原料药中有机杂质研究与控制——综述
1.1 前言
随着公众和媒体对药物安全性的日益关注，控制药物中的杂质已成为药品质量控制中的重要问题。人用药品注册技术要求国际协调会(ICH)已经制定了与杂质控制相关的切实可行的指导原则[1]，其基本理念已经逐步被国际社会接受。目前，英国药典(BP)[2]、欧洲药典(EP)[3]和美国药典(USP)[4]均在附录中设有专门的杂质检查通则；中国药典(ChP) [5]二部从ChP(2005)开始，附录中开始设有“药物杂质研究指导原则”；2005年国家食品药品监督管理局(SFDA)发布了《化学药物杂质研究的技术指导原则》[6]；之后，2007年又颁布了《药品注册管理办法》，在药品注册审评过程中，对药品中的杂质评价都予以高度重视，极促进了药品质量的提高。
1.2 原料药中杂质控制理念的变迁
原料药(化学药物)中所含有的杂质，按照《化学药物杂质研究技术指导原则》定义是指任何影响药物纯度的物质。其杂质一般分为三类：有机杂质、无机杂质和残留溶剂，是包括工艺中引入的杂质和降解产物。无机杂质是指在原料药及制剂生产或传递过程中产生的杂质，包括：反应试剂、配位体、催化剂、重金属、无机盐等。残留溶剂是指在原料药及制剂生产过程中使用的有机溶剂。对于无机杂质和残留溶剂，各国药典都收载了经典、简便、有效的检测方法，故可采用药典的相关方法对其进行控制。而有机杂质因其化学结构一般与活性成分类似或具渊源关系，故又称为有关物质。由于有机杂质其产生的途径与工艺流程密切相关，且可能产生毒副作用，从而给原料药本身在药物使用的安全性和有效性方面带来诸多影响，所以各国药品监督部门在对原料药的质量标准制定上，均对有机杂质的控制予以高度重视，并随着新测试仪器的开发利用、分析技术水平的提高，不断地对有机杂质的分析与控制提出更高的要求。下文中所提“杂质控制”均指有机杂质的控制。
追溯人们对药品中杂质控制理念的变迁，可概括为三个主要阶段：主成分纯度控制阶段、非确定性杂质限度控制阶段和确定性杂质定量限度控制阶段。
早期的药物质量控制主要基于容量法、分光光度法等经典的化学分析方法，
对杂质的控制主要是通过对测定与药品的主成分纯度相关的特征物理化学指标控制间接实现的，如测定双醋炔诺醇的紫外光谱中236nm处的吸收值，当加入3,5-双烯杂质时，此处吸光值会随着杂质量的增加而增大。此阶段，由于分析方法的局限性不能将杂质与主成分有效分离，对杂质的控制能力是极其微弱的，达不到定性与定量的水平。Johnson CA[7]撰文综述了1986年前20~30年间BP的一般质控策略及新分析方法(HPLC、GC)对BP的影响。虽然BP(1980)已经提出了有关物质(related substances)的概念，但此期间对药品质量的控制主要为对药品主成分纯度的控制。
进入20世纪90年代，伴随着色谱分析技术的飞速发展，对化学药品中的杂质分析成为当时药品质控分析研究的主流。在药品质量控制理念方面，BP(1988)已明确，“与已知杂质相比，对药品中的未知(潜在)杂质的控制更为重要；在良好的药品生产条件下，药品中不应当出现性质未知和量不可控的杂质”。从BP(1988)起，历版的BP逐渐增加了对各类化学药品有关物质的检查；BP(1998)是药物杂质控制的重要“分水岭”，该版药典在附录中首次增加了有关物质和残留溶剂检查通则，增加了杂质控制指导原则；同时在各论中对化学药品的已知杂质给出了具体的名称、分子式和结构式，并通过“已知杂质”、“任意单个杂质”和“总杂质”实现对化学药品中杂质的控制；标志着对药品中杂质的“限度控制”理念已经成熟。ChP(2000)和ChP(2005)均遵循该“限度控制”理念控制化学药品中的杂质。
进入21世纪，伴随着人们对药品中的杂质特性，特别是生物学特性的深入了解，发现不同的杂质可能具有完全不同的生理活性，如β-酰胺抗生素中的微量聚合物杂质可能导致过敏反应，“致突变杂质”与其他杂质相比对人体的危害更大，仅用“限度控制”杂质总量和非确定的单个杂质的控制方式，是无法实现针对此类“致敏、致突变类”杂质进行定量控制的目的。此时药品的“非确定性杂质限度控制”理念暴露出明显缺陷。药品中的诸杂质的种类与相应含量被总称为杂质谱或杂质概况(impurity profiles)。理想的控制理念应是针对药品中的每一个杂质，依据其生理活性逐一制定其质控限度。1997年，GorogS等[8]撰文较详细地阐述了利用杂质谱控制药品中杂质的策略，并以甲哌地强龙(mazipredone)为例，提出了利用色谱(TLC、HPLC、GC)、光谱(UV、NMR)和联用技术(HPLC-PDA，GC-MS，HPLC-MS)组合分析药品杂质谱的方法。之后，药品“杂质谱控制”的理念逐渐形成。ChP(2010)中的部分化学药品已开始尝试利用杂质谱控制的理念进行杂质控制。
