万古霉素临床应用剂量中国专家共识（一） 万古霉素作为第一个问世的糖肽类抗生素,已广泛用于治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)和其他革兰阳性菌感染?万古霉素上市50年来,随着临床医师对金黄色葡萄球菌感染认识的深化,感染人群的多样化,特别是对不同人群中万古霉素药代动力学差异认知的加深,如何科学?合理?规范化地使用万古霉素已成为临床迫切需要解决的问题?2011年《中国新药与临床杂志》发表了“万古霉素临床应用中国专家共识”,为进一步规范和优化万古霉素在不同人群中的合适剂量,来自感染科?呼吸科?肾内科?血液科?重症医学?微生物学和临床药理方面的专家,再次共同讨论起草了“万古霉素临床应用剂量中国专家共识”,以下为万古霉素临床应用剂量的建议,供临床医师参考? 一?肾功能正常患者的推荐剂量 (一)一般原则 万古霉素常规推荐剂量是每天2g,每12 h1 g,可按年龄?体质量?病情严重程度适量增减?根据2011年美国感染病协会MRSA指南推荐,万古霉素给药剂量为每次15~20 mg/kg(依据实际体质量计算),每8~12 h给药1次?单次剂量不超过2 g,日剂量一般不超过4 g?高剂量给药时应监测肾功能和血药浓度?为降低相关不良反应(如红人综合征?低血压等),万古霉素的输注速率应维持在10~15 mg/min(1000 mg输注时间应>1 h)?如因输注过快或剂量过大出现红人综合征,或发生过敏反应时的风险较高,可延长输注时间至2 h,或采用负荷剂量前给予抗组胺药?肥胖患者因需要剂量更大,输注时间应维持在2~3 h?建议万古霉素血药谷浓度应保持在10 mg/L以上;对于MRSA引起的复杂感染及重症感染患者,建议将万古霉素血药谷浓度维持在15~20 mg/L? (二)负荷剂量 对于重症感染患者,首剂负荷剂量有助于万古霉素迅速达到理想的血药谷浓度,并有效治疗疾病?适用人群:重症感染(如血流感染?脑膜炎?重症肺炎及感染性心内膜炎等)患者?负荷剂量:25~30 mg/kg(依据实际体质量计算)? (三)万古霉素在各系统感染中的使用及疗程 1?呼吸系统感染:万古霉素在呼吸系统感染中主要用于MRSA?青霉素不敏感肺炎链球菌(PNSP)等耐药革兰阳性球菌的治疗?美国相关研究表明,金黄色葡萄球菌在医院(呼吸机)获得性肺炎及医疗护理机构相关肺炎中检出率均>40%,社区获得性肺炎为25.5%?美国医疗护理机构相关肺炎中MRSA占金黄色葡萄球菌的56.8%,中国台湾医院(呼吸机)获得性肺炎中MRSA占金黄色葡萄球菌的73%?美国社区获得性肺炎中MRSA检出率较低,为所有病原菌的2.4%,但MRSA占金黄色葡萄球菌的比例为60%?我国PNSP发生率儿童高于成人,2010年中国细菌耐药性监测(CHINET)数据显示,在儿童及成人中检出率分别为29.7%和7.7%,较
浅谈个体给药方案的制定 作者高宝根 在疾病的治疗过程中，一方面要根据病情选择合适的药物，另一方面要搞清药物的体内过程。后者就是依据药动学和药效的原理来计算出每种药物在体内的参数。同一种药物在不同人体的药——时曲线不同，参数值也不同，有时有很大的差别；药品说明书上的用药剂量和用药间隔是根据健康人体参数得到的，所以说明书上用量和用法只能作为参考。实际情况是：不同病人，体征不同，肝、肾功能不同，原来的参数已经完全不适合病人，同一种药物在不同病人之间参数有很大差异，这就决定了不同病人的用量用法是不同的，况且在联合用药中药物的相互作用也可以使药物的体内参数发生变化，即说明书上的用法和用量已经完全不符合病人的实际情况。所以要使药物起到事半功倍的效果，一定要做到病人用药的个体化，即依据某种药物或联合用药时病人体内参数变化制订用药剂量、用药间隔，使疾病组织保持有效的浓度，这是临床药学工作的主要内容和临床药师的主要责任。 炮弹的运行依据炮手的经验和大炮的方向及角度，其弹头不能准确地摧毁军事目标，且对周围非军事设施破坏大；而导弹通过参数来控制运行路线，其弹头能够准确地摧毁军事目标，且对周围非军事设施破坏小，使现代战争的发生了根本的变化。 在国外临床药师依据参数制订个体化给药方案比较普及，用药精确就象使用导弹一样，疾病得到了很好的控制和治愈，并使药物的不
良反应和副作用很小；而我国的用药过程一般没有临床药师的参与，临床医生普遍根据经验和说明书用药，用药粗放就象使用炮弹一样，病人用药效果不佳，药物的不良反应和副作用很大，药源性疾病发生率高，药源性损害事件频发，所以某些药物通过参数制定个体化给药方案将会使一些疾病的治疗得到质的飞跃。 2011-12-15
基因分型检测指导个体化用药 据联合国世界卫生组织统计，全球死亡患者中三分之一是死于不合理用药，而非死于自然疾病本身。我国卫生部药品不良反应监测中心的数据为：住院病人中，每年约有19.2万人死于药品不良反应；家庭用药不良反应需要住院治疗的病人则多达250万人。 人们对药物毒副作用不重视是药物不良反应的重要原因。处方中的剂量多是常规剂量，对患者来说未必准确，没考虑个人代耐受因素，长期过量用药，很可能导致慢性药物中毒。 基因组的多态性是导致药物反应多态性的重要因素。实际上，每个人有自己特有的药物代基因，决定着药物的代和耐受剂量，只有根据自己的耐受剂量服药，才是最合理的安全剂量。进行药物代相关基因型检测，合理调整用药剂量，使长期用药更安全，毒副作用更小，效果更好。 药物基因组学正是从已知基因对药物效应的影响，确定药物作用的靶点，研究从表型到基因型的药物反应个体多样性。从基因水平研究证明和阐述药物疗效以及药物作用的靶位、作用模式和毒副作用。