1.目的：为了加强原料药杂质管理，确保上市药品质量。
2.适用范围：本公司生产的原料药产品。
3.责任者：QC、QC负责人、QA负责人、质量受权人。
4.内容：
4.1杂质的定义及分类
4.1.1定义：任何影响药品纯度的物质均称为杂质。。
4.1.2分类：
●按化学特性分类：有机杂质、无机杂质、有机挥发性物质。（1）有机物质
①有关物质
－起始原料
－中间体、副产物
－降解产物
－聚合物
－异构体
②多晶型杂质
（2）无机杂质
－无机盐
阴离子
阳离子
－重金属催化剂
－过滤介质、活性炭
（3）有机挥发性物质
残留溶剂
●按来源分类：有关物质（反应前体、中间体、副产物、降解产物等）、其它杂质、外来物质。
●按结构分类：其他甾体、其他生物碱、几何异构体、光学异构体和聚合物。
4.2杂质的检测方法
●原子吸收分光光度法：检查金属杂质
●毛细管电泳法：抑肽酶中检查去丙氨酸-去甘氨酸-抑肽酶和去丙氨酸-抑肽酶两
个特定杂质
●色谱法：液相色谱法，检查有机杂质的主要方法
薄层色谱法，作为液相色谱法的补充
气相色谱法：检查挥发性杂质
●热分析法：检查不同晶型的杂质（影响生物利用度和稳定性）
●拉曼光谱法、红外光谱法、X-射线粉末衍射
●生物检定法、酶联免疫试剂盒（抗生素残留量）
4.3杂质的控制
4.3.1残留溶剂控制
●标准起草过程中，应针对所用到的有机溶剂进行检查；
●建议采用了顶空进样方式和程序升温梯度洗脱的方法；
●应注意供试品溶液的配制，要求供试品在溶剂中溶解；
●方法学试验应进行回收试验，确认是否有基质干扰；
●采用标准加入法，该方法可减少基质干扰，提高方法的准确度。
4.3.1.1残留溶剂检测的常见问题
①共出峰干扰
②热降解干扰
③基质效应的影响
④药品溶解性的影响
⑤溶剂介质的影响
4.3.1.2药物研发中残留溶剂研究存在问题：
①表述不全面或不准确
②对色谱图中出现的未知峰未进行研究
③试验条件未进行考察
④方法学验证不全面
4.3.2无机杂质的控制
4.3.2.1无机杂质来源：来自工艺、原料或降解产物
4.3.2.2主要控制项目有：氯化物、硫酸盐、硫化物、氰化物、磷酸盐、溴化物、碘化物、重金属等。
4.3.3有关物质控制
4.3.3.1有关物质的来源
－起始原料
－中间体、副产物
－降解产物
－聚合物
－异构体
多晶型杂质
4.3.3.2分离及检测方法
4.3.3.2.1高效液相色谱法
●关于系统适用性试验要求：色谱柱
①大多为反相高效液相法，采用C18、C8、苯基等键合硅胶填料，以C18为最常用；
②目前C18色谱柱类型也很多，不同基质、不同载碳量、不同封端处理方式、不
同纯度、不同粒径、孔径、柱长等，影响因素较多，方法研究时应注意粗放度考察；
③还有的采用离子色谱法，采用离子色谱填料。
④也有采用分子排阻色谱法，有的采用亲水改性硅胶；
●关于系统适用性试验要求：流动相
①在保证灵敏度的前提下，一般采用等度洗脱；必要时可采用梯度洗脱方式（如：
多杂质组分的分离，等度洗脱分离效果不佳；或杂质性质相差较大，等度洗脱时间过长，损失灵敏度）
②流动相以挥发性流动相为好，一般情况下尽量不加离子对试剂。
●关于系统适用性试验要求：检测器
①一般采用紫外检测器：波长的选择更加关注杂质的最大吸收或最佳检测参数，
以提高杂质的检测灵敏度；
②难以兼顾各杂质可选择多波长检测；
③部分品种采用蒸发光检测器：谨慎选用蒸发光检测器，必要时对主要实验参数
进行描述。
●关于系统适用性试验要求：分离度
2010年版加强了对分离度的要求，通过分离度的限制来保证分离的重现性。要求杂质和主成分、杂质之间的分离度均要得到良好保证。
●关于系统适用性试验要求：拖尾因子
对于在色谱系统中峰形非对称的色谱峰规定该色谱峰的拖尾因子是很有意义的，以保证色谱峰不会因拖尾严重，而导致杂质峰包裹在主峰中未被检出。
●关于系统适用性试验要求：灵敏度试验
通过配制灵敏度试验溶液（主成分浓度一般与报告限一致），并规定灵敏度试验
溶液中主成分的信噪比，可以更好地保证方法的重现性、灵敏度和测定结果的准确性。
●关于系统适用性试验要求：报告限
通过规定小于对照溶液主峰面积的一定量的色谱峰可忽略不计，可保证积分参
数设置的合理性和一致性。
●关于定量方法
（1）杂质对照品外标法：采用杂质对照品，按外标法计算，应注意该杂质线性范
围的考察。（注意：如引入了定量杂质对照品，则该杂质对照品的质量应满足定量要求。）（2）加校正因子的自身对照法：若仅在实验过程中可提供相应质量和数量的杂质
对照品，而长期提供符合要求的杂质对照品难度较大，则考察该杂质相对于主成分的
校正因子。（用于测定校正因子的杂质对照品应按定量对照品的要求进行标化），采用
加校正因子（超出0.9～1.1）的主成分自身对照法进行检查。
（3）不加校正因子的主成分自身对照法：大多数品种采用了这种方法对杂质进行
控制。
（4）峰面积归一化法：2010版化学药品中很少使用，在保证0.1%或0.05%、甚至
更低含量的杂质能被检出的情况下，主成分浓度就会很高，如采用该法应考虑最小组
分和最大组分的检测响应是否在主成分的线性范围内。谨慎使用。
4.3.3.2.2气相色谱法
●系统适用性要求
例1：壬苯醇醚（游离环氧乙烷）—分离度
例2：甘油（二甘醇、乙二醇与其他杂质）—分离度、重复进样精密度
4.3.3.2.3薄层色谱法
●优化方法，分离度试验和灵敏度试验
例1：司坦唑醇—与美雄诺龙分离度
例2：苏氨酸（其他氨基酸）
供试品溶液（10mg/ml)
对照溶液(0.05mg/ml)
灵敏度测试溶液(0.02mg/ml)
●混合对照品溶液（苏氨酸和脯氨酸）—分离度
规定：灵敏度测试溶液应显一个明显斑点，混合对照品溶液中应显两个清晰分离
的斑点，供试品溶液除主斑点外所显杂质斑点的个数不得超过1个，其颜色与对照溶
液的主斑点比较，不得更深（0.5%）。
4.4原料药有关物质的分析方法
4.4.1方法学要求：
1）专属性：
a、已知杂质：可采用在供试品中加入杂质对照品的方式。
b、未知杂质：用含有杂质的样品进行测定，如粗品和母液。采用破坏方式检测，如强光、酸、碱、高温、高湿或氧化反应等方式。必要时用二极管阵列或质谱检测，进行纯度检查。特别应关注稳定性试验中出现的重点杂质。
2）检测限和定量限：目视法和信噪比法。
信噪比法：检测限的信噪比应大于3：1。
定量限的信噪比应大于10：1。
3）线性范围：一定要涵盖全部测定浓度，特别是面积归一化法。
4）准确性和重复性试验：针对已知杂质，采用杂质对照品法。
5）耐用性：应考察因素：被测溶液的稳定性、样品提取次数、时间、流动相的组成和pH值、色谱柱、柱温和流速等。
6）建立方法应采用几种不同的分离方法或不同测试条件，以便对比结果，选择较佳的方法。
7）应考虑方法普遍适用性，所使用的仪器和试剂易于获得特殊试剂应在质量标
准中说明。
8）特殊试剂应在质量标准中说明。
4.5原料药杂质档案
4.5.1按受控的常规生产工艺生产的每种原料药应当有杂质档案。
