2015年非小细胞肺癌小分子靶向药物耐药处理共识 小分子靶向药物是肺癌治疗史上的里程碑事件，但其无可避免的原发性和继发性耐药现象，成为进一步提高靶向药物疗效的瓶颈。2013 年3 月8~9 日，中国抗癌协会肺癌专业委员会和中国抗癌协会临床肿瘤学专业委员会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）联合主办了第十届“中国肺癌高峰共识会”，最终形成了非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）小分子靶向药物耐药处理共识［1］。近两年新的研究不断出现，对这一共识有了新的更新 共识一：EGFR 突变型肺癌，建议检测BIM 治疗前应检测EGFR 突变型肺癌的BIM 以判断是否出现原发性耐药。BIM 是BCL-2 蛋白家族成员，是活性最强的促凋亡蛋白之一。表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）通过BIM 上调引起带有EGFR 突变的肺癌细胞的凋亡. 其中编码的BH3（the pro.apoptotic BCL-2 homology domain 3）被称为唯一的促凋亡蛋白。东亚人群中BIM 基因的2 号内含子存在缺失多态性。导致这一人群表达的是缺乏促凋亡活性的BIM 亚型（BH3 缺失），从而引起对EGFR TKI 的原发耐药或削弱TKI 的临床疗效。上海市肺科医院研究发现，12.8% （45/352）的患者缺乏BIM 的多态性，并且其对EGFR 的ORR 为25%，PFS 4.7m，多因素分析显示，BIM 多态性的缺失是EGFR 突变者预后差的一个独立预后因子［2］。韩国的团队也报道原发性耐药患者中有19% 的患者具有BIM 多态性［3］。Wu 等的研究显示，桩蛋白介导细胞内信号调节激酶ERK 活化，可通过BIM 的69 位丝氨酸和Mcl-1 的163 位苏氨酸磷酸化从而调节蛋白的稳定性，下调BCL-2 的表达和上升Mcl-1，从而克服EGFR 的耐药性［4］。 共识二：根据分子标志物的个体化管理策略：对EGFR TKI 耐药的突变型肺癌，建议再活检明确耐药的具体机制 Camidge将EGFR TKI 耐药分为4 类，包括：①出现耐药突变，如T790M 突变；②旁路激活，如c-MET 扩增；③表型改变，如腺癌向小细胞肺癌转化，上皮细胞向间叶细胞转化（epithelial to mesenchymal transformation，EMT）；④下游信号通路激活，如BIM 的多态性导致EGFR-TKI 的原发耐药，通过MAPK1 扩增直接激活下游增殖信号通路产生EGFR-TKI 的获得性耐药［5］。 50% 的耐药机制是EGFR20 号外显子第790 位点上的苏氨酸为蛋氨酸所取代 （T790M），从而改变了ATP 的亲和性，导致EGFR TKI 不能有效阻断信号通路而产生耐药。也有一些研究支持T790M 突变具有选择性，经TKI 治疗敏感的克隆被杀灭，而含
肺癌靶向药物（靶点机制划分） EGFR 突变 EGFR又叫 HER1 或者 ErbB1，是 ErbB 受体家族四大成员之一。EGFR 过分频繁表达能激活下游重要的信号通路（如 ALK），从而导致细胞增殖，存活，转移及血管生成等。因此，在 NSCLC 的研究中，EGFR 一直是一个热点。像吉非替尼和厄洛替尼这样早期的小分子 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在刚问世时是面向所有既往接受过化疗的 NSCLC 患者的。而像阿法替尼（afatinib）和达克替尼（dacomitinib）这样新推出的 EGFR TKI 则在此基础上有了长足的发展。回顾性研究显示，亚裔、女性、腺癌、既往少量 / 无吸烟史等临床特点可以增加 EGFR TKI 治疗的敏感率。这个结论的分子基础是，18-21 号外显子突变（最常见的是 19 号外显子的缺失和 21 号外显子上的 L858R 位点突变）能编码出大量 EGFR 酪氨酸激酶，上述突变分别占总突变情况的 45% 和 40%。另外还有18 号外显子的突变及 20 号外显子的插入突变，占总突变情况的 5%-10%。18 号外显子的突变能增加 EGFR TKI 的敏感性，而 20 号外显子的突变却会导致EGFR TKI 原发耐药。EGFR 突变在拥有前述临床特征的患者中更加常见。肺腺癌患者中，大约有 15% 的白种人和 30-50% 的东亚人拥有 EGFR 基因突变。而对于那些无吸烟史的东亚人，这项比例高达 50-60%。多项研究表明，对于初发的敏感性 EGFR 突变的 NSCLC 患者，应用 TKI 治疗在反应率（ORR）、无进展生存期（PFS）和生活质量上均优于化疗。易瑞沙泛亚洲研究（IPASS）结果表明，对于经选择的 NSCLC 患者，吉非替尼效果优于紫杉醇 + 卡铂的化疗。但对于EGFR 野生型患者，TKI 治疗效果并不理想，1.5 个月的 PFS 完败于化疗组的6.5 个月。在其他随机研究中，吉非替尼、厄洛替尼及阿法替尼均能改善有 EGFR 基因突变患者的 ORR 和 PFS。这些研究为晚期 NSCLC 的合理治疗提供了依据。因此，晚期 NSCLC 患者应常规进行 EGFR 基因检测，并根据突变情况选择是否行 EGFR TKI 一线治疗。一般情况下患者对 EGFR TKI 耐受性良好。EGFR TKI 常见的副作用包括痤疮形式皮疹，皮肤瘙痒和腹泻。相比化疗，很少出现 3 级 -4 级不良反应，故较少出现调整剂量和停药。