苏州大学
硕士学位论文
石英原料中杂质的高温去除方法研究
姓名：洪璐
申请学位级别：硕士
专业：化学工程
指导教师：洪若瑜
20061101
初中化学除杂常用的方法 一、物理方法 物理方法是根据被提纯物质和杂质之间物理性的差异而除去杂质的方法，初中化学有过滤和结晶两种。 1. 过滤法：是把难溶性物质跟易溶性物质分离的一种方法。 例1. 如何除去食盐中混有的少量泥沙。 简析：将含有泥沙的食盐溶于水，利用食盐溶于水而泥沙不溶，通过过滤，把泥沙从食盐中除去，再把滤液蒸干即得纯净的食盐。 2. 结晶法：是根据几种固体物质的溶解度受温度变化影响的不同，通过冷却或升温的方法使其中的一种物质先结晶出来，然后过滤使结晶出来的晶体与母液分离的一种方法。 例2. 如何除去KNO 3中混有的少量NaCl 。 简析：将含有少量NaCl 的KNO 3配成热的饱和溶液，利用KNO 3的溶解度受温度变化影响大的性质，采用降温冷却的方法，使KNO 3结晶析出，而NaCl 则留在母液里，再过滤即可得纯净的KNO 3晶体。 二、化学方法 化学方法是根据被提纯物质和杂质之间的化学性质差异，选择不与被提纯物反应而与杂质反应的试剂把杂质除杂的同时，不能给被提纯物带来新的杂质。常用的方法有以下五种： 1. 沉淀法：即将杂质转变为沉淀而除去。常用的沉淀剂为：Mg Fe Cu 232+++ 、、等阳离子，一般用可溶性碱，Cl - 用Ag +，SO 42-用Ba CO 232+-，用Ca 2+ 。 例3. 如何除去NaCl 中混有的少量Na SO 24。 简析：把混合物溶于水，得到含Na Cl SO +--、、42的溶液，其中SO 42- 为杂质离子，可加Ba 2+ 使SO 42- 转变为BaSO 4沉淀而除去，加入的试剂不能带来新的杂质，故试剂的阴 离子为Cl - ，即向混合溶液中加入BaCl 2溶液至不再产生沉淀为止，过滤、蒸发滤液即得纯净的氯化钠。 Na SO BaCl BaSO NaCl 24242+=↓+ 2. 气化法：即将杂质转变为气体而除去 例4. 如何除去Na SO 24中混有的少量Na CO 23
工业指南 简化新药申请: 原料药中的杂质 美国健康与人类服务部 食品药品管理局 药品评价与研究中心(CDER) 2009年6月 仿制药办公室 第1次修订
工业指南 简化新药申请: 原料药中的杂质 从以下部门可得到额外的副本： Office of Communication Division of Drug Information, WO51, Room 2201 Center for Drug Evaluation and Research Food and Drug Administration 10903 New Hampshire Ave. Silver Spring, MD 20993-0002 Phone: 301-796-3400; Fax: 301-847-8715 druginfo@https://www.doczj.com/doc/e14860927.html, https://www.doczj.com/doc/e14860927.html,/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/default.htm 美国健康与人类服务部 食品药品管理局 药品评价与研究中心(CDER) 2009年6月 仿制药办公室 第1次修订
目录 I．介绍 (4) II．背景 (4) III．原料药标准中杂质名单及对其设定的可接受标准 (5) A. 原料药标准中杂质名单 (5) B. 为杂质设定可接受标准 (6) IV．杂质的确认限度 (6) A. 确认限度 (7) B. 确认程序 (7) 1. 对比分析研究 (7) 2. 科学文献和重要代谢物 (7) 3. 毒性研究 (7) 附件：原料药中杂质的鉴定限度和确认限度 (8)
SMP-QC-01-022 1.目的：为了加强原料药杂质管理，确保上市药品质量。 2.适用范围：本公司生产的原料药产品。 3.责任者：QC、QC负责人、QA负责人、质量受权人。 4.内容： 4.1杂质的定义及分类 4.1.1定义：任何影响药品纯度的物质均称为杂质。。 4.1.2分类： ?按化学特性分类：有机杂质、无机杂质、有机挥发性物质。
SMP-QC-01-022 ①有关物质 -起始原料 -中间体、畐寸产物 -降解产物 -聚合物 -异构体 ②多晶型杂质 (2 )无机杂质 -无机盐 阴离子 阳离子 -重金属催化剂 -过滤介质、活性炭 (3 )有机挥发性物质 残留溶剂 ?按来源分类：有关物质(反应前体、中间体、副产物、降解产物等) 、其它杂质、外来物质。 ?按结构分类：其他甾体、其他生物碱、几何异构体、光学异构体和聚合物。 4.2杂质的检测方法 ?原子吸收分光光度法：检查金属杂质 ?毛细管电泳法：抑肽酶中检查去丙氨酸-去甘氨酸-抑肽酶和去丙氨酸-抑肽酶两