4.5.2杂质档案应当描述产品中存在的已知和未知的杂质情况，注明观察到的每一杂质的鉴别或定性分析指标（如保留时间）、杂质含量范围，以及已确认杂质的类别（如有机杂质、无机杂质、溶剂）。
4.5.3杂质分布一般与原料药的生产工艺和所用起始原料有关，从植物或动物组织制得的原料药、发酵生产的原料药的杂质档案通常不一定有杂质分布图。
4.5.4应当定期将产品的杂质分析资料与注册申报资料中的杂质档案，或与以往的杂质数据相比较，查明原料、设备运行参数和生产工艺的变更所致原料药质量的变化。
4.5.5杂质档案类似于有关物质的图谱。一般是这样建立的：
①要有稳定的生产工艺，这样生产出的产品的质量是稳定的，也就是说，产品中所含的杂质数量、杂质含量是相对稳定的。这是重要前提。
②如果有标准品，先建立标准品的HPLC的谱图。
③随即选取不同时间生产的产品，按含量方法检验，批数10批或更多，一定要
有代表性。分别用HPLC检验，得到每批的产品图图。
④对这些产品的图谱进行分析，检查最多含有几种杂质，将含有最多杂质的HPLC的产品图谱，暂作为杂质标准图谱档案。
⑤结合生产使用的原材料，生产过程中可能产生的降解物或生成的其他物质（可采用破坏试验手段），对每一个杂质，进行定性；按现有手段，不能定性的，也要结合
生产工艺和产品的理化特性逐一分析，日后可有条件时，在定性。
⑥在上面的基础上，通过比较日常生产的产品的检验结果，一杂质数量最多的的一张产品的HPLC图谱，作为该产品的杂质档案图谱。也就是产品的杂质标准图谱。
⑦建立了杂志档案标准图谱后，就可以把每批产品的杂质和档案图谱进行比较。来考察生产工艺或贮藏条件对质量的影响。如果，发现产品图谱中的杂质个数你档案图谱多了一个或是少了一个（或更多），那么我们就要分析，是什么原因造成的，是生产工艺波动，人员操作失误，还是其他原因。
4.6研究程序
4.6.1原料药杂质研究应制定研究方案，内容应包括：研究目的、研究范围、研究小组成员及职责、研究依据、研究时间、研究内容、结果分析、结论及评价。
4.6.2研究目的：简要说明原料药在生产过程中可能出现的已知或未知杂质，并结合强降解试验结果、加速/长期稳定性试验结果，对原料药的杂质情况进行综合分析研究，对长期/加速稳定性数据中的杂质进行汇总，并列入年度质量审核报告中，研究周期到产品复检期为止。
4.6.3研究范围：原料药相关物质检测方法选择性的确认、原料药杂质情况确认及杂质变化趋势。
4.6.4研究依据：ICH指南12.8（Validation of Analytical procedure）及原料药降解
反应报告。
4.6.5研究时间：原料药生产工艺稳定后开始收集相关物质的数据，直至原料药复检期止。当工艺发生变化后，新工艺产品的杂质必须和之前工艺典型产品杂质档案进行比较和分析。
4.6.6研究内容
4.6.6.1根据原料药含量及相关物质的检测方法、原料药关键起始原料及各步中间体检测方法，确定使用的检测仪器配置、试剂及标准品、测试条件、溶液配制。
4.6.6.2根据原料药含量测定方法验证中的方法选择性的研究，确认主峰与已知
杂质的保留时间及分离度，应符合原料药含量测定方法中系统选择性的要求；对于无已知杂质的原料药，其含量测定方法确定的色谱条件，除分离度外，应符合原料药含
量测定方法中系统选择性的要求。确认原料药生产工艺过程中从关键起始原料开始，各步中间体在相同的色谱条件，生产过程中的杂质产生情况，确定最终产品中杂质与关键起始原料及各步中间体的对应情况。若采用HPLC方法，则在选择性试验时，应对样品进行DAD检测。
4.6.6.3在进行含量选择性试验时，若发现关键起始原料、各步中间体及成品在原料药含量测定的色谱条件下，个别物料无出峰时，则应考虑采用该物料的检测方法对上述关键起始原料、各步中间体及成品进行检测，以确定成品中杂质的原源。
4.6.6.4原料药杂质情况的确认
根据原料药含量及有关物质检测方法验证报告中对原料药三批验证批号的杂质检验结果，确认生产的原料药含有的杂质情况。
4.6.6.5原料药降解反应主要杂质的确认
根据原料药降解反应报告确认原料药中可能出现的主要降解杂质，并对降解杂质进行汇总分析。
4.6.6.6原料药长期/加速稳定性试验杂质情况确认
根据原料药长期/加速稳定性试验检测结果，对稳定性试验中各次的杂质情况进行汇总分析，以确认原料药中可能出现的杂质。
4.6.6.7结果分析
根据上述收集到的原料药杂质情况，确认在原料药含量及有关物质测定方法规定的色谱条件下，原料药成品中存在的已知杂质及未知杂质所对应的RRT，并确认原料药含量及有关物质的检测方法能检出成品中上述的已知及未知杂质。
4.6.6.8质检部起草原料药杂质研究方案，并经相关部门审核、批准后，应对相关人员进行培训并记录。
4.6.6.9质检部根据原料药杂质研究方案收集查关数据，并起草原料药杂质研究报告。
5.依据
《药品生产质量管理规范》（2010年修订）
原料药生产管理 一、生产过程管理 1.生产前准备 ☆各工序向仓库、生产部门中间库或上工序领取的原辅料、半成品（中间产品）、包装材料时，应有专人验收、记录登帐并办理交接手续。 ☆特殊产品的主要原辅料，宜建立小样实验制度，凭小样实验结果决定是否投入使用。当供货单位改变时，须进行验证。 ☆生产操作前，操作人员必须对管理文件、工艺卫生、设备状况等进行检查。 检查内容如下： （1）检查生产场所是否符合该区域清洁卫生要求； （2）更换批号、品种及规格前是否清场过，清场者、检查者是否签字，未取得“清场合格证”不得进行另一个品种的生产； （3）对设备状况进行严格检查，检查确认无误后方可使用。正在检修或停用的设备应挂上“故障”或“封存”的状态标志； （4）对生产用计量容器、度量衡器以及测定、测试仪器、仪表，进行必要的检查（或校正），超过计量周检期限的计量仪器不得使用；（5）检查与生产品种相适应的工艺规程、岗位操作法、BPR等生产管理文件是否齐全；
（6）设备、工具、容器清洗是否符合标准； （7）按领料单或配料、核料单对所用原辅料、半成品（中间产品）进行核对。 2.工艺管理 ☆生产全过程必须严格做到“三按”即生产工艺规程、岗位SOP、质量标准，不得任意更改。 ☆无菌药品的药液从配制到灭菌（或除菌过滤）的时间间隔要有明确的规定，非无菌药品的液体制剂的配制、过滤、灌封、灭菌等过程也应在规定时间内完成。 ☆直接接触药品的包装材料、设备容器的清洗、干燥、灭菌到使用时间应有规定。 ☆计量、称量和投料要有人复查，操作人、复核人均应签字。 ☆生产过程中的半成品（中间产品）应按“工艺规程”规定的质量标准作为上下工序交接验收的依据。存放半成品（中间产品）的中转库，亦应按“待验”、“合格”、“不合格”分别堆放，“不合格品”不得流入下工序。 ☆生产过程应按工艺、质量监控要点进行工艺查证，及时预防、发现和消除事故差错并做好记录。 ☆生产中发生事故，应按事故管理的有关规定及时处理。