揭示药物反应多态性这些差异的遗传特征，鉴别基因序列中的差异，并以药物效应及安全性为目标，研究各种基因突变与药效及安全性之间的关系。通过对药物疗效与安全性的遗传体质评估，减少药物毒副作用及耐药现象发生，实现“个性化用药”的目标。 我们第四军医大学药学系药物基因组教研室经过研究，已开发了结核病用药指导的基因检测，乙肝治疗药物拉米夫定、抗凝剂药物华法林以及铂类、5-氟尿嘧啶、巯基嘌呤类等肿瘤化疗药物的用药指导基因检测项目，倡导基于基因分型的个体化合理用药。同时还开发了人乳头瘤病毒筛查与宫颈癌预警项目。 1.结核病用药指导的基因检测： 近年来，结核分枝杆菌耐药现象日趋严重，大大削弱了抗结核药物的疗效。目前结核菌的耐药性问题已成为结核病疫情上升和难以控制的一个重要原因。研究表明，结核分枝杆菌基因中基因突变所引起的耐药性是结核分枝杆菌产生耐药的主要方式。多数导致结核分枝杆菌耐药的基因突变机理比较明确，异烟肼、利福平、乙胺丁醇是一线抗结核药物。kat G 基因的点突变与异烟肼耐药性密切相关，kat G 基
个体化用药基因检测 临床意义：药物反应的个体差异是药物治疗中的普遍现象，也是临床药物治疗失败与不良反应发生的重要原因。其中各种药物相关代谢酶的基因单核苷酸多态性（SNP）成为影响患者药物治疗有效性及毒副反应的重要因素之一。明确患者基因多态性（SNP）是药物精准治疗的前提。目前为止，美国FDA已批准了有约140个需要基因信息指导才能准确治疗的药物，CFDA也推荐卡马西平等药物通过筛查基因避免发生诸如表皮剥脱性皮炎严重不良反应。仁济医院检验科为更好地服务于临床，开展基于患者基因SNP的个体化用药基因检测项目。具体个体化用药基因检测项目见“检验信息-临床分子诊断菜单”。 采血时间：周一至周六门诊时间 检测时间：周一至周五 报告时间：5个工作日 高敏HBV-DNA（检测下限20 IU/mL）检测
临床意义：为了满足临床对乙肝患者病毒DNA基线水平评估、药物疗效与耐药监控、治疗终点判定及治疗后复发的早期检测。检验科开展高敏乙肝病毒DNA （高敏HBV-DNA）检测。高敏HBV-DNA检测灵敏度高（检测下限20 IU/mL），线性范围宽（20 – 109 IU/mL），核酸提取、纯化、加样实现全自动化操作，降低人为误差，提高检测准确性。检验过程从核酸提取开始加入内标，全程监控（提取+扩增），防止假阴性。 采血时间：周一~周六 检测时间：周一~周六 报告时间：3工作日 高通量基因测序产前筛查（胎儿非整倍体无创产前基因检测） 临床意义：仁济医院是国家卫生计生委批准的“高通量基因检测技术进行产筛与疾病诊断”试点单位，为了满足临床诊断需求，检验科和妇产科联合在国家卫生计生委规范要求下开展新项目“高通量基因测序产前筛查”的检测。 无创胎儿染色体非整倍体产前检测项目（简称无创DNA）是筛查胎儿染色体疾病，降低出生缺陷的项目，是一种精确的筛查技术，准确率为99%。本项目定性检测孕周为12－24周的高危孕妇（如产前常规筛查胎儿染色体异常高风险、35岁以上高龄孕妇等）所孕育胎儿的染色体非整倍体（13-三体、18-三体、21-三体）。通过抽取孕妇外周血（8－10mL），通过高通量测序平台对母亲外周血游离胎儿
万古霉素临床应用分析 【摘要】目的了解我院万古霉素的应用情况，分析其用药和理性。方法参照卫生部颁布的《抗菌药物临床应用指导原则》，对2010年住院患者使用万古霉素的29份病历进行回顾性调查分析。结果2010年我院共29例住院患者应用了万古霉素，全部为治疗用药，平均用药6.48 d，无明显不良反应发生。结论我院万古霉素使用情况基本合理，万古霉素治疗窗窄，临床上使用万古霉素应进行血药浓度监测。 【关键词】万古霉素；血药浓度；合理用药 万古霉素是20世纪50年代问世的三环糖肽类抗感染药，临床主要用于耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、表皮葡萄球菌等引起的感染[1]。由于万古霉素治疗范围窄，个体差异大，肾毒性明显，在应用的同时还需注意对其进行血药浓度监测及肾功能检查，以便及时调整剂量，实行个体化给药，减少不良反应的发生。2010年我院共29例住院患者应用了万古霉素，现将其应用情况分析如下。 1 一般资料 本组选择我院2010年应用万古霉素治疗并同时进行血药浓度监测的29例住院患者，其中男12例，女17例，年龄14-76岁，共监测万古霉素血药浓度80例次，每位病例的平均测定次数为2.75次。 2 疗效判定标准[2] 根据卫生部《抗菌药物临床研究指导原则》，疗效分为痊愈、显效、进步、无效4级。痊愈：临床症状消失，痰细菌培养转阴，肺部X片病灶全部吸收；显效：病情明显好转，痰细菌培养转阴，但症状、体征、实验室检查3项中，有一项未恢复正常；进步：病情有所好转，但不明显；无效：用药72 h后，病情无好转或有所加重。 3 结果 3.1 血药浓度监测 万古霉素的治疗浓度范围为峰浓度30~40㎎·L－1 ，谷浓度5~10㎎·L－1。29例患者全部进行了血药浓度监测，具体见表一。 表一29例患者万古霉素血药浓度监测结果﹙80例次﹚ 3.2 用药情况