个特定杂质 SMP-QC-01-022 ?色谱法：液相色谱法，检查有机杂质的主要方法 薄层色谱法，作为液相色谱法的补充 气相色谱法：检查挥发性杂质 ?热分析法：检查不同晶型的杂质（影响生物利用度和稳定性） ?拉曼光谱法、红外光谱法、X-射线粉末衍射 ?生物检定法、酶联免疫试剂盒（抗生素残留量） 4.3杂质的控制 431残留溶剂控制 ?标准起草过程中，应针对所用到的有机溶剂进行检查； ?建议采用了顶空进样方式和程序升温梯度洗脱的方法； ?应注意供试品溶液的配制，要求供试品在溶剂中溶解； ?方法学试验应进行回收试验，确认是否有基质干扰； ?采用标准加入法，该方法可减少基质干扰，提高方法的准确度。 4.3.1.1残留溶剂检测的常见问题 ①共出峰干扰 ②热降解干扰 ③基质效应的影响 ④药品溶解性的影响 ⑤溶剂介质的影响
初中化学化学除杂分离和提纯解题技巧及练习题 一、中考化学除杂分离和提纯 1．如表中除去物质所含少量杂质的方法，错误的是（） A．A B．B C．C D．D 【答案】C 【解析】 试题分析：A、氧气通过灼热的铜网时可与铜发生反应生成氧化铜，而氮气不与铜反应，能除去杂质且没有引入新的杂质，符合除杂原则，故选项所采取的方法正确． B、碳酸钙高温煅烧生成氧化钙和二氧化碳，能除去杂质且没有引入新的杂质，符合除杂原则，故选项所采取的方法正确． C、盐酸能与过量氢氧化钙溶液反应生成氯化钙和水，能除去杂质但引入了新的杂质氢氧化钙（过量的），不符合除杂原则，故选项所采取的方法错 误． D、氯化镁能与过量氢氧化钠溶液反应生成氢氧化镁沉淀和氯化钠，再过滤、向滤液中加适量稀盐酸除去过量的氢氧化钠，至溶液pH=7，能除去杂质且没有引入新的杂质，符合除杂原则，故选项所采取的方法正确．故选C． 考点：物质除杂或净化的探究；常见气体的检验与除杂方法；酸的化学性质；盐的化学性质． 2．除去下列物质中含有的少量杂质，所用试剂或方法不正确的是（）
A．A B．B C．C D．D 【答案】D 【解析】 【分析】 除杂（提纯），是指除去杂质，同时被提纯物质不得改变。 【详解】 A、CuO能与稀硫酸反应生成硫酸铜和水，再过滤，能除去杂质且没有引入新的杂质，符合除杂原则，故A正确； B、KCl易溶于水，MnO2难溶于水，可采取加水溶解、过滤、洗涤、烘干的方法进行分离除杂，故B正确； C、碳酸钠能与过量稀盐酸反应生成氯化钠、水和二氧化碳，盐酸具有挥发性，再蒸发除去盐酸，能除去杂质且没有引入新的杂质，符合除杂原则，故C正确； D、除去二氧化碳中的一氧化碳不能够点燃，当二氧化碳（不能燃烧、不能支持燃烧）大量存在时，少量的一氧化碳是不会燃烧的，故D不正确。故选D。 【点睛】 除杂条件：①加入的试剂只能与杂质反应，不能与原物质反应；②反应后不能引入新的杂质。 3．除去下列物质中的杂质，选用的方法和试剂正确的是
专题训练除杂质 1．下列除去混合物中少量杂质的方法或加入试剂合理的是（）选项物质所含杂质除去杂质的方法或加入试剂 A KCl K2SO4 Ba(NO3) 2 B CuO Cu 空气中灼烧 C CO2 N2 澄清石灰水 D Ca(OH)2 CaCO3盐酸 2.下列实验操作中，不能达到实验目的是（） 3. 4.为提纯下列物质，所选用的除杂试剂和分离方法都正确的是( ) 序号物质（括号内为杂质）除杂试剂分离方法 A 氯化钠固体（碳酸钠）稀盐酸蒸发结晶 B 氯化铜溶液（氯化锌）金属铜过滤 C 二氧化碳（一氧化碳）氢氧化钠溶液洗气 D 二氧化锰粉末（碳粉）水过滤 的是( ) 5．下列选项中括号内物质为杂质，右边为除杂试剂，其中不合理 ．．． A．氯化钠固体（碳酸钙）水 B．氧气（水蒸气）浓硫酸 C．硫酸亚铁溶液（硫酸铜）铁粉 D．一氧化碳（二氧化碳）灼热的氧化铜
6.为除去下表样品中的少量杂质（括号内为杂质），所选试剂及操作方法均正确的是（） 序号样品成分所选试剂操作方法 A KCl（MnO2）水溶解、过滤、洗涤干燥 B Na2CO3（NH4HCO3）加热至质量不再减少 C NaCl（KNO3）水溶解、降温结晶、过滤 D NaCl（MgCl2）过量NaOH溶液过滤、蒸发结晶 8．除去下列物质中的少量杂质（括号内为杂质）的方法错误的是（）A．O2（H2O）﹣用生石灰B．NaCl溶液（KNO3）﹣降温结晶 C．CaCO3粉末（Na2CO3）﹣加水过滤D．KCl溶液（K2CO3）﹣加适量盐酸 10.）
11.除去下列物质中所含的少量杂质，下表中除杂方法正确的是（） 的是（） 12.除去下列各组物质中的少量杂质，所用方法不正确 ．．． 选项物质杂质除去杂质的方法 A NaCl 泥沙加入水溶解，过滤，蒸发 B O2水蒸气通过足量的浓硫酸 C NaOH溶液Na2CO3滴入足量稀盐酸至不再产生气体 D H2HCl气体先通过NaOH溶液，再通过浓硫酸 13. 下列除去杂质的方法中正确的是（） 选项物质杂质除杂质的方法 A CaCl2溶液稀盐酸过量碳酸钙、过滤 B KOH溶液KCl 适量稀盐酸 C NaCl溶液Na2CO3适量硝酸钙溶液、过滤 D O2CO 通过灼热的氧化铜 14.除去下列物质中的杂质（括号中的为杂质），所用试剂错误的是（） 15.