坏消息是，所有接受 TKI 治疗的患者最终会出现耐药，并最终导致肿瘤进展和死亡。好消息是，人们经过反复活检已经发现了 TKI 治疗耐药的部分分子机制。比如，大约有 50% 的获得性耐药患者身上出现了前文提及的 20 号外显子（T790M）变异。此外，MET 扩增（5%）、HER-2 扩增（8%）、PI3K 突变（5%）及 NSCLC 转变为小细胞肺癌（18%）等也是常见的耐药机制。基于此，新一代的分子靶向治疗药物开始针对上述获得性耐药的途径，如 T790M、HER2、MET 及 PI3KCA 等。比如第二代的不可逆 EGFR TKI 阿法替尼和达克替尼是泛 ErbB 抑制剂。这意味着他们能在抑制 EGFR 突变表达的同时还能抑制 T790M 耐药变异。虽然临床前研究显示成果喜人，不过阿法替尼和达克替尼治疗一代 EGFR TKI 耐药的临床研究却并不尽如人意。一项随机研究表明阿法替尼对经一代 EGFR TKI 治疗过的晚期非小细胞肺癌患者 OS 与安慰剂相当。另一项研究证明达克替尼也一样。但在最新的指南中，阿法替尼已被推荐作为 EGFR 突变的非小细胞肺癌一线治疗方案。第三代 EGFR TKI（CO-1686 和 AZD9291）对 T790M 的选择性更高，临床效果更佳且毒性更小。早期的研究表明，CO-1686 和 AZD9291 对经一代 EGFR TKI 治疗过，且 T790M 变异的晚期非小细胞肺癌患者，ORR 分别达到 58% 和 64%。这些结果进一步证明了在疾病进展阶段及时的进行分子分析以选择最佳治疗方案的重要性。
一例小细胞肺癌伴脑转移性神经内分泌癌的中西医护理查房 简要病史 患者，女，23岁，因“左肺混合性小细胞癌1年余，脑转移性神经内分泌癌术后1年余，8次化疗，肺部病灶放疗后予中医治疗”入院。入院后完善相关检查，中医辨证：气阴两虚证。1月29日行CCNU+EP方案化疗，过程顺利，1月30日晨患者起来上厕所突然出现晕厥，呼之不应，两眼上翻。即测BP110/80mmHg，空腹血糖2.5mmol/L,HR：80次/分，律齐。予吸氧。后患者自行缓解，应答清楚。查血电解质：k：3.3mmol/L Na：131 mmol/L 考虑化疗胃热型，急性胃炎可能，予清热益胃，口服庆大霉素消炎，MG3，力太等营养支持治疗中。 临床表现 气阴两虚型 主证：咳嗽少痰，痰粘色灰白，不易咯出，咳声低弱，或痰带血丝，或胸痛隐隐，气短、神疲乏力，面色白光白，自汗或盗汗，恶风，纳呆，口干不多饮，舌淡红苔薄，脉细弱。 化疗胃热型 主证：恶心，呕吐，纳呆，胃胀或胃中烧灼感，口干不饮，饮或食入即吐，呕吐涎沫，甚吐胆汁，头晕，乏力，舌红苔薄黄或干，脉细数或滑数。 脑转移的中医药治疗 主症：头晕、头痛，呕吐痰涎，视物模糊，烦躁不安，单侧肢体活动不利，舌暗红，苔白或白腻，脉弦滑。 一般以颅压增高的表现为多见，常有剧烈性头疼，晨起较重，咳嗽或任何其他增加颅内压的活动均会使之加重。 乏力，转移到小脑后，可有共济失调，指鼻、眼试验，膝腱试验阳性 有时有偏瘫、谄妄、眼球震颤、复视等 少数病例出现幻觉、妄想、性格改变 有时第一症状即出现抽搐和突然昏厥 早期眼底检查甚至脑电图检查，无阳性表现 治疗 气阴两虚型：益气养阴，解毒消积 化疗胃热型：清热益胃，化痰止吐 脑转移的中医药治疗：祛风活络，化痰开窍 1.皮质类固醇激素：地塞米松首选，起始剂量为16-36mg,如效果不佳，可渐加量至100mg/ 日。随着症状的稳定和其他更有效治疗的完成，地塞米松的剂量应在几周内逐渐减少，然后停止用药。 皮质激素用药6-24小时之内可出现反应，3-7日内效果达高峰 60-80%患者症状将有暂时的缓解 缓解全身性的症状（如头疼、神志迷乱）比局限性症状（如轻偏瘫）效果好 2.放疗：对所有患者是最基本的治疗 全颅放疗，因为脑转移一般为多发的。 总量3000~5000cGY,分次剂量不超过200 cGY。 80%的患者最初效果较好 69%的患者放疗后头痛完全缓解
血管内皮生长因子抑制剂也是在N SCLC治疗中得到肯定的靶向药物,抗血管生成剂贝伐单抗联合化疗作为进展期N SCLC的一线方案已显示出其优势。ECOG4599和AVA I L 的临床研究显示,与单独化疗比较,贝伐单抗联合标准一线化疗能显著改善非鳞癌进展期NSCLC患者的O S;说明将VEG F抑制剂作为进展期N SCLC的维持治疗很有必要。 5中药 5医宗必读6云:/积之成者,正气不足,而后邪气踞之。0此说明恶性肿瘤一旦形成,其显著特点就是大量消耗人体正气,迅速耗气伤阴。因此,治疗应从整体出发,调节人体机能。中医药治疗中晚期肺癌的特点是带瘤生存,辨证与辨病相结合,以个体化治疗为特色,其对延长患者生命、提高其生活质量有明显优越性。南京军区福州总医院研制的中药复方肺泰胶囊具有补肺益气、化痰消瘀等功用,其前期临床试验结果证实,治疗组PFS较对照组明显延长,提示该药既可改善临床证候,且有控制肿瘤病情发展作用。 总之,维持治疗作为延长肺癌患者长期生存的新的重要手段,已引起临床医生的极大重视。无论是化疗、以靶向治疗作为维持治疗,还是以化疗+靶向药物一线治疗后采用贝伐单抗+厄洛替尼或贝伐单抗单药维持治疗,其目的均是使患者OS更长,生活质量更好。 非小细胞肺癌的分子靶向 治疗进展 刘世青,毕建伟 (山东大学附属千佛山医院,济南250014) 近年来,很多有关分子靶向治疗的研究证明,分子靶向治疗药物在晚期非小细胞肺癌(NSCLC)治疗中具有重要作用。目前,临床应用最广泛的分子靶向治疗药物有表皮生长因子受体家族抑制剂、血管生成抑制剂、多靶点抑制剂等,此类靶向治疗药物因具有较好的安全性和耐受性,成为N SCLC巩固维持治疗的主要方法。 