万古霉素个体化给药临床药师指引 （广东省药学会2015年2月6日印发） 卫生部全国细菌耐药监测网（Mohnarin）数据显示，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（Methicillin-resistantStaphylococcus aureus，MRSA）分离率逐年上升，已成为医院感染重要的革兰阳性细菌[1]。 万古霉素作为首个糖肽类抗菌药物，是具有三重杀菌机制的杀菌剂，通过抑制细菌细胞壁的合成、改变细菌细胞膜的通透性以及阻止细菌胞浆内RNA的合成而杀灭细菌，是治疗MRSA 感染的首选药物之一。但由于万古霉素的耳、肾毒性与其浓度相关，故临床应用时需对特定人群进行血药浓度监测。并且在新生儿、儿童重症监护室患者、肥胖者、重症感染患者等人群中万古霉素的研究表明，部分上述患者沿用常规的万古霉素剂量仍无法达到治疗所需的理想血药浓度。因此，为了进一步优化和规范万古霉素在不同人群中的使用，根据患者的病理生理情况调整给药方案，有必要时应进行万古霉素血药浓度监测。 随着研究对不同人群中万古霉素药代动力学差异认知的深化，如何科学、合理、个体化地使用万古霉素已成为临床迫切需要解决的问题。我国各省市间万古霉素血药浓度监护存在一定差异，部分医护人员仍缺乏实际应用经验，严重影响万古霉素疗效的发挥和不良反应的预防。本指引基于国内外指南、专家共识以及临床研究证据，制定出万古霉素的血药浓度监测以及剂量调整方案，为万古霉素的个体化给药提供参考意见。 1万古霉素药动学特征 1.1吸收 腹腔给药生物利用度为：38%～60%[2]；滴眼给药：可在前房达到有效治疗浓度[3]；口服：口服基本不吸收，生物利用度低于5%[4]。 1.2分布 蛋白结合率：18%（终末期肾病）至55%（正常肾功能），低蛋白血症患者（烧伤、终末期肾病等患者）为19%～29% [5]。肾功能正常者万古霉素表观分布容积见表1。 表1 万古霉素表观分布容积 患者表现分布容积(L/kg) 新生儿(<1月) 0.5～0.9
万古霉素临床应用剂量xx 专家共识万古霉素临床应用剂量专家组 万古霉素作为第一个问世的糖肤类抗生素，已广泛用于治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA和其他革兰阳性菌感染。万古霉素上市50年来，随着临床医师对金黄色葡萄球菌感染认识的深化，感染人群的多样化，特别是对不同人群中万古霉素药代动力学差异认知的加深，如何科学、合理、规范化地使用万古霉素已成为临床迫切需要解决的问题。2011 年《中国新药与临床杂志》发表了“万古霉素临床应用中国专家共识”，为进一步规范和优化万古霉素在不同人群中的合适剂量，来自感染科、呼吸科、肾内科、血液科、重症医学、微生物学和临床药理方面的专家，再次共同讨论起草了"万古霉素临床应用剂量中国专家共识"，以下为万古霉素临床应用剂量的建议，供临床医师参考。 一、肾功能正常患者的推荐剂量 （一）一般原则 万古霉素常规推荐剂量是每天2g,每12h 1 g,可按年龄、体质量、病情严重程度适量增减。根据2011年美国感染病协会MRSA指南推荐，万古霉素给药剂量为每次15?20mg/kg（依据实际体质量计算），每8?12 h给药1次。单次剂量不超过2g,日剂量一般不超过4g。高剂量给药时应监测肾功能和血药浓度。 为降低相关不良反应（如红人综合征、低血压等）,万古霉素的输注速率应维持在10?15mg/min （lOOOmg输注时间应＞1h）。如因输注过快或剂量过大出现红人综合征，或发生过敏反应时的风险较高，可延长输注时间至2h,或采用负 荷剂量前给予抗组肢药。肥胖患者因需要剂量更大,输注时间应维持在2?3h。建议万古霉素血药谷浓度应保持在10mg/L以上；对于MRSA引起的复杂感染及重症感染患者,建议将万古霉素血药谷浓度维持在15?20mg/L。 （二）负荷剂量 对于重症感染患者,首剂负荷剂量有助于万古霉素迅速达到理想的血药谷浓度,并有效治疗疾病。 适用人群:
万古霉素（vancomycin ）和去甲万古霉素（demethylvancomycin）属多肽类化合物，化学结构相近，作用相似，后者略强，仅对革兰阳性菌有强大杀菌作用。抗菌机制为阻碍细菌细胞壁合成（见第三十七章）。细菌对本品不产生耐药性，且与其他抗生素无交叉耐药性。 口服不吸收，粪便中浓度高。药物广泛分布于各组织，主要经肾排泄。静脉滴注正常人血浆t1/2为5～11小时，肾功能不全者t1/2可延长（2～9）天。 万古霉素主要用于治疗耐青霉素金葡萄菌引起的严重感染，如败血症、肺炎、心内膜炎、结肠炎及其他抗生素，尤其是克林霉素引起的假膜性肠炎。静脉滴注时偶可发生恶心、寒战、药热、皮疹及皮肤瘙痒等。较大剂量，严重者可致耳聋、耳鸣及听力损害。 制剂与用法 红霉素（erythromycin）口服0.2～0.5g/次，4次/日。注射用其乳糖酸盐0.3～0.6g/次，3～4次/日，一般用5%葡萄糖液稀释后静脉滴注。 乙酰螺旋霉素（acetylspiramycin）成人2g/日，分2～4次口服；儿童50～100mg/kg/日，分4次口服。 吉他霉素（kitasamycin，leucomycin）口服0.8～1.2g/日，分4～6次用。静脉注射0.4～0.8g/日，分2次，注射速度宜慢，加入静脉滴注液中应用更好。
麦迪霉素（medecamycin），麦白霉素（meleumycin）口服0.8～1.2g/日，分3～4次口服。 交沙霉素（jossamycin）片剂，每片0.1g，成人0.8～1.2g，分3～4次口服。 阿齐霉素（azithromycin）口服：成人500mg/日，每日一次连续3日，或第1日500mg，2～5日，每日250mg，儿童10mg/kg，每日一次，连用3日。 罗红霉素（roxithromycin）成人口服300～600mg/日，分二次服。 林可霉素（lincomycin，洁霉素）口服：成人1.5～2.0g/日，分3～4次服。儿童30～60mg/kg/日，分3～4次服。肌内注射或静脉注射，成人300～600mg/日，3次/日，儿童15～40mg/kg/日。 克林霉素（clindamycin，氯洁霉素）口服：成人0.6～1.2g/日，分3～4次服；儿童8～16mg/kg/日，分3～4次服。肌内注射或静脉注射0.6～1.8g/日，2～4次/日。 万古霉素（vancomycin）口服：2.0g/日，分4次服。静脉滴注：成人1～2g/日，儿童20～40mg/kg/日，分2～4次用，一般应稀释后缓慢滴注。 去甲万古霉素（demethylvancomycin）为国产品，其效价比万古霉素高10%，成人每剂量0.8～1.6g，分2次静滴