一、目的： 踪，确保产品在质量生命周期内的稳定性。 二、范围： 适用于产品杂质档案的建立与更新。 三、职责： 品质部负责杂质档案的起草与研究工作；其他部门做好相关配合工作。 四、内容： 1、概念： 1.1定义：任何影响药品纯度的物质均称为杂质。包括起始原料、副产物、中间体、降解产物、试剂、配位体、催化剂。 1.2来源：生产过程或原辅料带入的、储存过程中降解产生的。 1.3分类：有关物质、其他杂质、外来物质（依据来源）。 2、内容：aa 2.1应当定期将产品的杂质分析资料与注册申报资料中的杂质档案，或与以往的杂质数据相比较，查明原料、设备运行参数和生产工艺的变更所致产品质量的变化。 2.2杂质来源的分析： 2.2.1已知杂质：起始物、中间体、副产物、溶剂、各个设备。 及原辅料带入的无机离子。 2.2.2未知杂质： 2.2.2.1可预测的未知杂质：如在产品易降解的条件下可得到的；在影响因素实验条件下可出现的；在长期稳定性实验条件下可出现的。 2.2.2.2不可预测的未知杂质：在产品的粗品中出现的上述几类之外的来源不确定的杂质，经常出现和偶尔出现。 2.3累计自产品生产以来各类杂质数据。 2.3.1各个杂质个数出现的几率； 2.3.2各个杂质出现的量的变化； 2.3.3对产品出现的新的异常杂质，进行分析（定性定量及可能的来源）； 2.3.4与市场上同类产品进行杂质谱的比较：杂质的个数、杂质的量。 2.4杂质档案的建立： 2.4.1品质部协同研发部根据品种建立档案，档案中应包括实验记录、结果、分析、色谱图，并根据分析结果提出原料药、制剂的保存条件变更、生产环境变更、生产设备变更说明。2.4.2如生产工艺、生产路线、生产设备、检验仪器发生变更，杂质档案需建立变更后的杂质档案，与原杂质予以区分。 2.4.3杂质档案永久保存，按公司档案管理办法执行。 2.5原料药杂质档案的建立：
除杂质的方法 第一，要知道除杂质的原则，除掉杂质的同时，不能生成新的杂质。第二，要背得物质的溶解性表，这样才能很好、很快的找到形成沉淀的离子 例如氢氧化钠忠混有碳酸钠，阴离子不同，而碳酸根与很多的阳离子都能形成沉淀，常用的可以是氢氧化钙。这样，反应后就将碳酸钠除掉，生成了氢氧化钠，也不生成新的杂质。 将混合物中的几种物质分开而分别得到较纯净的物质，这种方法叫做混合物的分离。将物质中混有的杂质除去而获得纯净物质，叫提纯或除杂。除杂题是初中化学的常见题，它灵活多变，可以综合考察学生的解题能力。现列举几种方法: 1 物理方法 1.l 过滤法.原理：把不溶于液体的固体与液体通过过滤而分开的方法称为过滤法。如：氯化钙中含有少量碳酸钙杂质，先将混合物加水溶解，由于氯化钙溶于水，而碳酸钙难溶于水，过滤除去杂质碳酸钙，然后蒸发滤液，得到固体氯化钙。如果要获得杂质碳酸钙，可洗涤烘干。 练习1 下列混合物可以用溶解、过滤、蒸发操作来分离的是：（） A．CaCO3 CaO B．NaCl KNO3 C．NaNO3 BaSO4 D．KCl KClO3 1.2 结晶法.原理：几种可溶性固态物质的混合物，根据它们在同一溶剂中的溶解度或溶解度随温度的变化趋势不同，可用结晶的方法分离。例如：除去固体硝酸钾中混有的氯化钠杂质，先在较高温度下制成硝酸钾的饱和溶液，然后逐步冷却，由于硝酸钾的溶解度随温度的升高而显著增大，温度降低，大部分硝酸钾成为晶体析出，而氯化钠的溶解度随温度的升高而增大得不显著，所以大部分氯化钠仍留在母液中，通过过滤把硝酸钾和氨化钠溶液分开。为进一步提纯硝酸钾，可再重复操作一次，叫重结晶或再结晶。 练习2 下列混合物适宜用结晶法分离的是：（） A．NaNO3 Na2CO3 B．NaNO3 NaCl C．NaOH Mg(OH)2 D．NaCl BaSO4 2. 化学方法:原理 （一）、加入的试剂只与杂质反应，不与原物反应。（二）、反应后不能带入新的杂质。 （三）、反应后恢复原物状态。（四）、操作方法简便易行。 初中常用化学除杂方法有以下几种： 2.1 沉淀法:使混合物中的杂质与适当试剂反应，生成沉淀通过过滤而除去。 练习3 下列混合物可用沉淀法除去杂质（括号内的物质是杂质）的是（） A．KNO3〔Ba(NO3)2〕B．NaCl〔KNO3〕C．NaNO3 [NaCl] D．Ca(NO3)2 [AgCl] 2.2 化气法:将混合物中的杂质与适当试剂反应变成气体而除去。 如：硝酸钠固体中含有少量碳酸钠杂质，可将混合物加水溶解，再加入适量稀硝酸溶液，硝酸与碳酸钠反应生成硝酸钠、水和二氧化碳，再蒸发滤液，获得硝酸钠固体。 练习4 下列混合物中的杂质（括号内的物质是杂质）适宜用气体法除去的是：（） A.NaNO3〔Ba(NO3)2〕 B.NaCl [Mg(OH)2] C.KNO3〔K2CO3〕 D.Na2SO4〔MgSO4〕 2.3 置换法:将混合物中的杂质与适量试剂通过发生置换反应而除去。如:硫酸锌固体中含有少量硫酸铜杂质，可将混合物溶解之后，加人适量锌粉，再过滤除去被置换出来的铜，蒸发滤液获得硫酸铜固体。 练习5 加入下列哪些物质可以除去硫酸亚铁溶液中混有的少量杂质硫酸铜（） A．Zn B．Fe C．Cu D．Mg 练习6 将混有少量铁粉和锌份的硫酸铜晶体溶于适量水，充分净置过滤，结果是 A．滤出了混杂在其中的铁粉B．滤出了混杂在其中的锌粉C．滤出了一些铜粉D．什么也没滤出 2.4 吸收法:两种以上混合气体中的杂质被某种溶剂或溶液吸收，而要提纯的气体不能被吸收时，可用此方法。如：一氧化碳中含有二氧化碳时，可将混合气体通过盛有氢氧化钠的溶液。 2.5 其它法: 将混合物中的杂质用化学方法转化成其它物质。 如：氧化钙中含有碳酸钙，可采用高温燃烧的方法，使碳酸钙高温分解成氧化钙和二氧化碳，二氧化碳扩散到空气中，除去杂质。