1.3 原料药杂质谱研究与控制的意义
原料药杂质谱研究与控制具有如下的重要意义：
首先，杂质谱的研究有助于对原料药合成工艺进行有效监控，从而保证原料药生产流程的质量稳定性。原料药杂质(有关物质)可能是在原料药生产过程中带入的起始原料、试剂、中间体、副产物和异构体等物质，也可能是在生产、贮藏和运输过程中产生的降解产物、聚合物或晶型转变等特殊杂质[9]。同一种原料药由于合成路线和合成工艺的不同而会产生多种不同杂质，而其中的一些杂质的产生是与特定的合成路线和合成工艺密切相关的，这类杂质又称为合成路线标记杂质，它们的生成量的大小往往取决于合成路线和合成工艺中关键控制参数的优化水平、以及日常生产稳态控制水平，它们当中在含量与种类上的微小变动都可能是药物在合成工艺过程中的某些因素的改变(甚至是较大幅度的变更)所造成的[10]。对原料药杂质谱进行研究与控制，通过对比同一厂家不同时期的生产批中杂质的种类与数量关系，可了解厂家在不同阶段工艺改进与参数优化方面的变更情况；对近期连续生产批中杂质谱进行种类数量分布统计，以此为指标可动态反映当前阶段生产工艺控制水平；而对不同厂家生产的同种原料药中杂质谱的比较，则不仅反映出产品质量在杂质控制水平上的差异，还可反映出产品在合成工艺上的差异性。此外，原料药杂质谱研究在合成工艺专利保护上还有特殊意义，由于合成路线标记杂质，与特定的合成路线具有唯一的确认关系，有些在合成工艺上取得专利的原料药厂商，为保护自身利益，通过对比其它厂家同一产品杂质谱，以是否存在合成路线标记杂质作为依据，来判定其它厂家是否有盗用专利合成工艺的侵权行为[11]。
其次，杂质谱的研究为原料药进一步进行毒理学安全评价、药理学临床研究、药剂学研究提供数据参考。《化学药物杂质研究的技术指导原则》规定了原料药杂质限度(见表1-1)的要求，定义了三类杂质限度：
报告限度(Reporting Threshold)：超出此限度的杂质均应在检测报告中报告，并应报告具体的检测数据。
鉴定限度(Identification Threshold)：超出此限度的杂质均应进行定性分析，确定其化学结构。
质控限度(Qualification Threshold)：质量标准中一般允许的杂质限度，如制订的限度高于此限度，则应有充分的依据。
表1-1 原料药杂质限度 当原料药存在化学结构相近的杂质(有关物质)且含量超过鉴定限度或界定限度时，药物研发者有义务对杂质的安全性进行评价。如果可以降低杂质含量至质控限度以下，或者通过研究文献资料可以提供杂质安全性证据的，可以免于杂质的安全性评价。否则，必须进行杂质毒性(包括遗传毒性)实验，评价杂质可能产生的毒副作用。具体研究方法可以采用含有一定杂质的样品(杂质量可能与临床研究用样品不同，但杂质种类和个数应该一致)在啮齿类和非啮齿类动物进行急性毒性试验和长期毒性试验，确定原料药的NOEL(No Observed Effect Leve ，不能观察到反应的量)或LOEL(lowest observed effect level 即能观察到反应的最低量)，从而计算出每日可接受的最大摄入量(PDE ，permitted daily exposure)。
因此，在对原料药杂质进行毒性(包括遗传毒性)实验前，必须提供该原料药杂质谱的研究数据，并且要求临床研究用样品的杂质量不得高于毒性试验研究用样品的杂质量。如果合成工艺发生较大的变更，终产品的杂质种类和数量均发生变化，则需要重新进行杂质的毒性研究，确定新杂质的PDE 值。
同时原料药杂质谱研究也为进一步药剂学研究开发，提供了初期药物稳定性数据。原料药的杂质可能是工艺过程产生的杂质和生产储存过程中自身降解物。对原料药进行初期药物稳定性试验(加速试验、强制降解试验)，通过对比试验样品与空白试验样品中的杂质谱，可分清楚哪些杂质是由工艺生产带进(此类杂质在稳定性试验中含量无显著改变)，哪些杂质是由降解产生的(此类杂质在稳定性试验中含量显著改变)。原料药的降解产物对于剂型选择、处方组成、剂型工艺确定、以及剂型产品的储存方式等均产生较大的影响。通过对初期药物稳定性试验样品中降解杂质谱进行分离，并进行结构确证，可了解原料药降解杂质基本组成以及产生的原因，为剂型药中杂质的定性、定量分析提供实验准备，所以原料药杂质谱研究应是药品质量研究、质量控制和安全性研究的基础。
1.4 原料药杂质谱中的杂质结构分析基本步骤
目前，杂质结构定性研究仍是国有关物质研究中的薄弱环节，在一定程度上≤2g/day
>0.05% >0.10% or 1.0mg/day(取最小值) >0.15% or 1.0mg/day(取最小值) >2g/day
>0.03% >0.05% >0.05%
限制了我国药品研究水平和药品质量的提高。由于各研究机构采用的分析方法手段不同，使用仪器设备的差异，以及不同原料药的特性差异，导致各研究机构对不同原料药杂质谱研究的步骤会有所差异。但有关物质结构研究的途径还是有迹可循的(见图1-1)[9]。