工艺验证方案 本公司氯化钾产品是非无菌原料药产品，为保证生产工艺在实际生产中的有效性和可靠性，故对其进行工艺验证，本工艺验证采用同步验证的方式。本生产工艺的验证是由质量管理部负责组织，生产技术部、设备工程部、生产车间及QC检验室有关人员参与实施。 本工艺验证方案参考了GMP2010年版的生产工艺验证的指导原则。 验证小组成员 方案制订 方案审核 方案批准
目录 1. 基本情况 (4) 1.1. 概述 (4) 1.2. 生产工艺 (4) 1.2.1. 生产工艺流程图 (4) 1.2.2. 生产工艺的详细描述 (4) 1.2.3. 关键工艺步骤和参数 (4) 2. 验证目的 (5) 3. 验证前提 (5) 3.1. 工艺环境包括公用系统情况 (5) 3.2. 工艺设备情况 (5) 3.3. 所用原辅料和包装材料情况 (5) 3.4. 所用文件的准备情况 (6) 3.5. 人员情况 (6) 4. 验证方案 (6) 4.1. 验证计划 (6) 4.2. 第一步反应（生产XXXXX粗品）的验证（应包括所有重点 考察的生产关键参数、结晶、离心、干燥） (6) 4.2.1第一步反应（生产XXXXX粗品）关键工艺参数验证 (6) 4.2.2第一步反应收率情况验证 (7) 4.2.3第一步反应中间体的质量情况验证 (7) 4.3. 粗品精制工序的验证 (8) 4.3.1溶解脱色验证 (8) 4.3.2 结晶工序验证 (8) 4.3.3 分离工序验证 (9) 4.3.4 干燥工序验证 (10) 4.3.5小批成品收率情况验证 (10) 4.3.6小批成品的质量情况验证 (11) 4.4批混合工艺的验证 (11) 4.4.1批混合工序关键工艺参数验证 (11) 4.4.2批混合效果的验证 (11) 4.5最终成品的质量情况验证 (12)
工业指南 简化新药申请: 原料药中的杂质 美国健康与人类服务部 食品药品管理局 药品评价与研究中心(CDER) 2009年6月 仿制药办公室 第1次修订
工业指南 简化新药申请: 原料药中的杂质 从以下部门可得到额外的副本： Office of Communication Division of Drug Information, WO51, Room 2201 Center for Drug Evaluation and Research Food and Drug Administration 10903 New Hampshire Ave. Silver Spring, MD 20993-0002 Phone: 301-796-3400; Fax: 301-847-8715 druginfo@https://www.doczj.com/doc/b618230859.html, https://www.doczj.com/doc/b618230859.html,/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/default.htm 美国健康与人类服务部 食品药品管理局 药品评价与研究中心(CDER) 2009年6月 仿制药办公室 第1次修订
目录 I．介绍 (4) II．背景 (4) III．原料药标准中杂质名单及对其设定的可接受标准 (5) A. 原料药标准中杂质名单 (5) B. 为杂质设定可接受标准 (6) IV．杂质的确认限度 (6) A. 确认限度 (7) B. 确认程序 (7) 1. 对比分析研究 (7) 2. 科学文献和重要代谢物 (7) 3. 毒性研究 (7) 附件：原料药中杂质的鉴定限度和确认限度 (8)
xxxxxx工艺规程 湖南迪诺制药有限公司
xxxxxxx工艺规程 目录 一、产品概述 二、原材料、包装材料规格及质量标准 三、生产过程执行文件 四、化学反应过程及生产流程图 五、工艺过程 六、成品的质量标准及检验方法 七、技术安全、工艺卫生及劳动保护 八、综合利用与“三废”治理 九、操作工时与生产周期 十、劳动组织与岗位定员 十一、主要设备一览表及主要设备生产能力 十二、原材料消耗定额和技术经济指标 十三、总摩尔收率计算公式 十四、物料平衡 十五、附录
一、产品概述 1、产品名称 中文名称： 汉语拼音： 英文名称： 2、化学结构 化学结构式： 分子式：l分子量： 3、理化性质：。 二、原材料、包装材料规格及质量标准 1、原材料规格及质量标准 2、包装材料 外包:.
内包:. 三、生产过程执行文件 1、工艺规程 ？？ xxxxx工艺规程 2、管理制度 SMP-PR-02000 生产前检查管理制度 SMP-PR-02100 生产结束操作规程 3、生产SOP SOP-PR-01600 原料车间外包岗位SOP SOP-PR-02001 原料车间内包岗位SOP SOP-PR-？ xxxxxxx合成岗位SOP SOP-PR-？ xxxxxx合成岗位SOP SOP-PR-？ xxxxxxx岗位SOP SOP-PR-？xxxxxx岗位SOP SOP-PR-02302 车间中间站岗位SOP SOP-PR-03602 洗衣岗位SOP 4、设备SOP SOP-EQ-18500 搪玻璃反应釜设备操作SOP SOP-EQ-18600 搪玻璃反应釜设备维护保养检修SOP SOP-EQ-？热风循环烘箱操作SOP SOP-EQ-？热风循环烘箱维护保养检修SOP SOP-EQ-？ YZG-1400(单开门)型真空干燥机操作SOP SOP-EQ-？ YZG-1400(单开门)型真空干燥机维护保养检修SOP SOP-EQ-19700 YZG-1400(双开门)型真空干燥机操作SOP SOP-EQ-19800 YZG-1400(双开门)型真空干燥机维护保养检修SOP SOP-EQ-？ SS-800三足式离心机操作SOP SOP-EQ-？ SS-800三足式离心机维护保养检修SOP SOP-EQ-18900 SS-1000三足式离心机操作SOP
1.目的 规范实验室工作管理，确保检测的科学合理进行，保证检测结果的准确可靠。 2.范围 适用于实验室的管理。 3.职责 3.1.质保部负责本规程的执行。 3.2.其他部门协作质保部执行本规程。 4.规程 4.1.人员 4.1.1.微生物实验室应设置质量负责人、技术管理者、检验人员、生物安全负责人、生物安全责任人、生物安全监督员、菌种管理员及相关设备和材料管理员岗，可以设置一人多岗设置。 4.1.2.从事药品微生物试验工作的人员应具备微生物学或相近专业知识的教育背景。 4.1.3.检验人员必须熟悉相关检测方法、程序、检测目的和结果评价。微生物实验室的管理者其专业技能和经验水平应与他们的职责范围相符，如：管理技能、实验室安全、试验安排、预算、实验研究、实验结果的评估和数据偏差的调查、技术报告书写等。 4.1.4.实验人员应依据所在岗位和职责接受相应的培训，在确认他们可以承担某一试验前，他们不能独立从事该项微生物试验。应保证所有人员在上岗前接受胜任工作所必需的设备操作、微生物检验技术等方面的培训，如无菌操作、培养基制备、消毒、灭菌、注平板、菌落计数、菌种的转种、传代和保藏、微生物检查方法和鉴定基本技术等，经考核合格后方可上岗。 4.1. 5.实验人员应经过实验室生物安全方面的培训，熟悉生物安全操作知识和消毒灭菌知识，保证自身安全，防止微生物在实验室内部污染。 4.1.6.实验室应制定所有级别实验人员的继续教育计划，保证知识与技能不断地更新。 4.1.7.实验室应确定人员具备承担实验室活动的能力，以及评估偏离影响程度的能力。可通过参加内部质量控制、能力验证或实验室间比对等方式客观评估检验人员的能力，并授权从事相应的实验室活动，必要时对其进行再培训并重新评估。当使用一种非经常使用的方法或