浅谈氢气中微量杂质的去除方法 吴金兰 苏州竞立制氢设备有限公司215128 摘要：本文粗略的介绍了氢气中微量其他的杂质的去除方法，如，氧气，一氧化碳，二氧化碳，水，氯。 关键字：氢气微量杂质去除纯化 1.引言 氢气的用途十分的广泛，氢是主要的工业原料也是重要的工业气体和特种气体，同样，氢也是一种理想的二次能源。制造氢气的方法也有很多种，如水电解制氢，甲醇裂解制氢，水煤气制氢，天然气制氢，电解食盐水的副产氢，还有各种可以回收的氢，等。但是这样产生出来的氢气都是粗氢，里面含有各种的其他杂质，杂质的品种往往和生产氢的工艺有着直接的关系，为了得到纯度较高的氢气，就需要把这些杂质去除掉，下面就粗略的介绍下其中几项杂质的去除方法。 2.氢气中氧气的去除【1】 氧气的去除一般采用催化剂法，其去除氧气的化学反应式为： 2H2+O2=2H2O 2.1 钯触媒催化剂 是一种以活性氧化铝为载体的薄壳型高效脱氧催化剂，这种催化剂在国内外都得到广泛的应用，具有催化活性高、操作简便、使用安全、勿需再生、使用寿命长的特点，已广泛应用于各行各业的气体净化技术中。 b.该催化剂应避免与氯化物、硫化物等接触，以防中毒失效。 2.2 4.02型催化剂 是一种高效的脱氧剂，用活性金属成型制作，脱氧剂失效后，需要用氢气活化还原恢复其脱氧活性。 3. 氢气中微量一氧化碳的去除 微量的一氧化碳的去除一般也是采用催化剂，其去除一氧化碳的反应式为： 2CO+O2=2CO2
脱一氧化碳的催化剂为多元金属氧化物体系，该催化剂主要用于单组份和多组份混合气体（不含烯烃）催化转化脱除一氧化碳。 4.氢气中水及二氧化碳的去除【1】 去除这两种物质的方法一般是用吸附法，分子筛就是通过吸附可以把这两种物质同时除去。通常用的分子筛有5A型和13X型分子筛。 4.1 5A分子筛【4】 5A型分子筛是一种钙钾型的硅铝酸盐，晶体的孔径为5?（0.5nm）,能吸附临界直径不大于本身孔径的分子。 其化学式为：Ca 4*5Na 3 [(AlO 2 ) 12 (SiO 2 ) 12 ]·XH 2 O。 吸附的分子为：有效直径＜5A的分子，包括C 3H 8 ,n-C 4 H 10 到C 22 H 46 ,n-C 4 H 9 OH及更大 同族元素，R-12及R-22。 排出的分子为：有效直径＞5A的分子，亦即异构化合物及所有四环碳化合物。 4.2 13X型分子筛【4】 13X型分子筛是一种钠型的硅铝酸盐，晶体的孔径为10?（1.0nm）, 能吸附临界直径不大于本身孔径的分子。 其化学式为：Na 86[(AlO2) 86 (SiO 2 ) 106 ]XH 2 O。 吸附的分子为：有效直径＜10A的分子 排出的分子为：有效直径＞10A的分子，如(C 4F 9 ) 3 N。 吸附去除水及二氧化碳的效率通常和原料气的质量，再生气的质量，再生气的温度，再生的方式等有着密切的联系，通常理想状况下，产品气的二氧化碳的含量可以达到1ppm,水的露点可以达到-60℃。如果产品气中二氧化碳的含量想达到更高的去除率，也可以考虑采用冷箱，因为二氧化碳在-78.5℃的时候会变为固态俗称干冰，控制好冷箱的温度，做好气体和固体的分离体系，就可以更彻底的去除二氧化碳。 5.氢气中微量氯的去除 脱氯剂的主要成分是碱金属和碱土金属的氧化物和碳酸盐，在一定的条件下发生如下的反应： NaCO 3+2HCL=2NaCL+H 2 O+CO 2 CaCO 3+2HCL=CaCL 2 +H 2 O+CO 2 CaO+2HCL=CaCL 2+H 2 O Na 2O+2HCL=2NaCL+H 2 O 脱氯剂有在低温下运行的也有在高温下运行的，下面简单介绍下一种在低温下运行的脱氯剂的使用条件和参数。
原料药质量研究中无机杂质的控制 审评三部审评五室傅萍蒋煜 20060418 摘要：通过对药物无机杂质的引入途径、种类以及控制方法的讨论，以期申请人关注对原料药无机杂质的研究。 关键词：质量研究无机杂质 任何药物的非己成分均为该药物的杂质，按理化性质一般可将杂质分为三类：有机杂质、残留溶剂及无机杂质。目前申请人在研究过程中多将注意力集中在有机杂质和残留溶剂考察上，容易忽视对无机杂质的考察。由于无机杂质对药物的有效性、纯度、安全性等具有一定影响，应给予一定的重视。 一、引入途径和种类 无机杂质多由生产过程中引入，在贮存过程中引入的可能性相对较小，一般包括以下几种途径：1、起始原料引入，特别是复杂的原料（有机物），可从该起始原料的合成路线、中间体检测报告得出信息；2、反应过程中的副产物或未反应完全的试剂，如：钠盐、硫酸盐、氯化物、硫化物等；3、生产过程所用的金属器皿、管道以及其他不耐酸、碱的金属工具，则可能引入砷盐，以及铅、铁、铜、锌等金属杂质。 从上述过程来看，无机杂质一般是已知和确定的，包括试剂、配位体、催化剂、重金属、无机盐、其它杂质（例如：过滤介质、活性碳等）。按性质可分为信号杂质（或指示性杂质）和有害杂质。信号杂质本身一般无害，但其含量的多少可反映药物的纯度水平，如氯化物、硫酸盐；有害杂质对人体有害，可在体内蓄积，主要指砷盐、重金属等。下表是ICH和美国药典对杂质种类的划分以及进一步细分。