图1-1原料药杂质结构分析的步骤
图1-1 有关物质结构研究的途径
总体上，它包括以下步骤：1)采用不同分离机制的色谱分离方法检测有关物质，结合合成、制备路线与MS的检测推测有关物质的可能结构，然后取可能存在的杂质(如合成过程中的原料、中间体等)与含杂质的药物进样，在相同的色谱条件下考查已知化合物与该杂质的保留时间是否一致；也可将已知化合物加入含杂质的药物中，考查拟确定的杂质峰面积是否有变化。2)利用光电二极管阵列检测器(DAD)，观察拟定性的有关物质的紫外吸收，或与已知化合物的紫外吸收光谱进行对比，分析该杂质结构中可能存在的官能团。3)采用GC-MS或LC-MS-MS 联用技术，为有关物质的结构确定提供相关信息；或利用LC-IR和LC-NMR等联用技术，在不分离杂质的情况下在线获得杂质的IR和NMR图谱；或利用制备型色谱获得有关物质的样品，然后通过IR、MS、NMR的检测，确定有关物质的结构。
4)合成已知结构的有关物质，并与药物杂质的色谱数据和光谱信息进行对照，以确定有关物质，并建立其定量测定方法。
1.5 国外对原料药中杂质谱的分析方法及最新进展
有关物质的种类与药物的合成路线和制剂工艺密切相关，药物在合成和制剂工艺过程中的任何一个因素的改变都可能导致其有关物质的种类不同，因而有关物质的检测和控制过程相对复杂。药物中的有关物质大多具有潜在的生物活性，有的甚至会与药物发生相互作用从而影响药物的安全性和有效性，严重时甚至会产生毒性作用[12]，因此有关物质研究是药物质量研究中最重要的一个方面，同时也是药品开发过程中的一个重要容。根据人用药品注册技术规国际协调会(简称ICH)准则的要求，药物中杂质的限度仅为0.10%(毒性药物限度则更低)，高于此水平的所有未知杂质均应被鉴别且定量，此外，还应对这些杂质进行毒性研究[6]。因此，有关物质的测定对于确保药物质量和用药安全、有效是非常必要的。因有关物质多为微量，必须选择专属性强、灵敏度高、重复性好的检测方法，目前首选的是色谱法，可根据新药的具体品种及其有关物质的性质选用高效液相色谱法(HPLC)、薄层色谱法(TLC)、气相色谱法(GC)等或波谱分析技术，包括HPLC-MS 或GC-MS等联用技术。有关物质的常用测定方法主要包括如下几种。
1.5.1 薄层色谱法
TLC法的特点是简便，易于操作，可同时分离多个样品，分析成本低，对样品预处理要求低，且可同时检测极性大和极性小的杂质[13]，故在药物杂质检查中应用十分广泛，在各国药典中都有多种药物采用此方法检查有关物质。而且，也
SMP-QC-01-022 1.目的：为了加强原料药杂质管理，确保上市药品质量。 2.适用范围：本公司生产的原料药产品。 3.责任者：QC、QC负责人、QA负责人、质量受权人。 4.内容： 4.1杂质的定义及分类 4.1.1定义：任何影响药品纯度的物质均称为杂质。。 4.1.2分类： ?按化学特性分类：有机杂质、无机杂质、有机挥发性物质。
SMP-QC-01-022 ①有关物质 -起始原料 -中间体、畐寸产物 -降解产物 -聚合物 -异构体 ②多晶型杂质 (2 )无机杂质 -无机盐 阴离子 阳离子 -重金属催化剂 -过滤介质、活性炭 (3 )有机挥发性物质 残留溶剂 ?按来源分类：有关物质(反应前体、中间体、副产物、降解产物等) 、其它杂质、外来物质。 ?按结构分类：其他甾体、其他生物碱、几何异构体、光学异构体和聚合物。 4.2杂质的检测方法 ?原子吸收分光光度法：检查金属杂质 ?毛细管电泳法：抑肽酶中检查去丙氨酸-去甘氨酸-抑肽酶和去丙氨酸-抑肽酶两
个特定杂质 SMP-QC-01-022 ?色谱法：液相色谱法，检查有机杂质的主要方法 薄层色谱法，作为液相色谱法的补充 气相色谱法：检查挥发性杂质 ?热分析法：检查不同晶型的杂质（影响生物利用度和稳定性） ?拉曼光谱法、红外光谱法、X-射线粉末衍射 ?生物检定法、酶联免疫试剂盒（抗生素残留量） 4.3杂质的控制 431残留溶剂控制 ?标准起草过程中，应针对所用到的有机溶剂进行检查； ?建议采用了顶空进样方式和程序升温梯度洗脱的方法； ?应注意供试品溶液的配制，要求供试品在溶剂中溶解； ?方法学试验应进行回收试验，确认是否有基质干扰； ?采用标准加入法，该方法可减少基质干扰，提高方法的准确度。 4.3.1.1残留溶剂检测的常见问题 ①共出峰干扰 ②热降解干扰 ③基质效应的影响 ④药品溶解性的影响 ⑤溶剂介质的影响
工业指南 简化新药申请: 原料药中的杂质 美国健康与人类服务部 食品药品管理局 药品评价与研究中心(CDER) 2009年6月 仿制药办公室 第1次修订
