CHINA MEDICINE AND PHARMACY Vol.9 No.16 August 2019
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2019年8月第9卷第16期
·综 述·
非小细胞肺癌脑转移的治疗进展
高晓函 温?洁 马?龙 陈绍水▲滨州医学院附属医院肿瘤科，山东滨州 256600
[摘要]?肺癌是一种临床最常见的恶性肿瘤，极易发生脑转移。治疗方式包括手术、颅脑放疗、全身化疗、靶向治疗、免疫治疗及以上几种方式的联合。因WBRT 易导致认知能力减退，SRS 及3DRT 逐渐成为首选。但疗效受制于病灶数目及大小，仍无法完全取代WBRT。靶向治疗愈演愈热，凭借其强大的入脑能力，使脑转移灶明显缩小降期，与颅脑放疗相结合可获更佳受益。针对PD-1及PDL-1的免疫治疗也逐渐崭露头角，在降低脑转移灶新发率及延长患者生存期等方面更具优势，虽与颅脑放疗可协同应用，但因病例数据稀少、发展期短，仍待进一步探讨。
[关键词]?非小细胞肺癌；脑转移；颅脑放疗；EGFR-TKI；ALK-TKI；免疫治疗
[中图分类号]?R734.2 [文献标识码]?A [文章编号]?2095-0616（2019）16-51-05
肺癌是最常见的呼吸系统恶性肿瘤，发病率近年来仍呈上升趋势。全球范围内每年约169万人死于肺癌，其中被确诊为非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的患者占80%。此外，约25%的NSCLC 患者于疾病过程中会发生脑转移（brain metastasis，BM），多为吸烟的男性腺癌病患，且5年生存率低于5%[1]。脑转移是肺外复发的常见部位，不仅严重威胁患者生命、降低生活质量，更是导致预后不良的重要因素。目前尚无有效预防措施。虽然脑转移为血运转移的表现，但采取传统化疗仍疗效有限。全脑放疗（whole brain radiotherapy，WBRT）、立体定向照射手术（stereotacticradiosurgery，SRS）、三维适行放射治疗（Three dimensional conformal RT，3D-CRT/3DRT）及外科手术虽可导致晚期认知障碍，依然为主要治疗手段。随着当代分子科技的发展，NSCLC 不再局限于病理分型，更是扩展至分子分型，并以此为依据指导治疗。多项研究及临床试验证明，靶向治疗及免疫治疗可使NSCLC 脑转移患者获益更加。明确病理及分子类型，合理制定方案才是行之有效的治疗手段。现本文将阐述NSCLC 脑转移的最新治疗进展及观点。1?颅脑放疗
因化疗药难以通过血脑屏障（blood brain barrier，BBB），长久以来WBRT 一直为脑转移的标准治疗方案。一项临床病例研究提出了“WBRT 可引起远隔效应（abscopal effect）”这一理念，即局部照射后靶区外远处实体瘤的退行效应。具体机制目前尚未明确，但研究者认为肿瘤细胞经照射后可诱发炎症级联反应，激活多种抗原提呈细胞引起免
疫应答。因此WBRT 不仅作用于照射靶区内肿瘤细胞，也可“穿越”BBB 作用于远处实体瘤，使之缩小降期[2]。虽然大量临床随机实验证明WBRT 可将NSCLC 脑转移患者的中位生存期（median overall survival，mOS）延长至2～5个月[3]，但因极易诱发颅内高压、导致认知功能障碍、无法提高局部照射剂量等缺陷备受争议。此外，一项脑转移瘤治疗后生存质量的研究指出，相较于单一对症支持治疗，WBRT 在提高生存质量及延长生存期方面并无优势，甚至部分患者病情仍可进展[4]。近年来SRS 逐渐成为不可替代的治疗方式。SRS 可将高能射线准确定位于局部病灶，以减少对周围正常脑组织的损害，并降低了多种急、慢性副反应的发生率。一项临床研究将原发灶切除术后脑转移的NSCLC 患者随机分组，分别接受单一SRS 或WBRT。WBRT 组患者健康相关生活质量评分低且总生存期（overall survival，OS）更短。而SRS 组患者不仅中枢神经系统的功能损伤小且生活质量评分更为理想[5]。对于无手术指征的患者，SRS 可较WBRT 更早2～3周行序贯化疗。同时SRS 的适应证也有部分拓宽，既往常用于脑转移灶总数为2～4个的患者，现经研究证实，总数为5～10个的患者行单一SRS 后，OS 未见明显降低[6]。由此可知，对于脑转移灶总数≤10个的患者，单一SRS 即可获益，即使总数＞10个，疗效也并不逊色于WBRT [1]。此外，脑转移灶最大径＜6mm 的患者，单一SRS 的局灶控制率极近100%，直径＜10mm 的患者单一SRS 也可有效延长OS [7]。3DRT 通过CT 成像技术三维重建肿瘤结构，精确度高，但极易引起脑神经损伤、癫痫、放射性脑坏死等不良反应。故不常单独用于NSCLC 脑转移的治疗。近年来，WBRT+3DRT 及WBRT+SRS
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通讯作者
非小细胞肺癌治疗现状及进展 发表时间：2018-05-16T12:08:06.730Z 来源：《医师在线》2018年1月下第2期作者：武明君姚兵通讯作者[导读] 目前非小细胞肺癌的治疗以多学科综合治疗模式为最有效治疗方法。 （青海大学附属医院；青海西宁810000） 摘要：在我国恶性肿瘤发病率中肺癌处于第一位，其中以非小细胞肺癌为主要类型，约占80%以上，非小细胞肺癌的治疗方式越来越多样化，治疗方案从单纯外科治疗发展到以外科为主的多学科综合治疗时代。 关键字：非小细胞肺癌；治疗进展 随着我国经济的快速发展，导致环境污染加重，在我国肺癌的发病率正快速增长, 肺癌已成为我国恶性肿瘤死亡率的首位。其中,非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是肺癌的主要类型，占80%以上,NSCLC起病隐匿，就医时多数已经处于中晚期，5年生存率低，其中高龄患者占多数，约50%肺癌患者年龄>65 岁[1]。随着诊疗技术的不断发展，非小细胞肺癌的治疗方式越来越多样化，治疗方案从单纯外科治疗发展到以外科为主的多学科综合治疗时代。 1.外科手术治疗 目前非小细胞肺癌的治疗以多学科综合治疗模式为最有效治疗方法，目前外科手术主要有以下几种方式：肺段切除术或楔形切除术、肺叶切除手术、袖式肺叶切除术、全肺切除术、扩大切除术、微创手术治疗。