化学药品注射剂灭菌/无菌工艺研究及验证指导原则
的起草和考虑
国家药品监督管理局药品审评中心
2020年7月
概述
湿热灭菌工艺的研究和验证一二目录
CONTENTS
无菌生产工艺的研究和验证三小结
四
无菌药品和无菌保证水平的定义
无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料。
特定批次物品的无菌保证水平系指无菌药品中存在活微生物的概率。
终端灭菌工艺：不超过一百万分之一。
无菌生产工艺：以培养基灌装零污染为目标。
《药品生产质量管理规范》附录无菌药品?无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经过验证的方法及规程进行，产品的无菌或其他质量特性绝不能依赖于任何形式的最终处理或成品检验。
《中国药典》2015年版
1421 灭菌法
?灭菌物品的无菌保证不能依赖于最终产品的无菌检验，而是取决于生产过程中采用合格的灭菌工艺、严格的GMP管理和良好的无菌保证体系。
质量源于设计
《总局关于发布化学药品新注册分类申报资料要求（试行）的通告（2016年第80号）》
?提供无菌工艺步骤的工艺验证报告（编号：--，版本号：--），工艺必须在预定的参数范围内进行。
M4Q（R1）：人用药物注册通用技术文档：药学部分
?3.2.P.3.5 工艺验证和/或评价（名称、剂型）
?对于生产工艺中的关键步骤或关键检验项目，应提供验证和/或评价研究的说明、文件和结果（例如灭菌工艺、无菌工艺或灌装的验证）。
《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》
?注射剂灭菌/无菌工艺的研究和选择应参考国内外灭菌/无菌工艺相关的指导原则进行。
?2、工艺验证：灭菌/无菌工艺验证
?对于终端灭菌药品：药品终端灭菌工艺验证。
目的
?对注射剂的灭菌工艺研究和验证的要点进行阐述。
?促进现阶段化学药品注射剂的研究和评价工作的开展。
适用范围
?化学药品注射剂-终产品
?湿热灭菌工艺
?无菌生产工艺
?注册申报过程中需要提供的研究及验证内容。
?GMP要求的相关器具、设备等的验证及常规再验证不在本指导原则的范围内。
?化学药品注射剂基本技术要求（试行）-国食药监注[2008]7号
?药品生产质量管理规范（2010年修订）
?中国药典
?PDA Validation of Moist Heat Sterilization Pr0cesses: Cycle Design, Development Qualification and Ongoing Control Technical Report No. 1 (2007 Revision)
?PDA Process Simulation Testing for Aseptically Filled Products echnical Report No. 22 (2011 Revision)
?EU GMP Annex 1 : Manufacture of Sterile Products(2020)
?EMA：Guideline on the sterilisation of the medicinal product,active
substance,excipient and primary container(2019)
灭菌/无菌工艺的确定需要综合考虑被灭菌产品的性质、灭菌方法的有效性和经济性、灭菌后产品的完整性和稳定性等因素
?湿热灭菌工艺：系指将物品置于灭菌柜内利用高压饱和蒸汽、过热水喷淋等手段是微生物菌体中的蛋白质、核酸发生变性而杀灭微生物的方法。
?过滤除菌工艺：系利用细菌不能通过致密具孔铝材的原理以去除液体中的微生物的方法
?无菌生产工艺：系指必须在无菌控制条件下生产无菌制剂的方法，无菌分装和无菌冻干是最常见的无菌生产工艺。
不同工艺流程，有不同的风险因素，进而有不同的风险控制要求和措施
仿制产品的无菌保证水平，通常不应低于参比制剂。
灭菌/无菌工艺选择的决策树
概述
湿热灭菌工艺的研究和验证一二目录
CONTENTS
无菌生产工艺的研究和验证三小结
四
2008年7号文
?过度杀灭法：F0≥12
?残存概率法：8≤F0<12
?验证要求：灭菌前微生物污染水平测定，热穿透实验，微生物挑战试验。
PDA TR no1
?按具体产品特性确定：无具体规定，需监控生物负荷。
?物理确认（F）与生物学确认（F）应达到一致。
EMA 2019Guideline
?过度杀灭法：Fo>12 min；物理确认（F PHY）与生物学确认（F BIO），可不监控生物负荷。
?残存概率法：F0 ≥ 8 min and process hold temperature ≥ 110 °C；物理确认（F PHY）与生物学确认
湿热灭菌工艺的确定依据?活性成分的化学结构特点与稳定性。
?处方和工艺：充氮、辅料种类和用量、具体的灭菌条件。?包材的选择：使用热不稳定、密封性不合格的包装材料，不能作为灭菌工艺选择的依据。?制剂总体的稳定性。
过度杀灭法
?通常没有必要对
每一批次的被灭
菌产品进行微生
物的监控。
?从控制热原的角
度，也应当遵循
工艺卫生规范，
控制产品的微生
物污染。
残存概率法
?灭菌前生物负荷
的控制。
?灭菌前微生物污
染的监测。
物理确认的前提：
?测试系统应在
验证和/或试验
前后校准。
?已通过设备确
认（空载热分
布在效期以
内）。热分布试验：
?体现装载区内
的温度分布状
况。
?温度探头的个
数和安装位置。
?最大、最小和
生产过程中典
型装载量情况。
热穿透试验：
?确认产品内部
也能达到预定
的灭菌温度、
灭菌时间或F0
值。
?热穿透温度探
头置于整个包
装中最难灭菌
的位置。
?F0值最大点位
置的稳定性。
数据分析
?提供关键和重
要的操作参数。
?结合热分布、
热穿透、灭菌
前污染微生物
的生物负荷检
测，确定灭菌
柜内各个位置
的待灭菌产品
是否能够达到
预期的无菌保
障水平。二、湿热灭菌工艺研究和验证-物理确认
物理确认
生物学确认
生物指示剂选用的一般原则
?常用生物指示剂
?嗜热脂肪芽孢杆菌：1.5-3.0 ?枯草芽孢杆菌：0.3-0.7
?凝结芽孢杆菌：0.4-0.8
?生孢梭菌：0.5-1生物指示剂的使
用和放置
?生物指示剂接
种在待灭菌产
品中。
?直接采用市售
的生物指示剂
成品。
灭菌
?按照产品设定
的灭菌工艺进
行灭菌。
检查和培养
?根据生物指示
剂的生长特性
以及验证时的
接种方式，采
用适当的方法
进行检查和培
养。
试验结果的评价
