中国库欣病诊治专家共识(最全版)
一、概述
库欣综合征(Cushing syndrome, CS)又称皮质醇增多症，是由各种病因导致的高皮质醇血症，作用于靶器官，引起的以向心性肥胖、高血压、糖代谢异常、低钾血症和骨质疏松为典型表现的一种综合征。据国外文献报道，CS的年发病率为2~3/106，其患病率约40/106[1,2]。从病因上分类，CS可以分为促肾上腺皮质激素(ACTH)依赖性和ACTH非依赖性，前者包括垂体分泌ACTH的腺瘤和异位分泌ACTH的肿瘤，占病因的70%~80%；后者是肾上腺肿瘤(腺瘤和腺癌)或增生自主地分泌过量皮质醇所致，占病因的20%~30%。而垂体性CS，又称为库欣病(Cushing's disease, CD)，是CS中最常见的病因，占患者总数的70%左右。
虽然CS罕见，但其病情复杂。除了会直接影响糖、脂肪、蛋白质、水电解质等各种物质代谢的平衡，还会影响全身多个系统脏器功能，使机体免疫力下降。如果未得到及时诊治则预后差，严重的低血钾、重症感染及心脑血管并发症可以危及患者生命。库欣病多数为散发，90%是垂体微腺瘤，肿瘤多<5 mm，但有向周边垂体组织浸润的倾向，约10%为大腺瘤。在CS的病因诊断中，库欣病及异位ACTH综合征由于临床表现接近，实验室检查指标有较多重叠和交叉，鉴别诊断尤其困难。半个世纪以来，中国库欣病的诊断和治疗已经获得长足进步。随着经鼻蝶窦入路垂体腺瘤探查手术普及和推广，其疗效已达到或接近国际先进水平，在辅助治疗的放射治疗和药物治疗也积累了丰富经验。然而，库欣病治疗后的缓解率低于
其他类型的功能性垂体腺瘤，而且易复发的特点使得该病治疗仍是一个世界性的难题，故本协作组制定该病的专家共识，以规范库欣病的诊疗。二、CS的内分泌学诊断
疑诊CS的筛查试验：(1)24 h尿游离皮质醇(UFC)：24 h UFC测定的是游离皮质醇，故不受皮质醇结合球蛋白(CBG)的浓度影响，超过正常上限判断为阳性，诊断CS的敏感性可达到91%~96%[3]，但至少测定2次。饮水过多(≥5 L/d)、任何增加皮质醇分泌的生理或病理应激状态都会使UFC升高而出现假阳性结果；在中、重度肾功能不全患者，GFR<60 ml/min时可出现UFC明显降低的假阴性结果[4]。目前，采用最多的放射免疫分析(RIA)和化学发光法测定UFC，可受皮质醇代谢产物和合成的糖皮质激素交叉反应的影响；而基于分子结构的高效液相色谱串联质谱分析法(LC-MS/MS)则可避免上述问题，但会受某些药物(如卡马西平和非诺贝特)干扰测定而使结果假性升高；应用LC-MS/MS测定尿皮质醇浓度较RIA法测定低40%[5]。(2)午夜血清/唾液皮质醇测定：人体皮质醇分泌呈现明显的昼夜节律，血皮质醇水平在午夜达最低值。CS患者血清午夜血皮质醇低谷会消失。如进行午夜血清皮质醇测定，应尽量保证采血时处于睡眠状态。诊断CS的午夜血清皮质醇值≥50 nmol/L(1.8 μg/dl)，敏感性达100%，但特异性仅20%[6]。清醒状态下血清皮质醇值≥207 nmol/L (7.5 μg/dl)，诊断的敏感性>96%，特异性87%[7]。唾液中皮质醇呈游离状态，其浓度与血中游离皮质醇浓度平行。各国文献报道，测定午夜唾液皮质醇用于诊断CS的敏感性为92%~100%，特异性为93%~100%[8,9]。抑郁症、酗酒、肥胖和糖尿病患者的HPA轴活性增强，
而地塞米松抑制试验(DST)较单次测定血、唾液或尿皮质醇更有意义。(3) 1 mg过夜地塞米松抑制试验(ODST)：午夜11~12点口服地塞米松1 mg，次日晨8：00采集服药后血皮质醇标本。服药后血清皮质醇值≥50 nmol/L (1.8 μg/dl)为不抑制，诊断CS的敏感性>95%、特异性约80%[10]；若提高切点至140 nmol/L (5 μg/dl)，其敏感性为91%，特异性可提高至>95%，但敏感性降低[7]。需注意患者对地塞米松的吸收和代谢率不同可影响DST的结果；部分药物如苯巴比妥、卡马西平和利福平等可通过诱导CYP3A4加速清除地塞米松而导致假阳性；而肝、肾功能衰竭患者的地塞米松清除率降低可以导致假阴性。(4)经典小剂量DST(LDDST，2 mg/d ×48 h)：检查前留24 h UFC或者清晨血皮质醇作为对照，之后开始起口服地塞米松0.5 mg,每6 h1次，连续2 d，在服药的第2天再留24 h UFC 水平或服药2 d后测定清晨血皮质醇水平，若UFC未能下降到正常值下限以下或服药后血皮质醇≥50 nmol/L(1.8 μg/dl)，为经典小剂量DST不被抑制。两者的敏感性和特异性相差不大，均可达到敏感性>95%[11]。
如2项以上检查异常，则高度怀疑CS，需要进行下一步定位检查。
三、CS的定位实验室检查
包括血ACTH的测定和大剂量DST。
1．血ACTH测定：
清晨8点采血，因ACTH的半衰期很短，取血后需要将血标本冰浴，并尽快低温离心测定。通常认为，如血ACTH <2.2 pmol/L(10 pg/ml)，则考虑ACTH非依赖性CS，如ACTH>4.4 pmol/L(20 pg/ml)，则考虑为ACTH依赖性CS[12]。
2．经典大剂量DST(HDDST，8 mg/d×48 h)：
检查前留24 h UFC或血皮质醇作为对照，之后口服地塞米松2.0 mg，q6 h，连续2 d，在服药的第2天再留24 h UFC或服药2 d后测定清晨血皮质醇，若UFC或者血皮质醇下降到对照值的50%以下为经典大剂量DST被抑制，支持库欣病的诊断。该试验鉴别库欣病与异位ACTH综合征的敏感性为60%~80%，特异性80%~90%[13]。
四、影像学检查
库欣病是垂体分泌ACTH的腺瘤所致，影像学检查主要的目的是发现并定位垂体腺瘤。磁共振成像(MRI)是诊断垂体腺瘤的首选方法。正电子发射断层/计算机断层(PET/CT)可能在微小病灶的检出和残存、复发病灶的判断方面具有独特的价值。
1．鞍区MRI检查：
库欣病多为垂体微腺瘤，常需要进行鞍区动态增强MRI，以提高肿瘤检出率。在动态增强中，微腺瘤的强化慢于且弱于正常垂体，因此在增强早期可形成较好的对比。垂体微腺瘤的间接征象包括：垂体形态不对称、信号不均、垂体柄偏移、鞍底倾斜凹陷等。当鞍区动态增强MRI检查阴性时，要考虑到肿瘤极其微小，未达到目前MRI的空间分辨率的可能。因此，进一步可行双侧岩下窦静脉取血明确诊断。同时，还应考虑异位ACTH综合征的可能，可能全身其他部位。故还需要进一步行胸部CT、腹盆部CT 检查等。
2．双侧岩下窦静脉取血(BIPSS)＋去氨加压素(DDAVP)兴奋试验：
ACTH依赖性CS如临床、生化、影像学检查结果不一致或难以鉴别病因时，建议行BIPSS以鉴别ACTH来源。BIPSS是有创性血管内介入检查，建议在经验丰富的医疗中心进行。经股静脉插管至双侧岩下窦后，可应用数字减影血管成像术证实插管位置是否正确和岩下窦解剖结构是否正常。岩下窦(inferior petrosal sinus, IPS)与外周(Peripheral, P)血浆ACTH比值在基线状态≥2和(或)DDAVP刺激后≥3则提示库欣病。BIPSS应在患者皮质醇水平升高提示肿瘤活跃分泌ACTH时进行检查，避免在周期性库欣静止期进行。技术因素的影响和静脉回流的异常可导致库欣病患者出现假阴性结果。在经验丰富的医疗中心，BIPSS诊断库欣病的敏感性为95%~99%，特异性为95%~100%[14,15]，术后严重并发症如深静脉血栓、肺栓塞、蛛网膜下腔出血等少见。CRH国内尚无生产，国外产品价格昂贵，采用BIPSS联合DDAVP刺激试验具有很好的可行性，是确诊库欣病的金指标，但对垂体微腺瘤的左右侧定位意义有限。
3．18F-FDG PET/CT检查：
18F-FDG PET/CT检查时正常垂体位于本底较低的鞍区，正常垂体组织对18F-FDG的摄取较低，而垂体腺瘤对18F-FDG的摄取高于周围组织。所以尽管PET/CT的空间分辨率有限(2~6 mm)，18F-FDG PET/CT仍可能发现CT、MRI难以检出的垂体微腺瘤。因此，在怀疑库欣病而其他检查无阳性发现或不确定时，或在术后复发而CT、MRI很难与术后改变区分时，可选用18F-FDG PET/CT显像[16]。