Pharmacogenetics in Anesthesia Evan D. Kharasch, M.D., Ph.D. St. Louis, Missouri 302 Page 1 Pharmacogenetics (or pharmacogenomics) aims to understand the inherited basis for variability in drug response. The promise of pharmacogenetics has been a change from “one drug and dose fits all” to individualized predictive medicine, or “the right drug at the right dose in the right patient”. Anesthesiology as a specialty played a key role in developing pharmacogenetics. Prolonged apnea after succinylcholine, thiopental-induced acute porphyria, and malignant hyperthermia were clinical problems of the 1960’s whose investigation helped craft the new science of pharmacogenetics. Today we perhaps take for granted the knowledge that they are genetically-based problems, due to variants in pseudocholinesterase, heme synthesis and the ryanodine receptor, respectively. This review will address basic principles of pharmacogenetics and their application to drugs used in anesthetic practice. The term pharmacogenetics was originally defined (1959) as “the role of genetics in drug response”. Since the science of pharmacokinetics (drug absorption, distribution, metabolism, excretion) evolved earlier than pharmacodynamics, early pharmacogenetic studies addressed mainly pharmaco-kinetics. Application (fusion) of the genomic revolution and associated technologies to pharmaco-genetics spawned pharmacogenomics. Pharmacogenetics has been used by some in a more narrow sense, to refer only to genetic factors which influence drug kinetics and dynamics (drug receptor actions), while pharmacogenomics has been used more broadly to refer to the application of genomic technologies (whole-genome or individual gene changes) to drug discovery, pharmacokinetics and pharmacodynamics, pharmacologic response, and therapeutic outcome. Nonetheless, many consider this distinction unimportant and use the two terms interchangeably, as will this review. BASIC CONCEPTS A polymorphism is a discontinuous variation in a population (a bimodal or trimodal distribution). It is different than simple continuous