?根据生物指示
剂的D值和接
种量计算产品
在灭菌过程中
实际达到的
SAL值。二、湿热灭菌工艺研究和验证-生物学确认
二、湿热灭菌工艺研究和验证
多规格产品的申报/上市后变更----以风险评估为基础
?设备
?设计相似原理相同。
?处方
?耐热性、黏度最大的产品可以涵盖低水平的产品。
?高低浓度处方作为代表来确认中间浓度的产品。
?规格/装量
?最大装量的最大容器和最小装量的最小容器作为代表来确认中等规格及中等容器的产品。
概述
湿热灭菌工艺的研究和验证一二目录
CONTENTS
无菌生产工艺的研究和验证三小结
四
三、无菌生产工艺研究和验证
除菌过滤工艺的研究
?除菌级过滤器指在工艺条件下每平方厘米有效过滤面积可以截留107CFU的缺陷假单胞菌的过滤器--0.22um。
?过滤效能的因素：药液组分和性质、工艺参数、相互作用。
?微生物负荷。
?各操作环节的时间控制。
无菌分装工艺的研究
?原料药、辅料、内包装材料等的质量控制（无菌性、细菌内毒素）。
?分装步骤的工艺参数控制。
性能确认?一般由供应商完成。
?包括微生物截留测试、完整性测试、生物安全测试、流速测试、水压测试、多次灭菌测试、可提取物测试、颗粒物释放测试和纤维脱落测试等。
细菌截留试验
?挑战菌：缺陷型
假单胞菌。
?滤膜：必须和实
际生产中所用过
滤器材质完全相
同，多个批次。
?挑战溶液的选择-
生存性实验。
?细菌截留试验条
件应综合确定。
可提取物和浸出物
试验
?来源：滤膜、塑
料元件。
?应先获得最差条
件下的可提取物
数据。
?检测方法包括定
量和定性两类。
?对结果进行安全
性评估。
化学兼容性试验
?最长工艺时间、
最高温度。
?应涵盖整个过滤
装置，不只是滤
膜。
吸附试验
?采用产品质量标
准中所确定的相
关检测方法。
除菌过滤工艺验证
关于滤膜完整性测试
?贯穿于细菌截留试验、化学兼容性试验、工艺验证和实际批生产的始终。
滤器重复使用的考虑
?通常不推荐重复使用滤器。
?存在多次使用的情况，应进行充分的风险评估。
减菌过滤工艺的验证
?终端灭菌工艺生产的无菌制剂的灌装前端，或非最终灭菌工艺生产的无菌制剂的除菌过滤工序前端。
?应进行的验证包括化学兼容性、可提取物/浸出物及吸附试验等。
模拟介质的选择?培养基：促生长能力、
无菌性。
?其他模拟介质：无菌粉末。
灌装数量及装量的要
求
?灌装数量与实际大生
产批量相关。
?灌装体积应考虑微生
物生长的需要和容器
内表面覆盖。
?无菌空气替代惰性气
体。
最差条件及干预操作
?人员
?时限
?灌装速度/分装速度
?环境
?干预
培养方式
?在20℃-25℃培养至
少7天，然后在30℃-
35℃培养至少7天。
结果评价
?少于5000支时，不
得检出污染品；
?5000~10000支，
有1支污染，需调查，
可考虑重复试验；有
2支污染，需调查后，
进行再验证；
?超过10000支时，有
1支污染，需调查；
有2支污染，需调查
后，进行再验证。
无菌工艺模拟试验
氯化钠注射液灭菌工艺验证项目要求 一、验证背景 我公司申报的氯化钠注射液（10ml:90mg）灭菌工艺变更补充申请被国家局不予批准，理由是：灭菌工艺验证不全面,如未提供各取样点不同时间的温度统计数据、灭菌曲线、灭菌平台期数据等，对灭菌验证结果无法评价。 经讨论，现准备重新做氯化钠灭菌工艺变更的灭菌工艺验证，主要针对变更后的灭菌工艺即121℃15min进行验证。 二、验证对象 普药车间灭菌柜性能确认和氯化钠注射液（10ml:90mg）工艺验证同步进行。 放样产品：氯化钠注射液（10ml:90mg） 批量：1.9万支（灭菌柜10m满载能力为：244支/盘×36盘/车×2车/柜，共约17568支） 批次：三批 灭菌柜：普药车间B236-O003 灭菌条件：121℃15min 进行灯检、不印包 三、验证项目要求 1、普药车间灭菌柜性能确认 同以前做的灭菌柜性能确认相同，空载、满载热分布均运行三次。唯一不同的是此次满载样品采用氯化钠注射液（10ml:90mg）。验证所需项目如下： 1.1热分布（1）每次运行均需列出最高温度，最低温度，平均温度，F0最大值，F 最小值，对应探头位置；计算出最高温度和最低温度的温差，最高温度和平均0 温度的温差，最低温度和平均温度的温差。可列表如下： （2）最后将三次运行的数据按照下表进行总结：
验证内容项目 结果 数值位置 空载热分布 最高温度和位置 最低温度和位置 最高温度和最低温度的最 大波动值 / 最高温度和平均温度的最 大波动值 / 最低温度和平均温度的最 大波动值 / 满载热分布 最高温度和位置 最低温度和位置 最高温度和最低温度的最 大波动值 / 最高温度和平均温度的最 大波动值 / 最低温度和平均温度的最 大波动值 / F 最小值（冷点）及位置 F 最大值（热点）及位置 注：a、需提供取样点（冷、热点）的灭菌曲线、灭菌平台期（平衡时间+保温时间）数据；验证试验所用热电偶除需提供试验前校验结果外，还需提供试验后的比对结果。 b、平均温度是指保温阶段各点的平均温度。 c、灭菌柜温度控制探头处也要布点放置探头。 1.2生物指示剂试验：须列出生物指示剂来源（厂家）、批号、生物指示剂名称（菌种名）、D值。 2、氯化钠注射液（10ml:90mg）工艺验证 需做全套工艺验证。 3、成品及稳定性样品取样 取样时间：灭菌后 取样地点：灭菌后室
指导原则编号： 【H】G P H 5-1 化学药物质量控制分析方法验证 技术指导原则 二○○五年三月
目 录 一、概述 (1) 二、方法验证的一般原则 (2) 三、方法验证涉及到的三个主要方面 (2) （一）需要验证的检测项目 (2) （二）分析方法 (3) （三）验证内容 (3) 四、方法验证的具体内容 (3) （一）专属性 (3) 1、鉴别反应 (4) 2、杂质检查 (4) 3、含量测定 (4) （二）线性 (5) （三）范围 (5) 1、含量测定 (6) 2、制剂含量均匀度 (6) 3、溶出度或释放度 (6) 4、杂质 (6) （四）准确度 (6) 1、含量测定 (7) 2、杂质定量试验 (7) （五）精密度 (7) 1、重复性 (8) 2、中间精密度 (8) 3、重现性 (8)
（六）检测限 (8) 1、直观法 (8) 2、信噪比法 (9) （七）定量限 (9) 1、直观法 (9) 2、信噪比法 (9) （八）耐用性 (10) （九）系统适用性试验 (10) 五、方法再验证 (11) 六、方法验证的评价 (12) （一）有关方法验证评价的一般考虑 (12) （二）方法验证的整体性和系统性 (12) 七、参考文献 (13) 八、著者 (13)