工业指南 简化新药申请: 原料药中的杂质 从以下部门可得到额外的副本： Office of Communication Division of Drug Information, WO51, Room 2201 Center for Drug Evaluation and Research Food and Drug Administration 10903 New Hampshire Ave. Silver Spring, MD 20993-0002 Phone: 301-796-3400; Fax: 301-847-8715 druginfo@https://www.doczj.com/doc/3911843368.html, https://www.doczj.com/doc/3911843368.html,/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/default.htm 美国健康与人类服务部 食品药品管理局 药品评价与研究中心(CDER) 2009年6月 仿制药办公室 第1次修订
目录 I．介绍 (4) II．背景 (4) III．原料药标准中杂质名单及对其设定的可接受标准 (5) A. 原料药标准中杂质名单 (5) B. 为杂质设定可接受标准 (6) IV．杂质的确认限度 (6) A. 确认限度 (7) B. 确认程序 (7) 1. 对比分析研究 (7) 2. 科学文献和重要代谢物 (7) 3. 毒性研究 (7) 附件：原料药中杂质的鉴定限度和确认限度 (8)
原料药质量研究的一般内容(zhuantie ) 原料药质量研究的一般内容 原料药的质量研究应在确证化学结构或组份的基础上进行。原料药的一般研究项目包括性状、鉴别、检查和含量测定等几个方面。 1、性状 1.1 外观、色泽、臭、味、结晶性等外观、色泽、臭、味，结晶性等为药物的 一般性状，应予以考察，并应注意在贮存期内是否发生变化，如有变化，应如实描述，如遇光变色、易吸湿、风化、挥发等情况。 1.2 溶解度 通常考察药物在水及常用溶剂（与该药物溶解特性密切相关的、配制制剂、制备溶液或精制操作所需用的溶剂等）中的溶解度。 1.3 熔点或熔距 熔点或熔距是已知结构的化学原料药的重要物理常数之一，熔点或熔距数据是鉴别和检查该原料药的纯度指标之一。常温下呈固体状态的原料药应考察其熔点或受热后的熔融、分解、软化等情况。结晶性原料药一般应有明确的熔点，对熔点难以判断或熔融同时分解的品种应同时采用热分析方法进行比较研究。 1.4 旋光度或比旋度 旋光度或比旋度是反映具光学活性化合物固有特性及其纯度的指标。对这类药物，应考察其旋光性质（采用不同的溶剂），并测定旋光度或比旋度。 1.5 吸收系数 化合物对光的选择性吸收及其在最大吸收波长处的吸收系数，是该化合物的物理常数之一，也是原料药质量研究的一个重要项目。药物的吸收系数应至少用五台不同型号的仪器，按照规范的方法测定，并对结果进行统计处理。 1.6 其他 相对密度：相对密度可反映物质的纯度。纯物质的相对密度在特定条件下为不变的常数。若纯度不够，则其相对密度的测定值会随着纯度的变化而改。液体原料药应考察其相对密度。 凝点：凝点系指一种物质由液体凝结为固体时，在短时间内停留不变的最高温度。物质的纯度变更，凝点亦随之改变。液体原料药应考察其是否具有一定的凝点。． 馏程：某些液体药物具有一定的馏程，测定馏程可以区别或检查药物的纯杂程度。 折光率：对于液体药物，尤其是植物精油，利用折光率数值可以区别不同的油类或检查某些药物的纯杂程度。 黏度：黏度是指流体对流动的阻抗能力。测定液体药物或药物溶液的黏度可以区别或检查其纯度。 碘值、酸值、皂化值、羟值等：是脂肪与脂肪油类药物的重要理化性质指标，在此类药物的质量研究中应予以研究考察。 2、鉴别 原料药的鉴别试验要采用专属性强，灵敏度高、重复性好，操作简便的方法，常用的方法有化学反应法、色谱法和光谱法。 2.1 化学反应法 化学反应法的主要原理是选择功能团专属的化学反应进行鉴别。包括显色反应、
一、目的： 踪，确保产品在质量生命周期内的稳定性。 二、范围： 适用于产品杂质档案的建立与更新。 三、职责： 品质部负责杂质档案的起草与研究工作；其他部门做好相关配合工作。 四、内容： 1、概念： 1.1定义：任何影响药品纯度的物质均称为杂质。包括起始原料、副产物、中间体、降解产物、试剂、配位体、催化剂。 1.2来源：生产过程或原辅料带入的、储存过程中降解产生的。 1.3分类：有关物质、其他杂质、外来物质（依据来源）。 2、内容：aa 2.1应当定期将产品的杂质分析资料与注册申报资料中的杂质档案，或与以往的杂质数据相比较，查明原料、设备运行参数和生产工艺的变更所致产品质量的变化。 2.2杂质来源的分析： 2.2.1已知杂质：起始物、中间体、副产物、溶剂、各个设备。 