1以表皮生长因子为靶点的药物 1.1吉非替尼(易瑞沙)易瑞沙是一种专门针对EGFR的小分子酪氨酸激酶抑制剂(TK I),通过阻断EGFR信号传导通路而抑制肿瘤细胞的生长、增殖。由于分子靶向治疗药物和化疗药物的作用机制不同,分子靶向治疗的疗效不受患者是否用过化疗药物的影响。因此,在治疗N SCLC中,分子靶向治疗药物常作为二线、三线甚至四线药物使用,而化疗药物在二线使用时其疗效往往已经下降。2003年获美国食品药品管理局批准,易瑞沙用于既往化疗失败的晚期N S CLC 患者的治疗,研究发现,不管患者曾接受过多少次化疗药物治疗,易瑞沙仍可发挥作用,特别是对亚洲女性、不吸烟的肺腺癌患者。Cu fer等对含铂化疗方案治疗失败的晚期N S CLC 患者采用易瑞沙进行ò期临床试验,结果其疗效与多西紫杉醇标准二线治疗的疗效相当。此外,易瑞沙的疗效与患者的种族有很大关系,其对亚洲人群的作用较欧洲人群强。近期一项评价易瑞沙治疗晚期N SCLC疗效的研究发现,其平均有效率为18%,其中对日本人群的有效率为27%,而对欧洲人群的有效率仅11%,二者差异非常悬殊。当时,研究人员对此结果大感惊讶,甚至怀疑研究的可信性。后来有学者对各种族人群的EGFR基因突变进行研究,发现亚洲人群的EGFR基因突变率明显高于欧洲人群,从而找到二者差异的原因。储大同等研究发现,易瑞沙治疗晚期NSCLC患者的有效率为26%~27%。由此提示,患者种族不同,其分子靶向治疗药物的疗效各异。易瑞沙的最佳剂量为250m g/d,增加剂量虽不增加疗效,但其不良反应增加,该药与其他化疗药物联用亦不增加疗效。易瑞沙的主要不良反应为皮疹和腹泻,多为可逆的?~ò级反应。 1.2厄罗替尼(特罗凯)特罗凯是一种针对EGFR的小分子TK I,可作为化疗失败后的二、三线治疗药物。ó期特罗凯单药治疗晚期N SCLC的研究显示,特罗凯组的生存率比安慰剂组提高45.1%,与易瑞沙类似。有研究发现,特罗凯与一线化疗药物联合治疗晚期NSCLC,其疗效并不增加,所以不推荐二者联用。特罗凯主要适用于EGFR突变、基因扩增或不吸烟的N SCLC患者,其主要不良反应是皮疹、腹泻、瘙痒、皮肤干燥等,皮疹的持续时间预示特罗凯有效性的持续时间。 1.3西妥西单抗(爱必妥)爱必妥是一种针对EGFR的IgG 1 单抗隆抗体。研究证实,将爱必妥联合含铂化疗方案作为表达EGFR的NSCLC患者的一线治疗,有明显疗效。2004年ASCO会议公布了K ell y等进行的ò期临床试验结果,作者对86例表达EGFR的进展期N SCLC患者采用去甲长春碱+顺铂(DDP)+爱必妥一线治疗,结果与单用DDP 治疗者比较,DDP+爱必妥治疗者的有效率、疾病进展时间均明显改善。爱必妥的主要不良反应是痤疮样皮疹、斑丘疹、脂溢性皮炎、乏力等。 2以抑制血管生长为靶点的药物 NSCLC的肿瘤血管生长受促血管生长因子和抗血管生长因子的双重作用,因此,抑制血管生长因子可拮抗肿瘤血管生长。血管内皮生长因子(VEG F)及其受体是血管内皮细胞增殖分化和血管生长的重要刺激因子,VEGF可增加血管通透性,使肿瘤易于扩散,其过度表达提示N SCLC患者预后不良。 2.1VEGF抑制剂A v asti n A vasti n是一种重组人源化的抗VEGF抗体,是首个进入临床的抑制血管生长的药物。A vas-ti n通过与VEG F结合,阻止和减弱VEGF与血管内皮细胞表面受体结合,从而抑制内皮细胞增殖和新生血管生长,起到抗肿瘤作用。在一项ECOG4599的研究中,研究人员分别采用泰素)卡铂方案加A vasti n方案与泰素)卡铂方案治疗NSCLC患者,结果发现两组患者的肿瘤无进展生存期(PFS)分别为6.4、4.5个月,其中位生存期分别为12.5、10.2个月;由于泰素)卡铂加A vasti n方案疗效明显,故ECOG将该方案推荐为一线治疗非鳞癌N SCLC患者的标准方案。之所以排除鳞癌,是因为鳞癌患者采用该方案治疗后,其致命性出 102 山东医药2010年第50卷第21期
一、抗血管生成 恩度：重组人血管内皮抑素，联合化疗用于初治或复治非小细胞肺癌。2005年被中国FDA推荐用于晚期非小细胞肺癌一线用药。 15mg溶于500ml生理盐水中，输注3-4h。连续使用14天，休7天。第5天使用化疗。 贝伐珠单抗：重组人源化抗VEGF-A单克隆抗体。可阻断VEGF-A与其受体（VEGFR-1及VEGFR-2）的结合，是第一种被证明联合化疗能够延长非小细胞肺癌患者生存的抗 血管生成药物。2015年被批准用于晚期、转移性或复发性非鳞非小细胞肺癌等一线治疗。可联合化疗、EGFR-TKI类、免疫治疗。 鳞癌细胞类型及既往有咯血（＞2级）史为贝伐珠单抗的最主要禁忌症。 雷莫芦单抗：以VEGFR-2为靶点的人源化单克隆抗体。一线治疗效果并不理想。可用于鳞癌及非鳞癌细胞类型NSCLC患者二线治疗的抗血管生成药物。 阿帕替尼：新型小分子酪氨酸激酶抑制剂，其与血管内皮生长因子受体2（VEGFR-2）结合并将其抑制。 安罗替尼：新型多靶点酪氨酸激酶抑制剂。2017中国批准其用于晚期NSCLC患者的 三线治疗。口服2周，休1周。 二、酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类 表皮生长因子受体（EGFR）突变（EGFR基因突变通常发生于18～21 号外显子，其 中19 号外显子缺失及21 号外显子L858R 点突变是最常见的敏感突变。G719X、 L861Q和S7681、20号外显子插入突变等是罕见突变） 第一代TKI类：埃克替尼、吉非替尼、厄洛替尼。 第二代：阿法替尼、达克替尼。 第三代：奥希替尼（T790M突变） 第一、二代靶向药耐药（中位使用时间约10月，会出现耐药），最常见的耐药机制：T790M突变（60%）。HER2和MET扩增占耐药机制的20%。 奥希替尼：晚期EGFR突变一线首选。可用于EGFR罕见突变（20号外显子插入突变） 奥希替尼耐药机制：一线使用奥希替尼，不会出现T790M突变，主要以C797S的单发突变及MET的扩增为主，处理起来换用其他一代二代靶向药或联合MET抑制剂。一 线使用一代耐药后出现T790M突变后使用奥希替尼，即二线用药后耐药，机制比较复杂。