variability (i.e. a unimodal population distribution, even if quite wide). A genetic polymorphism is the presence of multiple discrete states (i.e. for a particular trait) within a population, which has an inherited difference. The complete human genome consists of approximately 3 billion base pairs, which encode approximately 30,000 genes. A single nucleotide polymorphism (SNP) is a variation in the DNA sequence which occurs at a specific base. Polymorphisms are relatively common, occurring by definition in ≥1% of the population, while mutations are less common, occurring in <1%. Only 3% of DNA consists of sequences which code for protein (exons). Other portions of the DNA include promoter regions (near the transcription initiation site), enhancer regions (which bind regulatory transcription factors), and introns (DNA sequences which do not code for protein). After exons and introns are transcribed, the intronic mRNA is excised and the exonic mRNA is spliced together to form the final mature mRNA, which then undergoes translation into protein. SNPs are frequent, occurring in approximately 1:100-1:1000 bases. SNPs and mutations may occur in the coding or noncoding regions of the DNA. Since most occur in the latter, they are usually synonymous (or silent, having no effect on proteins), although intronic changes and promoter variants can change protein expression. Non-synonymous SNPs result in a change in an amino acid. A conservative change results in a similar amino acid that does not alter protein function, while a non-conservative change yields an amino acid which alters protein structure or function. These latter SNPs may be clinically significant. SNPs are not the only events which can cause RNA and protein changes; others are deletions, insertions, duplications, and splice variants, however these are not inherited. Multiple SNPs can occur in the DNA which encodes a particular protein. A haplotype is a set of closely linked alleles or DNA polymorphisms which are inherited together. While SNPs are important, haplotypes are more clinically relevant. Polymorphisms can be classified at the DNA locus (which depicts the normal “wild-type” and the altered base pair; for example the mu opioid receptor gene polymorphism at base pair 118 which codes for changing an adenine nucleotide to a guanine is abbreviated as A118G, or 118 A>G); at polymorphism changes the amino acid at position 40