及原辅料带入的无机离子。 2.2.2未知杂质： 2.2.2.1可预测的未知杂质：如在产品易降解的条件下可得到的；在影响因素实验条件下可出现的；在长期稳定性实验条件下可出现的。 2.2.2.2不可预测的未知杂质：在产品的粗品中出现的上述几类之外的来源不确定的杂质，经常出现和偶尔出现。 2.3累计自产品生产以来各类杂质数据。 2.3.1各个杂质个数出现的几率； 2.3.2各个杂质出现的量的变化； 2.3.3对产品出现的新的异常杂质，进行分析（定性定量及可能的来源）； 2.3.4与市场上同类产品进行杂质谱的比较：杂质的个数、杂质的量。 2.4杂质档案的建立： 2.4.1品质部协同研发部根据品种建立档案，档案中应包括实验记录、结果、分析、色谱图，并根据分析结果提出原料药、制剂的保存条件变更、生产环境变更、生产设备变更说明。2.4.2如生产工艺、生产路线、生产设备、检验仪器发生变更，杂质档案需建立变更后的杂质档案，与原杂质予以区分。 2.4.3杂质档案永久保存，按公司档案管理办法执行。 2.5原料药杂质档案的建立：
1. 目的：为了加强原料药杂质管理，确保上市药品质量。 2. 适用范围：本公司生产的原料药产品。 3. 责任者：QC、QC负责人、QA负责人、质量受权人。 4. 内容： 4.1杂质的定义及分类 4.1.1定义：任何影响药品纯度的物质均称为杂质。。 4.1.2分类： ●按化学特性分类：有机杂质、无机杂质、有机挥发性物质。（1）有机物质 ①有关物质 －起始原料 －中间体、副产物 －降解产物 －聚合物 －异构体 ②多晶型杂质 （2）无机杂质 －无机盐 阴离子 阳离子
－重金属催化剂 －过滤介质、活性炭 （3）有机挥发性物质 残留溶剂 ●按来源分类：有关物质（反应前体、中间体、副产物、降解产物等）、其它杂质、外来物质。 ●按结构分类：其他甾体、其他生物碱、几何异构体、光学异构体和聚合物。 4.2杂质的检测方法 ●原子吸收分光光度法：检查金属杂质 ●毛细管电泳法：抑肽酶中检查去丙氨酸-去甘氨酸-抑肽酶和去丙氨酸-抑肽酶两个特定杂质 ●色谱法：液相色谱法，检查有机杂质的主要方法 薄层色谱法，作为液相色谱法的补充 气相色谱法：检查挥发性杂质 ●热分析法：检查不同晶型的杂质（影响生物利用度和稳定性） ●拉曼光谱法、红外光谱法、X-射线粉末衍射 ●生物检定法、酶联免疫试剂盒（抗生素残留量） 4.3杂质的控制 4.3.1残留溶剂控制 ●标准起草过程中，应针对所用到的有机溶剂进行检查； ●建议采用了顶空进样方式和程序升温梯度洗脱的方法； ●应注意供试品溶液的配制，要求供试品在溶剂中溶解； ●方法学试验应进行回收试验，确认是否有基质干扰； ●采用标准加入法，该方法可减少基质干扰，提高方法的准确度。 4.3.1.1残留溶剂检测的常见问题 ①共出峰干扰 ②热降解干扰 ③基质效应的影响 ④药品溶解性的影响
新原料药中的杂质 1. PREAMBLE 序言 本文件旨在为化学合成的新原料药（这些新原料药尚未在任何地区或成员国注册）在注册申请时，对其杂质的含量和界定的申报提供指导。本报导原则不适用于临床研究期间所用的新原料药。本文件不涵盖生物／生物制品、肽、寡聚核苷酸。放射性药物、发酵和半合成产品、草药以及来源于动、植物的粗制品。 新原料药中的杂质分两个方面阐述： 化学方面：包括对杂质的分类和鉴定、杂质生成、规范中杂质的检查项目以及对分析方法的简要讨论。 安全性方面：对用于安全性研究和临床研究的新原料药批次中不存在或含量很低的那些杂质的界定的指南。 2. CLASSIFICATION OF IMPURITIES 杂质的分类 杂质可分为下列类型: ?有机杂质（与工艺和药物有关的） ?无机杂质 ?残留溶剂 有机杂质可能会在新原料药的生产过程和（或）储存期间有所增加。这些杂质可能是已确定的或者是未确定的、挥发性的或者非挥发性的。它包括： ?起始物 ?副产物 ?中间体 ?降解产物 ?试剂、配位体、催化剂 无机杂质可能来源于生产过程，它们一般是已知的和确定的。包括： ?试剂、配位体、催化剂 ?重金属或其他残留金属 ?无机盐 ?其他物质（例如：过滤介质、活性炭等）