非小细胞肺癌脑转移的治疗 肺癌是发病率及死亡率很高的恶性肿瘤，主要原因为早期诊断难度较大，确诊时多为中晚期并已经发生远处转移，错过了最佳手术时机，而且经治疗后易局部复发。非小细胞肺癌（NSCLC）多发生远处转移，脑为常见部位之一，5%-10%的NSCLC患者可出现脑转移，并且20%的肺癌患者在首次确诊时已出现脑转移。肺癌患者发生脑转移多伴有严重的神经系统功能改变、生存期短、生活质量差、预后不良，中位生存期（MST）为3-12个月。肺癌患者入院后行全面系统的检查既提高脑转移临床检出率，还可以尽早的选择合适的临床治疗方法。目前治疗肺癌脑转移的方法有外科手术、化疗、放疗、靶向及免疫治疗等，本文将一一讲述非肺癌脑转移治疗的新进展。
转移部位： 脑转移分为脑实质转移和脑膜转移。实质转移最常见部位为大脑半球，随后依次为小脑、脑干。脑膜转移少见，预后更差。肺癌脑转移发生率较其他恶性肿瘤高，约20-65%的患者会在病程中出现。SEER数据称，非转移性腺癌、鳞癌、大细胞癌脑转移发生风险分别为11%、6%、12%。小细胞肺癌首诊时发病率即为10%，存活2年以上患者发生率达60-80%。 临床症状： 非小细胞肺癌脑转移患者临床表现主要为头痛、呕吐、视神经乳头水肿三大主征；还可出现复视、黑朦、视力减退、头晕、淡漠、意识障碍、二便失禁、脉搏徐缓、血压增高等。精神症状（性情改变、反应迟钝、痴呆等）常见于额叶转移；癫痫多见于额叶，其次为颞叶、顶叶；感觉障碍多见于顶叶肿瘤；运动障碍表现为肿瘤对侧肢体肌力减弱或完全瘫痪；失语症多见于优势大脑半球语言中枢转移瘤；视野损害多见于枕叶、顶叶、额叶深部；丘脑转移可产生丘脑综合征（对侧感觉缺失和/或刺激症状、对侧不自主运动）；小脑半球肿瘤易出现爆破性语言、眼球震颤、患侧肢体协调动作障碍、同侧肌张力减低、腱反射迟钝、易向患侧跌倒；小脑蚓部肿瘤易引发步态不稳、行走困难、站立后向后倾倒；第四脑室可早期出现积水、颅内压增高。脑干转移出现交叉性瘫痪（病灶侧脑神经周围型瘫痪、对侧肢体中枢性瘫痪伴感觉障碍），根据受损脑神经可定位转移瘤位置：第Ⅲ对位于中脑；ⅤⅥⅦⅧ对位于脑桥；ⅨⅩⅪⅫ对位于延髓。
晚期非小细胞肺癌的靶向治疗(综述)题库
晚期非小细胞肺癌的靶向治疗（综述） 2015-03-10 来源：丁香园作者：张波 曾几何时，晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者只能接受化疗。但是，其疗效已经到了一个瓶颈期，无法再进一步。可喜的是，随着人们对分子遗传学认识的不断增强，NSCLC 被细分为各种不同的分子亚型，并由此诞生了各类分子靶向治疗药物。靶向药的应用，明显改善 了 NSCLC 患者的预后。 带有表皮生长因子受体（EGFR）突变和间变性淋巴瘤激酶（ALK）重排的肿瘤患者的一线治疗中，化疗并没有一席之地，除非该患者的“可药化驱动基因（druggable driver oncogene）”缺失。2015 年 2 月17 日Kumarakulasinghe 等在respirology 上发布综述，全面讨论临床相关的驱动基因突变的情
况、肺腺癌和鳞癌的最新分子分型、分子靶向药物在治疗中的地位及其耐药机制。 肺癌是肿瘤世界的头号杀手。在 2014 年，预计将有 224210 名新确诊的肺癌患者，而且其中大部分为晚期NSCLC。在很长一段时间里，人类面对晚期 NSCLC 只能使用“含铂类药物 的化疗”这一招。这招与最佳支持治疗相比，虽然一定程度上增加了患者总生存期（OS），但它的上限也仅限于 20% 的反应率和 8-10 个月的中位生存期。 随着分子遗传学研究的不断进展，人们慢慢尝试识别导致 NSCLC 的关键基因突变。这些存在于癌基因上的遗传变异能编码调控细胞增殖 和存活的信号蛋白。癌基因依赖这个概念应运而生，而它存在的基础，是“肿瘤的生存非常依赖
2020肺癌脑转移放射治疗方式及进展（完整版） 2019年，美国有176.2万新确诊的癌症病例，并有60.7万人死于癌症或其相关事件。肺癌的发病和死亡人数最高，占癌症死亡人数的1/4。约30%～50%的肺癌在病程中出现脑转移，在小细胞肺癌(SCLC)中甚至超过了50%。随着诊断技术及综合治疗水平的提高，患者的生存期延长，肺癌脑转移的发生率也在上升。肺癌脑转移预后极差，自然平均生存时间仅1～2个月。近年来随着靶向以及免疫治疗药物相继研制成功，肺癌原发灶局部控制率得以提升，因此对其脑转移的治疗更加关注。现将肺癌脑转移放射治疗(以下简称放疗)方式及进展进行综述。 01 全脑放射治疗 全脑放疗(WBRT)是脑转移最为基础的放疗方式。对于多发脑转移患者(通常指病灶数＞3)，WBRT可以使中位生存期延长至3～6个月，并有10%～15%的患者生存时间超过1年。WBRT使约60%颅内肿瘤退缩，并改善了患者的神经系统症状及预后。 WBRT最常用的分割形式为30Gy/10f。Meta分析得出，高于30Gy/10f 的生物剂量不会改善患者的总生存率(OS)、症状控制率和神经系统功能(NFI)，而小于此生物剂量则会使患者的OS和NFI获益减少。对于递归分隔分析(RPA)分期高、分级预后评估(GPA)评分低的预后较差的患者，