随着术前诊断技术的不断提高，特别是纵膈镜、PET-CT等应用于临床，对于非小细胞肺癌能够进行准确的分期，为临床治疗提供有效的治疗指导。目前对于非小细胞肺癌除Ⅲb、Ⅳ期外，应以外科手术治疗为主，只要患者身体素质良好，基本手术原则均应为解剖性肺叶切除+肺门纵膈淋巴结清扫术，也可在微创技术下行解剖性肺叶切除+淋巴结清扫术，Ⅲa期如肿瘤过大或侵犯周围重要器官可在行新辅助化疗后，根据化疗后复查结果考虑是否行肺癌根治术，Ⅳ期、Ⅲb期及部分Ⅲa不可手术者均应以化疗及放疗为主[2]。 2.常规化疗 非小细胞肺癌起病隐匿，发现时患者多数已处于晚期，很多病人因此错过手术最佳时期，化疗成为晚期肺癌重要治疗方式，其次ⅢA-ⅢB非小细胞肺癌，常因肿瘤体积或位置原因侵犯或包绕邻近组织或器官，导致常规手术很难将其彻底切除，使用化疗可降低TNM分期，提高手术疗效。对于不可手术的Ⅲb期及部分Ⅲa不可手术者，使用化疗可延长患者生存期，ECOG1549研究中对比了紫杉醇+顺铂，吉西他滨+ 顺铂，多西他赛+顺铂，紫杉醇+卡铂四种化疗方案在NSCLC 上的疗效。结果显示从缓解率（15%-21%），中位生存期（7.4-8.2个月）和1年生存率（31% -36%）来看，4组间无显著差异，因此对于晚期NSCLC，其中的任何一个方案均为同样可以接受的治疗选择，自此奠定了第三代化疗药物联合铂类在NSCLC化疗的一线治疗地位[3]。联合化疗与支持治疗相比，使用含铂类药物的联合化疗方案能显著控制肺癌临床进展，延长中位生存期，提高生活质量[4]。但由于联合化疗不良反应较大，恶心呕吐、脱发、免疫力降低等临床表现，对于高龄及有联合化疗禁忌证的患者应使用单药化疗，以减少化疗带来的副反应。另外长期应用铂类药物会产生耐药性，因此用非铂类化疗方案替代铂类，即可提高生存率而不会像铂类化疗影响生活质量的化疗药物，成为临床研究的热点。 3.分子靶向治疗 分子靶向治疗是近十年来NSCLC上取得最重要的突破。不同分子分型的明确以及更精确靶向药物的发展，使对不同驱动基因改变的靶向治疗更加精确和有效。分子靶向治疗是指利用肿瘤细胞与正常细胞之间分子，细胞生物学上的差异，针对细胞受体基因调控分子等信号传导为靶点的治疗具有靶向性的表皮生长因子受体阻断剂已进入临床应用通过促进细胞凋亡抗血管生成抗分化增殖等方面实现抗肿瘤作用分子靶向治疗比传统的化疗具有更高的选择性，不良反应小，是今后肿瘤治疗的趋势[5]。随着越来越多的治疗性分子靶点的发现和明确，通过特定分子分型改变的肿瘤类型可能相比传统的组织学分型更能精确的指导临床，将来基于驱动基因的改变也成为肿瘤的重要特征，基于分子靶向治疗的肿瘤分型将能够更有效的指导临床进行治疗选择。 4.放疗 近年来三维适型放疗及超分割放疗在临床广泛应用，放疗在早期非小细胞肺癌治疗中可以对肿瘤靶区高剂量照射，对局部晚期非小细胞肺癌的同步放疗化疗能明显提高局部控制率及生存率由于肺癌早期诊断相对困难，大部分患者就诊属于中晚期，手术不能根除瘤体较大的肿瘤，某些肿瘤已有远处转移，因此放疗对肺癌有重要价值放疗分为根治性放疗手术与放射综合治疗及腔内放疗，心肺功能不全以及其他不适合手术的患者，给予放疗常有较好的效果能手术切除的Ⅱ-Ⅲa期患者术前化疗可减小瘤体，提高手术切除率，术后化疗可防止肿瘤复发但目前高剂量放疗亦有较多的并发症，故应联合化疗放疗化疗同步进行疗效优于序贯及单一治疗，但因不良反应大，部分患者中断或延长放疗时间，影响了疗效考虑到患者耐受较差，目前国内各医疗机构仍多选用序贯或交替模式多项临床试验证实了放疗影响患者预后，但仍需进行前瞻性的随机对照试验确认[6]。 5.中医治疗 中医药在治疗NSCLC方面积累了较为宝贵的临床应用经验，如康莱特注射液、艾迪注射液等都取得比较好的疗效。肺癌患者术前、术后使用中药治疗，能够通过提高免疫系统功能、降低血液黏度、影响肿瘤细胞周期以及诱导肿瘤细胞凋亡的方式来抑制肺癌细胞生长，防止肺癌发生转移[7]。杨宏刚等[8]对57例NSCLC患者研究表明，采用手术化疗辅助益气扶正中药汤剂，可以减轻化疗不良反应，增强患者免疫功能，提高患者远期生存率。对于晚期肺癌患者，机体发生远处转移，自身免疫力降低，不能耐受手术及放化疗患者使用中医治疗可以改善患者症状提高生活质量延长生存期某些中药甚至可以使肿瘤缩小防止转移中医治疗可进一步提高其他方法的疗效，也可以改善手术及放疗化疗后的免疫功能低下状态非小细胞肺癌发病率高，因此中药与放疗化疗的综合治疗亦可以防止复发转移以及改善预后此外中医治疗肿瘤并发症也具有较好的作用，如对合并胸水肿瘤热咯血等的治疗中医既可作为综合治疗的手段之一，又可作为一种多因素结合基础上的组方治疗，具有多靶点全面兼顾和个体化治疗的优势。 6.免疫治疗 国际上已将免疫治疗同手术放疗化疗并列为四大治疗模式，细胞因子疗法单克隆抗体疗法肿瘤杀伤细胞的继承性免疫疗法及其抗癌多糖基因疗法已逐步发展，随着分子生物技术和免疫学的发展，免疫治疗将日趋成熟与完善，生物免疫治疗主要包括被动免疫治疗、主动免疫治疗和免疫检查点抑制剂这三类[9]。分子生物学指导下的精确治疗是目前肿瘤治疗发展的趋势。无论是传统的化疗，方兴未艾的分子靶向治疗还是新兴的生物免疫治疗，特定的药物基因组学、分子分型的的指导是不可或缺的。
四综述四 D O I :10.3760/c m a .j .i s s n .1673-436X.2012.004.017基金项目:江苏省医学重点人才课题(R C 2007113);基础研究计划(自然科学基金)(B K 2008326 )作者单位:510000广州,南方医科大学(李玉枫);210002南京军区南京总医院呼吸内科(印洁二宋勇) 通信作者:宋勇,E m a i l :y o n g _s o n g 6310@y a h o o .c o m 非小细胞肺癌疫苗的研究现状及进展 李玉枫 印洁 宋勇 ?摘要? 在世界范围内,肺癌已占所有癌症病死率的首位,十分迫切地需要新的治疗方法三肿瘤疫苗代表了一种低毒二高特异性的新治疗方法,作为一种极具发展前景的治疗方式有望为肺癌的治疗带来新的希望三近年来,越来越多的临床研究结果表明,免疫治疗应用于肺癌可以获得显著的临床疗效三本文就非小细胞肺癌的疫苗的研究现状及进展作一综述三 ?关键词? 