1. 目的：为了加强原料药杂质管理，确保上市药品质量。 2. 适用范围：本公司生产的原料药产品。 3. 责任者：QC、QC负责人、QA负责人、质量受权人。 4. 内容： 4.1杂质的定义及分类 4.1.1定义：任何影响药品纯度的物质均称为杂质。。 4.1.2分类： ●按化学特性分类：有机杂质、无机杂质、有机挥发性物质。（1）有机物质 ①有关物质 －起始原料 －中间体、副产物 －降解产物 －聚合物 －异构体 ②多晶型杂质 （2）无机杂质 －无机盐 阴离子 阳离子
－重金属催化剂 －过滤介质、活性炭 （3）有机挥发性物质 残留溶剂 ●按来源分类：有关物质（反应前体、中间体、副产物、降解产物等）、其它杂质、外来物质。 ●按结构分类：其他甾体、其他生物碱、几何异构体、光学异构体和聚合物。 4.2杂质的检测方法 ●原子吸收分光光度法：检查金属杂质 ●毛细管电泳法：抑肽酶中检查去丙氨酸-去甘氨酸-抑肽酶和去丙氨酸-抑肽酶两个特定杂质 ●色谱法：液相色谱法，检查有机杂质的主要方法 薄层色谱法，作为液相色谱法的补充 气相色谱法：检查挥发性杂质 ●热分析法：检查不同晶型的杂质（影响生物利用度和稳定性） ●拉曼光谱法、红外光谱法、X-射线粉末衍射 ●生物检定法、酶联免疫试剂盒（抗生素残留量） 4.3杂质的控制 4.3.1残留溶剂控制 ●标准起草过程中，应针对所用到的有机溶剂进行检查； ●建议采用了顶空进样方式和程序升温梯度洗脱的方法； ●应注意供试品溶液的配制，要求供试品在溶剂中溶解； ●方法学试验应进行回收试验，确认是否有基质干扰； ●采用标准加入法，该方法可减少基质干扰，提高方法的准确度。 4.3.1.1残留溶剂检测的常见问题 ①共出峰干扰 ②热降解干扰 ③基质效应的影响 ④药品溶解性的影响
一、目的： 踪，确保产品在质量生命周期内的稳定性。 二、范围： 适用于产品杂质档案的建立与更新。 三、职责： 品质部负责杂质档案的起草与研究工作；其他部门做好相关配合工作。 四、内容： 1、概念： 1.1定义：任何影响药品纯度的物质均称为杂质。包括起始原料、副产物、中间体、降解产物、试剂、配位体、催化剂。 1.2来源：生产过程或原辅料带入的、储存过程中降解产生的。 1.3分类：有关物质、其他杂质、外来物质（依据来源）。 2、内容：aa 2.1应当定期将产品的杂质分析资料与注册申报资料中的杂质档案，或与以往的杂质数据相比较，查明原料、设备运行参数和生产工艺的变更所致产品质量的变化。 2.2杂质来源的分析： 2.2.1已知杂质：起始物、中间体、副产物、溶剂、各个设备。 及原辅料带入的无机离子。 2.2.2未知杂质： 2.2.2.1可预测的未知杂质：如在产品易降解的条件下可得到的；在影响因素实验条件下可出现的；在长期稳定性实验条件下可出现的。 2.2.2.2不可预测的未知杂质：在产品的粗品中出现的上述几类之外的来源不确定的杂质，经常出现和偶尔出现。 2.3累计自产品生产以来各类杂质数据。 2.3.1各个杂质个数出现的几率； 2.3.2各个杂质出现的量的变化； 2.3.3对产品出现的新的异常杂质，进行分析（定性定量及可能的来源）； 2.3.4与市场上同类产品进行杂质谱的比较：杂质的个数、杂质的量。 2.4杂质档案的建立： 2.4.1品质部协同研发部根据品种建立档案，档案中应包括实验记录、结果、分析、色谱图，并根据分析结果提出原料药、制剂的保存条件变更、生产环境变更、生产设备变更说明。2.4.2如生产工艺、生产路线、生产设备、检验仪器发生变更，杂质档案需建立变更后的杂质档案，与原杂质予以区分。 2.4.3杂质档案永久保存，按公司档案管理办法执行。 2.5原料药杂质档案的建立：
临床试验管理规范 目录 前言 1.术语 2.ICH GCP 的原则 3.机构评审委员会/独立的伦理委员会(IRB/IEC) 3.1职责 3.2组成、职责和操作 3.3程序 3.4记录 4.研究者 4.1研究者的资格和协议 4.2足够的资源 4.3试验对象的医疗保健 4.4与IRB/IEC交流 4.5对试验方案的依从性 4.6试验用药品 4.7随机化程序和破盲 4.8试验对象的知情同意 4.9记录和报告 4.10进展报告 4.11安全性报告 4.12试验的中止或暂停 4.13研究者的最终报告 5.申办者 5.1质量保证和质量控制 5.2合同研究机构(CRO) 5.3医学专家 5.4试验设计 5.5试验管理、数据处理和记录保存
5.6研究者的选择 5.7责任的分配 5.8给对象和研究者的补偿 5.9财务 5.10向管理当局通报/提交 5.11IRB/IEC审评的确认 5.12有关试验用药品的资料 5.13试验用药品的生产、包装、标签和编码5.14研究产品的供应和管理 5.15记录访问 5.16安全性资料 5.17药品不良反应报告 5.18监察 5.19稽查 5.20不依从 5.21一个试验的过早终止或暂停 5.22临床试验/研究报告 5.23多中心试验 6.临床试验方案和方案的修改 6.1概要资料 6.2背景资料 6.3试验的目标和目的 6.4试验设计 6.5对象的选择和退出 6.6对象的治疗 6.7有效性评价 6.8安全性评价 6.9统计 6.10直接访问源数据/文件 6.11质量控制和质量保证 6.12伦理学
6.13数据处理和记录保存 6.14财务和保险 6.15结果发表办法 6.16补充 7.研究者手册 7.1前言 7.2一般考虑 7.3研究者手册的内容 7.4附录1 7.5附录2 8.临床试验必需文件 8.1引言 8.2临床试验开始之前 8.3临床试验进行期间 8.4临床试验完成或终止之后
1.为加强原料药的质量控制和管理，确保原料药经营过程中的质量，依据《中华人民共和国药品管理法》、《药品经营质量管理规范》及其《实施条例》、《药品说明书和标签管理规定》特制订本制度。 2.内容： 2.1原料药购进管理： 2.1.1坚持“按需进货、择优选购、质量第一”的采购原则，应从具有生产、经营原料药范围的药品生产、经营企业购进。 2.1.2对首次经营的原料药，应要求供货方提供生产批准证明文件和法定的质量标准。对首次购进的原料药，按首营品种审核制度的要求进行先审批、后购进。 2.13原料药的采购活动应符合公司购进药品的管理制度。 2.2原料药收货管理： 2.2.1收货员应严格按公司收货管理制度、收货与验收操作规程收货。 2.2.2收货员应检查运输方式、随货同行单是否符合要求，并对照随货同行单（票）和采购记录核对药品，符合收货要求的方可收货，对不符合规定的，应予以拒收。2.3原料药验收管理： 2.3.1验收原料药，应严格按照要求进行验收，对其包装、标签进行检查，外包装及封签完整的原料药可以不开箱查看。 2.3.2验收原料药时，每批均应要求供货方提供加盖其质量管理机构原印章的药品出厂