表一：ICH和美国药典对杂质种类的划分以及进一步细分 二、杂质检查 通常来看，如果在生产过程中可能引入无机杂质时，则应进行针对性研究，由于药物降解产生无机杂质的可能性相对较小，在稳定性研究中一般可不做考察。 （一）无机阴离子 中国药典纳入的无机阴离子包括硫酸盐、氯化物、硫化物、氰化物、磷酸盐、含磷物质、氰酸盐、碘化物、碘酸盐、硝酸盐、氟化物、溴化物、硫代硫酸盐等。 硫酸盐、氯化物：信号杂质，多用于不能以其他更直接的方法控制确切的杂质时，考察样品纯度是否达到一定要求，不作为质量标准的普遍要求。中国药典纳入的几种药物限度分别为：丙磺舒（氯化物0.018%）、磷酸咯萘啶（氯化物0.0.3%）、富马酸亚铁（硫酸盐0.2%）。 硫化物：有毒杂质，应注意药典附录硫化物检查法中标准硫斑固定为5μg的硫(s)，供试品的量应与之匹配。中国药典纳入的几种药物限度分别为：黄凡士林（0.00017%）、对氨基水杨酸钠（0.001%）。 氰化物：有毒杂质，药典收载中纳入两种方法，可以检出达到痕量级。中国药典纳入的碘解磷定限度为0.0005%。 （二）金属离子与重金属 中国药典纳入的金属离子包括碱金属，碱土金属、铜、锌、镍、铅、铁、硒、砷盐等。对重金属的检查不同于对单一金属离子的检查，后者是具有针对性的。 硒：毒性杂质，主要来源于生产工艺，如某些甾体激素类药物，在生产中使用了二氧化硒脱氢，可能引入该杂质。中国药典纳入的醋酸曲安奈德限度为0.005%。
1. 目的：为了加强原料药杂质管理，确保上市药品质量。 2. 适用范围：本公司生产的原料药产品。 3. 责任者：、负责人、负责人、质量受权人。 4. 内容： 4.1杂质的定义及分类 4.1.1定义：任何影响药品纯度的物质均称为杂质。。 4.1.2分类： ●按化学特性分类：有机杂质、无机杂质、有机挥发性物质。（1）有机物质
①有关物质 －起始原料 －中间体、副产物 －降解产物 －聚合物 －异构体 ②多晶型杂质 （2）无机杂质 －无机盐 阴离子 阳离子 －重金属催化剂 －过滤介质、活性炭 （3）有机挥发性物质 残留溶剂 ●按来源分类：有关物质（反应前体、中间体、副产物、降解产物等）、其它杂质、外来物质。 ●按结构分类：其他甾体、其他生物碱、几何异构体、光学异构体和聚合物。 4.2杂质的检测方法 ●原子吸收分光光度法：检查金属杂质 ●毛细管电泳法：抑肽酶中检查去丙氨酸-去甘氨酸-抑肽酶和去丙氨酸-抑肽酶两个特定杂质
●色谱法：液相色谱法，检查有机杂质的主要方法 薄层色谱法，作为液相色谱法的补充 气相色谱法：检查挥发性杂质 ●热分析法：检查不同晶型的杂质（影响生物利用度和稳定性）●拉曼光谱法、红外光谱法、射线粉末衍射 ●生物检定法、酶联免疫试剂盒（抗生素残留量） 4.3杂质的控制 4.3.1残留溶剂控制 ●标准起草过程中，应针对所用到的有机溶剂进行检查； ●建议采用了顶空进样方式和程序升温梯度洗脱的方法； ●应注意供试品溶液的配制，要求供试品在溶剂中溶解； ●方法学试验应进行回收试验，确认是否有基质干扰； ●采用标准加入法，该方法可减少基质干扰，提高方法的准确度。 4.3.1.1残留溶剂检测的常见问题 ①共出峰干扰 ②热降解干扰 ③基质效应的影响 ④药品溶解性的影响 ⑤溶剂介质的影响 4.3.1.2药物研发中残留溶剂研究存在问题： ①表述不全面或不准确 ②对色谱图中出现的未知峰未进行研究
原料药中有机杂质研究与控制——综述 1.1 前言 随着公众和媒体对药物安全性的日益关注，控制药物中的杂质已成为药品质量控制中的重要问题。人用药品注册技术要求国际协调会(ICH)已经制定了与杂质控制相关的切实可行的指导原则[1]，其基本理念已经逐步被国际社会接受。目前，英国药典(BP)[2]、欧洲药典(EP)[3]和美国药典(USP)[4]均在附录中设有专门的杂质检查通则；中国药典(ChP) [5]二部从ChP(2005)开始，附录中开始设有“药物杂质研究指导原则”；2005年国家食品药品监督管理局(SFDA)发布了《化学药物杂质研究的技术指导原则》[6]；之后，2007年又颁布了《药品注册管理办法》，在药品注册审评过程中，对药品中的杂质评价都予以高度重视，极促进了药品质量的提高。 1.2 原料药中杂质控制理念的变迁 原料药(化学药物)中所含有的杂质，按照《化学药物杂质研究技术指导原则》定义是指任何影响药物纯度的物质。其杂质一般分为三类：有机杂质、无机杂质和残留溶剂，是包括工艺中引入的杂质和降解产物。无机杂质是指在原料药及制剂生产或传递过程中产生的杂质，包括：反应试剂、配位体、催化剂、重金属、无机盐等。残留溶剂是指在原料药及制剂生产过程中使用的有机溶剂。对于无机杂质和残留溶剂，各国药典都收载了经典、简便、有效的检测方法，故可采用药典的相关方法对其进行控制。而有机杂质因其化学结构一般与活性成分类似或具渊源关系，故又称为有关物质。由于有机杂质其产生的途径与工艺流程密切相关，且可能产生毒副作用，从而给原料药本身在药物使用的安全性和有效性方面带来诸多影响，所以各国药品监督部门在对原料药的质量标准制定上，均对有机杂质的控制予以高度重视，并随着新测试仪器的开发利用、分析技术水平的提高，不断地对有机杂质的分析与控制提出更高的要求。下文中所提“杂质控制”均指有机杂质的控制。 追溯人们对药品中杂质控制理念的变迁，可概括为三个主要阶段：主成分纯度控制阶段、非确定性杂质限度控制阶段和确定性杂质定量限度控制阶段。 早期的药物质量控制主要基于容量法、分光光度法等经典的化学分析方法，
初中化学除杂题型解题技巧总结 1. 除杂题： 解答除杂质一类的题目时，要注意三原则；三要领；六种常用的方法。 三原则：①不引入新杂质；②不减少被提纯物质的质量；③杂质便于分离。 三要领：①根据物理性质或化学性质的差异；②确定除杂质方法；③选择适宜试剂。 在掌握了以上除杂质的原则、要领、方法后，解答题目时要审清题目要求，分析理顺思路且与题目要求吻合，才能准确解题。 ( )例1. (15昆明)除去KCl溶液中混有的少量K2CO3，选用的试剂是 A.H2SO4溶液 B.稀盐酸 C.K2SO4溶液 D. AgNO3溶液 ( )例2. (08哈尔滨)除去下列各物质中的少量杂质所选用的试剂及操作方法均正确的是 ( )例3. (15黄石)下列除杂方法正确的是 A.用NaOH除去CO2中混有的HCl B.用点燃的方法除去CO2中混有少量的CO