非小细胞肺癌; 肿瘤疫苗;免疫应答S i t u a t i o na n da d v a n c e s o f v a c c i n e s f o rn o n -s m a l l c e l l l u n g c a n c e r L IY u -f e n g *,Y I N J i e ,S O N GY o n g .*S o u t h e r nM e d i c a lU n i v e r s i t y ,G u a n g z h o u 510000,C h i n a C o r r e s p o n d i n g a u t h o r :S O N GY o n g ,E m a i l :y o n g _s o n g 6310@y a h o o .c o m ?A b s t r a c t ? S i n c el u n g c a n c e ri st h el e a d i n g c a u s eo ft h ec a n c e r - a s s o c i a t e dd e a t h ,n e w c u r a t i v e t r e a t m e n t s a r e a l w a y s d e s i r e d i n t h e c l i n i c .O w i n g t o i t s l o wt o x i c i t y a n dh i g h s p e c i f i c i t y ,t u m o r v a c c i n e s a r e g r a d u a l l y d r a w i n g p e o p l e sa t t e n t i o na san e w t h e r a p y p r o v i d i n g l u n g c a n c e rt r e a t m e n ta g r e a t p r o s p e c t .R e c e n t l y ,i n c r e a s e d e v i d e n c ef r o m c l i n i c a ls t u d i e sr e v e a l e d t h a tv a c c i n e sf o rl u n g c a n c e r d e m o n s t r a t e da p r o m i n e n tc l i n i c a le f f e c t .T h i sr e v i e w a i m st os u mm a r i z et h ec u r r e n ts i t u a t i o n a n d p r o g r e s s i o n f o r t h e v a c c i n e s f o r n o n -s m a l l c e l l l u n g c a n c e r (N S C L C )p a t i e n t s .?K e y w o r d s ? N o n -s m a l l c e l l l u n g c a n c e r ;T u m o r v a c c i n e ;I mm u n e r e s p o n s e 肺癌是恶性肿瘤中发病率和病死率增长最快,对人类健康和生命危害最大的恶性肿瘤之一,而非小细胞肺癌(N S C L C ) 患者约占肺癌患者总数的75%三目前, 肺癌常用的治疗手段包括手术二放疗二化疗及分子靶向治疗,并且不断出现新的治疗方法和药物,对肺癌患者的生存期及生活质量均有一定的改善三但由于就诊时多为晚期,即使经积极地治 疗,多数患者的生存质量及预后仍不理想[ 1] 三5年生存率小于15%,约50%的肺癌患者在手术后复 发,而化疗对复发患者的有效率不足25%[1] 三因 此,人们需要不断研究新的治疗方法以提高肺癌治疗的有效率三 肿瘤疫苗治疗依赖于各种类型的肿瘤疫苗免疫后,患者体内产生肿瘤抗原特异性免疫反应来达到抑制二清除肿瘤的目的三由于其低风险性及合理性, 这种治疗策略对肺癌具有吸引力,尤其适用于完全切除术后患者的辅助治疗三尽管其疗效尚未得到Ⅲ期临床试验的证明,但是一些Ⅱ期临床试验的确发现肿瘤疫苗在肺癌治疗中有较好的疗效,且不良反应轻微三 1 目前较常用于N S C L C 治疗研究的疫苗1.1 肽类疫苗 1.1.1 肿瘤相关的黏附素1(c a n c e r -a s s o c i a t e d m u c i n s 1,MU C 1)疫苗 MU C 1是肿瘤细胞的特异性抗原,是编码黏蛋白的蛋白质骨架的21种黏蛋白基因之一;它是一种高度糖基化的跨膜蛋白,是一类有助于肿瘤细胞和内皮细胞黏附进而促进肿瘤转移的分子,在肺癌等多种恶性肿瘤细胞表面均有 MU C 1的过表达和异常糖基化[2] 三研究发现MU C 1表达于60%的肺癌患者中[3]三研究表明, MU C 1可充当抗黏附分子, 且与肿瘤形成二肿瘤细胞转移二抗细胞凋亡及化疗药物和免疫抑制有 关[4-8] 三MU C 1还能掩盖肿瘤细胞抗原, 逃避免疫细胞的识别,故有人考虑将MU C 1作为靶抗原三 L -B L P 25疫苗即是以MU C 1的细胞外暴露的核心肽为靶点的一种脂质体疫苗三它由一个较MU C 1骨架重复序列稍长的脂多肽和一个免疫佐 四 213四国际呼吸杂志2012年2月第32卷第4期 I n t JR e s p i r ,F e b r u a r y 2 012,V o l .32,N o .4