检验报告书，对无药检合格报告书的原料药，应予以拒收。验收结束后，应当将抽取的完好样品放回原包装箱，加封并标示：“验讫”字样。 2.3.3验收进口原料药应当有加盖供货单位质量管理专用章原印章的相关证明文件：《进口药品注册证》或《医药产品注册证》；《进口药品检验报告书》或注明“已抽样”的《进口药品通关单》。 2.3.4一般情况下原料药到货后二个工作日内验收完毕。 2.3.5验收要做好验收记录。记录内容应符合公司验收管理制度相关要求。 2.4.原料药储存保管管理： 2.4.1按其贮藏条件的要求（常温库：10-30℃；阴凉库不高于20℃；冷库：2-8℃；相对湿度：35%-75%），将验收合格的原料药存放于相应的库区中，原料药应专区存放，并有明显标识。 2.5.原料药养护管理： 2.5.1加强对原料药的储存养护，严格控制温湿度条件。为缩短原料药的在库储存时间，应适当控制其库存，按需购进。 2.5.2养护员根据库房条件、外部性质、在库原料药的性质及流转情况，按公司药品养护管理制度及操作规程养护和质量检查，并按规定填写养护档案。 2.5.3养护过程中发现质量可疑的药品应当立即采取停售措施，并挂待处理标识牌；在计算机系统中锁定，同时报公司质管部确认处理。 2.5.4每季度对原料药进行养护汇总分析。 2.6.原料药销售管理： 2.6.1销售原料药时，应严格审核购货单位资质，只能销售给具有该经营范围的药品生产企业和药品批发企业，对于资质不符合要求的坚决不能销售。 2.6.2按公司销售管理制度销售，并按规定做好相应的销售记录。 2.7.原料药出库复核管理： 2.7.1按照“先产先出、近期先出、按批号发货”的原则出库，如“先产先出”和“近期先出”出现矛盾时，应遵循“近期先出”的原则。
SMP-QC-01-022 1.目的：为了加强原料药杂质管理，确保上市药品质量。 2.适用范围：本公司生产的原料药产品。 3.责任者：QC、QC负责人、QA负责人、质量受权人。 4.内容： 4.1杂质的定义及分类 4.1.1定义：任何影响药品纯度的物质均称为杂质。。 4.1.2分类： ?按化学特性分类：有机杂质、无机杂质、有机挥发性物质。
SMP-QC-01-022 ①有关物质 -起始原料 -中间体、畐寸产物 -降解产物 -聚合物 -异构体 ②多晶型杂质 (2 )无机杂质 -无机盐 阴离子 阳离子 -重金属催化剂 -过滤介质、活性炭 (3 )有机挥发性物质 残留溶剂 ?按来源分类：有关物质(反应前体、中间体、副产物、降解产物等) 、其它杂质、外来物质。 ?按结构分类：其他甾体、其他生物碱、几何异构体、光学异构体和聚合物。 4.2杂质的检测方法 ?原子吸收分光光度法：检查金属杂质 ?毛细管电泳法：抑肽酶中检查去丙氨酸-去甘氨酸-抑肽酶和去丙氨酸-抑肽酶两
个特定杂质 SMP-QC-01-022 ?色谱法：液相色谱法，检查有机杂质的主要方法 薄层色谱法，作为液相色谱法的补充 气相色谱法：检查挥发性杂质 ?热分析法：检查不同晶型的杂质（影响生物利用度和稳定性） ?拉曼光谱法、红外光谱法、X-射线粉末衍射 ?生物检定法、酶联免疫试剂盒（抗生素残留量） 4.3杂质的控制 431残留溶剂控制 ?标准起草过程中，应针对所用到的有机溶剂进行检查； ?建议采用了顶空进样方式和程序升温梯度洗脱的方法； ?应注意供试品溶液的配制，要求供试品在溶剂中溶解； ?方法学试验应进行回收试验，确认是否有基质干扰； ?采用标准加入法，该方法可减少基质干扰，提高方法的准确度。 4.3.1.1残留溶剂检测的常见问题 ①共出峰干扰 ②热降解干扰 ③基质效应的影响 ④药品溶解性的影响 ⑤溶剂介质的影响
工艺流程模板
1．利用化学原理能够对工厂排放的废水、废渣等进行有效检测与合理处理。某工厂对制革工业污泥中Cr(Ⅲ)的处理工艺流程如下。 其中硫酸浸取液中的金属离子主要是Cr3＋, 其次是Fe3＋、Al3＋、Ca2＋和Mg2＋。 (1)实验室用18.4 mol·L－1的浓硫酸配制250 mL 4.8 mol·L－1的H2SO4溶液, 所用的玻璃仪器除烧杯、玻璃棒和量筒外, 还需_______________________ _。 (2)酸浸时, 为了提高浸取率可采取的措施有_____________________________ ______________________________________________________(答出两点)。 (3)H2O2的作用是将滤液Ⅰ中的Cr3＋转化为Cr2O72—, 写出此反应的离子方程式: _________________________________________________________
____。 (4)常温下, 部分阳离子以氢氧化物形式沉淀时溶液的pH如下: 阳离子Fe3＋Mg2＋Al3＋Cr3＋ 开始沉淀时的pH 2.7－－－ 沉淀完全时的pH 3.711.189(>9溶解) 加入NaOH溶液使溶液呈碱性, Cr2O72—转化为CrO42—。滤液Ⅱ中阳离子主要有________; 但溶液的pH不能超过8, 其理由是_________________________。 (5)钠离子交换树脂的反应原理为M n＋＋nNaR―→MR n＋nNa＋, 利用钠离子交换树脂除去的滤液Ⅱ中的金属阳离子是_______________________________。 (6)写出上述流程中用SO2进行还原时发生反应的化学方程式: __________________________________________________。2．化工生产中常利用硫酸厂煅烧黄铁矿石的烧渣(主要成分为铁的氧化物及少量FeS、SiO2等)来制备聚铁(碱式硫酸铁的聚合物)和绿矾(FeSO4·7H2O), 流程如下: (1)将过程②中产生的气体通入下列溶液中, 溶液会褪色的是________(填选项序号)。 a．品红溶液 b．紫色石蕊溶液 c．酸性KMnO4溶液 d．溴水
产品试制试验管理规范 （ISO9001：2015） 1 目的 通过对试制、试验过程的控制，确保产品的设计输入与设计输出相符，使产品开发、设计改进能够得到及时有效地验证，加快产品商品化进程。 2 适用范围 本办法适用于事业部全新产品开发、变型产品开发及商品改进等项目的试制、试验。 3 术语 3.1 外购件：一般无图或只有安装图，可直接购买使用的成品零部件。如发动机、液压件、电器件、标准件等。 3.2 标准件: 按国家或行业标准直接购买的产品。如紧固件、轴承等。 3.3 外协件：一般有图，委托外单位按图制作的零部件。 3.4 自制件：一般有图，由本企业生产制造的零部件。 4 职责 4.1 产品管理科 4.1.1 试制、试验阶段评审的组织。 4.1.2 产品样品试制、试验阶段技术文件的归档管理。