4．生长抑素受体显像(SRS)：
生长抑素受体(SSTR)是位于细胞膜表面的G蛋白耦联受体，有5种亚型，分别是SSTR1、SSTR2、SSTR3、SSTR4、SSTR5。人工合成的生长抑素类似物(SSAs)，如奥曲肽(octreotide)等，性质与SST类似，能与分布于全身的肿瘤和非肿瘤部位的SSTR特异性结合。而异位分泌ACTH的神经内分泌肿瘤组织高度表达SSTR2，将放射性核素标记的奥曲肽引入体内，能与肿瘤细胞表面的SSTR2特异性、高亲和力结合，使异位肿瘤显像。以99mTc-TOC为示踪剂的单光子发射计算机断层(SPECT)显像对于寻找异位ACTH综合征的病灶具有一定的价值，但敏感性较低，仅为49%[17]。需要与其他影像学检查进行病灶的定位。
五、治疗
1．治疗目的：
治疗原发病、降低皮质醇水平、缓解临床症状体征、治疗相关系统的并发症、保护垂体功能、提高生活质量。
2．手术治疗：
(1)手术入路的选择：库欣病多为微腺瘤，根据肿瘤的大小、质地、生长方式等选择经蝶窦入路或经颅入路。侵袭性垂体腺瘤常向鞍外、鞍旁生长，传统经蝶窦入路显露不够充分。近年来神经内镜技术的进步，尤其是成角镜头的运用，对侵犯海绵窦及鞍旁结构的垂体腺瘤有较好的显露，提高了肿瘤的切除率。(2)手术并发症：①垂体前叶功能减退：术后8.6%~53%的患者出现至少一类垂体前叶激素不足，大多数患者可在术后6~18个月内恢复；②尿崩症：9%~23.5%的患者为短暂性，而5%~5.9%为持续性[18,19]；③脑脊液漏：术中或术后都可观察到脑脊液漏，发生于
1.3%~3.9%的患者[20,21,22]，可采取术中脂肪组织修补或术后腰椎置管引流脑脊液治疗。如果上述治疗无效，则需要再次行修补手术治疗；④脑膜炎多见于合并脑脊液漏的患者，其发生率为0.8%~3.1%[20,21,22,23]；
⑤血栓：由于库欣病患者肥胖且高皮质醇血症，容易出现高凝状态导致血栓形成。0.4%~7.5%的患者发生深静脉血栓或肺栓塞[22,23,24,25]。(3)术后疗效判断：库欣病经蝶窦入路手术早期术后缓解率为65%~98%，长期随访中肿瘤复发率为2%~35%[26]。对于首次治疗未缓解的患者，再次手术能够使37%~61%的患者达到缓解[27]，但可能增加脑脊液漏及垂体功能低下的风险。患者随访0.3~37年后发现7%~34%出现肿瘤复发，复发部位常位于原发部位或相邻部位[26]。术后1周内清晨血清皮质醇测定是目前公认的用于评估疗效的指标[28,29]。目前多数学者认为，血清皮质醇水平低于140 nmol/L(5 μg/dl)者为缓解[30]。24 h的UFC可作为辅助评估工具，其低于28~55 nmol/L(10~20 μg)/24 h提示缓解，24 h UFC高于276 nmol/L(100 μg/24 h)则提示肿瘤残存[30]。(4)围手术期糖皮质激素替代：术前、术中不需要使用糖皮质激素。术后3 d内监测清晨血清皮质醇。如果血清皮质醇在<55 nmol/L(2 μg/dl)时，需立即补充糖皮质激素直到下丘脑-垂体-肾上腺轴功能恢复为止；如果血清皮质醇在55~276 nmol/L(2~10 μg/dl)时，患者出现血压下降，不明原因发热、低钠血症等肾上腺皮质功能减退表现，尽可能先抽血留取皮质醇、ACTH 血样标本后，补充糖皮质激素，建议给予静脉输注氢化泼尼松100~200 mg，症状缓解后可开始常规口服糖皮质激素替代治疗；如血清皮质
醇>276 nmol/L(10 μg/dl)，根据患者是否出现肾上腺皮质功能减退症状来决定是否补充[31]。
3．复发库欣病的外科处理：
术后鞍区正常解剖结构紊乱，术野内瘢痕形成，不易分辨肿瘤和垂体组织，给再次经蝶窦入路手术带来困难。手术过程中鞍底位置判断困难时，可借助术中X线监测、神经导航、术中MRI等手段寻找鞍底，对侵袭海绵窦的肿瘤术中超声对识别颈内动脉有参考价值。对于临床症状和内分泌检查均支持肿瘤复发，但MRI阴性者，需根据术者经验和手术条件做出综合判断，决定是否进行垂体探查术；术中发现明确肿瘤者，应行肿瘤切除加瘤周垂体大部分切除；如果术中未能见到明确肿瘤，可根据BIPSS结果对ACTH优势侧进行垂体大部分切除；若BIPSS未提示ACTH优势侧，可行初次肿瘤侧垂体大部分切除。经蝶窦入路垂体腺瘤切除加瘤周垂体组织切除是治疗复发性库欣病的首选方法。
4．放射治疗：
放射治疗通常不作为库欣病的首选治疗方法。对术后完全缓解的患者不推荐预防性放疗，但对术后病理为"不典型垂体腺瘤"的患者建议术后放疗以减少复发机会。适应证：手术残留和(或)复发的库欣病；不适宜和(或)不接受手术的垂体微腺瘤患者；复发的侵袭性、垂体癌的辅助治疗；Nelson 综合征。(1)常规放射治疗：库欣病分次放疗可以选用常规照射技术、三维适形放疗技术及调强放疗技术。随着放疗技术的进步，推荐采用三维适形放疗技术或调强放疗技术进行精确放疗。以MRI和CT图像融合确定照射区及周围可能累及器官，精准评估剂量分布。照射总剂量建议45~50 Gy，
常规分割20~25次。常规分次放疗库欣病起效缓慢，起效时间一般为6个月~2年，生化缓解率42%~83%，肿瘤控制(影像学上肿瘤体积稳定或缩小)率93%~100%[20,32]。最常见并发症为垂体前叶功能低下，发生率约为19%~25%，少见的并发症为视路损伤，约0.8%[33,34]。(2)伽玛刀放射外科(GKS)：GKS控制垂体腺瘤生长的边缘处方剂量12~16 Gy；达到生化指标缓解的处方剂量18~35 Gy。建议采用平均25 Gy的周边剂量。生化缓解率40%~80%，肿瘤控制率91%~100%，平均缓解时间为10~25个月[35,36,37]。并发症：垂体前叶功能低下最常见，发生率为23%~31.5%，发生高峰为治疗后的4~8年[38,39,40]；视神经和海绵窦内颅神经的损伤比例为4%~5.2%[40,41]。
5．药物治疗：
国内治疗库欣病的有效药物不多，临床证据多数来源于小样本、回顾性、单中心研究，总体疗效不佳，因此药物治疗处于辅助地位，适应证为：不适合手术、已经接受了放疗但尚未起效的患者，且一般情况不适宜行双侧肾上腺切除者；严重高皮质醇血症、出现急性精神病、高血压、严重感染等情况时需要及时降低皮质醇水平，为进一步手术创造机会的患者。可以用于库欣病治疗的药物特点见表1。
表1
治疗库欣病的药物用法及特点[47]
6．双侧肾上腺全切术：
其原理是切除ACTH的靶器官从而有效缓解高皮质醇血症。但患者必须终身服用激素替代治疗，并且在某些应激状态下可能导致肾上腺皮质危象。双侧肾上腺切除后，缺乏皮质醇对下丘脑的负反馈作用，致使垂体肿瘤生长，增大的肿瘤压迫垂体导致垂体功能减退及ACTH分泌增多而出现皮肤色素沉着等症状称为Nelson综合征，发生率为21%(0~47%)[42]。双侧肾上腺切除后宜严密监测血浆ACTH水平和垂体MRI，如影像学发现垂体肿瘤则应手术切除或放射治疗。
六、库欣病治疗后随访
库欣病患者治疗后(无论是手术、放疗或者药物治疗)均需密切随访，治疗后随访分为短期随访(1个月内)和长期随访。短期随访内容包括高皮质醇血症状态的缓解情况，以及评估是否出现水电解质紊乱、感染、血栓风险以及手术相关并发症等。而长期随访应规律的评估病情的缓解情况(包括皮质醇水平、鞍区肿瘤的缓解和可能的复发)、垂体前叶其他轴系功能、血压、血脂、血糖、低钾血症和骨质疏松等并发症的改善和治疗情况。所有的库欣病患者接受治疗前后均需进行健康宣教，使其了解长期随访对提高生活质量的重要性。
近期随访：除了术后1周内要检测血ACTH和F水平以评估手术治疗的效果外，库欣病患者的高凝和免疫抑制状态需要术后更密切的观察血栓栓塞和感染相关表现以期尽早诊断和治疗。