中国肺癌杂志2014年3月第17卷第3期 Chin J Lung Cancer, March 2014, Vol.17, No.3 ·综述· 非小细胞肺癌免疫治疗进展 何圆 尤长宣 【摘要】 肺癌是全球范围内癌性死亡的首要因素，发病率、死亡率高，预后较差，急需开发一种新的高效低毒疗法。作为术后辅助或是姑息治疗手段，免疫治疗为非小细胞肺癌患者提供了一个新的治疗方向。免疫疗法作用机理各不相同，如免疫检测点受体抑制剂（抗CTLA4抗体、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体）、主动性免疫疫苗（L-BLP25脂质体疫苗、Belagenpumatucel-L 疫苗、MAGE-A3蛋白疫苗）、过继性免疫疫苗（CIK 细胞）等，研究表明免疫治疗非小细胞肺癌肿瘤缓解率较前提高，前景值得期待，II 期/III 期临床试验亦在进一步探索其临床应用价值。本文就当前非小细胞肺癌免疫疗法原理、临床试验、不良反应及待解决问题作一概述。 【关键词】 肺肿瘤；免疫治疗；进展 Advances in Immunotherapies for Non-small Cell Lung Cancer Yuan HE 1 , Changxuan YOU 2 1 Graduate Student of Southern Medical University, Guangzhou 510515, China; 2Department of Oncology, Nanfang Hospital, Southern Medical University, Guangzhou 510515, China Corresponding author: Changxuan YOU, E-mail: ycx6026@https://www.doczj.com/doc/f78495788.html, 【Abstract 】 Globally, Lung cancer is the leading cause of cancer-related death of high morbidity and mortality with poor prognosis, which needs some more effective and less toxic therapies. The immunotherapies offer a novel approach for the treatment of patients with non-small cell lung cancer (NSCLC) in both the adjuvant and palliative disease settings. A number of promising immunotherapies based on different mechanism have now been evaluated showing an increasing response rate. Moreover, further phase II/III clinical trials will be indicated to explore its value. These include checkpoint inhibitors (anti-CT-LA4 antibody, anti-PD-1 antibody, anti-PD-L1 antibody), active vaccination (L-BLP25 liposome vaccine, Belagenpumatucel-L vaccine, MAGE-A3 protein vaccine) and adoptive vaccination (CIK cells). The purpose of this paper will draw a summary on the theory, clinical trials, toxicity and problems to be solved of the immunotherapies in NSCLC. 【Key words 】 Lung neoplasms; Immunotherapies; Progress This study was supported by the grants from National Natural Science Foundation of China (No.81071847), Guangdong Natural Science Foundation (No.S2011010003881), Guangdong Provincial Science and Technology Project (No.2012B031800394), Wu Jieping Medical Foundation Funded Special Clinical Research Projects (No.320.6799.1118)(all to Changxuan YOU). DOI: 10.3779/j.issn.1009-3419.2014.03.17 本研究受国家自然科学基金项目（N o.81071847）、广东省自然科学基金项目（No.S 2011010003881）、广东省科技项目（No.2012B031800394）和吴阶平医学基金会临床科研专项资助项目（No.320.6799.1118）资助 作者单位：510515 广州，南方医科大学2013级研究生（何圆）；510515 广州，南方医科大学南方医院肿瘤科（尤长宣）（通讯作者：尤长宣，E-mail: ycx6026@https://www.doczj.com/doc/f78495788.html, ） 肺癌是全球范围内首个癌症相关性死亡因素，非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC ）约占肺癌总数80%-85%，吸烟、环境污染（厨房油烟、煤炭燃烧、汽车尾气）等构成肺癌发病的主要原因。早期接受治疗NSCLC 患者超过40%会出现肿瘤复发，因此晚期 NSCLC 患者5年生存率不到15%，预后较差[1]。以铂类为基础的标准化疗方案治疗NSCLC ，患者肿瘤缓解率仅为20%-35% ，中位生存期（median overall survival, mOS ）为10个月-12个月，分子靶向治疗与化疗方案相比，可延长NSCLC 患者无疾病生存期（progression-free survival, PFS ），但患者mOS 未获益[2]。因此标准治疗或因严重不良反应（恶心、呕吐、骨髓毒性等）或因经济学毒性（分子靶向药物价格较昂贵）已使其处于治疗瓶颈水平，急需开发一种新的NSCLC 疗法。目前免疫治疗NSCLC 在I 期/II 期临床试验中结果良好：肿瘤缓解率提高、毒副作用小、患者易耐受，这将为NSCLC 治疗开发新领域。