化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则 一、概述 保证药品安全、有效、质量可控是药品研发和评价应遵循的基本原则，其中，对药品进行质量控制是保证药品安全有效的基础和前提。为达到控制质量的目的，需要多角度、多层面来控制药品质量，也就是说要对药物进行多个项目测试，来全面考察药品质量。一般地，每一测试项目可选用不同的分析方法，为使测试结果准确、可靠，必须对所采用的分析方法的科学性、准确性和可行性进行验证，以充分表明分析方法符合测试项目的目的和要求，这就是通常所说的对方法进行验证。 方法验证的目的是判断采用的分析方法是否科学、合理，是否能有效控制药品的内在质量。从本质上讲，方法验证就是根据检测项目的要求，预先设置一定的验证内容，并通过设计合理的试验来验证所采用的分析方法能否符合检测项目的要求。 方法验证在分析方法建立过程中具有重要的作用，并成为质量研究和质量控制的组成部分。只有经过验证的分析方法才能用于控制药品质量，因此方法验证是制订质量标准的基础。方法验证是药物研究过程中的重要内容。 本指导原则重点探讨方法验证的本质，将分析方法验证的要求与所要达到的目的结合起来进行系统和规律性的阐述，重点阐述如何科学合理地进行论证方案的设计。 本指导原则主要包括方法验证的一般原则、方法验证涉及的三个主要方
的，且抽检样品的数量有限，故抽检的结果不能真实代表整批产品的无菌状态。国际上更为注重无菌保证工艺的设计是否合理、所用的设备与工艺是否经过充分的验证，在此基础上，切实按照验证后的工艺进行生产，这样才能保证灭菌（无菌）工艺的可靠性。 在业界，常用“无菌保证水平”（Sterility Assurance Level,SAL）概念来评价灭菌（无菌）工艺的效果，SAL的定义为产品经灭菌/除菌后微生物残存的概率。该值越小，表明产品中微生物存在的概率越小。为了保证注射剂的无菌安全性，国际上一致规定，采用湿热灭菌法的SAL不得大于10-6，即灭菌后微生物存活的概率不得大于百万分之一；而采用无菌生产工艺的产品，其SAL一般只能达到10-3，故仅限于临床必需注射给药而确实无法耐受终端灭菌的产品。无菌生产工艺只适用于粉针剂或部分小容量注射剂。 一、注射剂剂型选择的原则 注射剂包括大容量注射剂（50ml以上）、小容量注射剂（20ml以下）以及粉针剂三种剂型。不同的剂型所采用的灭菌工艺可能不同，进而会影响产品的SAL，因此在评价无菌保证工艺时，需首先评价剂型选择的合理性。 在遵循剂型选择一般原则的基础上，从无菌保证水平的角度考虑，注射剂剂型选择的一般原则如下：
1．首先要考虑被选剂型可采用的灭菌工艺的无菌保证水平的高低。原则上首选剂型应能采用终端灭菌工艺（F0≥8），以保证SAL≤10-6。 2．对于有充分的依据证明不适宜采用终端灭菌工艺（F0≥8）且临床必需注射给药的品种，可考虑选择采用无菌生产工艺的剂型。通常无菌生产工艺仅限于粉针剂或部分小容量注射剂。 3．注射剂中大容量注射剂、小容量注射剂和粉针剂之间的互改，如无充分的依据，所改剂型的无菌保证水平不得低于原剂型。 二、无菌保证工艺的技术要求 1．大容量注射剂 （1）应采取终端灭菌工艺，建议首选过度杀灭法（F0≥12），如产品不能耐受过度杀灭的条件，可考虑采用残存概率法(8≤F0<12)，但均应保证产品灭菌后的SAL不大于10-6。采用其它F0值小于8的终端灭菌条件的工艺，原则上不予认可。 （2）如产品不能耐受终端灭菌工艺条件，应尽量优化处方工艺，以改善制剂的耐热性。如确实无法耐受，则应考虑
药品微生物检验替代方法验证指导原则 本指导原则是为所采用的试验方法能否替代药典规定的方法用于药品微生物的检验提供指导。 随着微生物学的迅速发展，制药领域不断引入了一些新的微生物检验技术，大体可分为三类：（1)基于微生物生长信息的检验技术，如生物发光技术、电化学技术、比浊法等；(2)直接测定被测介质中活微生物的检验技术，如固相细胞技术法、流式细胞计数法等；（3)基于微生物细胞所含有特定组成成分的分析技术，如脂肪酸测定技术、核酸扩增技术、基因指纹分析技术等。这些方法与传统检查方法比较，或简便快速，或具有实时或近实时监控的潜力，使生产早期采取纠正措施及监控和指导优良生产成为可能，同时新技术的使用也促进了生产成本降低及检验水平的提高。 在控制药品微生物质量中，微生物实验室出于各种原因如成本、生产量、快速简便及提高药品质量等需要而采用非药典规定的检验方法（即替代方法）时，应进行替代方法的验证，确认其应用效果优于或等同于药典的方法。 微生物检验的类型及验证参数 药品微生物检验方法主要分两种类型：定性试验和定量试验。定性试验就是测定样品中是否存在活的微生物，如无菌检查及控制菌检査。定量试验就是测定样品中存在的微生物数量，如菌落计数试验。 由于生物试验的特殊性，如微生物检验方法中的抽样误差、稀释误差、操作误差、培养误差和计数误差都会对检验结果造成影响，因此，药品质量标准分析方法验证指导原则（附录XIX A)不完全适宜于微生物替代方法的验证。药品微生物检验替代方法的验证参数见表1。 表1 不同微生物检验类型验证参数 注： 尽管替代方法的验证参数与药品质量标准分析方法验证参数有相似之处，但是其具体的内容是依据微生物检验特点而设立的。替代方法验证的实验结果需进行统计分析，当替代方法属于定性检验时，一般采用非参数的统计技术；当替代方法属于定量检验时，需要采用参数统计技术。 进行微生物替代方法的验证时，若替代方法只是针对药典方法中的某一环节进行技术修改，此时，需要验证的对象仅是该项替代技术而不是整个检验方法。如无菌试验若改为使用含培养基的过滤器，然后通过适宜的技术确认活的微生物存在，那么，验证时仅需验证所用的微生物回收系统而不是整个无菌试验方法。 替代方法验证的一般要求 在开展替代方法对样品检验的适用性验证前，有必要对替代方法有一个全面的了解。首先，所选用的替代方法应具备必要的方法适用性证据，表明在不含样品的情况下，替代方法
药物注射剂研发技术指导意见 （征求意见稿） 第一章总论 第一节为落实《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，严格药物注射剂审评审批有关要求，我中心制定《药物注射剂研发的技术指导意见》（以下简称意见）。 第二节本意见适用于药品上市许可持有人药物研发，也适用于药品审评中心技术审评。本意见适用于化学药品注射剂（包括多组分生化药注射剂）和生物制品注射剂，不适用于中药注射剂。 第二章药物注射剂总体考虑 第三节剂型选择基本原则。注射剂可分为溶液型、注射用无菌粉末、注射用浓溶液以及乳剂、混悬剂、注射用油溶液、注射用微球、胶束、纳米粒、脂质体等特殊类型载药系统的注射剂。药物注射剂剂型的研发，以满足临床治疗需求为前提，并综合药物的理化性质、生物学特性等因素，做出科学、合理的选择。