长期随访：术后1、3、6个月及1年以及此后每年需要长期随访，密切观察CS相关临床表现的缓解和复发情况、检测血尿皮质醇、必要时行地塞米松抑制试验评估病情；垂体增强MRI的随访监测肿瘤是否复发；监测垂体前叶GH/IGF-1轴、PRL、性腺轴、甲状腺轴等功能，必要时给予替代治疗。监测血压、血糖(必要时行口服糖耐量试验)、低钾血症和骨质疏松等相关并发症的改善和治疗情况。如患者随访计划外出现可疑复发的临床表现需及时复诊。
七、病理学诊断
库欣病在病理学形态上可分为致密颗粒型与稀疏颗粒型。致密颗粒型库欣病肿瘤细胞呈片状生长，由单一的圆形细胞构成，常沿血管周围分布，细胞内见丰富的PAS阳性的胞质。稀疏颗粒型库欣病细胞胞质较少，呈嫌
色性到弱PAS阳性。诊断库欣病需要做ACTH免疫组化染色，通常致密颗粒型库欣病细胞ACTH免疫组化染色呈弥漫强阳性表达，稀疏颗粒型库欣病呈弱阳性表达。不典型腺瘤指核分裂活性高和(或)Ki-67标记指数高的垂体腺瘤。一般良性腺瘤很难找到核分裂，而不典型腺瘤可以找到或>2个/10倍高倍视野，Ki-67指数>3%。
八、诊治过程中的特殊问题
1．儿童及青少年库欣综合征(以下简称儿童CS)：
仅占CS的3.4%[43]，儿童CS患者，在10岁前男性多见，而10岁后女性多见。和成人CS常见病因为库欣病不同，儿童CS患者的病因有随年龄分布的特点。继发于McCune-Albright综合征的儿童CS平均起病年龄1.2岁，肾上腺皮质肿瘤的平均起病年龄为4.5岁，异位ACTH综合征患儿其平均起病年龄在10.1岁，而库欣病的平均起病年龄则约14岁[44]。此外，和成人CS不同，儿童CS还有生长发育停滞的独特表现。儿童CS的诊断也分为定性和定位诊断两方面，但与成人不同，其用药剂量和诊断标准需根据儿童的特点加以修正。正常儿童24 h UFC <193 nmol/L(70 μg/m2)[45]，午夜皮质醇<50 nmol/L(1.8 μg/dl)[44]。进行LDDST时，若患者体重<40 kg，则予地塞米松30 μg·kg－1·d－1[44]。进行HDDST时，若患者体重<40 kg，则予地塞米松120 μg·kg－1·d－1；如患者体重≥40 kg，则按照成人标准给予地塞米松[46]。经蝶窦入路手术是儿童库欣病的首选疗法，且手术中需顾虑垂体前叶受损的问题，所以手术缓解率低于成年人，仅约60%。放射治疗为二线治疗方案，约需1
年方能达到最大疗效，其缓解率高于成人，约80%~92%，但垂体前叶功能减退较多见[47]。
2．生殖功能的重建与妊娠：
(1)基础疾病的控制和妊娠适应性的调整：库欣病经过治疗病情缓解后如有生育要求，需进行以下预处理，方能备孕：控制皮质醇水平在合理状态；纠正高皮质醇血症所致的糖代谢、脂代谢和电解质代谢紊乱。(2)女性低促性腺激素者促排卵：在上述问题得到纠正，经内分泌评估后处于适宜怀孕的状态时，可开始促生育治疗。如患者出现低促性腺激素性闭经可用外源性促性腺激素(Gn)促排卵。不育治疗时，可采用人绝经后尿促性腺激素(HMG)促进卵泡成熟后，以人绒毛膜促性素(hCG)诱发排卵。(3)低促性腺激素性闭经的处理：雌激素对女性的代谢和衰老的调控十分重要，尤其是对于年轻女性来说是不可或缺的。对于低促性腺激素性闭经的患者，在库欣病情缓解后可给予雌孕激素补充治疗。对于年轻患者来说以雌孕激素序贯治疗为宜，可恢复月经，维持骨骼、心血管和神经系统健康。(4)男性库欣病患者的不育的相关治疗：对于低促性腺功能减退的患者，在库欣病情缓解后睾酮水平仍不能恢复正常，应该同时进行雄激素补充治疗以恢复和保持男性第二性征或用促性腺激素治疗恢复生育功能。
继发性高血压临床路径 （2017年版） 一、继发性高血压临床路径标准住院流程 （一）适用对象。 第一诊断为高血压（ICD:10-I10xx02）或难治性高血压（ICD:10-I10xx14）。 （二）诊断依据。 根据《中国高血压防治指南2010年修订版》，《中国高血压基层管理指南（2014年修订版）》 （三）进入路径标准。 （1）发病年龄小于30岁应警惕继发性高血压可能； （2）血压升高的幅度大，通常≥180/110mmHg； （3）血压难以控制，使用三联降压药（包括利尿剂）观察1个月的情况下，非同日３次测量诊室血压SBP≥160mmHg和（或）DBP≥100mmHg，或动态血压平均血压SBP≥140mm Hg 和（或）DBP≥90 mm Hg； （4）常用的降压药物效果不佳； （5）血压波动幅度较大； （6）表现为阵发性高血压发作，尤其是伴有头痛、面色苍白、心悸和大汗者； （7）坚持服药血压控制良好基础上血压突然变得难以控制；
（8）两侧上肢血压不对称或下肢血压低于上肢者； （9）体格检查可闻及腹部肾动脉杂音； （10）自发性低钾血症，尤其是严重的顽固性低钾血症，且在排除利尿剂、腹泻、进食差等原因后常规补钾效果不佳；（11）服用ACEI/ARB后血清肌酐明显升高； （12）与左心功能不匹配的发作性肺水肿，尤其是夜间发作多见； （13）单侧肾脏萎缩或高血压并两肾大小不对称； （14）高血压伴有特殊体貌特征，如向心性肥胖、满月脸、痤疮等； （四）标准住院日。 10-14天 （五）住院期间的检查项目。 1.必需的检查项目 （1）分计日夜尿量 （2）血常规、尿常规、便常规 （3）肝功能、肾功能、eGFR或肌酐清除率、电解质、血糖、血脂、甲状腺功能 （4）尿微量白蛋白，24小时尿蛋白定量 （5）低钾血症者：测24小时尿钾； （6）测四肢血压 （7）胸部正侧位X线片、心电图、超声心动图、动态
川崎病专题讨论会纪要 《中华儿科朵忐》编辑委员会 中华医学会儿科学分会心血管学组 中华医学会儿科学分会免疫学组 川崎^(Kawasaki diseases,KD)就是一种主要发生在5岁以下婴幼儿得急性发热出疹性疾病祸急性自限件血管炎综合征，其发病率有逐年増岛趋势准发达国家或地区,KD所致得冠状动脉病变(coronary artery lesions,CAL)已取代风湿热成为小儿最常见得后天性心脏病，并且可能成为成年后缺血性心脏病得危险因素之一? KD病因及免疫发筋机制仍未完全晴楚，大虽流行病学及临床观察提示KD可能就是感染因素所致得急性免疫调节紊乱,遗传因素亦与KD发病相关。已报道釣中细菌、病瓠支原体及其代谢产物(如链球菌与葡萄球菌超抗廉)等与KD发病有关,但目前仍未检测到致KD得，丫i一病原微生物°感染导致免疫活性细胞(如T细胞.的核/巨噬细胞)异常活化,所产生得細胞因子可能参与血管内皮损伤及干扰自身免疫耐受。急性自限性血管炎症反应易导致冠状动脉病变,KD治疗得重点就是尽快阻止促炎症细胞因子得产生与淸除，降低炎症反应,预防与减轻冠状动脉橋变。 《中华儿科朵志》編委会分别于2006年12月5日与2007年3月28日组织了川崎病专题讨论会丿1|崎病超声心动图诊断专题讨论会JL科心血管与免疫得专家就KD得临床热点问题如不完全型(不典型)KD得诊断、IVIG 无反应型(不敏感)KD处理尊问题进彳亍了十分热烈得讨论,现归纳如下。 一、KD诊断标准 因缺乏特界诊断方法,KD得诊I析主要靠临床表现，某些实验室检查可以协助临床诊断° KD可分为典型与不典型两类。 1?典型KD：2002年日木川崎病研尤组提出典型KD诊断标准，经第七屈国际川崎病大会讨论通过后发表于Pediatrics International(2005). 国心脏病协会(AHA)亦提出典型KD诊断标准并发表于Pediatrlcs(2004) 与Circulation(2004)±o与会代表认为日木与英国得典型KD诊断标准大致相同,但有一些微小差界： 日本标准将发热与其她5项主要临床表现整合在一起，而美国标准则将发热单列为必备诊断条件;日本标准认为具备6项主要临床表现中4项，超声心动图发现冠状动脉瘤或冠状动脉扩张者亦可诊断典型KD,而美国标准则认为如果具备除发热以外得4项主要临床表现，发热4(1时亦可明确典型KD诊断。 与会专家认为不具发热表现得KD患儿比例极低，北京KD流行病学调査结果仅有0、3%患儿无发热」対此提岀我国典型KD诊斷建议： 发热5 d或以上(部分病例受治疗干扰发热可不足5d),具有以下5项中得4项者:双侧球结膜充血、口唇及口腔黏膜发红、肢端改变(急性期表现为肿胀，恢复期表现为脱屑)、皮疹与非化脓性颈淋巴结肿大即可确诊为KD。如具备除发热以外3项表现并证实冇冠状动脉瘤或冠状动脉扩张者,亦可诊断典型KD。须强调任何KD诊断标准并非特异，一定耍除外引起各项临床表现得其她疾病。还应注意，各项临床表现并非同时出现，应动态观察，以助诊断。