4.2 研究所 4.2.1 样机试制、试验的过程中技术指导和服务。 4.2.2 对试制、试验中发现的质量问题进行分析和设计问题确认。4.2.3 编制试验大纲。 4.2.4 签订有关技术协议。 4.3 试制车间 4.3.1 样机试制、试验零部件组织过程跟踪调度。 4.3.2 样机的装配、调试和试验以及试制、试验问题的整理和反馈。 4.3.3 编制试制、试验报告。 4.4 制造技术部 4.4.1工艺路线、工艺方案制定。 4.4.2 下料、焊接、涂装、装配等工艺文件编制。 4.5 制造部 4.5.1 所承担的试制、试验样件和通用零部件的组织。 4.5.2 需涂装的零部件统一安排。 4.5.3 试制件生产过程中设计质量问题汇总反馈。 4.6 采购部 4.6.1 所承担的试制、试验样件和通用零部件的组织。
工艺验证方案 本公司产品XXXXX是非无菌原料药产品，为保证生产工艺在实际生产中的有效性和可靠性，故对其进行工艺验证，本工艺验证采用同步验证的方式。本生产工艺的验证是由质量管理部负责组织，生产技术部、设备工程部、生产车间及QC检验室有关人员参与实施。 本工艺验证方案参考了ICH Q7A的生产工艺验证的指导原则。 验证小组成员 方案制订 方案审核 方案批准
目录 1. 基本情况 (4) 1.1. 概述 (4) 1.2. 生产工艺 (4) 1.2.1. 生产工艺流程图 (4) 1.2.2. 生产工艺的详细描述 (4) 1.2.3. 关键工艺步骤和参数 (4) 2. 验证目的 (5) 3. 验证前提 (5) 3.1. 工艺环境包括公用系统情况 (5) 3.2. 工艺设备情况 (5) 3.3. 所用原辅料和包装材料情况 (5) 3.4. 所用文件的准备情况 (6) 3.5. 人员情况 (6) 4. 验证方案 (6) 4.1. 验证计划 (6) 4.2. 第一步反应（生产XXXXX粗品）的验证（应包括所有重点 考察的生产关键参数、结晶、离心、干燥） (6) 4.2.1第一步反应（生产XXXXX粗品）关键工艺参数验证 (6) 4.2.2第一步反应收率情况验证 (7) 4.2.3第一步反应中间体的质量情况验证 (7) 4.3. 粗品精制工序的验证 (8) 4.3.1溶解脱色验证 (8) 4.3.2 结晶工序验证 (8) 4.3.3 分离工序验证 (9) 4.3.4 干燥工序验证 (10) 4.3.5小批成品收率情况验证 (10) 4.3.6小批成品的质量情况验证 (11) 4.4批混合工艺的验证 (11) 4.4.1批混合工序关键工艺参数验证 (11) 4.4.2批混合效果的验证 (11) 4.5最终成品的质量情况验证 (12)
实验室安全管理规范公司内部编号：（GOOD-TMMT-MMUT-UUPTY-UUYY-DTTI-
实验室安全管理规范 1、目的为了营造一个安全有效、秩序良好的实验室环境，达到“科学、规范、安全、高效”的目的，特制订本实验室管理规定。 2、适用范围规定适用于进入实验室内所有人员。 3、实验室管理人员职责负责公司新产品研发实验、调试、验证和测试等研发任务。 3．1实验室负责人 3．1．1负责实验室日常管理，组织安排测试任务顺利进行； 3．1．2负责管理实验室业务流程，指导分析人员及时、准确的完成各项分析工作； 3．1．3负责实验室质量控制，维护实验室质量体系，审核、监控测试数据和结果； 3．1．4负责实验室安全检查与突发事件处理； 3．1．5负责监督检查实验室日常卫生，有权安排本实验室所有相关人员严格执行实验室日常卫生制度。 3．1．6负责仪器设备的验收和台帐建档工作； 3．1．7负责仪器设备的使用、维护、期间核查和周期检定； 3．1．8负责仪器设备在检定周期内使用和检验标识的管理； 4、实验室管理办法 4．1实验室工作人员必须严格遵守国家安全法规和公司有关制度，确保安全文明从事研发工作。
4．2实验室出口、走廊是安全通道，任何时候应保持畅通。实验室配置的灭火器、消防砂、消防水带等供消防使用，任何部门或个人不能随便移动或挪作它用。 4．3实验室要保持整洁、安静，物品摆设要整齐、规范、科学，做好四防、五关、一查（防火、防盗、防破坏、防灾害事故；关门、窗，水、电、气；查仪器设备）。 4．4所有进入实验室的人员应服从实验室管理人员安排，采取必要安全措施，保证人身及仪器设备的安全。 4．5实验室的仪器设备，未经管理人员许可，任何人不得擅自开关、使用和移动实验室中的任何设备。 4．6对于有规定的预热时间的仪器设备，使用设备的人员必须提前预热登记。 4．7不得将与实验无关人员带入实验室。 4．8由于责任事故造成仪器设备的损坏，要追究使用人的责任。 5、实验室安全管理制度 5．1实验室应制定相应实验室规则及实验室安全制度。根据本实验室情况制定严格的操作规程及防火、防盗管理制度，实验室内部人员要严格执行。进入实验室的外来人员都必须遵守实验室有关的规章制度。 5．2实验室工作人员及参加实验的人员必须认真学习实验仪器的安全技术操作规程，熟悉各仪器使用方法及注意事项。 5．3所有药品、试剂都有指定位置，药品、试剂使用和购买后要放入指定位置，各种药品、试剂要有正确清晰的标签,包括名称、浓度、规格等，按正确方法取用。
原料药车间D级洁净区卫生管理制度 1. 0 目的与范围 目的：建立洁净区卫生管理制度，保证洁净区清洁卫生。 范围：适用于洁净区卫生的管理。 2. 0 职责 原料药车间、班组负责本规程实施。 3. 0 内容 3.1 洁净区除达到一般生产区工艺卫生的全部要求，还必须达到以下方面的要求。 3.2 对空气洁净度的要求： 3.2.1 生产车间洁净室对洁净度的要求为D级，为了保证洁净区的洁净度，生产过程中必须开启净化空调。 3.2.2 洁净区操作人员，随时检查温湿度，如未达到要求，应及时与空调机组操作人员联系，使洁净区温湿度控制在18℃---26℃，相对湿度控制在45-65%。 3.2.3 洁净区要定期进行消毒： 3.2.4 洁净区整体消毒每周进行一次，消毒部位包括墙壁、门窗、机器设备、工作台及工用具，消毒剂为75%乙醇、0.1%新洁而灭等轮换使用； 3.2.5 洁净区各工作室的门不论生产或非生产时，均应及时关闭。 3.3 原辅材料的卫生： 3.3.1 进入洁净区的原辅材料、内包装材料均要在清外包室除去外表的灰尘或脱去外包装后，经传递窗进入洁净区的内包材暂存室； 3.3.2 进入洁净区内使用的物料应控制在最低限度。洁净区内不得存放多余的物料及与生产无关的物料。 3.4 生产过程中的卫生： 3.4.1 每班的生产工作开始，必须在净化空调系统开机运行15分钟后检查温、湿度符合要求后方可进行； 3.4.2 对进入洁净区的非生产人员要严格控制和管理,按公司要求执行； 3.4.3 洁净区内工作人员，操作要稳、轻，减少不必要的活动和交谈，以免造成空气过多污染；