第四节严格注射剂研发监管。与口服制剂相比，注射剂直接注入人体，是风险程度高的药物剂型。一般情况下，口服制剂已可满足临床需求的，不建议研发注射剂；肌肉注射能够满足临床需求的，不建议再研发静脉注射剂、鞘内注射剂等。对于特殊类型载药系统注射剂的开发，应充分考虑剂型特点和优势，并通过临床试验验证其临床价值及安全性。 第五节严格注射剂型间转换监管。不鼓励小容量注射剂、大容量注射剂、注射用无菌粉末和注射用浓溶液之间剂型的相互转换。对于剂型间转换应有充分的依据，着重阐述其提高临床价值、产品质量控制的意义。例如，需要说明包括但不限于有效性安全性的变化、治疗顺应性的变化，能够体现出临床优势或明显降低医疗支出成本等。 第六节对于多组分生化药物和生物制品注射剂，除考虑上述第三、四、五条要求外，还需充分结合自身特点，体现其生物学特性。 第三章注射剂研发技术要点 第七节注射剂应围绕疾病治疗需求并结合药物理化学性质合理研发。对于改规格、改剂型、改盐基注射剂的开发，
无菌工艺模拟试验指南（无菌制剂） （征求意见稿） 国家食品药品监督管理总局 食品药品审核查验中心
二〇一六年十月 目录 1.目的 (1) 2.定义 (1) 3.范围 (1) 4.原则 (2) 5.无菌制剂生产工艺及模拟范围 (2) 6.模拟试验方案的设计及实施过程要求 (3) 6.1. 无菌工艺模拟试验的前提条件 (3) 6.2.基于风险的方案设计 (4) 6.3.模拟介质的选择与评价 (4) 6.4.灌装数量及模拟持续时间 (8) 6.5.容器装量 (9) 6.6. 模拟试验方法的选择 (9) 6.7. 最差条件的选择 (10) 6.8.干预 (12) 6.9.容器规格 (13) 6.10.培养与观察 (14) 6.11. 计数与数量平衡 (15) 6.12. 环境（包括人员）监控 (15) 6.13. 人员因素 (16) 6.14. 不同剂型应考虑的特殊因素 (16) 6.15. 方案的实施 (19) 7.可接受标准与结果评价 (20)
8.污染调查及纠正措施 (21) 9.模拟试验的周期与再验证 (21) 10.无菌工艺模拟试验的局限性 (212) 11.术语 (23) 12. 参考文献 (24)
无菌工艺模拟试验指南（无菌制剂） 1.目的 为指导和规范无菌制剂生产企业开展无菌工艺模拟试验，充分评价无菌制剂产品生产过程的无菌保障水平，确保无菌制剂的安全性，依据《药品生产质量管理规范》（2010版）及附录，制定本指南。 2.定义 本指南所述的无菌工艺模拟试验，是指采用适当的培养基或其他介质，模拟制剂生产中无菌操作的全过程，评价该工艺无菌保障水平的一系列活动。 3.范围 3.1.本指南涵盖了无菌工艺模拟试验的基本要求、不同工艺模式的相应要求、试验的基本流程等内容，适用于无菌制剂的无菌工艺验证。 3.2.本指南所述条款是在现有无菌工艺技术基础上提出的相 关要求，旨在规范企业开展无菌工艺模拟试验活动。在科学的基础上，鼓励新技术、新设备的引入，进一步提高无菌制剂的无菌保障水平。 4.原则 在对无菌生产工艺充分认知和生产经验累积的基础上，应结合工艺、设备、人员和环境等要素定期开展无菌工艺模拟试验，
药品及生物制品的分析方法和方法验证指导原则 目录 1.介绍...................... (1) 2.背景..................... .. (2) 3.分析方法开发. ..................... . (3) 4.分析程序内容.............................................. ......... ..................................... .. 3 A.原则/范围 (4) B.仪器/设备............................................. . (4) C.操作参数.............................................. .. (4) D.试剂/标准............................................. . (4) E.样品制备.............................................. .. (4) F.标准对照品溶液的制备............................................ .. (5) G.步骤......... ....................................... (5) H.系统适应性..... (5) I.计算 (5) J.数据报告 (5) 5.参考标准和教材............................................ (6) 6分析方法验证用于新药，仿制药，生物制品和DMF (6) A.非药典分析方法............................................. (6) B.验证特征 (7) C.药典分析方法............................................. .. (8) 7.统计分析和模型 (8) A.统计 (8) B.模型 (8) 8.生命周期管理分析程序 (9) A.重新验证 (9) B.分析方法的可比性研究............................................ . (10) 1.另一种分析方法............................................... .. (10) 2.分析方法转移的研究 (11) C.报告上市后变更已批准的新药，仿制药，或生物制品 (11) 9.美国FDA方法验证............................................... . (12) 10.参考文献
最终灭菌小容量注射剂通用 工 艺 规 程
