 )，可制成 50 mg·mL- 1稳定的混合水溶液通过静脉注射或肌内注射途径给药, 克服了苯妥英临床应用带来的不良反应并消除了苯妥英的药物相互作用[4］。 1.3 碳酸酯类与氨基甲酸酯类前药
前药设计原理及应用 前药是药物分子生物可逆衍生物，在体内经酶或化学作用释放具备活性原药，从而发挥预期药理作用。在药物发现和发展过程中，前药已经成为一种确切改进原药理化性质、生物药剂学性质及药物代谢动力学性质手段。当前在世界范畴内批准上市药物中有5%~7%可以归类为前药，并且在新药研究初期前药这一理念也越来越受到注重。 前药是一类通过构造修饰将本来药物分子中活性基团封闭起来而导致自身没有活性，但在体内可代谢成为具备生物活性药物［1］。前药原理在药物设计中应用广泛,不但可对典型含羧基、羟基、氨基药物进行构造修饰制成酯、羧酸酯、氨基酸酯、酰胺、磷酸酯等类型前药,还可制成偶氮型前药、曼尼希碱型前药、一氧化氮型前药及开环、闭环等新型构造前药,既保持或增强了原药药效,又克服了原药某些缺陷。 1.前药设计构造修饰类型 1.1酯类前药 具有羧基、羟基和巯基药物成酯在前药应用中是最广泛，将近49%上市药物在体内是通过酶水解来激活。酯类前药重要是用来提高药物脂溶性和被动膜渗入能力，普通通过掩蔽水溶性药物极性基团来达到。在体内，酯键可以很容易被血液、肝脏以及其她器官和组织中普遍存在酯酶水解掉。 当前临床上有许多烷基或芳基酯类前药在应用，其中β- 内酰胺类抗生素匹氨西林（Pivampicillin）就是一种成功例子[2］。氨苄青霉素是耐酸、广谱、半合成青霉素,可以口服，但是口服吸取差，血药浓度只有注射给药20%～40% 。分析构造表白，氨卡青霉素分子中 C2 羧基与 C6 侧链氨基在胃内pH 状况下解离为两性离子，将羧基形成简朴脂肪。芳香酯类不够活泼，在体内酶促分解成原
药速度很慢，将其设计成双酯型前药，末端酯键位阻较小，易于发生酶促断裂，生成羟甲酯不稳定，自动分解，释放出甲醛和氨苄青霉素，产生药效，生物运用度提高 3～5 倍，口服几乎定量吸取(98%～ 99% )。 1.2 磷酸酯 / 磷酸盐类前药 具有羟基和氨基药物磷酸酯类前药重要是针对具有羟基和氨基水溶性差药物而设计，目是提高它们水溶性来得到更好口服给药效果。磷酸酯类前药体现出较好化学稳定性，同步在体内可以通过小肠和肝脏中磷酸酯酶迅速转化为原药[3］。磷苯妥英钠（fosphenytoin sodium 为抗癫痫药苯妥英（phenytoin）胃肠外使用有效前药，其水溶性和稳定性较原药均有很大提高。由于苯妥英水溶性很低(24 μg·mL- 1 ) ,很难有效给药，因而开发了其前药磷苯妥英钠。该药可在血红细胞、肝和许多其她组织中碱性磷酸酯酶作用下，迅速而完全转变为苯妥英。由于该药极性增长，使其水溶性增加( 140 mg·mL- 1 )，可制成50 mg·mL- 1稳定混合水溶液通过静脉注射或肌内注射途径给药，克服了苯妥英临床应用带来不良反映并消除了苯妥英药物互相作用[4］。 1.3 碳酸酯类与氨基甲酸酯类前药 具有羧基、羟基和氨基药物碳酸酯与氨基甲酸酯类化合物与相应酯相比对酶稳定性更好，碳酸酯是羧基与醇基衍生物，氨基甲酸酯是羧基与氨基衍生物。大某些碳酸酯类和氨基甲酸酯类前药需要酯酶参加来释放原药。 伊立替康（Irinotecan，CPT- 11）是亲脂性抗肿瘤药物拓扑异构酶Ⅰ抑制剂喜树碱水溶性氨基甲酸酯类前药，它代表了一类可以增长水溶性可电离药物前体[5］。在分子中，二哌啶基通过氨基酸甲酯与喜树碱酚羟基相连，重要通过羧酸酯酶在肝脏内转化为喜树碱。两者均在体内以两种形式存在 - - 内酯环和羧酸酯（内酯环开环），其中内酯环为活性形式，该两种形式处在pH 依赖平衡中。静脉注射伊立替康，喜树碱 Tmax 可以达到 2.3h，且前药毒性剂量范畴没有变化。