1、川崎病的治疗中，关于对初始治疗无反应患儿的治疗，以下错误的是（）。 A、再次应用IVIG治疗 B、采用血浆置换治疗 C、肾上腺皮质激素治疗 D、用IVIG冲击治疗并联合使用糖皮质激素 E、使用抗TNF-α 单克隆抗体药物 2、川崎病休克综合征治疗的关键是（）。 A、早期的抗炎及维持血流动力学稳定 B、维持血流动力学稳定 C、IVIG冲击治疗 D、IVIG冲击治疗并联合使用糖皮质激素 E、抗炎、抗休克治疗 3、川崎病急性期初始治疗静脉注射人免疫球蛋白的剂量是（）。 A、提倡从小剂量开始 B、提倡从标准剂量开始 C、剂量因人而异 D、提倡应用大剂量 E、剂量根据病情不断变化
4、川崎病静脉注射人免疫球蛋白治疗，可起病最初10d内开始，如有可能（）内开始。 A、7d B、5d C、3d D、2d E、1d 5、关于川崎病冠状动脉血栓的预防治疗，错误的是（）。 A、可使用氯吡格雷 B、可使用双嘧达莫 C、不可抗凝治疗 D、可抗血小板凝聚治疗 E、可溶栓治疗 1、关于川崎病休克综合征的描述，错误的是（）。 A、男性多见 B、多发生在川崎病急性期早期 C、是川崎病的一种严重表现形式 D、发病年龄大，常见于不典型川崎病患儿 E、除休克的表现外，还可累及各个器官系统
2、川崎病好发于（）以下婴幼儿 A、2岁 B、3岁 C、4岁 D、5岁 E、6岁 3、川崎病的主要临床表现不包括（）。 A、发热 B、腹泻 C、皮疹 D、黏膜弥漫性充血 E、眼结膜充血 4、下述症状不支持川崎病诊断的是（）。 A、口腔溃疡 B、腔黏膜弥漫性充血 C、杨梅舌 D、口唇红肿皲裂
E、颈部淋巴结肿大 5、关于不完全川崎病，下述说法错误的是（）。 A、持续发热5天以上 B、其他川崎病的临床表现不足4项 C、二维超声心动图或CA造影发现冠状动脉病变 D、排除其他疾病,且临床始终怀疑川崎病 E、无冠状动脉病变依据 1、川崎病的治疗中，能够特异性抑制TNF-αmRNA转录的药物是（）。 A、人免疫球蛋白 B、阿司匹林 C、己酮可可碱 D、乌司他丁 E、肾上腺皮质激素 2、川崎病的治疗中，能够减轻冠状动脉异常的药物是（）。 A、阿司匹林 B、人免疫球蛋白 C、抗生素 D、甲泼尼龙
手足口病诊疗指南（2018年版） 手足口病（Hand foot and mouth disease，HFMD）是由肠道病毒（Enterovirus，EV）感染引起的一种儿童常见传染病，5岁以下儿童多发。手足口病是全球性疾病，我国各地全年均有发生，发病率为37.01/10万～205.06/10万，近年报告病死率在6.46/10万～51.00/10万之间。为进一步规范和加强手足口病的临床管理，降低重症手足口病病死率，有效推进手足口病诊疗工作，根据手足口病诊疗新进展制定本指南。《手足口病诊疗指南（2010版）》和《肠道病毒71型（EV71）感染重症病例临床救治专家共识》同时废止。 一、病原学 肠道病毒属于小RNA病毒科肠道病毒属。手足口病由肠道病毒引起，主要致病血清型包括柯萨奇病毒（Coxsackievirus，CV）A组4～7、9、10、16型和B组1～3、5型，埃可病毒（Echovirus）的部分血清型和肠道病毒71型（Enterovirus A71，EV-A71）等，其中以CV-A16和EV-A71最为常见，重症及死亡病例多由EV-A71所致。近年部分地区CV-A6、CV-A10有增多趋势。肠道病毒各型之间无交叉免疫力。 二、流行病学 （一）传染源
患儿和隐性感染者为主要传染源，手足口病隐性感染率高。肠道病毒适合在湿、热的环境下生存，可通过感染者的粪便、咽喉分泌物、唾液和疱疹液等广泛传播。 （二）传播途径 密切接触是手足口病重要的传播方式，通过接触被病毒污染的手、毛巾、手绢、牙杯、玩具、食具、奶具以及床上用品、内衣等引起感染；还可通过呼吸道飞沫传播；饮用或食入被病毒污染的水和食物亦可感染。 （三）易感人群 婴幼儿和儿童普遍易感，以5岁以下儿童为主。 三、发病机制及病理改变 （一）发病机制 肠道病毒感染人体后，主要与咽部和肠道上皮细胞表面相应的病毒受体结合，其中EV-A71和CV-A16的主要病毒受体为人类清道夫受体B2 （Human scavenger receptor class B2，SCARB2）和P选择素糖蛋白配体-1（P-selectin glycoprotein ligand-1，PSGL-1）等。病毒和受体结合后经细胞内吞作用进入细胞，病毒基因组在细胞浆内脱衣壳、转录、组装成病毒颗粒。肠道病毒主要在扁桃体、咽部和肠道的淋巴结大量复制后释放入血液，可进一步播散到皮肤及黏膜、神经系统、呼吸系统、心脏、肝脏、胰脏、肾上腺等，引起相应组织和器官发生一系列炎症反应，导致相应的临床表现。少数病例因神经系统受累导致血管舒缩功能紊乱及
一、概述 皮肤黏膜淋巴结综合征(MCLS)又称川崎病僦是一种以全身血管中小动脉炎为主要病理改变得急性发热性出疹性小儿疾病。 1967年日本川崎富作医生首次报道了该病。由于川崎病可发生严重心血管病变，约15-20%未经治疗得患儿发生冠状动脉损害，而引起了人们得重视,近年发病增多，四季均可发病。发病年龄以婆幼儿多见,80%患者在5岁以内，好发于6?18个月婴儿。男孩多于女孩，男:女为1、5 : 1? 二、汇报病例 三、病因及病理 病因尚不明确，一般认为可能就是多种病原体，包括EB病毒、链球菌、丙酸杆菌感染。以往也曾提岀支原体、立克次体、尘嫡为本病病原体，亦未得到证实。也有人考虑环境污染或化学物品过敏可能就是致病原因。 本病病理变化为全身性血管炎，好发于冠状动脉。病理过程可分为四期，各期变化如下： 1期约1~9天，小动脉周雨炎症，冠状动脉主要分支血管壁上得小营养动脉与静脉受到侵犯。 心包、心肌间质及心内膜炎症侵润，包括中性粒细胞、嗜酸性粒细胞及淋巴细胞。 2期约12-25天，冠状动脉主要分支全层血管炎，血管内皮水肿、血管壁平滑肌层及外膜炎性细胞侵润。弹力纤维与肌层断裂，可形成血栓与动脉瘤。 3期约28~31天，动脉炎症渐消退』IL栓与肉芽形成，纤维组织增生,内膜明显增厚，导致冠状动脉部分或完全阻塞。 4期数月至数年，病变逐渐愈与,心肌瘢痕形成，阻塞得动脉可能再通。 四、临床表现 1、主要表现 (1)发热:可达39~40C,持续7?14天或更长，呈稽留或弛张热型，抗生素治疗无效。 (2)双侧结膜充血:于起病3?4天出现，无脓性分泌物,热退后消散。 (3)唇及口腔表现：口曆潮红，有報裂或出血，口腔粘膜弥漫充血，舌乳头突起，见杨梅样舌。 (4)手足症状:手足呈硬性水肿，手掌与足底早期出现潮红，1 0天后岀现特征性趾端大片状脱皮，岀现于甲床皮肤交界处。 (5)皮肤表现:发热2?3天即岀现弥漫性、充血性斑丘疹或多形红斑样或猩红热样皮疹, 偶见康疹样皮疹，多见于躯干部，但无疱疹及结痂，约一周左右消退。 (6)颈淋巴结肿大：单侧或双侧，坚硬有触痛，但表面不红，无化脓。病初出现，热退时消散。 2、心脏表现出现心脏损害，发生心包炎、心肌炎、心内膜炎得症状。患者脉搏加速，听诊时可闻心动过速、奔马律、心音低钝。可发生瓣膜关闭不全及心力衰竭。做超声心动图与冠状动脉造影,可査见冠状动脉瘤、心包积液、左室扩大及二尖瓣关闭不全。X线胸片可见心影扩大。 3、其她可有间质性肺炎、无菌性脑脊髓膜炎、消化系统症状(腹痛、呕吐、腹泻、麻痹性肠梗阻、肝大、黄疸等)、关节疼痛或肿胀。 五、【并发症】 由于心血管得病变，既就是本病自身得症状，又就是可致死亡得并发症，在此卩中将详述其经过情况,以期早期发现，及时适当治疗。 1、冠状动脉病变发病第3天即可出现冠状动脉扩张,多数于3?6月内消退。第6天即可测得冠状动脉瘤，第2?3周检出率最髙，第4周之后很少出现新得病变。冠状动脉瘤得发生率为15?30%,大多数冠状动脉瘤呈自限性经过,多数于1?2年内自行消退。 2、胆囊积液多出现于亚急性期，可发生严重腹痛，腹胀及黄疸。在右上腹可摸到肿块，腹部超声检査可以证实。大多自然痊愈，偶可并发麻痹性肠梗阻或肠道岀血。