###动物药业有限公司GMP管理文件 一、目的：建立最终灭菌小容量注射剂通用工艺规程，保证产品生产工艺符合《兽药生产质量管理规范》的要求，产品质量符合产品法定质量标准的规定。 二、适用范围：适用于最终灭菌小容量注射剂通用生产工艺管理。 三、责任者：技术部负责人、生产部负责人、质管部负责人、车间主任、QC检验员、QA检查员。 四、内容目录： 一、产品简介 (3) 二、工艺流程及环境区域划分 (3) 三、处方和依据 (4) 四、操作过程及工艺条件 (5) 五、设备一览表及主要设备生产能力 (11) 六、技术安全、劳动保护及卫生要求 (14) 七、包装要求、标签说明书管理与产品贮存方法 (16) 八、劳动组织与定岗定员 (18) 九、产品质量标准 (19) 十、各工序质量控制要点和检查方法 (19)
十一、消耗定额、技术经济指标、物料平衡以及各项指标的计算方法 (24) 十二、产品相关验证的具体要求 (25) 十三、主要标准操作规程（SOP）名称及要求 (28) 十四、附录（常见理化常数、曲线、图表、计算公式及换算表等） (36) 十五、附页（变更记录） (38)
一、产品简介 包括产品名称（通用名、商品名）、批准文号、剂型、规格和包装等，这些都必须以国家法定质量标准或国家兽药行政管理部门所批准的为准。 二、工艺流程及环境区域划分
100000级区10000级区 三、处方和依据 1 处方：根据具体产品处方而定，详见产品工艺规程。 2 依据：根据具体产品执行标准而定，详见产品工艺规程。
一、准确度 准确度系指采用该方法测定的结果与真实值或参考值接近的程度，一般用回收率（％)表示。准确度应在规定的范围内测定。 1.化学药含量测定方法的准确度 原料药采用对照品进行测定，或用本法所得结果与已知准确度的另一个方法测定的结果进行比较。制剂可在处方量空白辅料中，加入已知量被测物对照品进行测定。如不能得到制剂辅料的全部组分，可向待测制剂中加人已知量的被测物对照品进行测定，或用所建立方法的测定结果与已知准确度的另一种方法测定结果进行比较。准确度也可由所测定的精密度、线性和专属性推算出来。 2.化学药杂质定量测定的准确度 可向原料药或制剂处方量空白辅料中加人已知量杂质进行测定。如不能得到杂质或降解产物对照品，可用所建立方法测定的结果与另一成熟的方法进行比较，如药典标准方法或经过验证的方法。在不能测得杂质或降解产物的校正因子或不能测得对主成分的相对校正因子的情况下，可用不加校正因子的主成分自身对照法计算杂质含量。应明确表明单个杂质和杂质总量相当于主成分的重量比（％) 或面积比（％ )。 3.中药化学成分测定方法的准确度 可用对照品进行加样回收率测定，即向已知被测成分含量的供试品中再精密加人一定量的被测成分对照品，依法测定。用实测值与供试品中含有量之差，除以加入对照品量计算回收率。在加样回收试验中须注意对照品的加人量与供试品中被测成分含有量之和必须在标准曲线线性范围之内；加入对照品的量要适当，过小则引起较大的相对误差，过大则干扰成分相对减少，真实性差。 回收率：％= (C - A ) /S X 100% 式中：A为供试品所含被测成分量；B 为加入对照品量； C 为实测值。 4.校正因子的准确度 对色谱方法而言，绝对（或定量）校正因子是指单位面积的色谱峰代表的待测物质的量。待测定物质与所选定的参照物质的绝对校正因子之比，即为相对校正因子。相对校正因子计算法常应用于化学药有关物质的测定、中药材及其复方制剂中多指标成分的测定。校正因子的表示方法很多，本指导原则中的校正因
注射剂无菌保证工艺介绍 注射剂无菌保证工艺是指为实现规定的无菌保证水平所采取的经过充分验证后的灭菌（无菌）生产工艺。在工业上，无菌保证工艺可分为两类：最终灭菌工艺（terminal sterilization process）和无菌生产工艺（aseptic processing）。 最终灭菌工艺：在控制微生物污染量的基础上将完成最终密封的产品进行适当灭菌的工艺。一般来说，本方法成本低，无菌保证水平（SAL，Sterility Assurance Level）≤10-6。 无菌生产工艺：在无菌系统环境下通过无菌操作生产无菌产品的方法，以防止污染为目的，消除可能导致污染的各种可能性来保证无菌水平。目前WHO和欧盟执行的标准是95％可信限度下微生物残存概率不超过0.1％，大概相当于3000瓶产品中不得有1瓶染菌的水平。本方法对环境系统的要求高，产品存在微生物污染的概率远远高于终端灭菌无菌药品。 1基本原则 1.1注射剂剂型选择的原则 在遵循剂型选择一般原则的基础上，从无菌保证水平的角度考虑，注射剂剂型选择的一般原则如下： A．首先要考虑被选剂型可采用的灭菌工艺的无菌保证水平的高低。原则上首选剂型应能采用最终灭菌工艺（F0≥8），以保证SAL≤10-6。 B．对有充分的依据证明不适宜采用终端灭菌工艺（F0≥8）且临床必须注射给药的品种，可考虑选择采用无菌生产工艺的剂型。通常无菌生产工艺仅限于粉针剂或部分小容量注射剂。 C.注射剂中大容量注射剂、小容量注射剂和粉针剂之间的互改，如无充分的依据，所改剂型的无菌保证水平不得低于原剂型。 1.2无菌工艺的选择原则 无菌保证工艺选择原则是：应优先选择无菌保证水平高的最终灭菌工艺，只有在充分的工艺研究证明产品无法耐受各种最终灭菌工艺的前提下，才选择非最
化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则【】HGPH 5-1指导原则编号: 化学药物质量控制分析方法验证 技术指导原则 二??四年十一月 目录 一、概 述 ..................................................................... ............................................ 1 二、方法验证的一般原 则 ..................................................................... ................ 2 三、方法验证涉及到的三个主要方 面 (2) ,一,需要验证的检测项 目 ..................................................................... . (2) ,二,分析方 法 ..................................................................... .. (3) ,三,验证内 容 ..................................................................... .......................... 3 四、方法验证的具体内 容 ..................................................................... . (3)