20Gy/5f的分割方式在临床上可以作为次选方案(n=333，其中肺癌211例，占63.4%)。 Aoyama等报道在脑部病灶立体定向放射外科(SRS)/立体定向放疗(SRT)后联合WBRT较单纯的SRS/SRT虽然可以获得更好的颅内局部控制率，但OS无差异，亚组分析仅在GPA评分高、预后好的患者中带来生存获益，且神经认知功能损伤发生率增加。为了降低WBRT对患者神经认知功的影响，Gondi等利用调强放疗(IMRT)行保护海马的WBRT(HA－WBRT)。HA－WBRT比WBRT减少了神经干细胞80%的照射剂量，并使其余脑实质所受剂量不变。HA－WBRT不影响患者生存时间和低剂量区复发率，但减少了神经认知功能的损伤，提高患者近期和远期的生活质量。此外，容积旋转调强放疗(VMAT)和自动治疗计划系统(aTPS)具有进一步减少海马区的照射剂量、提高其余脑实质所受剂量的均匀性、减少在正常脑组织中产生不必要的热点(hot spot)等诸多优势。目前HA－WBRT还未被常规推荐，但VMAT和aTPS的出现将显著提高HA－WBRT在临床上的地位，并有望成为新的标准治疗。 以美金刚(memantine)和多奈哌齐(donepezil)等为代表的各种药物对改善WBRT造成的神经认知功能障碍的临床研究正在进行。一项随机双盲对照实验得出，在WBRT前和期间服用美金刚可以推迟患者神经认知功能下降发生的时间，延缓记忆能力、执行能力和处理信息能力下降的速度。有学者将乙酰胆碱酯酶抑制剂－多奈哌齐用于脑部放疗后的患者，使患者认知功能障碍出现的几率降低。美金刚联合普通WBRT或HA－
小细胞肺癌患者家属必读（2016、7修订） 大为 老实说，真的不希望你打开本文。打开了，说明你家人罹患重症，很不幸。但如果你在家人确诊后很短时间内读到本文，你又是幸运的。朋友，不再罗嗦，暂且忍住悲痛，戒除矫情，仔细品读，按我的引领去做吧，有章有法地去决战小细胞！ 一、总体了解一下小细胞肺癌特性 小细胞肺癌（SCLC）是一种侵袭性疾病，在所有肺癌中占比约15%，分化程度低，恶性程度高，倍增时间短（即进展很快），不采用化放疗治疗的情况下，预后很差，平均3－6个月左右；但小细胞另一特点是对化放疗非常敏感，即通过化放疗治疗效果非常好，初期客观缓解率远高于其他肺癌，因而采取规范的化放疗治疗，可以大大提高患者生存时间；小细胞肺癌的第三个特点，正是基于初期化放疗效果好而表现出来的，即后期复发（进展）率较高，因此总体情况不容乐观，5年（以上）生存率仅为6%左右，言外之意，大部分（约94%）的患者经化放疗治疗后总生存期在0.5－5年之间。 二、全面了解一下家人的病情 1、是否确诊为小细胞肺癌：凭证是免疫组化病理报告，如果没有免疫组化，尽快去做。 2、了解转移情况和分期。 一般建议进行全面检查，尽量了解以下情况，否则建议医生补充检查项目，这对于下步治疗指导及预判很重要：肺部病灶情况，病灶尺寸，单发还是多发；淋巴结转移情况，有无淋巴结转移，肺门、支气管淋巴结，隆突、纵膈淋巴结，锁骨上窝、颈部、腹膜后淋巴结等转移情况；其他部位转移情况，有无脑转、肝转、骨转、肾转、肾上腺转、胰腺转等。 根据原发肿瘤（T）、淋巴结转移（N）和远处转移（M）情况，进行TNM分期或进展阶段分期（详阅后附NCCN临床指南）。TNM分期为I期的可以从手术中获益，占比不到5%；I－III 期（任何T，任何N，M0，排除T3－4由于肺部多发结节或肿瘤/结节体积太大而不能被包含在一个可耐受的放疗计划中的情况）为局限期（LD），总占比约1/3；IV期（任何T，任何N，M1a/b）或者T3－4由于肺部多发结节或肿瘤/结节体积太大而不能被包含在一个可耐受的放疗计划中的情况属于广泛期（ED），总占比约2/3。 详细的TNM分期对于下步治疗意义很大，普遍意义上讲越早期的预后越好，局限期好于广泛期。 3、血液及其他检测项目指标情况：血常规、肝肾功、肿瘤标志物、电解质等情况，痰检、便检情况等。 4、病人体力状态情况，是否有其他相关疾病，这对于预后很重要。部分医院会对患者进行PS 评分，PS评分0－1的，预后相对乐观，PS评分3－4的，预后较差。（PS评分附后）以上术语中有不明白的，别急，先通读完再说，后有相关参阅资料。 三、一线治疗方案（即确诊后第一次综合治疗方案） 只要确认了小细胞病理，不管哪种情况，均建议尽早开始化疗，因其恶性程度高，进展快，千万不要因为择院、择专家或其他任何原因而耽误治疗，更不要迷信中药和偏方，否则日后你定会为你的行为后悔！在上了首次化疗控制肿瘤进展的情况下，再来细致研究下步治疗方案。小细胞肺癌治疗有国际通行的NCCN临床实践指南，不要迷信名医院或名专家，没有比指南再好的专家了――这点不同于其他类型的癌症。 1、局限早期的：指南指出I期即T1－2N0M0期患者（周围型的）手术有意义，个人认为II 期周围型的也可能从手术中获益（目前已有国外机构进行过临床对比，确认了这一观点），手术+化疗；术后发现超期的（术后发现有淋巴结转移的情况）或手术无法切除干净的情况，手