个体化用药研究 充分考虑每个病人的遗传因素(即药物代谢基因类型)、性别、年龄、体重、生理病理特征以及正在服用的其它药物等综合情况的基础上制定安全、合理、有效、经济的药物治疗方式称为个体化用药。个体化用药能够减少药物浪费、减轻病人的经济负担和时间花费。 个体化用药是现代医学用药的重大进展,我国临床药理学的快速发展始于20世纪70年代,而国外发展得更早一些[1]。临床药代动力学理论的建立和完善,使得治疗医学领域产生了一门重要技术—治疗药物监测(TDM),并在近二十多年的医学实践中发挥重大作用。随着人类基因组学的发展,以及临床药物疗效与毒副作用个体多样性的表现,近三年来,国外又提出了药物基因组学,它可以提高用药的安全性和有效性,减少药物不良反应的发生,为发展个体化用药提供了新的理论依据。 一、药物动力学研究与个体化用药 临床药代动力学理论为临床个体化给药提供了理论基础。80年代后期,在我国形成了治疗药物监测的新体系。治疗药物监测的目的,是通过测定体液(或血液)中药物浓度,利用药代动力学的原理和计算方法,使给药方案个体化,提高药物的疗效、避免或减少毒性反应。临床使用的药物中有一部分可通过此法进行检验。药代动力学的主要内容是随着时间变化,药物及其代谢产物在生物体液、组织和排泄物中定量变化的规律。为了较为正确地描述需采用适当的数学模型,建立微分方程。一般用房室模型来说明不同药物进入体内的转运。 例如环孢素在小肠吸收时可被小肠壁上皮细胞中的CYP3A酶系代谢或被小肠上皮细胞表达的P一糖蛋白阻止吸收，吸收后主要经肝脏的CYP3A酶系代谢。因此，环孢素在人体内的吸收和消除都具有非线性药动学特点，血液中药物谷浓度与服用剂量不成比例，稍微增减剂量，均会引起血药浓度较大波动。药师应告知病人不要随意减量。临床上将环孢素改为150 mg／d与125 mg／d交替使用，这样易致血药浓度波动大，建议改为135 mg／d，结果血药浓度稳定在130 ng／m左右，环孢素在体
附件2 万古霉素个体化给药临床药师指引 （广东省药学会2015年2月6日印发） 卫生部全国细菌耐药监测网（Mohnarin）数据显示，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（Methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA）分离率逐年上升，已成为医院感染重要的革兰阳性细菌[1]。 万古霉素作为首个糖肽类抗菌药物，是具有三重杀菌机制的杀菌剂，通过抑制细菌细胞壁的合成、改变细菌细胞膜的通透性以及阻止细菌胞浆内RNA的合成而杀灭细菌，是治疗MRSA感染的首选药物之一。但由于万古霉素的耳、肾毒性与其浓度相关，故临床应用时需对特定人群进行血药浓度监测。并且在新生儿、儿童重症监护室患者、肥胖者、重症感染患者等人群中万古霉素的研究表明，部分上述患者沿用常规的万古霉素剂量仍无法达到治疗所需的理想血药浓度。因此，为了进一步优化和规范万古霉素在不同人群中的使用，根据患者的病理生理情况调整给药方案，有必要时应进行万古霉素血药浓度监测。 随着研究对不同人群中万古霉素药代动力学差异认知的深化，如何科学、合理、个体化地使用万古霉素已成为临床迫切需要解决的问题。我国各省市间万古霉素血药浓度监护存在一定差异，部分医护人员仍缺乏实际应用经验，严重影响万古霉素疗效的发挥和不良反应的预防。本指引基于国内外指南、专家共识以及临床研究证据，制定出万古霉素的血药浓度监测以及剂量调整方案，为万古霉素的个体化给药提供参考意见。 1万古霉素药动学特征 1.1 吸收
腹腔给药生物利用度为：38%～60%[2]；滴眼给药：可在前房达到有效治疗浓度[3]；口服：口服基本不吸收，生物利用度低于5%[4]。 1.2 分布 蛋白结合率：18%（终末期肾病）至55%（正常肾功能），低蛋白血症患者（烧伤、终末期肾病等患者）为19%～29% [5]。肾功能正常者万古霉素表观分布容积见表1。 表1 万古霉素表观分布容积 患者表现分布容积(L/kg) 新生儿(<1月) 0.5～0.9 婴儿0.5～0.9 儿童0.5～0.9 成人0.5～1.3 1.3 代谢 无明显代谢。 1.4 排泄 1.4.1肾脏清除率： 成人：0.048 L?kg-1?h-1；早产新生儿：0.3～1.7 mL?kg-1?min-1[6]。 1.4.2肾脏排泄率： 静脉途径：40%～100%[7]，约80%～90%万古霉素给药后24 h经尿排泄[8]；口服途径：低于0.76%[4]。 1.4.3血浆清除半衰期：
万古霉素临床不良反应调查 发表时间：2015-03-26T14:56:00.767Z 来源：《医药前沿》2014年第31期供稿作者：缪娟1? 李小玲2? 郑玉建3（通讯作者）[导读] 患者使用万古霉素后发生不良反应比例较高，值得临床关注。 缪娟1? 李小玲2? 郑玉建3（通讯作者） （1新疆医科大学新疆乌鲁木齐 830000；新疆医科大学第二附属医院药剂科新疆乌鲁木齐 ?830028）（2新疆医科大学第二附属医院药剂科新疆乌鲁木齐 ?830028）? （3新疆医科大学公共卫生学院新疆乌鲁木齐 ?830000）【摘要】目的本研究调查乌鲁木齐市某三级甲等医院使用万古霉素的住院患者，了解使用该药发生不良反应的情况。方法采用病历回顾法对该院2012年1月至2013年12月期间使用万古霉素的住院患者经电子病历系统和医院信息系统调取入选研究对象病历资料。