,一,专属 性 ..................................................................... (3) 1、鉴别反 应 ..................................................................... (3) 2、杂质检 查 ..................................................................... (4) 3、含量测 定 ..................................................................... (4) ,二,线 性 ..................................................................... . (5) ,三,范 围 ..................................................................... . (5) 1、含量测 定 ..................................................................... (5) 2、制剂含量均匀度...................................................................... (5)
最终灭菌注射剂GMP检查要点 一、无菌药品综述 无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂，包括大容量注射剂、小容量注射剂和其它无菌药品。 注射剂系指药物与适宜的溶剂或分散介质制成的供注入体内的溶液、乳状液或悬浮液及供临用前配制或稀释成溶液或悬浮液的粉末或浓溶液的无菌制剂。注射剂可分为注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。注射剂的给药途径可分为静脉注射、脊椎腔注射、肌肉注射、皮下注射和皮内注射等。 为了提高注射剂的有效性、安全性与稳定性，注射剂中除主药外还通常添加其他物质，这些物质统称为“附加剂”。常用的附加剂增溶剂、湿润剂或乳化剂、缓冲剂、混悬剂、稳定剂、抗氧剂、抑菌剂、止痛剂等。 为了确保用药安全，注射剂的质量必须符合要求，检查项目包括无菌试验、细菌内毒素或热原试验、不溶性颗粒、可见异物、装量、装量差异、理化指标等。 注射剂按灭菌方式可分为最终灭菌注射剂和非最终灭菌注射剂，最终灭菌注射剂通常具有一定耐热性，能通过热处理的方式去除制品中可能存在的微生物。保证最终灭菌注射剂的无菌性的主要措施是在生产过程中有效控制生物负荷，并对内包装完毕的制品进行最终灭菌。通常采用湿热灭菌。 最终灭菌的注射剂包括大容量注射剂、小容量注射剂等，其生产工艺流程通常包括配制（浓配、稀配）、过滤、灌封、灭菌、目检、贴签和外包装等工序。 我国注射剂GMP认证检查的法律法规主要有： 《中华人民共和国药品管理法》，自2001年12月1日起施行。 《中华人民共和国药品管理法实施条例》，自2002年9月15日起施行。 《药品注册管理办法》，2007年10月1日起施行。 《药品生产质量管理规范》，自1999年8月1日起施行。
9012 生物样品定量分析方法验证指导原则
1. 范围
准确测定生物基质（如全血、血清、血浆、尿）中的药物浓度，对于药物和 制剂研发非常重要。这些数据可被用于支持药品的安全性和有效性，或根据毒动 学、药动学和生物等效性试验的结果做出关键性决定。因此，必须完整地验证和 记录应用的生物分析方法，以获得可靠的结果。
本指导原则提供生物分析方法验证的要求，也涉及非临床或临床试验样品实 际分析的基本要求，以及何时可以使用部分验证或交叉验证，来替代完整验证。
生物样品定量分析方法验证和试验样品分析应符合本指导原则的技术要求。 应该在相应的生物样品分析中遵守 GLP 原则或 GCP 原则。
2. 生物分析方法验证
2.1 分析方法的完整验证
分析方法验证的主要目的是，证明特定方法对于测定在某种生物基质中分析 物浓度的可靠性。此外，方法验证应采用与试验样品相同的抗凝剂。一般应对每 个物种和每种基质进行完整验证。当难于获得相同的基质时，可以采用适当基质 替代，但要说明理由。
一个生物分析方法的主要特征包括：选择性、定量下限、响应函数和校正范 围（标准曲线性能）、准确度、精密度、基质效应、分析物在生物基质以及溶液 中储存和处理全过程中的稳定性。
有时可能需要测定多个分析物。这可能涉及两种不同的药物，也可能涉及一 个母体药物及其代谢物，或一个药物的对映体或异构体。在这些情况下，验证和 分析的原则适用于所有涉及的分析物。
对照标准物质 在方法验证中，含有分析物对照标准物质的溶液将被加入到空白生物基质 中。此外，色谱方法通常使用适当的内标。 应该从可追溯的来源获得对照标准物质。应该科学论证对照标准物质的适用 性。分析证书应该确认对照标准物质的纯度，并提供储存条件、失效日期和批号。 对于内标，只要能证明其适用性即可，例如显示该物质本身或其相关的任何杂质 不产生干扰。 当在生物分析方法中使用质谱检测时，推荐尽可能使用稳定同位素标记的内 标。它们必须具有足够高的同位素纯度，并且不发生同位素交换反应，以避免结 果的偏差。
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灭菌/无菌工艺验证指导原则（第二稿） 目录 1概述 (2) 2制剂湿热灭菌工艺 (3) 2.1湿热灭菌工艺的研究 (3) 2.1.1 湿热灭菌工艺的确定依据 (3) 2.1.2过度杀灭法的工艺研究 (5) 2.1.3残存概率法的工艺研究 (5) 2.2湿热灭菌工艺的验证 (7) 2.2.1物理确认 (7) 2.2.2 生物学确认 (9) 3制剂无菌生产工艺 (10) 3.1无菌生产工艺的研究 (10) 3.1.1无菌分装生产工艺的研究 (10) 3.1.2 过滤除菌生产工艺的研究 (11) 3.2 无菌生产工艺的验证 (12) 3.2.1培养基模拟灌装试验 (12) 3.2.2 除菌过滤系统的验证 (14) 4原料药无菌生产工艺 (17) 4.1 无菌原料药生产工艺特点 (18) 4.1.1 溶媒结晶工艺 (18) 4.1.2 冷冻干燥工艺 (19) 4.2 无菌原料药工艺验证 (19) 4.2.1 验证批量 (19) 4.2.2 最差条件 (19)