肺癌是我国常见的一种恶性肿瘤，其发病率在我国以每年26.9%的速度增长，由于发病隐匿，80%的患者确诊时已经发展到晚期，严重威胁人们的身体健康，肺癌晚期脑转移并不少见，约有40%的肺癌患者发生脑转移。出现脑转移病情比较严重，对于治疗方法也受到人们的关注，下面一起来看一下肺癌脑转移的治疗方法。 肺癌脑转移是临床常见而严重的病情，也是肺癌治疗失败的常见原因之一。小细胞肺癌在作出诊断时约有20%的患者已有脑转移，而在小细胞肺癌患者的死亡病例尸检中脑转移发生率高达80%。非小细胞肺癌患者在病程中约有30%左右发生脑转移，其中以大细胞未分化癌和腺癌较多见，鳞癌次之。 肺癌脑转移治疗方法也是比较多的，主要包括以下几种 1、手术：如果全身其他处确无转移,而颅内转移灶又为单个病灶，又可以开颅手术。但是手术只能切掉肿瘤，残存在血液和淋巴里的癌细胞却依然存在。因此，常会出现术后复发。 2、肺癌脑转移的放疗：肺癌脑转移首选放疗,但脑转移为血行转移所致,因此可能存在检查所不能发现的微小病灶,如果一开始就用X刀或者Y刀治疗,会造成脑部其他部位可能存在肿瘤被忽略。而且肺癌脑转移的放疗往往会诱发食管损伤、心脏损害、肺损伤、脊髓发射性脊髓炎等并发症。所以，在和放疗的同时，能够结合中医药治疗，能够减轻放疗的副作用，提高放疗的疗效。 3、肺癌脑转移的化疗：对于脑转移的全身用药也要根据细胞类型而定，但要看药物是否能透过血脑屏障，对脑转移有治疗效果。化疗也会产生毒副作用，化疗的同时用中药，也能起到增效减毒的作用。 4、中医药治疗：中医治疗肿瘤攻邪不伤正、扶正不恋邪，又能辩证施治，无论是早、中、晚期和年龄大小，体质强弱，均可使用。术后身体极虚，病重元气大亏的危重病人，也同样能应用，即使被判死刑而不治的患者也能达到减轻痛苦、延长生命之效果。 以上就是肺癌脑转移方法的介绍，希望通过上述介绍对大家有帮助，袁希福教授认为，肺癌出现脑转移并不是意味着被判了死刑，选择恰当合适的治疗方案依然能减少患者的痛苦，改善临床不适症状，提高生活质量，有效延长患者的生存期。因此患者一定要积极治疗。
CHINA MEDICINE AND PHARMACY Vol.9 No.16 August 2019 51 2019年8月第9卷第16期 ·综 述· 非小细胞肺癌脑转移的治疗进展 高晓函 温?洁 马?龙 陈绍水▲滨州医学院附属医院肿瘤科，山东滨州 256600 [摘要]?肺癌是一种临床最常见的恶性肿瘤，极易发生脑转移。治疗方式包括手术、颅脑放疗、全身化疗、靶向治疗、免疫治疗及以上几种方式的联合。因WBRT 易导致认知能力减退，SRS 及3DRT 逐渐成为首选。但疗效受制于病灶数目及大小，仍无法完全取代WBRT。靶向治疗愈演愈热，凭借其强大的入脑能力，使脑转移灶明显缩小降期，与颅脑放疗相结合可获更佳受益。针对PD-1及PDL-1的免疫治疗也逐渐崭露头角，在降低脑转移灶新发率及延长患者生存期等方面更具优势，虽与颅脑放疗可协同应用，但因病例数据稀少、发展期短，仍待进一步探讨。 [关键词]?非小细胞肺癌；脑转移；颅脑放疗；EGFR-TKI；ALK-TKI；免疫治疗 [中图分类号]?R734.2 [文献标识码]?A [文章编号]?2095-0616（2019）16-51-05 肺癌是最常见的呼吸系统恶性肿瘤，发病率近年来仍呈上升趋势。全球范围内每年约169万人死于肺癌，其中被确诊为非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的患者占80%。此外，约25%的NSCLC 患者于疾病过程中会发生脑转移（brain metastasis，BM），多为吸烟的男性腺癌病患，且5年生存率低于5%[1]。脑转移是肺外复发的常见部位，不仅严重威胁患者生命、降低生活质量，更是导致预后不良的重要因素。目前尚无有效预防措施。虽然脑转移为血运转移的表现，但采取传统化疗仍疗效有限。全脑放疗（whole brain radiotherapy，WBRT）、立体定向照射手术（stereotacticradiosurgery，SRS）、三维适行放射治疗（Three dimensional conformal RT，3D-CRT/3DRT）及外科手术虽可导致晚期认知障碍，依然为主要治疗手段。随着当代分子科技的发展，NSCLC 不再局限于病理分型，更是扩展至分子分型，并以此为依据指导治疗。多项研究及临床试验证明，靶向治疗及免疫治疗可使NSCLC 脑转移患者获益更加。明确病理及分子类型，合理制定方案才是行之有效的治疗手段。现本文将阐述NSCLC 脑转移的最新治疗进展及观点。1?颅脑放疗 因化疗药难以通过血脑屏障（blood brain barrier，BBB），长久以来WBRT 一直为脑转移的标准治疗方案。一项临床病例研究提出了“WBRT 可引起远隔效应（abscopal effect）”这一理念，即局部照射后靶区外远处实体瘤的退行效应。具体机制目前尚未明确，但研究者认为肿瘤细胞经照射后可诱发炎症级联反应，激活多种抗原提呈细胞引起免 疫应答。因此WBRT 不仅作用于照射靶区内肿瘤细胞，也可“穿越”BBB 作用于远处实体瘤，使之缩小降期[2]。虽然大量临床随机实验证明WBRT 可将NSCLC 脑转移患者的中位生存期（median overall survival，mOS）延长至2～5个月[3]，但因极易诱发颅内高压、导致认知功能障碍、无法提高局部照射剂量等缺陷备受争议。此外，一项脑转移瘤治疗后生存质量的研究指出，相较于单一对症支持治疗，WBRT 在提高生存质量及延长生存期方面并无优势，甚至部分患者病情仍可进展[4]。近年来SRS 逐渐成为不可替代的治疗方式。SRS 可将高能射线准确定位于局部病灶，以减少对周围正常脑组织的损害，并降低了多种急、慢性副反应的发生率。一项临床研究将原发灶切除术后脑转移的NSCLC 患者随机分组，分别接受单一SRS 或WBRT。WBRT 组患者健康相关生活质量评分低且总生存期（overall survival，OS）更短。而SRS 组患者不仅中枢神经系统的功能损伤小且生活质量评分更为理想[5]。对于无手术指征的患者，SRS 可较WBRT 更早2～3周行序贯化疗。同时SRS 的适应证也有部分拓宽，既往常用于脑转移灶总数为2～4个的患者，现经研究证实，总数为5～10个的患者行单一SRS 后，OS 未见明显降低[6]。由此可知，对于脑转移灶总数≤10个的患者，单一SRS 即可获益，即使总数＞10个，疗效也并不逊色于WBRT [1]。此外，脑转移灶最大径＜6mm 的患者，单一SRS 的局灶控制率极近100%，直径＜10mm 的患者单一SRS 也可有效延长OS [7]。3DRT 通过CT 成像技术三维重建肿瘤结构，精确度高，但极易引起脑神经损伤、癫痫、放射性脑坏死等不良反应。故不常单独用于NSCLC 脑转移的治疗。近年来，WBRT+3DRT 及WBRT+SRS ▲ 通讯作者