溶剂是在新原料药合成过程中用于制备溶液或混悬液的有机或无机液体，由于它们一般具有已知毒性，故容易选择控制方法（见ICH指导原则Q3C残留溶剂项下）。 不包括在本文件中的杂质为：（1）外源性污染物（不应该存在于新原料药中，可以用GMP来控制）；（2）多晶型；（3）对映体杂质。 3. RATIONALE FOR THE REPORTING AND CONTROL OF IMPURITIES 杂质报告和控制的说明 3.1 Organic Impurities 有机杂质 申报者应对新原料药在合成、精制和储存过程中最可能产生的那些实际存在的和潜在的杂质进行概述。该描述应建立在对合成所涉及的化学反应、由原材料引入的杂质及可能的降解产物进行合理地、科学地评估的基础上。可以局限于根据化学反应以及相关条件下可能会产生的杂质进行讨论。 此外，申报者还应对新原料药中杂质检测的实验室研究工作进行概述，其内容包括对研制期间和模拟上市的所有批次产品的试验结果、以及为鉴定在储存期间可能产生的潜在杂质而进行强力破坏试验的结果（见ICH指导原则Q1A稳定性项下）。同时应对那些模拟上市的原料批次中的杂质概况和用于研制开发过程的原料批次中的杂质概况进行比较，任何不同之处均应加以讨论。 申报资料中还应对那些在新原料药中实际存在的、含量大于（＞）附录1中鉴定阈值的杂质（例如：以原料药的响应因子计算）的结构特征进行描述。应该注意，在模拟上市生产的批次中，所有出现的大于（＞）鉴定阈值的杂质应予鉴定；也应同样鉴定在推荐的放置条件下的稳定性研究中发现大于（＞）鉴定阈值的降解产物；当某个杂质无法鉴定时。申报资料中应包括对该杂质所进行的不成功的试验研究的概述。如果已尝试过鉴定含量不大于（≤）鉴定阈值的杂质。那么把这些研究结果也报告进去是很有用的。 通常没有必要对含量在阈值以下（≤）的杂质进行鉴定。然而，对那些含量不大于（≤）阈值但可能产生不寻常功效或毒性药理作用的潜在杂质，则应力求鉴定他们。所有杂质均应按照本指导原则后续章节中的要求来鉴定。 3.2 Inorganic Impurities无机杂质 无机杂质通常按药典或其他适当的方法来检测和定量。在新药的研制过程中应对遗留在新原料药中的催化剂进行评估。在新原料药规范中是否收载无机杂质检查项目，应进行讨论。其认可限度应根据药典标准或已知的安全性数据来制定。
原料药质量研究中无机杂质的控制 审评三部审评五室傅萍蒋煜 20060418 摘要：通过对药物无机杂质的引入途径、种类以及控制方法的讨论，以期申请人关注对原料药无机杂质的研究。 关键词：质量研究无机杂质 任何药物的非己成分均为该药物的杂质，按理化性质一般可将杂质分为三类：有机杂质、残留溶剂及无机杂质。目前申请人在研究过程中多将注意力集中在有机杂质和残留溶剂考察上，容易忽视对无机杂质的考察。由于无机杂质对药物的有效性、纯度、安全性等具有一定影响，应给予一定的重视。 一、引入途径和种类 无机杂质多由生产过程中引入，在贮存过程中引入的可能性相对较小，一般包括以下几种途径：1、起始原料引入，特别是复杂的原料（有机物），可从该起始原料的合成路线、中间体检测报告得出信息；2、反应过程中的副产物或未反应完全的试剂，如：钠盐、硫酸盐、氯化物、硫化物等；3、生产过程所用的金属器皿、管道以及其他不耐酸、碱的金属工具，则可能引入砷盐，以及铅、铁、铜、锌等金属杂质。 从上述过程来看，无机杂质一般是已知和确定的，包括试剂、配位体、催化剂、重金属、无机盐、其它杂质（例如：过滤介质、活性碳等）。按性质可分为信号杂质（或指示性杂质）和有害杂质。信号杂质本身一般无害，但其含量的多少可反映药物的纯度水平，如氯化物、硫酸盐；有害杂质对人体有害，可在体内蓄积，主要指砷盐、重金属等。下表是ICH和美国药典对杂质种类的划分以及进一步细分。
表一：ICH和美国药典对杂质种类的划分以及进一步细分 二、杂质检查 通常来看，如果在生产过程中可能引入无机杂质时，则应进行针对性研究，由于药物降解产生无机杂质的可能性相对较小，在稳定性研究中一般可不做考察。 （一）无机阴离子 中国药典纳入的无机阴离子包括硫酸盐、氯化物、硫化物、氰化物、磷酸盐、含磷物质、氰酸盐、碘化物、碘酸盐、硝酸盐、氟化物、溴化物、硫代硫酸盐等。 硫酸盐、氯化物：信号杂质，多用于不能以其他更直接的方法控制确切的杂质时，考察样品纯度是否达到一定要求，不作为质量标准的普遍要求。中国药典纳入的几种药物限度分别为：丙磺舒（氯化物0.018%）、磷酸咯萘啶（氯化物0.0.3%）、富马酸亚铁（硫酸盐0.2%）。 硫化物：有毒杂质，应注意药典附录硫化物检查法中标准硫斑固定为5μg的硫(s)，供试品的量应与之匹配。中国药典纳入的几种药物限度分别为：黄凡士林（0.00017%）、对氨基水杨酸钠（0.001%）。 氰化物：有毒杂质，药典收载中纳入两种方法，可以检出达到痕量级。中国药典纳入的碘解磷定限度为0.0005%。 （二）金属离子与重金属 中国药典纳入的金属离子包括碱金属，碱土金属、铜、锌、镍、铅、铁、硒、砷盐等。对重金属的检查不同于对单一金属离子的检查，后者是具有针对性的。 硒：毒性杂质，主要来源于生产工艺，如某些甾体激素类药物，在生产中使用了二氧化硒脱氢，可能引入该杂质。中国药典纳入的醋酸曲安奈德限度为0.005%。