1概述 无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，一般包括注射剂、无菌原料药及滴眼剂等。从严格意义上讲，无菌药品应完全不含有任何活的微生物，但由于目前检验手段的局限性，绝对无菌的概念不能适用于对整批产品的无菌性评价，因此目前所使用的“无菌”概念，是概率意义上的“无菌”。一批药品的无菌特性只能通过该批药品中活微生物存在的概率低至某个可接受的水平，即无菌保证水平（Sterility Assurance Level, SAL）来表征。而这种概率意义上的无菌保证取决于合理且经过验证的灭菌工艺过程、良好的无菌保证体系以及生产过程中严格的GMP管理。 无菌药品通常的灭菌方式可分为：1）湿热灭菌；2）干热灭菌；3）辐射灭菌；4）气体灭菌；5）除菌过滤。按工艺的不同分为最终灭菌工艺（sterilizing process）和无菌生产工艺（aseptic processing）。其中最终灭菌工艺系指将完成最终密封的产品进行适当灭菌的工艺，由此生产的无菌制剂称为最终灭菌无菌药品，湿热灭菌和辐射灭菌均属于此范畴。无菌生产工艺系指在无菌环境条件下，通过无菌操作来生产无菌药品的方法，除菌过滤和无菌生产均属于无菌生产工艺。部分或全部工序采用无菌生产工艺的药品称为非最终灭菌无菌药品。基于无菌药品灭菌/除菌生产工艺的现状，本指导原则主要对在注射剂与无菌原料药的生产中比较常用的湿热灭菌与无菌生产工艺进行讨论。本指导原则中的湿热灭菌工艺验证主要包括灭菌条件的筛选和研究，湿热灭菌的物理确认，生物指示剂确认等内容；无菌生产工艺验证主要包括无菌分装、除菌过滤、培养基模拟灌装、过滤系统的验证等验证内容。 最终灭菌工艺和无菌生产工艺实现产品无菌的方法有本质上的差异，从而决定了由这两类工艺生产的产品应该达到的最低无菌保证水平的巨大差异。最终灭菌无菌产品的无菌保证水平为残存微生物污染概率≤10-6，非最终灭菌无菌产品的无菌保证水平至少应达到95%置信限下的污染概率<0.1%。由此可见，非最终灭菌无菌产品存在微生物污染的概率远远高于最终灭菌无菌产品，为尽量减少非最终灭菌无菌产品污染微生物的概率，鼓励企业在生产中采用隔离舱等先进技术设备。 基于质量源于设计的药品研发与质量控制的理念，为保证无菌药品的无菌保证水平符合要求，研发者在产品的研发过程中应根据药品的特性选择合适的灭
用于最终灭菌药品（注射剂）的蒸汽灭菌工艺及验证指南
一、范围
由于蒸汽－湿热灭菌本身具备无残留，不污染环境，不破坏产品表面，并容易控制和重现等 优点，被广泛应用于最终灭菌药品（注射剂）的除菌过程中。
本指南为有关人员提供最终灭菌药品（注射剂）的蒸汽灭菌柜的验证指南，以及蒸汽灭菌工 艺及验证的一些操作方法的指南。
本指南依据《药品生产质量管理规范》（1998 年修订）的相关准则，但本指南叙述的通用原 则和方法不是法定的。本指南的着重于最终灭菌药品（注射剂）的蒸汽-湿热灭菌工艺的验 证，但有些通用原则和方法对于冻干机的湿热灭菌、某些设备的在线蒸汽灭菌等可能也具备 参考价值。
二、目的
蒸汽－湿热灭菌验证的目的，就是通过一系列验证试验提供足够的数据和文件依据，从而找 到最有效最合理的灭菌参数，并把已经验证过的饱和蒸汽灭菌设备和灭菌工艺参数应用到药 品生产的除菌过程中去，以证明用于药品生产过程中的每一台饱和蒸汽灭菌设备都能起到灭 菌的效果，并且对不同灭菌物品的灭菌过程和灭菌效果具有可靠性和重现性，即验证结果必 须证明生产中所采用的灭菌过程对经过灭菌的物品能够保证残存微生物污染的概率或可能 性低于百万分之一。
蒸汽-湿热灭菌周期的设计和开发与蒸汽灭菌柜的性能以及被灭菌产品的适用性有关。蒸汽湿热灭菌介质包含以下几种：饱和蒸汽，空气-蒸汽混合气体，过热水等等。其中：饱和蒸 汽的加热速度最快，但是对于大型的软包装产品，过热水浸泡灭菌的方法效率更高，然而在 过热水灭菌法中，热量的转移很大程度上依赖于容器中介质的强制运动。
饱和蒸汽是与液体状态的水保持平衡时的水蒸汽，因此饱和蒸汽只能存在于水汽的分界线 上，即温度与压力之间的关系是固定的。灭菌效果是通过蒸汽，蒸汽-空气混合物，过热水 等介质与灭菌物品的热传递或产生冷凝水的水合作用来实现的。
蒸汽-空气混合物与受压的水或蒸汽相比，单位体积所包含的热容量较低，但是，蒸汽-空气 混合物作为灭菌戒指具有能够适当调整蒸汽-空气比例达到不同结果的优点。
选择一种适合的蒸汽灭菌方式，能在满足产品本身性能的情况下取得满意的灭菌效果，但是 任何一种灭菌方法，都必须在实际应用前予以验证。
三、定义
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摘要：本文介绍了在对有关物质检查所用的分析方法进行方法学验证时，各项指标的可接受标准，以利于判断该分析方法的可行性。 关键词：有关物质检查分析方法验证可接收标准 药品中的有关物质泛指在药品的生产与储存过程中产生的工艺杂质或降解产物。由于这些有关物质的存在会影响到药品的纯度，进而可能会产生毒副作用，所以有关物质的控制是药品研发的一个重要方面，也是我们在药品审评中一直重点关注的要点之一。而要对有关物质进行严格的控制，就离不开专属性强、灵敏度高的分析方法，这就涉及到分析方法的筛选与验证。从现有的申报资料看，药品研发单位已基本上意识到分析方法验证的重要性，但是对验证时各具体指标是否可行尚没有一个明确的可接受标准，从而难以对验证结果进行评判。为解决这一问题，本文结合国外一些大型药品研发企业在此方面的要求，提出了在对有关物质检查方法进行验证时的可接受标准，供国内的药品研发单位在进行研究时参考。 1．准确度 该指标主要是通过回收率来反映。验证时一般要求根据有关物质的定量限与质量标准中该杂质的限度分别配制三个浓度的供试品溶液各三份（例如某杂质的限度为0.2%，则可分别配制该杂质浓度为0.1％、0.2％和0.3％的杂质溶液），分别测定其含量，将实测值与理论值比较，计算回收率，并计算9个回收率数据的相对标准差
（RSD）。 该项目的可接受的标准为：各浓度下的平均回收率均应在80%-120%之间，如杂质的浓度为定量限，则该浓度下的平均回收率可放宽至70%-130%，相对标准差应不大于10%。 2．线性 线性一般通过线性回归方程的形式来表示。具体的验证方法为：在定量限至一定的浓度范围内配制6份浓度不同的供试液，分别测定该杂质峰的面积，计算相应的含量。以含量为横坐标（X），峰面积为纵坐标（Y），进行线性回归分析。 可接受的标准为：回归线的相关系数（R）不得小于0.990，Y轴截距应在100％响应值的25％以内，响应因子的相对标准差应不大于10%。 3．精密度 1）重复性 配制6份杂质浓度（一般为0.1%）相同的供试品溶液，由一个分析人员在尽可能相同的条件下进行测试，所得6份供试液含量的相对标准差应不大于15%。 2）中间精密度 配制6份杂质浓度（一般为0.1%）相同的供试品溶液，分别由两个分析人员使用不同的仪器与试剂进行测试，所得12个含量数据的相对标准差应不大于20%。 4．专属性 可接受的标准为：空白对照应无干扰，该杂质峰与其它峰应能完