结果入选研究患者212例，发生万古霉素不良反应31例，占14.62%。结论患者使用万古霉素后发生不良反应比例较高，值得临床关注。 【关键词】万古霉素不良反应临床合理用药 【中图分类号】R969 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2014）31-0377-02 万古霉素(Vancomycin)是20世纪50年代问世的一种糖肽类抗生素。主要用于耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)、肠球菌属及其它革兰氏阳性菌等诱发的败血症等严重感染[1]。万古霉素常见不良反应[2]：（1）皮肤红斑、低血压、休克样反应以及发热等过敏反应；（2）尿量减少、血尿等肾功能损伤；（3）耳鸣、耳聋、丧失听力甚至不可逆耳聋；（4）食欲不振、恶心呕吐等消化道反应；（5）诱发患者发生严重的血小板减少。此次调查对乌鲁木齐市某三级甲等医院2012年1月至2013年12月期间使用万古霉素的住院患者经电子病历系统和医院信息系统调取入选研究对象病历资料。 研究对象与方法 1 研究对象 选取乌鲁木齐市某三级甲等医院，由2012年1月至2013年12月期间使用万古霉素（规格500mg/瓶，美国礼来公司）的住院患者212例。 2 研究方法 本研究采用病历资料回顾法。 3 临床不良反应判定标准 临床用药发生不良反应的判断依据我国《药品不良反应监察报告制度》（草案）[3]。在判断应用万古霉素产生的不良反应时，要观察患者出现不良反应是在使用万古霉素之后还是在使用同时出现，是否符合万古霉素不良反应类型，停药后是否不良反应得以改善，再次使用万古霉素是否重复出现相同的不良反应。 结果 1患者的基本情况 入院研究对象的基本情况，包括姓名、性别、年龄见表1。表1 住院患者年龄、性别分布 讨论
万古霉素临床应用剂量xx专家共识 万古霉素临床应用剂量专家组 万古霉素作为第一个问世的糖肤类抗生素，已广泛用于治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)和其他革兰阳性菌感染。万古霉素上市50年来，随着临床医师对金黄色葡萄球菌感染认识的深化，感染人群的多样化，特别是对不同人群中万古霉素药代动力学差异认知的加深，如何科学、合理、规范化地使用万古霉素已成为临床迫切需要解决的问题。2011年《中国新药与临床杂志》发表了“万古霉素临床应用中国专家共识”，为进一步规范和优化万古霉素在不同人群中的合适剂量，来自感染科、呼吸科、肾内科、血液科、重症医学、微生物学和临床药理方面的专家，再次共同讨论起草了"万古霉素临床应用剂量中国专家共识"，以下为万古霉素临床应用剂量的建议，供临床医师参考。 一、肾功能正常患者的推荐剂量 (一)一般原则 万古霉素常规推荐剂量是每天2g，每12h 1 g，可按年龄、体质量、病情严重程度适量增减。根据2011年美国感染病协会MRSA指南推荐，万古霉素给药剂量为每次15～20mg/kg(依据实际体质量计算)，每8～12 h给药1次。单次剂量不超过2g，日剂量一般不超过4g。高剂量给药时应监测肾功能和血药浓度。 为降低相关不良反应(如红人综合征、低血压等)，万古霉素的输注速率应维持在1O～15mg/min（lOOOmg输注时间应>1h)。如因输注过快或剂量过大出现红人综合征，或发生过敏反应时的风险较高，可延长输注时间至2h，或采用负荷剂量前给予抗组肢药。肥胖患者因需要剂量更大，输注时间应维持在2～3h。建议万古霉素血药谷浓度应保持在10mg/L以上；对于MRSA引起的复杂感染及重症感染患者，建议将万古霉素血药谷浓度维持在15～20mg/L。 (二)负荷剂量 对于重症感染患者，首剂负荷剂量有助于万古霉素迅速达到理想的血药谷浓度，并有效治疗疾病。 适用人群:
万古霉素、去甲万古霉素病历点评指南 一.概述 抗生素的合理使用是当今全球关注的问题。如何合理使用抗生素，减少耐药性的产生是当务之急。万古霉素是目前临床治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 （Methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA）的最主要的抗菌药物。万古霉素自1958年上市以来，经历了半个世纪，全球仅发现9株耐万古霉素金黄色葡萄球菌。万古霉素被誉为“抗生素的最后一道防线”。为了保护好这一有效的老药，使之对临床抗菌治疗的贡献更加持久、长远，处方点评工作组结合最近的指南共识及相关的循证医学证据，制定万古霉素点评指南，旨在通过点评，发现临床使用中的不合理问题，及时进行干预，促进其合理应用。 万古霉素为三环糖肽类抗生素，结构复杂，含有一个七肽核心分子式，分子量为1486。现临床应用为高效液相层析技术纯化产品——盐酸万古霉素，在pH 3~5酸性环境中稳定，其万古霉素B含量不低于95%，发酵中其他杂质<4%，为乳白色冻干粉末，溶解后为透明溶液。万古霉素口服几乎不吸收，生物利用度可忽略不计。蛋白结合率范围为30~55%。除脑脊液外在各种体液中均广泛分布，包括胸腔液、心包液、腹水等。据报道脑膜没有炎症时，脑脊液中万古霉素的浓度为0~4mg/L，而有炎症时浓度可达到6.4~11.1mg/L。万古霉素体内基本不代谢，90%以原型经肾消除，肾清除率为1.09~1.37ml/kg/min，相当于所给剂量90%在给药后24h内从尿中排出。正常肾功能时万古霉素消除半衰期为4~6h，儿童消除半衰期为5~11h。