原料药中有机杂质研究与控制——综述 1.1 前言 随着公众和媒体对药物安全性的日益关注，控制药物中的杂质已成为药品质量控制中的重要问题。人用药品注册技术要求国际协调会(ICH)已经制定了与杂质控制相关的切实可行的指导原则[1]，其基本理念已经逐步被国际社会接受。目前，英国药典(BP)[2]、欧洲药典(EP)[3]和美国药典(USP)[4]均在附录中设有专门的杂质检查通则；中国药典(ChP) [5]二部从ChP(2005)开始，附录中开始设有“药物杂质研究指导原则”；2005年国家食品药品监督管理局(SFDA)发布了《化学药物杂质研究的技术指导原则》[6]；之后，2007年又颁布了《药品注册管理办法》，在药品注册审评过程中，对药品中的杂质评价都予以高度重视，极促进了药品质量的提高。 1.2 原料药中杂质控制理念的变迁 原料药(化学药物)中所含有的杂质，按照《化学药物杂质研究技术指导原则》定义是指任何影响药物纯度的物质。其杂质一般分为三类：有机杂质、无机杂质和残留溶剂，是包括工艺中引入的杂质和降解产物。无机杂质是指在原料药及制剂生产或传递过程中产生的杂质，包括：反应试剂、配位体、催化剂、重金属、无机盐等。残留溶剂是指在原料药及制剂生产过程中使用的有机溶剂。对于无机杂质和残留溶剂，各国药典都收载了经典、简便、有效的检测方法，故可采用药典的相关方法对其进行控制。而有机杂质因其化学结构一般与活性成分类似或具渊源关系，故又称为有关物质。由于有机杂质其产生的途径与工艺流程密切相关，且可能产生毒副作用，从而给原料药本身在药物使用的安全性和有效性方面带来诸多影响，所以各国药品监督部门在对原料药的质量标准制定上，均对有机杂质的控制予以高度重视，并随着新测试仪器的开发利用、分析技术水平的提高，不断地对有机杂质的分析与控制提出更高的要求。下文中所提“杂质控制”均指有机杂质的控制。 追溯人们对药品中杂质控制理念的变迁，可概括为三个主要阶段：主成分纯度控制阶段、非确定性杂质限度控制阶段和确定性杂质定量限度控制阶段。 早期的药物质量控制主要基于容量法、分光光度法等经典的化学分析方法，
原料药中的杂质研究 摘要：本文概述了原料药中杂质，重点阐述了杂质的分类，并制定合理的限度，分析方法与建立标准指出了其在原料药质量控制中的重要性。 关键词：原料药杂质分类限度 在新药研究中，国内外对杂质的研究越来越被重视，ICH及国家食品药品监督管理局都相继发布了杂质研究的指导原则[1，2]，国外药典及中国药典[3]也对杂质进行了相应专门的规定，对于企业来讲，报批新药中杂质研究也越来越被重视，杂质研究的越透彻，被审评通过的几率就相对增加，因此杂质研究在药品药品研究中的比重也越来越大。 一、杂质概述 杂质指其化学结构与新原料药不一样的任何一种成分，也即对存在于某一新原料药中的已知或未知杂质情况的描述任何影响药品纯度的物质均称为杂质。 一般来讲普通的原料药检查项目通常应考虑安全性、有效性和纯度三个方面的内容。 药品按既定的工艺生产和正常贮藏过程中可能产生需要控制的杂质，包括工艺杂质、降解产物、异构体和残留溶剂等，因此要进行质量研究，并结合实际制订出能真实反映药品质量的杂质控制项目，以保证药品的安全有效。 二、杂质的分类 1.无机杂质[3] 无机杂质主要来源于生产过程，它们一般是已知的和确定的。包括：试剂、配位体、催化剂，重金属或其他残留金属，无机盐及其他物质（例如：过滤介质、活性炭等）。此项检查一般为重金属检查，灼烧残渣，阴离子检查。 2.有机杂质（也称有关物质）： 主要是在生产过程中带入的起始原料、中间体、聚合体、副反应产物，试剂、配位体、催化剂以及贮藏过程中的降解产物等。有关物质研究是药品质量研究中关键性的项目之一，其含量是反映药品纯度的直接指标。 对药品的纯度要求，应基于安全性和生产实际情况两方面的考虑，因此，允许含限定量无害的或低毒的共存物，但对有毒杂质则应严格控制。毒性杂质的确认主要依据安全性试验资料或文献资料，与已知毒性杂质结构相似的杂质，亦被认为是毒性杂质。
ANDAs: Impurities in Drug Substances U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER) June 2009 Office of Generic Drugs Revision 1
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ICH 药品注册的国际技术要求（中文版） Q3A 新原料药中的杂质
新原料药中的杂质 ICH三方协调指导原则 在2002年2月76日ICH指导委员会上进入ICH进程的第四阶段，被推荐给三方管理当局采纳。 目录 1介绍 2杂质的分类 3杂质报告和控制的说明 3.1有机杂质 3.2无机杂质 3.3溶剂 4分析方法 5各批次产品杂质含量的报告 6规范中所列的杂质检查项目 7杂质的界定 8术语 附件1：阈值 附件2：申报表中鉴定或界定的报告杂质结果表