发布日期20071116 栏目化药药物评价>>综合评价 标题注射剂灭菌工艺研究的几点思考 作者赵慧玲 部门 正文内容 审评四部七室赵慧玲 【摘要】本文总结了在审评过程中发现的灭菌工艺研究中存在的几个主要问 题，如处方研究前未了解药物的稳定特性，忽视了附加剂和灭菌工艺的筛选， 忽视了无菌保证值和F0值考察，以及工艺验证研究等，以供研发参考。 【关键词】注射剂；无菌保证值；F0值；灭菌工艺；灭菌工艺验证 笔者在审评过程中发现，部分注射剂在研究中由于忽视了药物的结构和稳定性、无菌保证值、以及忽视了灭菌工艺的筛选和优化，从而可能影响最 终产品的质量。这里想就遇到的几个主要问题进行讨论，供研究者参考。 1、充分了解药物的结构特性，增加药物的稳定性 注射剂中药物的化学稳定性以氧化变质为常见。如含羟基药物（肾上腺素、维生素C等）、芳胺类药物（磺胺类钠盐、盐酸普鲁卡因胺等）、吡 唑酮类药物（安乃近、氨基比林等）及氨基酸类药物等，在氧、金属离子、 光线与温度的影响下均易氧化变质。充分了解药物的结构有助于工艺中选用 恰当附加剂，以增加药物的稳定性。因此药物的稳定特性是可以通过制备过 程中采取一些相应的措施改变。 2、应重视附加剂的筛选 附加剂是为确保注射剂的稳定，除主药外，添加的以增加主药的溶解性和稳 定性以及减少对机体的刺激性等的物质的总称。种类包含较多。如在氧、金 属离子、光线与温度的影响下易氧化变质的药物，制备过程中常加入抗氧剂、
络合剂等。 2.1 抗氧剂 抗氧剂本身是还原剂，其氧化电势比药物低，因此当它同易氧化的药物共存时，药液中的氧可先和抗氧剂发生作用，从而使药物保持稳定。 水溶性抗氧剂以焦亚硫酸盐（钠或钾）、亚硫酸盐应用较多。通常注射液pH值低时选用焦亚硫酸盐，中等pH值时选用亚硫酸氢盐，pH值高时选用亚硫酸盐较好。它们的抗氧作用是靠二氧化硫，所以用量以SO2计不超过0.2%。 脂溶性抗氧剂常用叔丁基对羟基茴香醚（BHA，0.02%）、二叔丁对甲酚（BHT，0.02%）、生育酚（0.01%-0.1%）、抗坏血酸等。 各国药典对注射剂的附加剂的类型和用量亦有差异。从安全性考虑，审评认为附加剂的用量越少越好。 2.2 金属络合剂 许多药物如维生素C、肾上腺素、普鲁卡因等的氧化降解，可被微量金属离子（如铜、铁、锌）催化加速。这些金属离子来源于原辅料、溶媒、容器以及制造过程中接触的金属设备等。因此在制备这些药物的注射剂时，必须严格控制金属离子的污染，可考虑采用金属络合剂络合，以降低其催化作用，从而提高药物的稳定性。常用的络合剂是EDTA钠盐，常用剂量为 0.01%-0.05%。 2.3 惰性气体 对氧敏感的药物，在与空气中的氧或溶解在药液中的氧接触时，容易发生氧化变质。生产中常用高纯度的惰性气体N2、CO2来取代药液和容器内的空气。如氨基酸注射液可以在配制过程中控制溶剂氧含量和灌装过程控制顶空氧含量可增加主成分的稳定性，使灭菌工艺可达到残存概率法（F0≥8－12）要求。 3、灭菌工艺的筛选 注射剂的灭菌要求是：既能杀灭微生物，以保证用药的安全性，又要避免药物降解，以免影响药效和安全性。温度高灭菌时间长，容易将微生物杀灭，但不利于药物的稳定。因此在选择灭菌方法时，必须兼顾产品的保证无菌、药物又保持稳定这两个方面。根据具体的品种的性质，来确定具体的灭菌方法和时间。通常热压灭菌可按灭菌效果F0值大于8的残存概率法进行，为保证无菌，实际操作F0值达到12时灭菌（过度杀灭）较可靠。而流通
指导原则编号： 【H】G P H 5 -1 化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则 （第二稿） 二OO四年三月十九日
目录 一、概述 (4) 二、方法验证的一般原则 (5) 三、方法验证涉及到的三个要素 (5) 1、需要验证的检测项目 (5) 2、分析方法 (6) 3、验证内容 (7) 四、方法验证的具体内容 (7) （一）专属性 (7) 1、鉴别反应 (7) 2、杂质检查 (7) 3、含量测定 (8) （二）线性 (8) （三）范围 (9) 1、含量测定 (9) 2、制剂含量均匀度 (9) 3、溶出度或释放度 (9) 4、杂质 (10) （四）准确度 (10) 1、含量测定 (10) 2、杂质定量试验 (10)
（五）精密度 (11) 1、重复性 (11) 2、中间精密度 (12) 3、重现性 (12) （六）检测限 (12) 1、直观法 (12) 2、信噪比法 (12) （七）定量限 (13) 1、直观法 (13) 2、信噪比法 (13) （八）耐用性 (14) （九）系统适用性试验 (14) 五、方法再验证 (15) 六、方法验证的评价 (16) 1、有关方法验证评价的一般考虑 (16) 2、方法验证的整体性和系统性 (16) 七、参考文献 (17) 八、起草说明 (18) 九、著者 (20)
质量控制分析方法验证的技术指导原则 一、概述 保证药品安全、有效、质量可控是药品研发和评价应遵循的基本原则，其中，对药品进行质量控制是保证药品安全有效的基础和前提。为达到控制质量的目的，需要多角度、多层面来控制产品质量，也就是说要对药物进行多个项目测试，来全面考察产品质量。一般地，每一测试项目可选用不同的分析方法，为使测试结果准确、可靠，必须对所采用的分析方法的科学性、准确性和可行性进行验证，以充分表明分析方法符合测试项目的目的和要求，这就是通常所说的对方法进行验证。 方法验证的目的是判断采用的分析方法是否科学、合理，是否能有效控制产品的内在质量。从本质上讲，方法验证就是根据检测项目的要求，预先设置一定的验证内容，并通过设计合理的试验来验证所采用的分析方法是否满足检测项目的要求。 方法验证在分析方法建立过程中具有重要的作用，并成为质量研究和质量控制的组成部分。只有经过验证的分析方法才能用于控制产品质量，因此方法验证是制订质量标准的基础。方法验证是药物研究过程中的重要内容。 本指导原则重点探讨方法验证的本质，将分析方法验证的要求与所要达到的目的结合起来进行系统和规律性的阐述，重点阐述如何科学合理地进行论证方案的设计。