C.用水除去MnO2中混有的KCl D.用硝酸除去NaCl中混有的Na2CO3 ( )例4. (15盐城)下表列出了除去物质中所含少量杂质的方法，其中错误的是 ( )例5. (15南通)除去下列物质中所含少量杂质的方法正确的是 ( )例6.( 15淄博)下列除杂质的方法不正确 ．．．的是 中考链接 ( )1.( 15大庆)下表中，除去物质所含杂质的方法正确的是 ( )2.( 15雅安)除去下列各组物质中的杂质，所用试剂和方法均正确的是
（）3.（15扬州）下列除杂选用试剂正确的是 Ａ．用过量的O2除去CO2中CO Ｂ．用过量的ＦｅＳＯ４溶液除去Ｚｎ中的Ｆｅ Ｃ．用过量的NaOH除去CaCl2溶液中ＨＣｌ Ｄ．用过量ＨＣｌ溶液除去Ｃｕ中ＣｕＯ （）4.（15无锡）除去下表所列物质中含有的杂质，所用试剂和操作方法均正确的是 （）5.（15泰州）除去下列物质中括号内少量杂质的方法，合理的是 A. CaO（CaCO3）：加入足量的稀盐酸 B. CO2 （CO ）：在氧气中点燃 C. H2 （HCl 、H2O）：把混合气体通过盛有足量生石灰和烧碱混合固体的干燥管 D.KNO3(K2SO4):溶解，加入过量的硝酸钡溶液、过滤 （）6.(09南通)下列选用的除杂试剂和实验操作都正确的是（括号内为杂质） A. NaCl( Na2CO3 )：加入足量稀盐酸、蒸发、结晶 B. CaCl2 ( CaCO3 ) ：加入足量稀硫酸、蒸发、结晶 C. Fe (Cu) ：加入足量稀盐酸、过滤、洗涤、干燥 D. MnO2 (KCl)：加入足量的水溶解、过滤、洗涤、干燥 （）7.（15扬州）下列除杂试剂选用正确的是
原料药中的杂质研究 摘要：本文概述了原料药中杂质，重点阐述了杂质的分类，并制定合理的限度，分析方法与建立标准指出了其在原料药质量控制中的重要性。 关键词：原料药杂质分类限度 在新药研究中，国内外对杂质的研究越来越被重视，ICH及国家食品药品监督管理局都相继发布了杂质研究的指导原则[1，2]，国外药典及中国药典[3]也对杂质进行了相应专门的规定，对于企业来讲，报批新药中杂质研究也越来越被重视，杂质研究的越透彻，被审评通过的几率就相对增加，因此杂质研究在药品药品研究中的比重也越来越大。 一、杂质概述 杂质指其化学结构与新原料药不一样的任何一种成分，也即对存在于某一新原料药中的已知或未知杂质情况的描述任何影响药品纯度的物质均称为杂质。 一般来讲普通的原料药检查项目通常应考虑安全性、有效性和纯度三个方面的内容。 药品按既定的工艺生产和正常贮藏过程中可能产生需要控制的杂质，包括工艺杂质、降解产物、异构体和残留溶剂等，因此要进行质量研究，并结合实际制订出能真实反映药品质量的杂质控制项目，以保证药品的安全有效。 二、杂质的分类 1.无机杂质[3] 无机杂质主要来源于生产过程，它们一般是已知的和确定的。包括：试剂、配位体、催化剂，重金属或其他残留金属，无机盐及其他物质（例如：过滤介质、活性炭等）。此项检查一般为重金属检查，灼烧残渣，阴离子检查。 2.有机杂质（也称有关物质）： 主要是在生产过程中带入的起始原料、中间体、聚合体、副反应产物，试剂、配位体、催化剂以及贮藏过程中的降解产物等。有关物质研究是药品质量研究中关键性的项目之一，其含量是反映药品纯度的直接指标。 对药品的纯度要求，应基于安全性和生产实际情况两方面的考虑，因此，允许含限定量无害的或低毒的共存物，但对有毒杂质则应严格控制。毒性杂质的确认主要依据安全性试验资料或文献资料，与已知毒性杂质结构相似的杂质，亦被认为是毒性杂质。
ICH 药品注册的国际技术要求（中文版） Q3A 新原料药中的杂质
新原料药中的杂质 ICH三方协调指导原则 在2002年2月76日ICH指导委员会上进入ICH进程的第四阶段，被推荐给三方管理当局采纳。 目录 1介绍 2杂质的分类 3杂质报告和控制的说明 3.1有机杂质 3.2无机杂质 3.3溶剂 4分析方法 5各批次产品杂质含量的报告 6规范中所列的杂质检查项目 7杂质的界定 8术语 附件1：阈值 附件2：申报表中鉴定或界定的报告杂质结果表
附件3：鉴定和界定判断图 新原料药中的杂质 1介绍 本文件旨在为那些尚未在任何地区或成员 国注册的化学合成的新原料药在注册时，对其杂质的含量和界定的申报提供指导。本指导原则不适用于临床研究期间所用的新原料药。本文件不涵盖生物/生物制品、肽、寡聚核苷酸、放射性药物、发酵和半合成产品、草药以及来源于动、植物的粗制品。 新原料药中的杂质应分两个方面阐述： ?化学方面：包括对杂质的分类和鉴定、 报告生成（report generation）、规范中杂质 的检查项目以及对分析方法的简要讨论。 ?安全性方面：对用于安全性研究和临床 研究的新原料药批次中不存在或含量很低 的那些杂质的界定的指南。 2杂质的分类 杂质可分为下列类型：
?有机杂质（与工艺和药物有关的） ?无机杂质 ?溶剂 有机杂质可能会在新原料药的生产过程和/或储存期间有所增加。这些杂质可能是已鉴定的或者是未鉴定的、挥发性的或者非挥发性的。包括： ?起始物 ?副产物 ?中间体 ?降解产物 ?试剂、配位体、催化剂 无机杂质可能来源于生产过程，它们通常是已知的和已鉴定的，包括： ?试剂、配位体、催化剂 ?重金属或其他残留金属 ?无机盐 ?其他物质 溶剂是在新原料药合成过程中用于制备溶液或混悬液的有机或无机液体，由于他们一般具有已知毒性，故较易选择控制方法（见ICH指导原则Q3C残留溶剂项下）。