非小细胞肺癌治疗进展综述 2014年WHO发布GLIBOCAN2012的数据指出2012年全球约有1400万新发癌症病例，其中肺癌发病数为180万，占癌症发病率的13％。同时，肺癌也是病死率最高的恶性肿瘤，约占所有肿瘤死亡数量的30%【1】。肺癌按组织学分型可分为小细胞肺癌（SCLC）和肺小细胞癌（NSCLC）两类，其中非小细胞肺癌(NSCLC)约占85％。随着肺癌研究的进展及治疗方法的不断改进，对肺癌的疗效有了一定提高，本文将就如今针对非小细胞肺癌的治疗进展作一综述。 1外科手术治疗 针对早期的NSCLC，首选手术治疗【2】。目前普遍推荐使用低剂量螺旋CT扫描进行筛查，使肺癌的早期诊断成为可能【3】。氟脱氧葡萄糖正电子发射计算机断层扫描术(FDG—PET)在确定纵隔淋巴结是否转移上要优于CT检查，而且在N、M分期上显示了重要的位置，但是价格昂贵，不易普及。手术的主要对象为适合手术的I、II及IIIa期部分非小细胞肺癌患者，手术治疗的目的是切除肺部原发癌肿病灶和局部淋巴组织，并尽可能保留最大量的健康肺组织【4】。手术主张采用肺叶切除，楔形切除和肺段切除只适用于肺功能不全患者。Ⅱ期NSCLC 包括区域淋巴结转移可采用袖式肺叶切除或全肺切除术。Ⅲa期病变的病人在手术中发现单一区域纵隔淋巴结存在转移病变时，如能将淋巴结和原发肿瘤完全切除则行肺切除及纵隔淋巴结切除，IIIb期仅有少部分病人可手术治疗，IV期则不适宜手术治疗。氪氦刀冷冻消融术作为微创手术适用于病灶较小患者体质较差，难以耐受开胸手术或不同意行开胸手术的肺癌患者。术前应评估病人的全身情况，包括：肺功能、通气弥散功能、心功能等。 2放疗 单纯常规分割放射治疗的效果极不理想，晚期非小细胞肺癌常规放疗的5年生存率为3％-10％，中位生存时间为6～11个月【5】。根据恶性肿瘤在治疗过程中出现的加速再增殖的理论而提出的后程加速超分割放疗，由于加速超分割放疗缩短了总治疗时间，相对提高了生物剂量效应，从而提高了疗效。Υ刀和X刀采用射线几何聚焦方式，通过精确的立体定向，将经过规划的一定剂量进行高精度放疗，提高了靶区剂量，治疗中与治疗后发生的副反应及放射性损伤均较小，近期疗效显著。但由于肺部随呼吸而运动，因此Υ刀和X刀难以继续提高其治疗精度，近年赛博刀逐渐应用于临床【6】。它可以对肿瘤进行跟踪放疗，治疗精度大为提高。放疗可以单独进行，但多作为综合治疗的一部分。 3化学治疗 化疗在肺癌的治疗中应用广泛，可以单独应用于晚期肺癌病饲起姑息治疗作用，更多是作为综合治疗的一部分与放疗、手术等联合治疗，目前是治疗NSCLC的主要手段。化疗可以防止癌肿转移、复发，提高长期生存率。根据美国的CAL GB9633【7】和加拿大的BRl02【8】项研究显示早期患者、第三代化疗方案、足够的周期数和按时完成化疗是NScLc完全性切除
一例小细胞肺癌伴脑转移性神经内分泌癌的中西医护理查房 简要病史 患者，女，23岁，因“左肺混合性小细胞癌1年余，脑转移性神经内分泌癌术后1年余，8次化疗，肺部病灶放疗后予中医治疗”入院。入院后完善相关检查，中医辨证：气阴两虚证。1月29日行CCNU+EP方案化疗，过程顺利，1月30日晨患者起来上厕所突然出现晕厥，呼之不应，两眼上翻。即测BP110/80mmHg，空腹血糖2.5mmol/L,HR：80次/分，律齐。予吸氧。后患者自行缓解，应答清楚。查血电解质：k：3.3mmol/L Na：131 mmol/L 考虑化疗胃热型，急性胃炎可能，予清热益胃，口服庆大霉素消炎，MG3，力太等营养支持治疗中。 临床表现 气阴两虚型 主证：咳嗽少痰，痰粘色灰白，不易咯出，咳声低弱，或痰带血丝，或胸痛隐隐，气短、神疲乏力，面色白光白，自汗或盗汗，恶风，纳呆，口干不多饮，舌淡红苔薄，脉细弱。 化疗胃热型 主证：恶心，呕吐，纳呆，胃胀或胃中烧灼感，口干不饮，饮或食入即吐，呕吐涎沫，甚吐胆汁，头晕，乏力，舌红苔薄黄或干，脉细数或滑数。 脑转移的中医药治疗 主症：头晕、头痛，呕吐痰涎，视物模糊，烦躁不安，单侧肢体活动不利，舌暗红，苔白或白腻，脉弦滑。 一般以颅压增高的表现为多见，常有剧烈性头疼，晨起较重，咳嗽或任何其他增加颅内压的活动均会使之加重。 乏力，转移到小脑后，可有共济失调，指鼻、眼试验，膝腱试验阳性 有时有偏瘫、谄妄、眼球震颤、复视等 少数病例出现幻觉、妄想、性格改变 有时第一症状即出现抽搐和突然昏厥 早期眼底检查甚至脑电图检查，无阳性表现 治疗 气阴两虚型：益气养阴，解毒消积 化疗胃热型：清热益胃，化痰止吐 脑转移的中医药治疗：祛风活络，化痰开窍 1.皮质类固醇激素：地塞米松首选，起始剂量为16-36mg,如效果不佳，可渐加量至100mg/ 日。随着症状的稳定和其他更有效治疗的完成，地塞米松的剂量应在几周内逐渐减少，然后停止用药。 皮质激素用药6-24小时之内可出现反应，3-7日内效果达高峰 60-80%患者症状将有暂时的缓解 缓解全身性的症状（如头疼、神志迷乱）比局限性症状（如轻偏瘫）效果好 2.放疗：对所有患者是最基本的治疗 全颅放疗，因为脑转移一般为多发的。 总量3000~5000cGY,分次剂量不超过200 cGY。 80%的患者最初效果较好 69%的患者放疗后头痛完全缓解
Traditional Chinese Medicine 中医学, 2018, 7(4), 340-347 Published Online November 2018 in Hans. https://www.doczj.com/doc/f78495788.html,/journal/tcm https://https://www.doczj.com/doc/f78495788.html,/10.12677/tcm.2018.76058 The Effects and Advantages of Traditional Chinese Medicine in Treatment of Advanced Non-Small Cell Lung Cancer Xiange Huang1,2, Hegen Li2* 1Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 2Longhua Hospital, Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai Received: Oct. 20th, 2018; accepted: Nov. 2nd, 2018; published: Nov. 9th, 2018 Abstract Currently, lung cancer has become one of the most harmful malignant tumors for human health. Especially, non-small cell lung cancer (NSCLC) accounts for about 87% in all lung cancers, and most patients are diagnosed at an advanced stage. Traditional Chinese Medicine (TCM) exhibits its own unique effects and advantages in the treatment of advanced NSCLC. 