《中国库欣病诊治专家共识》要点 一、概述 库欣综合征（Cushing syndrome，CS）又称皮质醇增多症，是有各种病因导致的高皮质醇血症，作用于靶器官，引起的以向心性肥胖、高血压、糖代谢异常、低钾血症和骨质疏松为典型表现的一种综合征。从病因上分类，CS可以分为促肾上腺激素（ACTH）依赖性和ACTH非依赖性，前者包括垂体分泌ACTH的腺瘤和异位分泌ACTH的肿瘤，占病因的70%～80%；后者是肾上腺肿瘤（腺瘤和腺癌）或增生自主性分泌过量皮质醇所致，占病因的20%～30%。而垂体性CS，又称为库欣病（Cushing's disease，CD），是CS中最常见的病因，占患者总数的70%左右。 虽然CS罕见，但其病情复杂。除了会直接影响糖、脂肪、蛋白质、水电解质等各种物质代谢的平衡，还会影响全身多个系统脏器功能，使机体免疫力下降。如果未得到及时诊治则预后差，严重的低血钾、重症感染及心脑血管并发症可以危及患者生命。库欣病多数为散发，90%是垂体微腺瘤，约10%为大腺瘤。在CS的病因诊断中，库欣病及异位ACTH综合征由于临床表现接近，实验室检查指标有较多重叠和交叉，鉴别诊断尤其困难。半个世纪以来，中国库欣病的诊断和治疗已经获得长足进步。 二、CS的内分泌诊断
疑诊CS的筛查试验： ⑴24h尿游离皮质醇（UFC)： ⑵午夜血清/唾液皮质醇测定： ⑶1mg过夜地塞米松抑制试验（ODST)： ⑷经典小剂量DST(LDDST，2mg/d×48h): 如2项以上检查异常，则高度怀疑CS，需要进行下一步定位检查。 三、CS的定位实验室检查 1. 血ACTH测定： 2. 经典大剂量DST(HDDST，8mg/d×48h)： 四、影像学检查 1. 鞍区MRI检查：
临床内分泌学与代谢杂志》（J Clin Endocrinol Metab）发表了国际内分泌学会组织编写的库欣综合征诊断指南。指南的发表引起了国际内分泌学界的高度重视，内分泌学专家纷纷发表各种评论和（或）解读。 （Eur J Endocrinol）2010年4月，法国的吉尔纳特（Guignat）和贝尔特拉（Bertherat）在《欧洲内分泌学杂志》 上发表的一篇解读文章值得重视。 该解读文章首先指出，指南具有高度权威性和可靠性。国际内分泌学会组织了8位国际顶级专家组成库欣综合征指南编写特别任务组。任务组遵循循证医学原则，对目前可以获得的全部科学证据进行了系统回顾，并达成共识。在编写完成后，该指南先后获得了国际内分泌学会临床指南分委会及临床事务分委会、内分泌学会理事会（The Endocrine Society Council）的认可。 解读作者指出，2008年似乎是库欣年（The year of Cushing's）。除上述库欣综合征诊断指南外， 2008年7月，J Clin Endocrinol Metab还发表了《促肾上腺皮质激素（ACTH）依赖性库欣综合征治疗共识》。2008年，法国亦出台了两个关于库欣综合征（一个关于肾上腺意外瘤，另一个关于库欣综合征的诊断和治疗）的国家指南。 国际内分泌学会关于库欣综合征的诊断指南主要集中于以下两点。 谁该接受检查？ 指南推荐，应在下列人群中寻找库欣综合征患者，即① 具有多个进展性临床表现，且这些表现与皮质醇增多症症状一致者；② 具有与年龄不符的临床表现者；③ 体重增长速度加快而身高增长速度减慢的儿童； ④ 有肾上腺意外瘤者。 如何检查？ 检查一共分两步走，即筛查和确诊（图）。
皮质醇增多症 一、概述 皮质醇增多症，又称柯兴综合征，是指由于各种原因导致肾上腺皮质分泌过量的糖皮质激素所致病症的总称。主要表现为满月脸、多血质外貌、向心性肥胖、痤疮、紫纹、高血压、继发性糖尿病和骨质疏松等。 本症多见于成年人和女性。男性与女性之比为1∶2.5。继发于垂体瘤或下丘脑-垂体功能紊乱的双侧肾上腺皮质增生，称库欣病，约占成人库欣综合征的70%。原发于肾上腺本身的肿瘤所致的皮质醇分泌增多，约占成人库欣综合征的25%，极少数为异位ACTH综合征。 通过小剂量地塞米松抑制试验及皮质醇分泌昼夜节律改变，经过定位和病因诊断确定治疗方案，可选用手术放疗或药物治疗。 二、临床表现 典型的库欣综合征的临床表现主要是由于皮质醇分泌的长期过多引起。 1、向心性肥胖：多数为轻至中度肥胖，极少有重度肥胖。有些脸部及躯干偏胖，但体重在正常范围。典型的向心性肥胖指脸部及躯干部胖，但四肢包括臀部不胖。满月脸、水牛背、悬垂腹和锁骨上窝脂肪垫是库欣综合征的特征性临床表现。（见皮质醇增多症图-1：满月脸） 2、长期负氮平衡症状：肌肉萎缩无力，以肢带肌更为明显；皮肤菲薄、宽大紫纹、皮肤毛细血管脆性增加而易有瘀斑；严重骨质疏松，腰背痛，易有病理性骨折，好发部位是肋骨和胸腰椎；伤口不易愈合。（见皮质醇增多症图-2与图-3：皮肤紫纹） 3、糖代谢障碍：约半数患者有糖耐量低减，20%有显性糖尿病。 4、心血管系统表现：高血压、低血钾；心肌肥大、充血性心力衰竭。 5、性腺功能紊乱：性腺功能均明显低下。女性表现为月经紊乱，继发闭经，极少有正常排卵，痤疮、多毛。男性表现为性功能低下，阳萎。 6、其它：易于感染；精神障碍：情绪不稳、躁狂、抑郁；生长发育障碍。 实验室检查是诊断皮质醇增多症的重要依据。不同检测指标的敏感性与特异性均不一致，主要有如下检测：
川崎病专题讨论会纪要 《中华儿科杂志》编辑委员会 中华医学会儿科学分会心血管学组 中华医学会儿科学分会免疫学组 川崎病(Kawasaki diseases , KD)是一种主要发生在 5岁以下婴幼儿的急性发热出疹性疾病，属急性自限性血管炎综合征，其发病率有逐年增高趋势，在发达国家或地区，KD所致的冠状动脉病变(coronary artery lesions，CAL)已取代风湿热成为小儿最常见的后天性心脏病，并且可能成为成年后缺血性心脏病的危险因素之一。KD病因及免疫发病机制仍未完全清楚，大量流行病学及临床观察提示KD可能是感染因素所致的急性免疫 调节紊乱，遗传因素亦与 KD发病相关。已报道多种细菌、病毒、支原体及其代谢产物(如链球菌和葡萄球 菌超抗原)等与KD发病有关，但目前仍未检测到致KD的单一病原微生物。感染导致免疫活性细胞(如T细胞、单核 /巨噬细胞 )异常活化，所产生的细胞因子可能参与血管内皮损伤及干扰自身免疫耐受。急性自限性血管炎症反应易导致冠状动脉病变，KD治疗的重点是尽快阻止促炎症细胞因子的产生和清除，降低炎症 反应，预防和减轻冠状动脉病变。 《中华儿科杂志》编委会分别于 2006年12月5日和 2007年3月28日组织了川崎病专题讨论会，川崎病超声心动图诊断专题讨论会，儿科心血管和免疫的专家就KD的临床热点问题如不完全型(不典型)KD的诊 断、 IVIG 无反应型 ( 不敏感 )KD 处理等问题进行了十分热烈的讨论，现归纳如下。 一、KD 诊断标准 因缺乏特异诊断方法，KD的诊断主要靠临床表现，某些实验室检查可以协助临床诊断。KD可分为典型和不 典型两类。 1 ?典型KD 2002年日本川崎病研究组提出典型 KD诊断标准，经第七届国际川崎病大会讨论通过后发表于 Pediatrics International(2005) 。美国心脏病协会 (AHA) 亦提出典型 KD 诊断标准并发表于Pediatrics(2004) 和 Circulation(2004) 上。与会代表认为日本与美国的典型 KD 诊断标准大致相同，但有一些微小差异： 日本标准将发热与其他 5项主要临床表现整合在一起，而美国标准则将发热单列为必备诊断条件；日本标准认为具备6 项主要临床表现中 4 项，超声心动图发现冠状动脉瘤或冠状动脉扩张者亦可诊断典型KD， 而美国标准则认为如果具备除发热以外的4项主要临床表现，发热 4d时亦可明确典型KD诊断。 与会专家认为不具发热表现的KD患儿比例极低，北京KD流行病学调查结果仅有 0.3 %患儿无发热，因此 提出我国典型KD诊断建议： 发热5 d或以上(部分病例受治疗干扰发热可不足5d)，具有以下5项中的4项者：双侧球结膜充血、口唇 及口腔黏膜发红、肢端改变 ( 急性期表现为肿胀，恢复期表现为脱屑 ) 、皮疹和非化脓性颈淋巴结肿大即可确诊为KD如具备除发热以外 3项表现并证实有冠状动脉瘤或冠状动脉扩张者，亦可诊断典型KDt须强 调任何 KD 诊断标准并非特异，一定要除外引起各项临床表现的其他疾病。还应注意，各项临床表现并非同时出现，应动态观察，以助诊断。 2 ?不完全型KD约10%患儿（尤其是婴儿）为不完全型KD该型名称混乱，有不典型KD不完全型KD和延迟诊断性 KD