广东医学2019年1月第40卷第1期Guangdong Medical Journal Jan.2019,Vol.40,No.1?41? 驱动基因阳性非小细胞肺癌脑转移的个体化 综合治疗 王克万，杨开军，欧阳辉，龙浩，钱大棣，王洪筱，漆松涛 南方医科大学南方医院神经外科(广东广州510515) 【摘要】驱动基因阳性的非小细胞肺癌(NSCLC)脑转移的治疗已取得很大进展，随着分子生物学技术 的进步，NSCLC新的基因突变位点不断被发现，新一代靶向药物研发及临床应用速度加快，并取得显著疗效 目前采用EGFR-TKI及ALK抑制剂靶向药物一线治疗驱动基因阳性NSCLC脑转移已形成共识，但是一线 靶向药物获得性耐药和治疗后进展仍是临床面临的主要问题脑眷液的液体活■检可对脑转移瘤基因异质性 及突变进行监测.靶向药物治疗联合放射治疗可使患者最大获益，尤其是比体定向放射治疗联合靶向药物 治疗，可显著增加NSCLC脑转移颅内缓解率，无进展生存期及总生存期显著增加，值得进一步进行临床随机 对照研究。 【关键词】驱动基因阳性；非小细胞肺癌；脑转移；靶向治疗；放射治疗 【中图分类号】R739.41【文献标志码】A DOI：IO.13820/https://www.doczj.com/doc/779230103.html,ki.gdyx.20185307 原发性肺癌是我国发病率及病死率最高的恶性肿瘤近年来，随着基因突变检测进展及相应靶向药物的研发，肺癌患者生存期明显延长，在疾病进程中30%-50%肺癌患者出现脑部转移12,10%~ 15%的肺癌患者初诊时即伴有脑转移脑转移瘤患者常伴有严重神经功能障碍，生活质量显著降低，未经治疗平均生存期仅2个月左右。因此脑转移瘤的治疗一直是临床重点关注的问题。在肺癌患者群体中,非小细胞肺癌(non—small—cell lung cancer, NSCLC)约占85%⑶。NSCLC也是最常见脑转移瘤的病理类型.研究发现在东亚人群中，肺腺癌患者表皮生长因子受体(epilermal growth factor receptor, EGFR)突变率达50%,高于欧美人群N近年来随着靶向药物研发不断推陈出新，驱动基因阳性的晚期NSCLC脑转移的治疗取得巨大进步，患者生存期显著延长' 1基因检测在NSCLC脑转移瘤治疗中的重要性无论是以中枢神经系统转移为首发诊断，还是已确诊NSCLC脑转移的患者均应明确分子病理诊断目前与靶向治疗有关的基因检测主要为EG-FR、间变性淋巴瘤激酶(AIK)融合基因和ROS融合基因，随着二代测序技术的进步，全外显子基因检测已开始在临床应用，不断有新的突变位点被发现，靶向药物研发更新迅速⑴.目前EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)以及ALK抑制剂已广泛用于驱动基因阳性的NSCLC患者的治疗，显著延长了患者的生存期，并在脑转移瘤患者中也显示出明显效果，不仅可以预防和推迟脑转移的发生，还可以缓解已经转移的病变.NSCLC的患者均应进行EGFR敏感突变/ ALK融合分子检测，是应用靶向药物治疗的前提。 EGFR典型突变为对TKI敏感的外显子19缺失和外显子21L858R点突变，而外显子18G719X、20S768和21L861Q的非典型突变对TKI治疗也具有敏感性，外显子20的T790M突变与EGFR-TKI 获得性耐药有关⑶。 ALK融合基因突变率低，约占肺腺癌患者的5%,在同一患者中与EGFR无交集。棘皮动物微管相关样蛋白4(EML4)和ALK重排为最常见的基因突变类型"ROS基因融合与ALK相似，ALK靶向药物治疗同样有效。 目前新的非典型突变位点及靶向药物仍在不断发现，肺腺癌靶向治疗逐渐步入精准时代⑴：然而在许多实体瘤和脑转移瘤中，可观察到来源于原始祖细胞的多向性亚克隆细胞分支进化，分支进化导致显著的基因异质性：从原发肿瘤单一位置的活检可能导致采样偏倚，同时原发肿瘤突变的信息也不能精确反映脑转移瘤的突变情况""I。 在一组86例脑转移瘤和原发肿瘤全外显子测序配对研究中，结果显示转移瘤和原发肿瘤具有共同祖系，但独立进化,53%的脑转移瘤基因突变与原发病灶不一致"。另一组针对肺腺癌和脑转移的