1) TCM focuses on the in-dividualized treatment, i.e., the unique treatment plan is formulated for each patient according to his/hergene expression, treatment demand, economic status and so on. Various approaches, such as syndrome differentiation, or internal and external use etc., are adopted to improve the patient’s physical performance and therapy efficacy while reduce treatment cost and disease deterioration risk. 2) The combination of TCM and western medicine can reduce side effects, improve curative efficiency, decrease drug resistance rate, regulate immunity function and improve prognosis for patients. 3) For the patients finished or cannot receive the first-line treatment, TCM can effectively prolong their progression-free survival, delay their recurrence and metastasis, and improve their quality of life to maintain them in a good survival state. Here we review the progress of TCM in treatment of NSCLC according to the domestic and foreign literatures in the past decade. Further-more, the effects, advantages and disadvantages of TCM in treatment of NSCLC are also discussed. The relevant rules are summarized for optimizing the clinic treatment of NSCLC. Keywords Advanced Non-Small Cell Lung Cancer, Therapeutic Method, Traditional Chinese Medicine 中医药在治疗晚期非小细胞肺癌中的作用及 优势 *通讯作者。
非小细胞肺癌脑转移的治疗 肺癌是发病率及死亡率很高的恶性肿瘤，主要原因为早期诊断难度较大，确诊时多为中晚期并已经发生远处转移，错过了最佳手术时机，而且经治疗后易局部复发。非小细胞肺癌（NSCLC）多发生远处转移，脑为常见部位之一，5%-10%的NSCLC患者可出现脑转移，并且20%的肺癌患者在首次确诊时已出现脑转移。肺癌患者发生脑转移多伴有严重的神经系统功能改变、生存期短、生活质量差、预后不良，中位生存期（MST）为3-12个月。肺癌患者入院后行全面系统的检查既提高脑转移临床检出率，还可以尽早的选择合适的临床治疗方法。目前治疗肺癌脑转移的方法有外科手术、化疗、放疗、靶向及免疫治疗等，本文将一一讲述非肺癌脑转移治疗的新进展。
转移部位： 脑转移分为脑实质转移和脑膜转移。实质转移最常见部位为大脑半球，随后依次为小脑、脑干。脑膜转移少见，预后更差。肺癌脑转移发生率较其他恶性肿瘤高，约20-65%的患者会在病程中出现。SEER数据称，非转移性腺癌、鳞癌、大细胞癌脑转移发生风险分别为11%、6%、12%。小细胞肺癌首诊时发病率即为10%，存活2年以上患者发生率达60-80%。 临床症状： 非小细胞肺癌脑转移患者临床表现主要为头痛、呕吐、视神经乳头水肿三大主征；还可出现复视、黑朦、视力减退、头晕、淡漠、意识障碍、二便失禁、脉搏徐缓、血压增高等。精神症状（性情改变、反应迟钝、痴呆等）常见于额叶转移；癫痫多见于额叶，其次为颞叶、顶叶；感觉障碍多见于顶叶肿瘤；运动障碍表现为肿瘤对侧肢体肌力减弱或完全瘫痪；失语症多见于优势大脑半球语言中枢转移瘤；视野损害多见于枕叶、顶叶、额叶深部；丘脑转移可产生丘脑综合征（对侧感觉缺失和/或刺激症状、对侧不自主运动）；小脑半球肿瘤易出现爆破性语言、眼球震颤、患侧肢体协调动作障碍、同侧肌张力减低、腱反射迟钝、易向患侧跌倒；小脑蚓部肿瘤易引发步态不稳、行走困难、站立后向后倾倒；第四脑室可早期出现积水、颅内压增高。脑干转移出现交叉性瘫痪（病灶侧脑神经周围型瘫痪、对侧肢体中枢性瘫痪伴感觉障碍），根据受损脑神经可定位转移瘤位置：第Ⅲ对位于中脑；ⅤⅥⅦⅧ对位于脑桥；ⅨⅩⅪⅫ对位于延髓。