小儿皮肤黏膜淋巴结综合征(川崎病) 皮肤黏膜淋巴结综合征又称川崎病(Kawasaki syndrome)，为一种急性全身性血管炎，以婴幼儿发病为主。1967年日本的川崎博士总结了1961～1967年50例有持续性发热、皮疹、淋巴结炎等特征性表现的病例后，将本病命名为皮肤黏膜淋巴结综合征而首先报道。此后，随即发现川崎病并非是一种良性的疾病，许多患儿由于并发心血管疾病而导致死亡。事实上，川崎病已成为引起儿童获得性心血管疾病的两个主要因素之一，在许多地方其危险性甚至大于风湿热。 症状体征 1.诊断标准由于川崎病的病因尚不明确，所以没有经过验证的诊断标准，川崎病的诊断主要依靠临床标准。这些标准是由日本川崎病研究中心制定的，在表1中有详细的描述。川崎病有6种主要的临床表现，临床诊断时需要有其中的5～6项同时存在。在最近修订的标准中，由于许多患儿会较快地发生冠状动脉瘤，故只需4项表现即可诊断。美国心脏病学会的诊断标准与此大致相同，但必须有发热5天以上这一表现。越来越多的病人虽未符合诊断标准但因为有以上临床表现而被诊断为川崎病，并接受静脉免疫球蛋白治疗。由于在川崎病的回顾性研究中发现，急性发热后随即可诊断出有冠状动脉瘤的存在，故提示过去应用完全的诊断标准来确诊疾病是不恰当的。 2.分期川崎病是一种三相性的疾病。急性期通常持续1～2周，主要特征是发热，结膜充血，口咽部的改变、四肢末梢红肿、皮疹、淋巴结炎、无菌性脑膜炎、腹泻和肝功能受损。心肌炎常见于急性期，
尽管冠状动脉炎也发生于此时，但心脏超声检查却无法检测出有否动脉瘤的存在。当发热，皮疹及淋巴结炎好转后进入亚急性期，此时约距离发热起始1～2周，出现手足脱皮及血小板增多。此外，此期冠状动脉瘤开始形成。猝死的危险最大。亚急性期持续至发热后4周。在起病后6～8周，当所有临床症状消失，血沉恢复正常后进入恢复期。 3.主要症状持续高热是急性期的特点。典型的发热通常起病急，热度高达39℃以上，呈弛张热。如没有及时治疗，高热可持续1～2周，有时可达3～4周。另一方面，如果及时静脉使用免疫球蛋白和大剂量的阿司匹林，发热常在1～2天内缓解。 在发热24～48h后常出现双侧结膜充血。球结膜充血较睑结膜多见，尤其多见于结膜周围。一般没有分泌物。裂隙灯检查可发现前葡萄膜炎。 口咽部的改变也见于热起后24～48h。最初是口唇泛红，几天后出现肿胀，皲裂及出血。最典型的是舌乳头增生，即草莓舌。口腔及咽部明显充血，但不伴有溃疡和分泌物。 通常在起病后3～5天出现手掌及足底发红，双手足硬肿。热起后10～20天手足硬肿与泛红趋于消退，进入亚急性期，指趾末端开始脱皮，进而累及整个手掌与足底。川崎病起病后1～2个月，在指甲上可出现横沟(Beau线)。 皮疹即使在同一病人也可有许多类型，可同时在四肢出现。皮疹多见于躯干和四肢近侧端，一般无显著特点。最常见的是斑丘疹，猩
川崎病的治疗经验及进展1
川崎病的治疗经验及进展 北京大学第一医院闫辉 首先，我们介绍一下川崎病的定义，川崎病 也叫皮肤黏膜淋巴结综合征。它的本质是一个全身中小动脉系统的血管炎，临床上表现为急性热性发疹性疾病，最严重的问题是这个病会累及冠状动脉，如果没有及时有效的治疗， 25% 的患 儿会形成冠状动脉瘤，其中少部分患儿冠状动脉可能发生狭窄或血栓形成，甚至导致心肌梗死，威胁生命。 目前川崎病的病因和发病机制还不清楚，最 初人们一直致力于寻找各种各样的感染原，比如说链球菌、 EB 病毒、耶尔森菌等， Yoshioka 等曾经对 KD 急性期患儿外周血进行序列分析，表明 TCRV β 2 和 TCRV β 6.5 选择性活化并 对溶血链球菌致热性外毒素 C 型(streptococcal pyrogenic. Extoxins C, SPE-C) 抗体阳性反应一致。有研究表明葡萄球菌外毒素类的中毒性休克毒素 -1(toxic shock syndrome toxin-1, TSST-1) 和耶尔森菌外毒素假结核耶
尔森菌衍生分裂素 (Y.pstb-derived mitrogen, YPM)) 等对 KD 发病机制中具有超抗原性的病 原因子，诱导免疫细胞的高度活化和异常分泌细胞因子，导致血管内皮细胞损伤及血管炎。还有研究表明 KD 的发病与热休克蛋白（ heat shock protein,HSP ）有关。人类线粒体 P 1 蛋白与细菌 HSP 具有显著相关和同源性。尤其是HSP65 具有极强的免疫活性。推测 KD 的发病是由细菌来源的 HSP65 和自身线粒体 P 1 蛋白 引起免疫反应。这些可以解释为什么这个病在 6 月龄到 5 岁之间这个容易患感染性疾病的年龄 高发，可是，及时有效的广谱抗生素没有效果，为什么有些人会得几次，大部分人群在这些常见病原感染后不会患病，而且川崎病表现出显著的发病率的种族差异，这些只能说明感染是一个触发因素。第二个病因就是强烈的免疫反应，免疫细胞的激活和大量细胞因子尤其是炎性因子的 释放是川崎病发生发展和血管组织损害的关键，也正是我们这节课中提到的治疗所针对的目标 所在。 KD 急性期存在明显的免疫调节异常 , 免疫活化细胞激活是 KD 的基本免疫病理改变。KD 急性期单核巨噬细胞、Ｔ淋巴细胞、Ｂ淋巴
诊断标准 日本皮肤粘膜淋巴结综合征研究委员会（1984年）提出此病诊断标准应在下述六条主要临床症状中至少满足五条才能确定：①不明原因的发热，持续5天或更久；②双侧结膜充血； ③口腔及咽部粘膜弥漫充血，唇发红及干裂，并呈杨梅舌；④发病初期手足硬肿和掌跖发红，以及恢复期指趾端出现膜状脱皮；⑤躯干部多形红斑，但无水疱及结痂；⑥颈淋巴结的非化脓性肿胀，其直径达1.5cm或更大。但如二维超声心动图或冠状动脉造影查出冠状动脉瘤或扩张，则四条主要症状阳性即可确诊。 报道不完全性或不典型病例增多，约为10%～20%.仅具有2～3条主要症状，但有典型的冠状动脉病变。多发生于婴儿。典型病例与不典型病例的冠状动脉瘤发生率相近。一旦疑为川崎病时，应尽早做超声心动图检查。 辅助检查 急性期白细胞总数及粒细胞百分数增高，核左移。过半数病人可见轻度贫血。血沉明显增快，第1小时可达100mm以上。血清蛋白民泳显示球蛋白升高，尤以α2球蛋白增多显著。白蛋白减少。IgG、IgA、IgA增高。血小板在第2周开始增多。血液呈高凝状态。抗链球菌溶血素O滴度正常。类风湿因子和抗核体均为阴性。C反应蛋白增高。血清补体正常或稍高。尿沉渣可见白细胞增多和/或蛋白尿。心电图可见多种改变，以ST段和T波波异常多见，也可显示P-R、Q-R间期延长，异常Q波及心律紊乱。二维超声心动图适用于心脏检查及长期随访在半数病中可发现各种心血管病变如心包积液、左室扩大、二尖瓣关闭不全及冠状动脉扩张或形成动脉瘤。最好能在病程的急性期和亚急性期每周检查1次，是监测冠状动脉瘤的最可靠的无创伤性检查方法。在出现无菌性脑膜炎的病例，脑脊液中淋巴细胞可高达50～70/mm3.有些病例可见血清胆红素或谷丙转氨稍高。细菌培养和病毒分离均为阴性结果。 鉴别诊断 应与各种出疹性传染病、病毒感染、急性淋巴结炎、类风湿病以及其它结缔组织病、病毒性心肌炎、风湿炎心脏炎互相鉴别。 本症与猩红热不同之点为：①皮疹在发病后第3天才开始；②皮疹形态接近麻疹和多形红斑；③好发年龄是婴幼儿及较小儿童时期；④青霉素无疗效。 本症与幼年类风湿病不同之处为：①发热期较短，皮疹较短暂；②手足硬肿，显示常跖潮红；③类风湿因子阴性。 与渗出性多形红斑不同之点为：①眼、唇、无脓性分泌物及假膜形成；②皮疹不包括水疱和结痂。 与系统性红斑狼疮不同之处为：①皮疹在面部不显著；②白细胞总数及血小板一般升高； ③抗核抗体阴性。④好发年龄是婴幼儿及男孩多见。 与婴儿型结节性多动脉类的症状有很多相似之处，但皮肤粘膜淋巴结综合征的发病率较多，病程产短，预后较好。这两种病的相互关系尚待研究。 与出疹性病毒感染的不同点为：①唇潮红、干裂、出血，呈杨梅舌；②手足硬肿，常跖潮红及后期出现指趾端膜状脱皮；③眼结膜无水肿或分泌物；④白细胞总数及粒细胞百分数均增高，伴核左移；⑥血沉及C反应蛋白均显著增高。 与急性淋巴结炎不同之点为：①颈淋巴结肿大及压痛较轻，局部皮肤及皮下组织无红肿； ②无化脓病灶。 与病毒性心肌炎不同之处为：①冠状动脉病变突出；②特征性手足改变；③高热持续不退。 与风湿性心脏炎不同之处为：①冠状动脉病变突出；②无有意义的心脏杂音；③发病年龄以婴幼儿为主。