初中化学常见物质的除杂总结 概念理解 首先明白物质除杂是干什么，物质除杂又叫物质提纯，即把混合物中少量的杂质出去，得到较纯净物质的过程。 初中化学除杂、提纯方法及例题 将混合物中的几种物质分开而分别得到较纯净的物质，这种方法叫做混合物的分离。将物质中混有的杂质除去而获得纯净物质，叫提纯或除杂。 1 物理方法 1.l 过滤法.原理：把不溶于液体的固体与液体通过过滤而分开的方法称为过滤法。 如：氯化钙（CaCl2）中含有少量碳酸钙（CaCO3）杂质，先将混合物加水（H2O）溶解，由于氯化钙（CaCl2）溶于水，而碳酸钙（CaCO3）难溶于水，过滤除去杂质碳酸钙（CaCO3），然后蒸发滤液，得到固体氯化钙（CaCl2）。如果要获得杂质碳酸钙（CaCO3），可洗涤烘干。 练习1 下列混合物可以用溶解、过滤、蒸发操作来分离的是：（） A．CaCO3 CaO B．NaCl KNO3C．NaNO3 BaSO4D．KCl KClO3 1.2 结晶法.原理：几种可溶性固态物质的混合物，根据它们在同一溶剂中的溶解度或溶解度随温度的变化趋势不同，可用结晶的方法分离。 eg：除去固体硝酸钾（KNO3）中混有的氯化钠（NaCl）杂质，先在较高温度下制成硝酸钾的饱和溶液，然后逐步冷却，由于硝酸钾（KNO3）的溶解度随温度的升高而显著增大，温度降低，大部分硝酸钾成为晶体析出，而氯化钠的溶解度随温度的升高而增大得不显著，所以大部分氯化钠仍留在母液中，通过过滤把硝酸钾和氨化钠溶液分开。为进一步提纯硝酸钾，可再重复操作一次，叫重结晶或再结晶。 练习2 下列混合物适宜用结晶法分离的是：（） A．NaNO3 Na2CO3B．NaNO3 NaCl C．NaOH Mg(OH)2D．NaCl BaSO4 2 化学方法:原理 （一）、加入的试剂只与杂质反应，不与原物反应。 （二）、反应后不能带入新的杂质。 （三）、反应后恢复原物状态。
将混合物中的几种物质分开而分别得到较纯净的物质,这种方法叫做混合物的分离。将物质中混有的杂质除去而获得纯净物质,叫提纯或除杂。 一、常用的去除杂质的方法10种 （1）杂质转化法欲除去苯中的苯酚，可加入氢氧化钠，使苯酚转化为酚钠，利用酚钠易溶于水，使之与苯分开。欲除去Ｎａ２ＣＯ3中的ＮａＨＣＯ3可用加热的方法。 （2）吸收洗涤法欲除去二氧化碳中混有的少量氯化氢和水，可使混合气体先通过饱和碳酸氢钠的溶液后，再通过浓硫酸。 （3）沉淀过滤法欲除去硫酸亚铁溶液中混有的少量硫酸铜，加入过量铁粉，待充分反应后，过滤除去不溶物，达到目的。 （4）加热升华法欲除去碘中的沙子，可采用此法。 （5）溶剂萃取法。欲除去水中含有的少量溴，可采用此法。 （6）溶液结晶法（结晶和重结晶）欲除去硝酸钠溶液中少量的氯化钠，可利用二者的溶解度不同，降低溶液温度，使硝酸钠结晶析出，得到硝酸钠纯品。 （7）分馏蒸馏法欲除去乙醚中少量的酒精，可采用多次蒸馏的方法。 （8）分馏法欲将密度不同且又互不相溶的液体混合物分离，可采用此法，如将苯和水分离。 （9）渗析法欲除去胶体中的离子，可采用此法。如除去氢氧化铁胶体中的氯离子。
（10）综合法。欲除去某物质中的杂质，可采用以上各种方法或多种方法综合运用。 另：物质中杂质的一般去除方法 1．把杂质转化为沉淀除去，如NaN03(NaCl)加入硝酸银溶液2．把杂质转化为气体除去，如NaCl (NaN03)加入稀盐酸 3．加热法：如CaO(CaC03) 4．吸收法：如CO(C02)通过澄清石灰水而除去C02 N2(02)通过灼热的铜网而除去02 5．置换法：FeS04(CuS0) 4 加入铁粉与(CuS0) 4反应而除去。 Ag粉(Cu粉) 中加AgN0 3溶液与Cu反应而除去。6．溶解法：如Mn02(KCl03 )溶于水，过滤，得较纯的Mn02固体练习 1、除去下列各组物质中的杂质， A、Na2C03溶液NaOH通入适量二氧化碳 B、CO气体C02通过灼热的氧化铜 C、HN03溶液HClAgN0 3溶液，过滤 D、Cu(OH) 2固体CuCl 2加入适量稀盐酸 2、用方程式表示除去下列物质中的杂质（括号里的物质是杂质） (1)KN03 (KCl) (2)NaOH(Na2C03) (3)NaCl(NH4 Cl) (4)HN03(Ｈ2ＳＯ４)
初中化学去除杂质方法 第一，要知道除杂质的原则，除掉杂质的同时，不能生成新的杂质。第二，要背得物质的溶解性表，这样才能很好、很快的找到形成沉淀的离子 例如氢氧化钠忠混有碳酸钠，阴离子不同，而碳酸根与很多的阳离子都能形成沉淀，常用的可以是氢氧化钙。这样，反应后就将碳酸钠除掉，生成了氢氧化钠，也不生成新的杂质。将混合物中的几种物质分开而分别得到较纯净的物质，这种方法叫做混合物的分离。将物质中混有的杂质除去而获得纯净物质，叫提纯或除杂。除杂题是初中化学的常见题，它灵活多变，可以综合考察学生的解题能力。 现列举几种方法: 1 物理方法 1.1过滤法. 原理：把不溶于液体的固体与液体通过过滤而分开的方法称为过滤法。如：氯化钙中含有少量碳酸钙杂质，先将混合物加水溶解，由于氯化钙溶于水，而碳酸钙难溶于水，过滤除去杂质碳酸钙，然后蒸发滤液，得到固体氯化钙。如果要获得杂质碳酸钙，可洗涤烘干。 练习1 下列混合物可以用溶解、过滤、蒸发操作来分离的是：（） A．CaCO3 CaO B．NaCl KNO3 C．NaNO3 BaSO4 D．KCl KClO3 1.2 结晶法. 原理：几种可溶性固态物质的混合物，根据它们在同一溶剂中的溶解度或溶解度随温度的变化趋势不同，可用结晶的方法分离。例如：除去固体硝酸钾中混有的氯化钠杂质，先在较高温度下制成硝酸钾的饱和溶液，然后逐步冷却，由于硝酸钾的溶解度随温度的升高而显著增大，温度降低，大部分硝酸钾成为晶体析出，而氯化钠的溶解度随温度的升高而增大得不显著，所以大部分氯化钠仍留在母液中，通过过滤把硝酸钾和氨化钠溶液分开。为进一步提纯硝酸钾，可再重复操作一次，叫重结晶或再结晶。 练习2 下列混合物适宜用结晶法分离的是：（） A．NaNO3 Na2NO3 B．NaNO3 NaCl C．NaOH Mg(OH)2 D．NaCl BaSO4