2020肺癌脑转移放射治疗方式及进展（完整版） 2019年，美国有176.2万新确诊的癌症病例，并有60.7万人死于癌症或其相关事件。肺癌的发病和死亡人数最高，占癌症死亡人数的1/4。约30%～50%的肺癌在病程中出现脑转移，在小细胞肺癌(SCLC)中甚至超过了50%。随着诊断技术及综合治疗水平的提高，患者的生存期延长，肺癌脑转移的发生率也在上升。肺癌脑转移预后极差，自然平均生存时间仅1～2个月。近年来随着靶向以及免疫治疗药物相继研制成功，肺癌原发灶局部控制率得以提升，因此对其脑转移的治疗更加关注。现将肺癌脑转移放射治疗(以下简称放疗)方式及进展进行综述。 01 全脑放射治疗 全脑放疗(WBRT)是脑转移最为基础的放疗方式。对于多发脑转移患者(通常指病灶数＞3)，WBRT可以使中位生存期延长至3～6个月，并有10%～15%的患者生存时间超过1年。WBRT使约60%颅内肿瘤退缩，并改善了患者的神经系统症状及预后。 WBRT最常用的分割形式为30Gy/10f。Meta分析得出，高于30Gy/10f 的生物剂量不会改善患者的总生存率(OS)、症状控制率和神经系统功能(NFI)，而小于此生物剂量则会使患者的OS和NFI获益减少。对于递归分隔分析(RPA)分期高、分级预后评估(GPA)评分低的预后较差的患者，
20Gy/5f的分割方式在临床上可以作为次选方案(n=333，其中肺癌211例，占63.4%)。 Aoyama等报道在脑部病灶立体定向放射外科(SRS)/立体定向放疗(SRT)后联合WBRT较单纯的SRS/SRT虽然可以获得更好的颅内局部控制率，但OS无差异，亚组分析仅在GPA评分高、预后好的患者中带来生存获益，且神经认知功能损伤发生率增加。为了降低WBRT对患者神经认知功的影响，Gondi等利用调强放疗(IMRT)行保护海马的WBRT(HA－WBRT)。HA－WBRT比WBRT减少了神经干细胞80%的照射剂量，并使其余脑实质所受剂量不变。HA－WBRT不影响患者生存时间和低剂量区复发率，但减少了神经认知功能的损伤，提高患者近期和远期的生活质量。此外，容积旋转调强放疗(VMAT)和自动治疗计划系统(aTPS)具有进一步减少海马区的照射剂量、提高其余脑实质所受剂量的均匀性、减少在正常脑组织中产生不必要的热点(hot spot)等诸多优势。目前HA－WBRT还未被常规推荐，但VMAT和aTPS的出现将显著提高HA－WBRT在临床上的地位，并有望成为新的标准治疗。 以美金刚(memantine)和多奈哌齐(donepezil)等为代表的各种药物对改善WBRT造成的神经认知功能障碍的临床研究正在进行。一项随机双盲对照实验得出，在WBRT前和期间服用美金刚可以推迟患者神经认知功能下降发生的时间，延缓记忆能力、执行能力和处理信息能力下降的速度。有学者将乙酰胆碱酯酶抑制剂－多奈哌齐用于脑部放疗后的患者，使患者认知功能障碍出现的几率降低。美金刚联合普通WBRT或HA－
小细胞肺癌患者家属必读（2016、7修订） 大为 老实说，真的不希望你打开本文。打开了，说明你家人罹患重症，很不幸。但如果你在家人确诊后很短时间内读到本文，你又是幸运的。朋友，不再罗嗦，暂且忍住悲痛，戒除矫情，仔细品读，按我的引领去做吧，有章有法地去决战小细胞！ 一、总体了解一下小细胞肺癌特性 小细胞肺癌（SCLC）是一种侵袭性疾病，在所有肺癌中占比约15%，分化程度低，恶性程度高，倍增时间短（即进展很快），不采用化放疗治疗的情况下，预后很差，平均3－6个月左右；但小细胞另一特点是对化放疗非常敏感，即通过化放疗治疗效果非常好，初期客观缓解率远高于其他肺癌，因而采取规范的化放疗治疗，可以大大提高患者生存时间；小细胞肺癌的第三个特点，正是基于初期化放疗效果好而表现出来的，即后期复发（进展）率较高，因此总体情况不容乐观，5年（以上）生存率仅为6%左右，言外之意，大部分（约94%）的患者经化放疗治疗后总生存期在0.5－5年之间。 二、全面了解一下家人的病情 1、是否确诊为小细胞肺癌：凭证是免疫组化病理报告，如果没有免疫组化，尽快去做。 2、了解转移情况和分期。 一般建议进行全面检查，尽量了解以下情况，否则建议医生补充检查项目，这对于下步治疗指导及预判很重要：肺部病灶情况，病灶尺寸，单发还是多发；淋巴结转移情况，有无淋巴结转移，肺门、支气管淋巴结，隆突、纵膈淋巴结，锁骨上窝、颈部、腹膜后淋巴结等转移情况；其他部位转移情况，有无脑转、肝转、骨转、肾转、肾上腺转、胰腺转等。 根据原发肿瘤（T）、淋巴结转移（N）和远处转移（M）情况，进行TNM分期或进展阶段分期（详阅后附NCCN临床指南）。TNM分期为I期的可以从手术中获益，占比不到5%；I－III 期（任何T，任何N，M0，排除T3－4由于肺部多发结节或肿瘤/结节体积太大而不能被包含在一个可耐受的放疗计划中的情况）为局限期（LD），总占比约1/3；IV期（任何T，任何N，M1a/b）或者T3－4由于肺部多发结节或肿瘤/结节体积太大而不能被包含在一个可耐受的放疗计划中的情况属于广泛期（ED），总占比约2/3。 详细的TNM分期对于下步治疗意义很大，普遍意义上讲越早期的预后越好，局限期好于广泛期。 3、血液及其他检测项目指标情况：血常规、肝肾功、肿瘤标志物、电解质等情况，痰检、便检情况等。 4、病人体力状态情况，是否有其他相关疾病，这对于预后很重要。部分医院会对患者进行PS 评分，PS评分0－1的，预后相对乐观，PS评分3－4的，预后较差。（PS评分附后）以上术语中有不明白的，别急，先通读完再说，后有相关参阅资料。 三、一线治疗方案（即确诊后第一次综合治疗方案） 只要确认了小细胞病理，不管哪种情况，均建议尽早开始化疗，因其恶性程度高，进展快，千万不要因为择院、择专家或其他任何原因而耽误治疗，更不要迷信中药和偏方，否则日后你定会为你的行为后悔！在上了首次化疗控制肿瘤进展的情况下，再来细致研究下步治疗方案。小细胞肺癌治疗有国际通行的NCCN临床实践指南，不要迷信名医院或名专家，没有比指南再好的专家了――这点不同于其他类型的癌症。 1、局限早期的：指南指出I期即T1－2N0M0期患者（周围型的）手术有意义，个人认为II 期周围型的也可能从手术中获益（目前已有国外机构进行过临床对比，确认了这一观点），手术+化疗；术后发现超期的（术后发现有淋巴结转移的情况）或手术无法切除干净的情况，手