3.4.4 洁净室安排生产时，每天必须有足够的时间用于清洁，更换产品时要保证有足够的时间清场、清洁。 3.5 洁净区的清洁卫生工具必须采用不掉纤维的材料，使用后按要求进行清洁、消毒； 3.6 所有传递窗是洁净区与非洁净区之间的隔离设施，两边的门不得同时打开。 3.7 洁净区内不得使用铅笔、橡皮擦、记事板等。 3.8 严禁携带以下物品进入洁净区： a. 食品、香烟、自己服用的药品； b. 首饰、化妆品、手帕、手纸； c. 钱包、打火机等； d. 其它非生产性物品。 鞠躬尽瘁，死而后已。——诸葛亮
实验室管理规范 Document number：NOCG-YUNOO-BUYTT-UU986-1986UT
实验室管理规范 一．目的： 为了营造一个安全有效，秩序良好的实验室环境，达到“科学、规范、安全、高效”的目的，特制订本实验室管理规定。 二．范围： 本规定适用于进入实验室内所有人员。 三．实验室管理人员职责 实验室属于家电公司厨电技术部，负责厨电烟机，消毒柜及灶具新产品研发实验、调试、验证和测试评价等工作，担负着产品研发测试、产品常规检验、市场退换货产品确认、OEM供应商送检产品评价、零部件形式实验及周期审查。 1.1负责实验室日常管理，使测试任务顺利进行； 1.2仪器仪表，测试工具，测试辅料定期点检，维护，报废及申购； 1.3负责实验室标准建立、修订，实验记录、报告等归档； 1.4负责实验室日常5S； 1.5负责实验室物品的点检，每月至少点检一次。 四．实验室管理办法： 1.1所有进入实验室的人员都必须严格遵守实验室规章制度。 1.2所有进入实验室的人员应服从实验室管理人员安排，采取必要的安全 措施，保证人身及仪器设备的安全。
1.3实验室的仪器设备，未经管理人许可，任何人不得擅自开关、使用和 移动实验室中的任何设备。实验室设备借用按程序向实验室管理人员 申请。 1.4不得将实验无关人员带入实验室，由于产品技术又有保密性，进出实 验室要随手关门。 1.5由于责任事故造成仪器设备的损坏，要追究使用人的责任。 五．实验室安全管理制度 1.1实验室应制定相应实验室规则及实验室安全制度。根据本实验室情况 制定严格的操作规程及防火、防电、防气体泄漏及防盗管理制度，实 验室内部人员要严格执行。进入实验室的外来人员都必须遵守实验室 有关的规章制度。 1.2实验室应指定专人负责实验室设备及人身的安全。负责本室的安全技 术监督、检查工作；对贵重精密仪器设备、危险物品，应由具有业务 能力的专人负责操作。 1.3来实验室工作的人员，必须有实验室工作人员在场或经过上机操作培 训与考核。实验人员进入实验室应穿着整齐、不佩戴有损仪器仪表的 挂件。与实验室工作无关的人员不得擅自进入实验室，外单位来访人 员如需要进入实验室，必须经实验室负责人批准同意后，才能进入实 验室。 1.4不得在实验室饮食、娱乐，实验室操作用仪器仪表不能用来盛载食物 和饮料。 1.5实验室及走廊禁止吸烟，严禁烟火。
实验室管理规程 1.目的： 建立实验室人员、设施、仪器、试剂、安全卫生等管理规程，以便全体试验人员遵照执行，确保试验工作的规范性。 2.责任者：全体研发人员 3.人员 3.1实验室人员应进行GMP知识和岗位专业知识的全员培训。 3.2实验室人员应熟悉掌握本岗位的操作规程与岗位质量责任制，并严格按现行标准操作规程执行。 3.3实验室人员应遵守公司的各项规章制度，不迟到、不早退。 3.4试验人员不仅应掌握专业基础知识，还应不断接受专业知识和相关法律法规的培训。 4.试验设施 4.1实验室条件应具备满足工作任务的要求，有完善的实验设施。各类实验室应与药品生产区分开；实验室的环境应清洁、卫生、安静、无污染。实验室内的管线设置应整齐，要有安全管理措施和报警、应急及急救设施。用于细菌试验的实验室，应有相适应的安全保护设施。 4.2菌种室、提取试验室、无菌试验室要分立；实验室内应具备相应的空调净化设施和环境，采用局部百级措施时，其环境应符合洁净度要求。实验室内禁放杂物，并应严格执行地面、门窗、墙壁、设施等的定期清洁、灭菌规程。 4.3有特殊要求的仪器应设专门仪器室；放置的场所应符合要求，便于仪器操作、清洁和维修，要有适当的防尘、防震、通风及专用的排气等设施；对温度或湿度变化敏感易影响检测结果的仪器，应备有恒温或除湿装置。仪器所用电源应保证电压恒定，有足够容量，并有良好的专用地线。 4.4仪器设备的种类、数量、各种参数，应能满足所生产的药品检验的需要，有必要的备品、备件和附件。仪器、仪表的量程、精度与分辨率等能覆盖被测药品标准技术指标的要求。4.5具有符合留存样品要求的留样间。 4.6对于易燃、剧毒和有腐蚀性的物质，应按规定存放、使用。各类压力容器的存放、使用，应有安全隔离设施。 5. 安全、卫生 5.1实验室内应按规定要求穿戴洁净的白大衣、工作鞋，必要时配戴护目镜及口罩，长发应束紧。与试验无关的物品禁止带入工作区。 5.2实验室内不得嬉闹、吸烟、吃东西，不准用实验器皿盛装食物。 5.3 进行化验时不得中途离开。 5.4 实验中所用仪器、试剂放置要合理，有序。实验台面要清洁整洁。实验工作结束或暂告一段落时，仪器试剂用品应放回原处，房间要打扫干净，垃圾应放入垃圾桶内，不得随意乱扔或抛入水池中。 5.5 玻璃仪器之清洗：应先以清水冲洗后，再以清洗液洗净，最后用纯化水冲洗，晾干。5.6 不可用口或鼻直接尝嗅化学试剂。 5.7 易燃、易爆试剂，须储放于阴凉通风处，不得直接暴露于阳光下或接近热源。 5.8 皮肤或衣服沾上化学试剂时，应立即用清水冲洗，若喷到眼睛应立即以洗眼器冲洗。5.9 工作完毕应立即洗手，特别是使用有毒物后。 5.10 稀释硫酸时只能将浓硫酸慢慢注入水中，边倒边搅拌，不得反向操作。 5.11配制溶液或在实验中能放出HCN NO2 H2S SO2 Br2 NH3等及其他有毒和腐蚀性气体时（如HCL H2SO4 HNO3 CCL4等）应在通风橱内进行。在使用中应将通风橱的玻璃门关得尽可能低，以提高排风效率并确保使用者安全。 5.12使用明火时，应查看周围有无可燃性化学试剂。 5.13加热易燃试剂时，不得使用明火和电炉直接加热，应采用水浴加热。