同用,如消毒凉膈散；可治肝郁化火,胃热壅络的乳痈,与瓜蒌、连翘、天花粉、青皮等同用,如瓜蒌牛蒡汤;可治瘟毒发颐、痄腮喉痹,与玄参、黄芩、黄连、板蓝根等同用,如普济消毒饮；可治扁平疣,略炒后研末,每服3g,2次/d,7～10d为1疗程,服时可酌加少量白糖。 2.5椎体结核现代医学研究认为,牛蒡子对金黄色葡萄球菌、肺炎球菌有抑制作用,其解毒排脓、散诸肿疮疡效果较好,有抗结核作用。可治椎体结核,与生地、熟地、玄参、百合、百部、当归、黄芩、鹿角胶等及抗痨西药同用(重用牛蒡子25g)。 2.6神经病变《珍珠囊》一书中“利咽膈、去皮肤风”。其可使头面部风火热壅得以上宣、下泄、处达、俾火郁得发,气血调畅,邪有出路。用治周围性神经麻痹,与白附子、全蝎、僵蚕、防风、钩藤等同用,如牵正散加味(重用牛蒡子20g)；用治三叉神经痛,与生石膏、细辛同用,如二辛煎合清胃散加味(重用牛蒡子25～30g)。 2.7小儿流涎[22]邹永祥，钟春玉曾用以下处方医治一2岁小儿，处方为；牛蒡子10g，白术10g，茯苓10g，大枣10g，先将牛蒡子炒焦后与诸药共煎代荼钦，两剂痊愈。 2.8小儿积滞[22]邹永祥，钟春玉曾医治过一因厌食拒食就诊的3岁男孩，采用单味牛蒡子10g，炒至表皮焦黄后加水300ml，煎致病150ml后吞服前药，其余代茶饮，一天后复诊时腹胀解除。 2.9便秘[23]牛蒡子能降气下行,润肠通便,可治习惯性便秘,单味生牛蒡子15～30g捣碎、水煎代茶饮；可治血虚便秘,与当归、熟地、何首乌同用；可治气滞便秘,与枳实、木香、槟榔、乌药等同用；可治咽喉肿痛,痈肿疮疡,风热痒疹诸症而致大便干结,与连翘、浮萍等同用。 3结语 我国对牛蒡子的临床应用历史悠久，近年来关于牛蒡子的研究逐渐深入。牛蒡子本身还是一种中度耐盐植物，有着巨大的经济和环境价值，无论从药用还是食用方面，都值得进一步研究。然而目前对牛蒡子的作用机制、体内代谢和降血糖有效成分的研究却有限,以后的工作应着重于这些方面,为更好的开发利用牛蒡子提供科学依据。 参考文献 [1]颜正华.中药学.人民卫生出版社,1995:89. [2]Hirose M,Yamaguch i T,L in C,et al.Effects of arct in of Ph IP- induced mammary,colon and pancreatic carcinogenesis in female Sprague-Daw leyrats and M e IQx-induced hepato-carcinogenesis in male F344rats.Cancer L ett,2000,155(1):79-88. [3]Hausott B,Greger H,Marian B,et al Naturally occurring lignans ef－ ficiently induce apop-tosis in colorectal tumo r cells.Cancer Res Clin Oncol,2003,129(10):569-576. [4]Awale S,L u J,Kalauni S K,et al.Identificat ion of arctigenin an antitumoragent having ability to eliminate the to lerance of cancer cells to nutrient starvation.Cancer Res2006,66(3):1751-1757. [5]Takasaki M,Konoshima T,Komatsu K,et al.Anti-tumorpromoting activity of lignans from the aerial part of Saus-sureamedusa.Cancer Lett,2000,158(1):53-59. [6]Kato T,Hirose M,Takahashi S,et al.Effects of the lignan,arctiin, on17-betae thinyle stradiol promotion of preneop lastic liver cell focidevel opmentinrats.Anticancer Res.1998,18(2A):1053-1057. [7]Moritani S,Nomura M,Takeda Y,et al.Cytotoxic components of bardanae fructus(goboshi).Biol.Pharm,Bull,1996,Nov,19(11): 1515-1517. [8]Huang D M,Guh J H,Chueh S C,et al.Modulation of antiadhesion mo lecule MUC-1is associated with arct iininduced grow th inh ib－it ion in PC-3cells.Prostate,2004,59(3):260-267. [9]米靖宇,宋纯清.