Advances in Clinical Medicine 临床医学进展, 2019, 9(7), 852-859 Published Online July 2019 in Hans. https://www.doczj.com/doc/f73970412.html,/journal/acm https://https://www.doczj.com/doc/f73970412.html,/10.12677/acm.2019.97131 Progress in Clinical Diagnosis of International Kawasaki Disease Juhong Lv1,2, Hongru Ma1,2, Feng Deng3,4* 1Department of Pediatrics, Baoji Central Hospital, Shaanxi Province, Baoji Shaanxi 2Baoji Central Hospital Affiliated to Xi’an Jiaotong University, Baoji Shaanxi 3Baoji City Center for Disease Control and Prevention, Shaanxi Province, Baoji Shaanxi 4Baoji Preventive Medicine Research Institute of Xi’an Jiaotong University, Baoji Shaanxi Received: Jun. 28th, 2019; accepted: Jul. 12th, 2019; published: Jul. 19th, 2019 Abstract Kawasaki disease is a systemic vasculitic disease mainly occurring in children aged 5 years and younger. It has become a major cause of heart disease in acquired children in developed countries. Since the world’s first Kawasaki disease research report, it has been half a century since the re-search on clinical diagnosis of Kawasaki disease has been different. The incidence of Kawasaki disease in China is generally increasing year by year, and it is very important to improve the clini-cal diagnosis level of Kawasaki disease. This article reviews the clinical diagnostic criteria of Ka-wasaki disease at home and abroad, and aims to provide a reference for improving the clinical di-agnosis of Kawasaki disease in China. Keywords Kawasaki Disease, Clinical Diagnosis, International 国内外川崎病临床诊断研究进展 吕菊红1,2，马红茹1,2，邓峰3,4* 1陕西省宝鸡市中心医院儿科，陕西宝鸡 2西安交通大学附属宝鸡市中心医院，陕西宝鸡 3陕西省宝鸡市疾病预防控制中心，陕西宝鸡 4西安交通大学宝鸡预防医学研究院，陕西宝鸡 收稿日期：2019年6月28日；录用日期：2019年7月12日；发布日期：2019年7月19日 *通讯作者。
第二节病毒性心肌炎 【ICD-10编码】I40.001 【定义】 病毒性心肌炎是指病毒侵犯心脏，以心肌炎性病变为主要表现的疾病，有时病变可累及心包或心内膜。 【病因】 引起儿童心肌炎常见的病毒有柯萨奇病毒（B组和A组）、埃可(ECHO)病毒、脊髓灰质炎病毒、腺病毒、流感和副流感病毒、麻疹病毒、流行性腮腺炎病毒、传染性肝炎病毒等，新生儿期柯萨奇病毒B组感染可导致群体流行，死亡率高。【诊断要点】 1.症状和体征 （1）症状：表现轻重不一，取决于年龄与感染的急性或慢性过程，预后大多良好。大多数患儿有发热、咽痛、咳嗽等上呼吸道病毒感染或腹痛、腹泻等消化道病毒感染等前驱症状。心脏受累轻者可无症状或有胸闷、胸痛、心悸、乏力，活动受限等症状，少数重症可发生心力衰竭并严重心律失常、心源性休克，猝死。新生儿患病病情进展快，常见高热、反应低下、呼吸困难、发绀，常有神经、肝脏和肺的并发症。 （2）体征：心脏有轻度扩大，伴心动过速，偶有心动过缓、心律不齐、心音低钝及奔马律。有心包炎者可闻及心包摩擦音。重症病例反复心衰者，心脏明显扩大，肺部出现湿啰音及肝、脾肿大，呼吸急促和紫绀，重症患者可突然发生心源性休克，脉搏细弱，血压下降。 2.辅助检查 （1）X线检查：心影大小正常或增大，严重者有肺淤血或水肿，少数可伴有心包积液。 （2）心电图：可见严重心律失常，包括各种期前收缩，室上性和室性心动过速，房颤和室颤，II度和III度房室传导阻滞。心肌明显受累时可见T波降低、ST 段改变等。心电图缺乏特异性，应动态观察。 （3）超声心动图：轻者无改变。重者可有心房、心室扩大，以左心室扩大为主，或有心包积液、胸腔积液、心力衰竭者心脏收缩功能减退。
皮肤粘膜淋巴结综合征MCLS （川崎病KD） 川崎病是一种病因未明的血管炎综合症。以幼儿多发，临床特点为发热、皮肤粘膜病损和淋巴结肿大。由于近几年来本病有增加发病的趋势，临床误诊较多，本症早期治疗效果较好。 川崎病不会危及生命但会死于其并发症，通常严重的并发症为心肌梗死，并发症的演变过程：早期心衰—→心律失常—→冠脉扩张—→后期心梗。 一．病因（具体为以下几种，依据可能不足） 1．感染：β-溶血琏球菌，EB病毒。 2．免疫反应：急性期都有免疫失调的情况，可能与一定宿主感染多种病原引发的免疫介导有关。 3．其他：与药物，化学元素物质过于敏感有关。 二．病理变化（分四期） 1．初期（1－２周）：全身小动脉炎症，可见到冠状动脉外膜中性粒细胞，单核细胞侵润，此为早期表现，程度最轻。 2．极期（2－４周）：此期最危险，易致死亡，表现为全程血管炎，细胞内膜侵润，此期过后基本形成冠状动脉瘤，血管内膜增生、肥厚，此期过后基本无动脉瘤出现。 3．肉芽肿期（４－７周）：血管炎症消退，内膜肉芽组织增生，血管内膜肥厚更加进一步。 4．陈旧期（７周－４年）：瘢痕形成，血管多为冠状动脉狭窄，易致血栓形成－→致使心肌梗死为川崎病致死的主要原因，另可引起动脉瘤破裂（狭窄－→心脏代偿收缩－→动脉壁压力增大－→动脉瘤破裂） 三．