肺癌是我国常见的一种恶性肿瘤，其发病率在我国以每年26.9%的速度增长，由于发病隐匿，80%的患者确诊时已经发展到晚期，严重威胁人们的身体健康，肺癌晚期脑转移并不少见，约有40%的肺癌患者发生脑转移。出现脑转移病情比较严重，对于治疗方法也受到人们的关注，下面一起来看一下肺癌脑转移的治疗方法。 肺癌脑转移是临床常见而严重的病情，也是肺癌治疗失败的常见原因之一。小细胞肺癌在作出诊断时约有20%的患者已有脑转移，而在小细胞肺癌患者的死亡病例尸检中脑转移发生率高达80%。非小细胞肺癌患者在病程中约有30%左右发生脑转移，其中以大细胞未分化癌和腺癌较多见，鳞癌次之。 肺癌脑转移治疗方法也是比较多的，主要包括以下几种 1、手术：如果全身其他处确无转移,而颅内转移灶又为单个病灶，又可以开颅手术。但是手术只能切掉肿瘤，残存在血液和淋巴里的癌细胞却依然存在。因此，常会出现术后复发。 2、肺癌脑转移的放疗：肺癌脑转移首选放疗,但脑转移为血行转移所致,因此可能存在检查所不能发现的微小病灶,如果一开始就用X刀或者Y刀治疗,会造成脑部其他部位可能存在肿瘤被忽略。而且肺癌脑转移的放疗往往会诱发食管损伤、心脏损害、肺损伤、脊髓发射性脊髓炎等并发症。所以，在和放疗的同时，能够结合中医药治疗，能够减轻放疗的副作用，提高放疗的疗效。 3、肺癌脑转移的化疗：对于脑转移的全身用药也要根据细胞类型而定，但要看药物是否能透过血脑屏障，对脑转移有治疗效果。化疗也会产生毒副作用，化疗的同时用中药，也能起到增效减毒的作用。 4、中医药治疗：中医治疗肿瘤攻邪不伤正、扶正不恋邪，又能辩证施治，无论是早、中、晚期和年龄大小，体质强弱，均可使用。术后身体极虚，病重元气大亏的危重病人，也同样能应用，即使被判死刑而不治的患者也能达到减轻痛苦、延长生命之效果。 以上就是肺癌脑转移方法的介绍，希望通过上述介绍对大家有帮助，袁希福教授认为，肺癌出现脑转移并不是意味着被判了死刑，选择恰当合适的治疗方案依然能减少患者的痛苦，改善临床不适症状，提高生活质量，有效延长患者的生存期。因此患者一定要积极治疗。
CHINA MEDICINE AND PHARMACY Vol.9 No.16 August 2019 51 2019年8月第9卷第16期 ·综 述· 非小细胞肺癌脑转移的治疗进展 高晓函 温?洁 马?龙 陈绍水▲滨州医学院附属医院肿瘤科，山东滨州 256600 [摘要]?肺癌是一种临床最常见的恶性肿瘤，极易发生脑转移。治疗方式包括手术、颅脑放疗、全身化疗、靶向治疗、免疫治疗及以上几种方式的联合。因WBRT 易导致认知能力减退，SRS 及3DRT 逐渐成为首选。但疗效受制于病灶数目及大小，仍无法完全取代WBRT。靶向治疗愈演愈热，凭借其强大的入脑能力，使脑转移灶明显缩小降期，与颅脑放疗相结合可获更佳受益。针对PD-1及PDL-1的免疫治疗也逐渐崭露头角，在降低脑转移灶新发率及延长患者生存期等方面更具优势，虽与颅脑放疗可协同应用，但因病例数据稀少、发展期短，仍待进一步探讨。 [关键词]?非小细胞肺癌；脑转移；颅脑放疗；EGFR-TKI；ALK-TKI；免疫治疗 [中图分类号]?R734.2 [文献标识码]?A [文章编号]?2095-0616（2019）16-51-05 肺癌是最常见的呼吸系统恶性肿瘤，发病率近年来仍呈上升趋势。全球范围内每年约169万人死于肺癌，其中被确诊为非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的患者占80%。此外，约25%的NSCLC 患者于疾病过程中会发生脑转移（brain metastasis，BM），多为吸烟的男性腺癌病患，且5年生存率低于5%[1]。脑转移是肺外复发的常见部位，不仅严重威胁患者生命、降低生活质量，更是导致预后不良的重要因素。目前尚无有效预防措施。虽然脑转移为血运转移的表现，但采取传统化疗仍疗效有限。全脑放疗（whole brain radiotherapy，WBRT）、立体定向照射手术（stereotacticradiosurgery，SRS）、三维适行放射治疗（Three dimensional conformal RT，3D-CRT/3DRT）及外科手术虽可导致晚期认知障碍，依然为主要治疗手段。随着当代分子科技的发展，NSCLC 不再局限于病理分型，更是扩展至分子分型，并以此为依据指导治疗。多项研究及临床试验证明，靶向治疗及免疫治疗可使NSCLC 脑转移患者获益更加。明确病理及分子类型，合理制定方案才是行之有效的治疗手段。现本文将阐述NSCLC 脑转移的最新治疗进展及观点。1?颅脑放疗 因化疗药难以通过血脑屏障（blood brain barrier，BBB），长久以来WBRT 一直为脑转移的标准治疗方案。一项临床病例研究提出了“WBRT 可引起远隔效应（abscopal effect）”这一理念，即局部照射后靶区外远处实体瘤的退行效应。具体机制目前尚未明确，但研究者认为肿瘤细胞经照射后可诱发炎症级联反应，激活多种抗原提呈细胞引起免 疫应答。因此WBRT 不仅作用于照射靶区内肿瘤细胞，也可“穿越”BBB 作用于远处实体瘤，使之缩小降期[2]。虽然大量临床随机实验证明WBRT 可将NSCLC 脑转移患者的中位生存期（median overall survival，mOS）延长至2～5个月[3]，但因极易诱发颅内高压、导致认知功能障碍、无法提高局部照射剂量等缺陷备受争议。此外，一项脑转移瘤治疗后生存质量的研究指出，相较于单一对症支持治疗，WBRT 在提高生存质量及延长生存期方面并无优势，甚至部分患者病情仍可进展[4]。近年来SRS 逐渐成为不可替代的治疗方式。SRS 可将高能射线准确定位于局部病灶，以减少对周围正常脑组织的损害，并降低了多种急、慢性副反应的发生率。一项临床研究将原发灶切除术后脑转移的NSCLC 患者随机分组，分别接受单一SRS 或WBRT。WBRT 组患者健康相关生活质量评分低且总生存期（overall survival，OS）更短。而SRS 组患者不仅中枢神经系统的功能损伤小且生活质量评分更为理想[5]。对于无手术指征的患者，SRS 可较WBRT 更早2～3周行序贯化疗。同时SRS 的适应证也有部分拓宽，既往常用于脑转移灶总数为2～4个的患者，现经研究证实，总数为5～10个的患者行单一SRS 后，OS 未见明显降低[6]。由此可知，对于脑转移灶总数≤10个的患者，单一SRS 即可获益，即使总数＞10个，疗效也并不逊色于WBRT [1]。此外，脑转移灶最大径＜6mm 的患者，单一SRS 的局灶控制率极近100%，直径＜10mm 的患者单一SRS 也可有效延长OS [7]。3DRT 通过CT 成像技术三维重建肿瘤结构，精确度高，但极易引起脑神经损伤、癫痫、放射性脑坏死等不良反应。故不常单独用于NSCLC 脑转移的治疗。近年来，WBRT+3DRT 及WBRT+SRS ▲ 通讯作者