专题——除杂质 例：要除去氢氧化钠中混有的少量碳酸钠杂质，可加入试剂（ ） A 、盐酸 B 、石灰水 C 、二氧化碳 D 、氯化钙溶液 一、除杂的原则 1、不增，即不增加新的杂质 2、不变，不改变原物质，即所加的试 剂是不能和被提纯的物质发生化学反应的。 3、易分，即把杂质变成沉淀、气体和 水。即将杂质转化为沉淀物过滤除去。而且试剂与杂质发生的化学反应的生成物有要被提纯的物质。 二、除杂的具体方法（化学方法） 1、化气法：与杂质反应生成气体而除去杂质(适用于一般杂质中含有- 23CO )，可用酸除去。 如：除去42SO Na 中的32CO Na ，可加42SO H 。O H CO SO Na SO H CO Na 22424232+↑+=+ 2、沉淀法：将杂质转化为沉淀物（适用杂质和被提纯物都是溶液的） 除去NaCl 中的42SO Na ，可加适量的2BaCl 。NaCl BaSO BaCl SO Na 24242+↓=+ 如何除去下列物质中的杂质？ )(42SO K KCl ：KCl BaSO BaCl SO K 24242+↓=+ )(2BaCl NaCl ：NaCl BaSO SO Na BaCl 24422+↓=+ )(33AgNO KNO ：33KNO AgCl KCl AgNO +↓=+ 3、溶解法：将某种杂质溶于某种试剂而除去（适用于杂质与被提纯的物质都是固体的）。 如：除去C 粉中的CuO 粉，可加42SO H 再过滤。O H CuSO SO H CuO 2442+=+ 4、置换法：将杂质通过置换反应而除去 如：除去 4FeSO 中的4CuSO ，可加Fe 再过滤。Cu FeSO CuSO Fe +=+44 一、 下列各组物质中都含有杂质（括号内的物质为杂质），请写出除掉杂质的化学方程式： （1）)(32CO Na NaCl （2）)(2CO CO （3）)(3HCl HNO （4）)(42SO H HCl （5）)(CuO Cu 二、氯化钙溶液中含有少量盐酸，欲中和盐酸使溶液呈中性，且不引入新物质，在没有指示剂的条件下，可以选用下列物质中的( ) A 、2)(OH Ca B 、CaO C 、3CaCO D 、3AgNO 三、下列试管内壁的物质能用（）内所给试剂除去的是（ ） A 、盛石灰水后留下的固体（氢氧化钠） B 、用足量2H 还原CuO 后留下的光亮红色固体（稀盐酸） C 、盛过植物油的试管（热碱液） D 、氯化铁溶液和氢氧化钠溶液反应后留下的固体（水） 四、除去铜粉中混有的少量氧化铜，其主要操作过程是（ ） A 、加入过量稀硫酸微热后，过滤，洗涤 B 、加强热或在空气中灼热 C 、加适量水，加热，过滤，洗涤 D 、加适量稀硫酸，微热，过滤，洗涤 五、为了除去KCl 溶液中含有的少量3FeCl 和42SO K 杂质，应依次加入的试剂是（ ）
第一章范围 第一条本附录适用于非无菌原料药生产及无菌原料药生产中非无菌生产工序的操作。 第二条原料药生产的起点及工序应当与注册批准的要求一致。 第二章厂房与设施 第三条非无菌原料药精制、干燥、粉碎、包装等生产操作的暴露环境应当按照D级洁净区的要求设置。 第四条质量标准中有热原或细菌内毒素等检验项目的，厂房的设计应当特别注意防止微生物污染，根据产品的预定用途、工艺要求采取相应的控制措施。 第五条质量控制实验室通常应当与生产区分开。当生产操作不影响检验结果的准确性，且检验操作对生产也无不利影响时，中间控制实验室可设在生产区内。 第三章设备 第六条设备所需的润滑剂、加热或冷却介质等，应当避免与中间产品或原料药直接接触，以免影响中间产品或原料药的质量。当任何偏离上述要求的情况发生时，应当进行评估和恰当处理，保证对产品的质量和用途无不良影响。 第七条生产宜使用密闭设备；密闭设备、管道可以安置于室外。使用敞口设备或打开设备操作时，应当有避免污染的措施。 第八条使用同一设备生产多种中间体或原料药品种的，应当说明设备可以共用的合理性，并有防止交叉污染的措施。 第九条难以清洁的设备或部件应当专用。 第十条设备的清洁应当符合以下要求：
(一)同一设备连续生产同一原料药或阶段性生产连续数个批次时，宜间隔适当的时间对设备进行清洁，防止污染物(如降解产物、微生物)的累积。如有影响原料药质量的残留物，更换批次时，必须对设备进行彻底的清洁。 (二)非专用设备更换品种生产前，必须对设备(特别是从粗品精制开始的非专用设备)进行彻底的清洁，防止交叉污染。 (三)对残留物的可接受标准、清洁操作规程和清洁剂的选择，应当有明确规定并说明理由。 第十一条非无菌原料药精制工艺用水至少应当符合纯化水的质量标准。 第四章物料 第十二条进厂物料应当有正确标识，经取样(或检验合格)后，可与现有的库存(如储槽中的溶剂或物料)混合，经放行后混合物料方可使用。应当有防止将物料错放到现有库存中的操作规程。 第十三条采用非专用槽车运送的大宗物料，应当采取适当措施避免来自槽车所致的交叉污染。 第十四条大的贮存容器及其所附配件、进料管路和出料管路都应当有适当的标识。 第十五条应当对每批物料至少做一项鉴别试验。如原料药生产企业有供应商审计系统时，供应商的检验报告可以用来替代其它项目的测试。 第十六条工艺助剂、有害或有剧毒的原料、其它特殊物料或转移到本企业另一生产场地的物料可以免检，但必须取得供应商的检验报告，且检验报告显示这些物料符合规定的质量标准，还应当对其容器、标签和批号进行目检予以确认。免检应当说明理由并有正式记录。