普通血透不能清除万古霉素，但高通量血液透析能够清除，连续4h透析可以清除10~60%，持续血液超滤也能清除万古霉素，如连续12h 持续静脉-静脉血液透析（CVVHD）可以清除55%。因此，血液透析患者使用万古霉素时，要根据谷浓度给予维持量。 万古霉素对多种革兰阳性菌有杀菌作用。万古霉素通过抑制细胞壁的合成、抑制细菌浆内RNA合成和影响细胞膜的通透性来发挥抗菌作用。三重杀菌机制可以延迟耐药菌的出现，是万古霉素持久敏感的基础。万古霉素对葡萄球菌，特别是金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌（包括耐甲氧西林菌株）、肺炎链球菌、化脓性链球菌、肠球菌具有抗菌作用，其中对葡萄球菌具有杀菌作用，但对肠球菌主要为抑菌作用。艰难梭状芽孢杆菌和其他梭状芽孢杆菌通常对万古霉素高度敏感。芽孢杆菌、单核细胞李斯特菌、乳杆菌、厌氧球菌和部分放线菌、棒状杆菌、乳酸杆菌常对万古霉素敏感。所有革兰阴性菌、明串珠菌、分支杆菌对万古霉素天然耐药。 2012年8月1日正式实施的《抗菌药物临床应用管理办法》规定需严格控制使用特殊使用级抗菌药物。《卫生部办公厅关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知》中将万古霉素列为特殊使用级抗菌药物，故需加强评估，保证合理使用。 国内外专家对万古霉素的合理应用进行了广泛的研究。美国疾病预防和控制中心于1995年发布了《预防和控制万古霉素耐药性》的指南，于2006年更新了《万古霉素中介/耐药金葡菌（VISA/VRSA）的监测和控制指南》。美国感染病学会（IDSA）、美国卫生系统药师学会（ASHP）和感染病学药师学会（SIDP）的联合专家组于2009年共同制订了《万古霉素治疗成人金黄色葡萄球菌感染的治疗监测实践指南》。IDSA于2011年1月发布了《成人与儿童耐甲氧西林金黄色葡萄球（MRSA）感染治疗指南》（以下简称指南）。指南就成人及儿童各种MRSA 感染治疗提出推荐意见，特别对皮肤和软组织感染、菌血症和心内膜炎、肺炎、
万古霉素在临床使用过程中的药学监护 概述 万古霉素，Vancomycin。别名：凡古霉素、凡可霉素、盐酸万古霉素，是抗生素的一种，其分子式为C66H74ClN9O24。它是由一种链霉菌产生的、结构复杂的糖肽类抗生素，专一地抑制肽聚糖的生物合成，其半衰期：4~8小时，肾衰竭9天。 适应症 万古霉素在临床上被用于治疗由对其他抗生素不敏感的革兰氏阳性菌所引起的严重的致命性感染。对金黄色葡萄球菌、化脓链球菌、肺炎链球菌等作用强，对难辨校状芽孢杆菌、炭疽杆菌、白喉杆菌等作用也良好。 与其他抗生素无交叉耐药性，极少耐药菌株。主要用于葡萄球菌（包括耐青霉素和耐新青霉素株）、难辨梭状芽胞杆菌等所致的系统感染和肠道感染，如心内膜炎、败血症、伪膜性肠炎等。 不良反应 万古霉素常见的不良反应（在≥1%的病例中发生）有：注射区域（剧烈）疼痛，或者血栓静脉炎。 罕见的不良反应（<0.1%的病例中发生）包括：过敏反应，中毒性表皮溶解坏死，多形性红斑，红人综合症，二次感染，血小板下降，嗜中性粒细胞减少症，白细胞减少症，耳鸣，眩晕，耳毒性。耳毒性、肾损害严重，与剂量大小有关。 最近的研究强调，万古霉素可以引发患者体内产生抗血小板抗体，引起严重的血小板减少症以及由皮下红斑，瘀斑和紫癜引起的出血。 用量用法： 口服（治疗伪膜性肠炎）：成人1次0.5ｇ，每6小时1次，（每日量不可超过4ｇ）；儿童酌减。 静滴：成人1日2ｇ，分成2～4次给予；儿童１日量为每千克体重40ｍｇ，分次给予。一般将1次量的药物先用 10ｍｌ灭菌注射用水溶解，再加入到适量等渗盐水或葡萄糖输液中，静滴持续时间不少于1小时。如采取连续滴注给药，则可将１日量药物加到24小时内所用的输液中给予。
万古霉素使用指引 万古霉素作为首个糖肽类抗菌药物，具有三重杀菌机制的杀菌剂，是治疗MRSA感染的首选药物之一，但万古霉素血药浓度监护存在一定差异，部分医护人员仍缺乏实际应用经验，严重影响万古霉素疗效的发挥和不良反应的预防。为了进一步优化和规范万古霉素在不同人群中的使用，根据患者的病理生理情况调整给药方案，促进万古霉素科学、合理、规范的使用。药学部根据《万古霉素说明书》、《万古霉素临床应用剂量中国专家共识（2012）》、广东药学会《万古霉素个体化给药临床药师指引（2015）》，制定我院万古霉素的血药浓度监测以及剂量调整方案，为万古霉素的个体化给药提供参考意见。 万古霉素通过抑制细菌细胞壁的合成、改变细菌细胞膜的通透性以及阻止细菌胞浆内RNA的合成而杀灭细菌，是治疗MRSA感染的首选药物之一。但由于万古霉素的耳、肾毒性与其浓度相关，故临床应用时需对特定人群进行血药浓度监测。并且在新生儿、儿童重症监护室患者、肥胖者、重症感染患者等人群中万古霉素的研究表明，部分上述患者沿用常规的万古霉素剂量仍无法达到治疗所需的理想血药浓度。 1 肾功能正常患者给药剂量 1.2静脉给药途径 一般原则：成人常规推荐剂量：500 mg q6 h或者1 g q12 h（每天总剂量2g按年龄、体质量、病情严重程度适当增减）。或根据2011年美国感染病协会MRSA指南推荐，每次15-20mg/kg（依据实际体质量计算），每8-12h给药一次（单次剂量一般不超过2g，日剂量不超过4g）。高剂量给药时应监测肾功能及血药浓度。 负荷剂量：对于重症感染患者，首剂负荷剂量有助于万古霉素迅速达到理想的血药谷浓度，并有效治疗疾病。适用人群：重症感染（如血流感染、脑膜炎、重症肺炎及感染性心内膜炎等）患者。负荷剂量：25-30mg/kg（根据实际体质量计算）。