原料药中的杂质研究 摘要：本文概述了原料药中杂质，重点阐述了杂质的分类，并制定合理的限度，分析方法与建立标准指出了其在原料药质量控制中的重要性。 关键词：原料药杂质分类限度 在新药研究中，国内外对杂质的研究越来越被重视，ICH及国家食品药品监督管理局都相继发布了杂质研究的指导原则[1，2]，国外药典及中国药典[3]也对杂质进行了相应专门的规定，对于企业来讲，报批新药中杂质研究也越来越被重视，杂质研究的越透彻，被审评通过的几率就相对增加，因此杂质研究在药品药品研究中的比重也越来越大。 一、杂质概述 杂质指其化学结构与新原料药不一样的任何一种成分，也即对存在于某一新原料药中的已知或未知杂质情况的描述任何影响药品纯度的物质均称为杂质。 一般来讲普通的原料药检查项目通常应考虑安全性、有效性和纯度三个方面的内容。 药品按既定的工艺生产和正常贮藏过程中可能产生需要控制的杂质，包括工艺杂质、降解产物、异构体和残留溶剂等，因此要进行质量研究，并结合实际制订出能真实反映药品质量的杂质控制项目，以保证药品的安全有效。 二、杂质的分类 1.无机杂质[3] 无机杂质主要来源于生产过程，它们一般是已知的和确定的。包括：试剂、配位体、催化剂，重金属或其他残留金属，无机盐及其他物质（例如：过滤介质、活性炭等）。此项检查一般为重金属检查，灼烧残渣，阴离子检查。 2.有机杂质（也称有关物质）： 主要是在生产过程中带入的起始原料、中间体、聚合体、副反应产物，试剂、配位体、催化剂以及贮藏过程中的降解产物等。有关物质研究是药品质量研究中关键性的项目之一，其含量是反映药品纯度的直接指标。 对药品的纯度要求，应基于安全性和生产实际情况两方面的考虑，因此，允许含限定量无害的或低毒的共存物，但对有毒杂质则应严格控制。毒性杂质的确认主要依据安全性试验资料或文献资料，与已知毒性杂质结构相似的杂质，亦被认为是毒性杂质。
1 目的 建立检测实验室安全工作管理规程，保障实验人员人身安全，防止意外事故的发生。 2 范围 所有实验室操作人员。 3 职责 操作人员负责实施本规程，QC主管监督执行。 4 内容 4.1 实验室会从事一些危险性实验，因而要求实验室操作人员小心谨慎，并采取种种方法预防各种各样的，有时甚至是很严重的伤害。这些伤害是由于实验室某些工作人员不熟悉使用各种化学品或仪器设备的安全操作造成的，因此要求实验室的工作人员通晓安全规程，保证实验室人员及设施安全完好，不经检验负责人或上级领导同意，非实验室员工和外来人员一律不准进入实验室。 4.2 实验室工作人员安全技术基础要求 4.2.1严格遵守实验操作规程和仪器、设备操作规程。 4.2.2实验前应熟悉原理和注意事项，仔细检查仪器的安装是否良好。 4.2.3进入实验室，应按实验室等级要求穿戴工作服、手套、工鞋等，实验操作完毕，应洗手/消毒，脱去工作服、工作帽、手套、工鞋方能进入其他工作区域，工作服、手套、工鞋应定期洗涤、消毒，以防污染，一次性物品应丢入指定的地点并安全处置。 4.2.4在进行一切有可能损伤眼睛的操作时必须戴上保护眼镜。 4.2.5使用危险试剂（易燃、易爆、有毒有害物品）时，室内至少有两人，以减少人身事故和火灾的发生。 4.2.6在装配和使用玻璃仪器时，要注意轻拿轻放，避免被玻璃割伤（扎伤）。 4.2.7用试管加热液体时，不要把试管口朝自己或临近工作人员。回流冷凝器的上端或蒸馏器的接收器开口必须与空气相连。 4.2.8当眼睛内进入溶液飞沫或其它异物时，首先应立即用大量水冲洗，然后到医院就医。 4.2.9在使用移液管吸取液体时，必须使用洗耳球，禁止用口吸取。 4.2.10实验中要集中精力按操作步骤进行，不要与人闲谈。禁止离开工作岗位，不得违章操作。 4.2.11试剂瓶盖子应倒置放在试验台上，取完试剂后要盖紧塞子，不可放错瓶塞。 4.2.12易挥发、有毒、有害气体和传染性物料的操作应在生物安全柜中进行，操作完成后瓶口应用蜡（或其它方法）封口。
ICH 药品注册的国际技术要求（中文版） Q3A 新原料药中的杂质
新原料药中的杂质 ICH三方协调指导原则 在2002年2月76日ICH指导委员会上进入ICH进程的第四阶段，被推荐给三方管理当局采纳。 目录 1介绍 2杂质的分类 3杂质报告和控制的说明 3.1有机杂质 3.2无机杂质 3.3溶剂 4分析方法 5各批次产品杂质含量的报告 6规范中所列的杂质检查项目 7杂质的界定 8术语 附件1：阈值 附件2：申报表中鉴定或界定的报告杂质结果表
附件3：鉴定和界定判断图 新原料药中的杂质 1介绍 本文件旨在为那些尚未在任何地区或成员 国注册的化学合成的新原料药在注册时，对其杂质的含量和界定的申报提供指导。本指导原则不适用于临床研究期间所用的新原料药。本文件不涵盖生物/生物制品、肽、寡聚核苷酸、放射性药物、发酵和半合成产品、草药以及来源于动、植物的粗制品。 新原料药中的杂质应分两个方面阐述： ?化学方面：包括对杂质的分类和鉴定、 报告生成（report generation）、规范中杂质 的检查项目以及对分析方法的简要讨论。 ?安全性方面：对用于安全性研究和临床 研究的新原料药批次中不存在或含量很低 的那些杂质的界定的指南。 2杂质的分类 杂质可分为下列类型：
?有机杂质（与工艺和药物有关的） ?无机杂质 ?溶剂 有机杂质可能会在新原料药的生产过程和/或储存期间有所增加。这些杂质可能是已鉴定的或者是未鉴定的、挥发性的或者非挥发性的。包括： ?起始物 ?副产物 ?中间体 ?降解产物 ?试剂、配位体、催化剂 无机杂质可能来源于生产过程，它们通常是已知的和已鉴定的，包括： ?试剂、配位体、催化剂 ?重金属或其他残留金属 ?无机盐 ?其他物质 溶剂是在新原料药合成过程中用于制备溶液或混悬液的有机或无机液体，由于他们一般具有已知毒性，故较易选择控制方法（见ICH指导原则Q3C残留溶剂项下）。
附件2 化学仿制原料药CTD格式申报资料撰写要求 一、目录 3.2.S 原料药 3.2.S.1 基本信息 3.2.S.1.1 药品名称 3.2.S.1.2 结构 3.2.S.1.3 理化性质 3.2.S.2 生产信息 3.2.S.2.1生产商 3.2.S.2.2生产工艺和过程控制 3.2.S.2.3物料控制 3.2.S.2.4关键步骤和中间体的控制 3.2.S.2.5工艺验证和评价 3.2.S.2.6生产工艺的开发 3.2.S.3 特性鉴定 3.2.S.3.1结构和理化性质 3.2.S.3.2杂质 3.2.S.4 原料药的质量控制 3.2.S. 4.1质量标准 3.2.S. 4.2分析方法
3.2.S. 4.3分析方法的验证 3.2.S. 4.4批检验报告 3.2.S. 4.5质量标准制定依据 3.2.S.5对照品 3.2.S.6包装材料和容器 3.2.S.7稳定性 3.2.S.7.1稳定性总结 3.2.S.7.2上市后稳定性承诺和稳定性方案 3.2.S.7.3稳定性数据 二、申报资料正文及撰写要求 3.2.S.1 基本信息 3.2.S.1.1药品名称 提供原料药的中英文通用名、化学名，化学文摘（CAS）号以及其他名称（包括国外药典收载的名称），应与中国药典或上市产品收载一致。 3.2.S.1.2 结构 提供原料药的结构式、分子式、分子量，如有立体结构和多晶型现象应特别说明，应与中国药典或上市产品收载一致。 3.2.S.1.3 理化性质 提供文献（一般来源于药典和默克索引等）收载的原料药的物理和化学性质，具体包括如下信息：性状(如外观、颜色、物理状态)；熔点或沸点；比旋度，溶解性，溶液pH, 分配系数，解离常数，将用于制剂生产的物理形态（如多晶型、溶剂化物、或水合物），粒度等。 列表提供与已上市产品或药典收载标准进行理化性质比较研究的资