牛蒡子中木脂素类化合物的抗肿瘤及免疫活性. 时珍国医国药,2002,13(3):168-169. [10]贺学林,章素云,陈以平,等.牛蒡子防治STZ糖尿病大鼠早期肾 脏病变的实验研究.浙江中医杂志,2003,2:88-90. [11]ChoJ Y,KimAR,YooES,et al.Immunomodul atoryef fectofarcti－ gen in,alignan compound,on tumourne crosis factor-alpha and nitricoxi deproduction,and lymphocyteprol i f eration.JPharm Pharmacol,1999,Nov51(11):1267-1273. [12]Umehara K,NakamuraM,Miyase T,et al.Studies on differentiat ion inducers V I.L ignan derivatives from A rctium fructus(Ⅱ). Chem Pharm B ull,1996,44(12):2300-2304. [13]Vlietinck AJ,DeBruyne T,Apers S,et al.Plant-derive dleading compounds for chemotherapy of humanim munode ficiencyvirus (HIV)in fection.PlantaMed.1998.64(2):97-109. [14]ZSchroder HC,Merz H,Steffen R,et al.Differen tialinvi troanti- HIVac tivityo fnatural lignans.Natur forsch[C],1990Nov-Dec, 45(11-12):1215-1221. [15]高阳,董雪,康廷国,等.牛蒡子苷元体外抗流感病毒活性.中草 药,2002,33(8):724-726. [16]韩晓平.牛蒡子治疗椎体结核.中医杂志,1997,38(12):709-710. [17]Jang Y P,Kim S R,Kim Y C,et al.Neurop rtect ive dibenzylbuty－ ro lactone lignans of Torrey a nucif era.PlantaM ed,2001,67(5): 470-472. [18]李晓三,朱树宽,牛效清,等.专题笔谈牛蒡子.中医杂志,1997, 11:645-647. [19]牛效清.牛蒡子通鼻窍有殊功.中医杂志.1997.38(11):645. [20]陈智远.牛蒡子擅通便.中医杂志,1997,38(12):710-711. [21]姜辉,王柱林.牛蒡子治疗扁平疣.四川中医,1999,9:35-36. [22]邹永祥,钟春玉.牛蒡子在儿科方面的新用.四川中医1998,11 (9):16 [23]张波,徐德会,陈智敏.牛蒡子治疗氯氮平所致便秘及流涎.中 国民间疗法,2001,11:35-36. 前药设计原理及其临床应用 李敏 【摘要】前药是药物分子的生物可逆的衍生物，在体内经酶或化学作用释放具有活性的原药，从而 发挥预期的药理作用。在药物的发现和发展过程中，前药已经成为一种确切的改善原药理化性质、生物 药剂学性质及药物代谢动力学性质的手段。目前在世界范围内批准上市的药品中有5%~7%可以归类为 前药，并且在新药研究的早期前药这一理念也越来越受到重视。本文对一些经典的可以进行前药设计的 官能团进行综述，并且以一些利用前药设计原理成功上市的药物为例来阐述前药策略的可行性与优越 性。 【关键词】前药；药物设计；官能团；临床应用 前药是一类通过结构修饰将原来药物分子中的活性基团封闭起来而导致本身没有活性，但在体内可代谢成为具有 生物活性的药物［1］。目前在世界范围内批准上市的药品中有 5%~7%可以归类为前药。前药原理在药物设计中应用广泛, 作者单位：310000浙江大学医学院附属一院药剂科