临床表现 发病年龄1个月~13. 8岁,平均2.6岁,中位年龄2. 0岁。发病高峰年龄为1岁, 87·4%患儿<5岁,79·8%患儿<4岁, 67·2%患儿<3岁, 49·3%患儿<2岁,21·5%患儿<1岁。男716例,女391例,男:女=1. 83：1,病程1－67天，平均6－7天。有流行年份和季节分布特点，春夏多见，除主要表现外，部分患儿出现卡介苗接种部位红肿、肛门周围脱皮脱屑等其他表现,但这些表现较6个主要症状少见,且主要出现在3岁以下小儿,对婴幼儿不典型KD诊断有帮助北京小儿川崎病协作组发热仍是最常见的临床表现,而多形性皮疹取代淋巴结大成为最少见的临床特征。（北京小儿川崎病协作组） （一）主要症状和体征 １．发热：38－40°呈稽留热，持续1-2周。就像SARS必有发热一样，且发热5天以上，抗生素治疗无效。 ２．皮肤粘膜： （1）皮疹：向心性，多形性，同一期内可有几种皮疹，如荨麻疹样，麻疹样，深红色，猩红热样皮疹，但无疱疹。 （2）肢端的变化：指（趾）呈梭形肿胀，关节酸痛，僵直（类似于类风湿小关节病变的表现），手足硬性水肿（按压较硬），以上为发热期。当体温退后，肢端肛周成块脱皮。
川崎病病历 患儿XX，3岁，男童，因“发热伴右侧颌下肿物9+天”入院。 1.患儿系学龄前期儿童； 2.急性起病，病程短； 3.主要表现：患儿于入院前9+天无明显诱因出现发热（39-40℃），呈稽留热或弛张热，伴右侧颌下肿物、眼睛充血，无咳嗽、气喘、腹泻等，在外口服药物抗生素治疗3天后，患儿右侧颌下肿物较前减轻，仍发热，今故来我院门诊就诊，为进一步系统治疗，门诊以“川崎病”收入我科住院治疗；患儿病后精神差，饮食少，睡眠欠佳，大小便正常。 4.入院查体：T 40℃， P 140次/分，R 27次/分，W 14kg，发育正常，营养中等，意识清楚，精神差。全身多处皮肤可见大小不等、边界不清、形状不规则红斑，无皮肤粘膜无黄染、皮疹及出血点。右侧颌下可触及约1.5×3.0㎝大小的淋巴结，质中等，活动度欠佳，边界清楚，有触痛。头颅正常，五官端正，球结合膜略充血，巩膜无黄染，双侧瞳孔等大等圆，对光反射灵敏，耳鼻无异常，口唇皲裂，舌乳头突起，呈草莓状舌，咽充血，扁桃体Ⅰ度肿大。颈软，气管居中，甲状腺无肿大，胸廓对称，双肺呼吸音清晰，未闻及干湿性罗音。心率140次/分，律齐，心音有力，各瓣膜听诊区未闻及杂音，腹部平坦，腹壁软，肝、脾肋下未触及，肠鸣音正常。脊柱、四肢无畸形，活动自如，四肢肌张力正常，双手指、足趾硬性水肿、脱皮。神经系统检查无明显异常。
5.辅助检查：血常规：WBC23.2×109/L RBC5.05×1012 HGB117g/L GR67.3% LY23.7% PLT321×109/L；彩超：1.右侧腮腺后叶偏大；2.右侧颌下淋巴结肿大；3.左侧腮腺声像及彩色血流未见异常；心电图：心律失常。 初步诊断及依据：川崎病依据：患儿系学龄前期儿童，急性起病，病程短；因“发热伴右侧颌下肿物9+天”入院；查体：T40℃，全身多处皮肤可见大小不等、边界不清、形状不规则红斑，右侧颌下可触及约1.5×3.0㎝大小的淋巴结，质中等，活动度欠佳，边界清楚，有触痛，双手指、足趾硬性水肿、脱皮；辅查：血常规：WBC23.2×109/L RBC5.05×1012 HGB117g/L GR67.3% LY23.7% PLT321×109/L；彩超：1.右侧腮腺后叶偏大；2.右侧颌下淋巴结肿大；3.左侧腮腺声像及彩色血流未见异常。故诊断。 鉴别诊断及依据： 1.流行性感冒：系流感病毒、副流感病毒所致，有明显流行病史。全身症状重，如发热、头痛、咽痛、肌肉酸痛等，上呼吸道卡他症状可不明显； 2.急性传染病早期：上感常为各种传染病的前驱症状，如麻疹、流行性脑脊髓膜炎、百日咳、猩红热、脊髓灰质炎等，应结合流行病史、临床表现及实验室资料等综合分析，并观察病情演变加以鉴别。 3.传染性单核细胞增多症：患儿发热，颈淋巴结肿大，且本病可见冠状动脉扩张，应注意本病可能。但本病无法解释患儿双手指、足趾和皮肤交界处膜状脱皮，末梢血象未见异常淋巴细胞，考虑本病可
川崎病诊断与治疗进展 摘要：川崎病（KD），亦即皮肤黏膜淋巴结综合征，是一种急性发热红疹疾病，常见于学龄前儿童，尤其多见于一至两周岁的婴儿。婴幼儿的全身中小血管出现 炎症，容易引起冠状动脉的扩张以及动脉瘤。病发严重时，甚至会引起缺血性心 脏病，导致婴幼儿猝死。目前，不典型川崎病和不完全型川崎病缺乏特征性诊断 指标和明显的临床病症，因此难以在早期发现川崎病，尽早进行对症治疗仍有难度。川崎病临床诊断和治疗亟需完善。近几年来，临床上对川崎病患者进行丙种 球蛋白（IVIG）以及多种激素治疗实验，目前取得了不错的效果，但是尚未进行 广泛性推广。本文是对川崎病诊断和最新的治疗进展进行简要综述。 关键词：川崎病；诊断；治疗；进展 前言 川崎病（KD），亦即皮肤黏膜淋巴结综合征，是一种急性发热红疹疾病，常见于学龄前 儿童婴幼儿的全身中小血管出现炎症，容易引起冠状动脉的扩张以及冠状动脉瘤。病发严重时，甚至会引起缺血性心脏病，导致婴幼儿猝死。需要尽早确诊并对患儿进行治疗，如果治 疗时机得到延误，会增加川崎病患者其他并发症的可能性。由此可见，早期诊断对于治疗川 崎病来说非常重要。治疗手段上来看，目前丙种球蛋白（IVIG）和阿司匹林（ASA）是临床治 疗的常见药物，有着较好的治疗效果。但是，对于丙种球蛋白不敏感的患儿来说，仍然难以 治疗【1】。新的研究表明，使用丙种球蛋白联合肿瘤坏死因子以及糖皮质激素等进行治疗 也具有效用，可以抑制冠状动脉瘤的产生【2】。根据研究成果正在探究新的治疗方案，笔 者将详细介绍有关川崎病诊断和治疗的新进展。 一、川崎病的临床诊断 （一）完全型川崎病（CKD）的临床诊断 完全型川崎病的诊断来源于二十世纪七十年代，日本的川崎病研究委员会首次制定该病 的诊断标准，一直到第七次世界川崎病研讨会进行了五次修改。每一次修改都对川崎病的诊 断标准进行了改进，目前临床上通用的是第五版诊断标准。如患儿持续发热超过5天以上 （包括治疗后5天内退热）并出现：第一，婴幼儿的眼部球结膜充血（没有其他渗出物）； 第二，婴幼儿的嘴唇发红、舌部如草莓状、口腔黏膜弥漫性充血；第三，出现红斑、皮疹； 第四，婴幼儿的手脚出现干硬肿胀、手指或脚趾末端充血或甲床皮肤移行处膜状脱皮；第五，出现颈部淋巴结肿大（非化脓性），多数为单侧，淋巴结直径＞1.5 cm。以上五项中的任意 四项，则可诊断为川崎病。若只出现其中四种症状，则结合超声心动图或冠状动脉造影，发 现冠状动脉扩张或者冠状动脉瘤的，在排除其他病症的情况下，可以诊断为川崎病【3】。 （二）不完全川崎病（IKD）的临床诊断 制定出以上的诊断标准是为了减少误诊，但是也可能让还未具有完全诊断标准的病患漏诊，或者增加延误就诊的可能，增加了患冠状动脉并发症的风险【4】。不完全川崎病的临 床诊断是婴幼儿持续发热五天，加上2-3条前文提及的诊断标准。另外通过心脏彩超或冠状 动脉造影查验出冠状动脉瘤，或者通过超声心动图查验出冠状动脉异常，也是诊断出川崎病 的另一个根据。若冠状状动脉存在扩张、心血管壁的回声变大、管腔变化等或者出现左侧心 室收缩功能变弱等情况，也有可能是川崎病的前期病症。 （三）不典型川崎病（AKD）的临床诊断 不典型川崎病和不完全川崎病并非同一种概念，不典型川崎病除了包括主要诊断标准提 到的临床表现，还有上呼吸道受累、蛋白尿、肾炎、腹泻、休克、巨型淋巴结、脑膜炎、间 断性失聪或者失明等其他症状。急性炎症发生时，可能会并发心肌炎和心包炎，致使心包积液、心室功能障碍或者瓣膜反流，甚至会发生心包填塞，患者的发病率还不明确【5】。 川崎病的临床特殊病症里，还有非典型的临床特征，比如常见的淋巴结肿大可能会被医 师误诊为脓性淋巴结；尿液中出现白细胞或者伴有脊髓液可能会被误认为是无菌性脑膜炎、 尿路感染【6】。诊断不典型川崎病还非常困难，因为不典型的川崎病和不完全川崎病致使 冠状动脉并发症概率较高，所以不典型川崎病的早期确诊非常重要。