肺癌脑转移是肺癌晚期常见的肺癌转移现象之一，脑转移可能会引发脑水肿，例如药代邮有位山东的肺鳞癌患者，在服用靶向药特罗凯13个月耐药后脑转移就伴有脑水肿。药代邮建议这类患者行颅脑CT或颅脑核磁共振检查进行明确诊断，如果确诊可行颅脑放疗控制肿瘤，缓解脑水肿症状。 本篇文章比较内容较为专业，重点介绍临床上脑水肿的标准处理方案，患者们可做一个大致了解即可。 临床上脑水肿的一般采用的治疗方案 肺癌晚期脑转移的病人，建议采用中西医结合的治疗办法，首先针对脑水肿进行脱水降颅压治疗，同时应用鞘内注药，辅助全身化疗配合上局部肺部肿瘤及脑转移瘤的精确放疗，辅助上扶正抗癌的中药进一步巩固治疗。 药物总览 一、吊水的：甘露醇、山梨醇、甘油果糖、地塞米松（激素）、七叶皂苷钠 二、口服的：强的松（激素）、速尿片、易思清、七叶皂苷钠片、甘油盐水 降颅内压药物治疗 临床上脱水治疗是降低颅内压，治疗脑水肿的主要方法。脱水治疗可减轻脑水肿，缩小脑体积，改善脑供血和供氧情况，防止和阻断颅内压恶性循环的形成和发展，尤其是在脑疝前驱期或已发生脑疝时，正确应用脱水药物常是抢救成败的关键。常用脱水药物有渗透性脱水药和利尿药两大类，激素也用于治疗脑水肿。 渗透性脱水药物 渗透性脱水药物进入机体后一般不被机体代谢，又不易从毛细血管进入组织，可使血浆渗透压迅速提高。由于血脑屏障作用，药物在血液中不能迅速转入脑及脑脊液中，在血液与脑组织内形成渗透压梯度，使水肿脑组织的水分移向血浆，再经肾脏排出体外而产生脱水作用。 另外，因血浆渗透压增高还能增加血容量，同时增加肾血流量，导致肾小球滤过率增加。因药物在肾小管中几乎不被重吸收，因而增加肾小管内渗透压，从而抑制水分及部分电解质的回收产生利尿作用，故可减轻脑水肿，降低颅内压。 渗透性脱水常用药物： 一、甘油（glycerin） 本品具脱水作用，用于治疗脑水肿，降低颅内压作用较好。其优点是：不引起水和电解质紊乱；降颅内压作用迅速而持久，无“反跳现象”；能供给热量，1g甘油可产生4.312Kcal热量；能改善脑血流量和脑代谢；无毒性和严重的副作用。 用法：静滴，按每日0.7~1.2g/kg体重计，以10%甘油葡萄糖液或10%甘油盐水液静滴，可用5～6日。口服，按每日1~2g/kg体重给予50%甘油盐水溶液，每隔6~8h服一次。 副作用：有轻度头痛、眩晕、恶心、血压升高等，高浓度（30%以上）静滴，可产生静脉炎或引起溶血、血红蛋白尿等，注意注射速度不宜太快。 二、冻干人血浆（humanplasma dried） 可增加血容量、血浆蛋白和维持血浆胶体渗透压。主要用于脑水肿合并体液大量丢失伴休克者。
小细胞肺癌的靶向治疗 非小细胞肺癌（Nonsmall cell lung cancer，NSCLC）是导致癌症死亡的最常见原因，每年全世界有160万余新发病例，130万患者死亡[1]。在确诊时许多患者为进展期肿瘤，不能行手术治疗，铂类为基础的化疗成为标准的治疗方案，然而治疗的有效率有限，生存期仅有1年左右，不良反应也阻碍了治疗的延续。2004年，酪氨酸激酶家族成员表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）被发现，肿瘤的分子治疗确立其地位[2]。近年来，分子生物学快速发展，靶向治疗进展给肿瘤的治疗带来更加广泛的前景。现就国内外NSCLC靶向治疗的应用及研究进行综述。 1EGFR基因及治疗 EGFR属于跨膜酪氨酸激酶受体家族成员之一，参与调解细胞生存、增殖、粘附、迁移和分化的信号传导通路[3]，EGFR家族包括4个成员：表皮生长因子自身（也被称为ErbB1/HER1）, ErbB2(HER2/neu), ErB3 (HER3)和ErbB4 (HER4)。它们是构成多级和交叉连接的复杂信号传导通路的重要分子，它们的激活产生細胞的不同活动和广泛的效果。这些级联信号导致募集和磷酸化，涉及细胞增殖调控和其它细胞生存的重要活动[4]。受体过表达，基因扩增，突变激活，受体配体合成过度和负性调节机制丢失导致一些异常的受体活动，最终导致信号传导通路的变化以及肿瘤的发生。EGFR受体突变在北美和欧洲人群中达到13%，在东亚人群中达50%[5-6]。这些突变使下游信号通路激活，并赋予第一代酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKIs)厄洛替尼和吉非替尼治疗的敏感性。目前，EGFR突变被认为是EGFR-TKI治疗疗效预测的最强生物标记物。IPASS亚洲试验，对比了吉非替尼与卡铂/紫杉醇两联化疗治疗临床选择的晚期NSCLC患者一线治疗的随机开放III期研究，结果显示EGFR-TKI在亚洲人群、不吸烟/轻度吸烟、腺癌的患者中较其他人群疗效更好，吉非替尼组PFS、客观缓解率优于卡铂/紫杉醇组，OS无明显差异，在EGFR突变阳性的患者应用吉非替尼PFS 优于卡铂/紫杉醇，而突变阴性的患者应用卡铂/紫杉醇疗效更好，吉非替尼组较卡铂/紫杉醇组有更好的耐受性。随后日本的临床试验也证实了EGFR-TKI治疗在EGFR突变的NSCLC患者中的有效性优于含铂双药方案化疗[7]。 虽然大部分患者最初对EGFR-TKI治疗有效，但逐渐出现获得性耐药，而且对抗耐药的新的治疗策略也在研究当中。最常见的获得性耐药机制是EGFR20外显子T790M的点突变，它被发现在大约50%的初始应用一代EGFR-TKI治疗有效的肺腺癌患者中[8]。Sequist等[9]报道，一项37名EGFR-TKI获得性耐药的患者重复活检发现有5%的MET基因扩增。含有MET基因扩增的肿瘤细胞，通过刺激共受体HER-3导致PI3K信号通路激活，使EGFR-TKI耐药[10]。其它促使EGFR-TKI耐药的受体信号通路还包括血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor VEGF)受体和胰岛素样生长因子受体(insulin-like growth factor-1 receptorIGF-1R)。活化的VEGF通路能够共同刺激肿瘤细胞，IGF-1R能激活EGFR 通路下游靶点，从而绕过针对EGFR受体的治疗[11]。KRAS、BRAF基因突变也与NSCLC患者EGFR-TKI靶向治疗耐药相关，KRAS信号通路是EGFR的下