附件3：鉴定和界定判断图 新原料药中的杂质 1介绍 本文件旨在为那些尚未在任何地区或成员 国注册的化学合成的新原料药在注册时，对其杂质的含量和界定的申报提供指导。本指导原则不适用于临床研究期间所用的新原料药。本文件不涵盖生物/生物制品、肽、寡聚核苷酸、放射性药物、发酵和半合成产品、草药以及来源于动、植物的粗制品。 新原料药中的杂质应分两个方面阐述： ?化学方面：包括对杂质的分类和鉴定、 报告生成（report generation）、规范中杂质 的检查项目以及对分析方法的简要讨论。 ?安全性方面：对用于安全性研究和临床 研究的新原料药批次中不存在或含量很低 的那些杂质的界定的指南。 2杂质的分类 杂质可分为下列类型：
?有机杂质（与工艺和药物有关的） ?无机杂质 ?溶剂 有机杂质可能会在新原料药的生产过程和/或储存期间有所增加。这些杂质可能是已鉴定的或者是未鉴定的、挥发性的或者非挥发性的。包括： ?起始物 ?副产物 ?中间体 ?降解产物 ?试剂、配位体、催化剂 无机杂质可能来源于生产过程，它们通常是已知的和已鉴定的，包括： ?试剂、配位体、催化剂 ?重金属或其他残留金属 ?无机盐 ?其他物质 溶剂是在新原料药合成过程中用于制备溶液或混悬液的有机或无机液体，由于他们一般具有已知毒性，故较易选择控制方法（见ICH指导原则Q3C残留溶剂项下）。
人用药品注册技术要求国际协调会 ICH三方协调指导原则 新原料药中的杂质 Q3A(R2) ICH第四阶段的版本 2006年10月25日 按照ICH进程，本指导原则由相应的ICH专家组制定，并已经各药品管理部门协商进入第四阶段，推荐给欧盟、日本和 美国的药品管理机构采纳。
Q3A(R2) ICH第四阶段的现版本
新原料药中的杂质 ICH三方协调指导原则 2002年2月7日在ICH指导委员会上进入ICH进程第四阶段。推荐 给ICH三方管理部门采纳。 附件2于2006年10月25日进行过修订。 目录 1.介绍 (1) 2.杂质的分类 (1) 3.杂质报告和控制的合理性 (2) 3.1有机杂质...................................... . (2) 3.2无机杂质 (2) 3.3溶剂 (2) 4.分析方法 (2) 5.各批次产品杂质报告的内容要求 (3) 6.质量标准中的杂质检查项目 (4) 7.杂质的界定 (5) 8.术语 (6) 附件1 (8) 附件2 (9) 附件3 (10)
新原料药中的杂质 1.介绍 本文件旨在为那些尚未在任何地区或成员国注册的化学合成的新原料药在注册申报时，对杂质研究的内容和限度确定提供指导。本指导原则不适用于临床研究期间所用的新原料药。本文件不涵盖生物/生物制品、肽、寡聚核苷酸、放射性药物、发酵和半合成产品、草药以及来源于动、植物的粗制品。 新原料药中的杂质应分两个方面阐述： * 化学方面：包括对杂质的分类和鉴定、检测报告的形成、在质量标准中列出杂质以及对分析方法的简要讨论。 * 安全性方面：对用于安全性研究和临床研究的新原料药批次中不存在或含量很低的那些杂质的界定提供专门的指导。 2.杂质的分类 杂质可分为下列类型： * 有机杂质（与工艺和药物结构有关的）。 * 无机杂质 * 残留溶剂 有机杂质可能会在新原料药的生产过程和/或储存期间有所增加。这些杂质可能是结构已鉴定的或者是未鉴定的、挥发性的或者非挥发性的。包括： * 起始物 * 副产物 * 中间体 * 降解产物 * 试剂、配位体、催化剂 无机杂质可能来源于生产过程，它们通常是已知的和结构已鉴定的，包括： * 试剂、配位体、催化剂 * 重金属或其他残留金属 * 无机盐 * 其他物质（例如：过滤介质、活性炭等） 溶剂是在新原料药合成过程中用于制备溶液或混悬液的有机或无机液体，由于他们一般具有已知毒性，故较易选择控制方法（见ICH 指导原则Q3C残留溶剂项下）。 不包括在本文件中的杂质为：⑴外源性污染物：不应该存在于新
2006041 8 栏目化药药物评价 标题原料药质量研究中无机杂质的控制 正文审评三部审评五室傅萍蒋煜 摘要：通过对药物无机杂质的引入途径、种类以及控制方法的讨论，以期申请人关注对原料药无机杂质的研究。 关键词：质量研究无机杂质 任何药物的非己成分均为该药物的杂质，按理化性质一般可将杂质分为三类：有机杂质、残留溶剂及无机杂质。目前申请人在研究过程中多将注意力集中在有机杂质和残留溶剂考察上，容易忽视对无机 杂质的考察。由于无机杂质对药物的有效性、纯度、安全性等具有一定影响，应给予一定的重视。 一、引入途径和种类 无机杂质多由生产过程中引入，在贮存过程中引入的可能性相对较小，一般包括以下几种途径：1、起始原料引入，特别是复杂的原料（有机物），可从该起始原料的合成路线、中间体检测报告得出信息； 2、反应过程中的副产物或未反应完全的试剂，如：钠盐、硫酸盐、氯化物、硫化物等； 3、生产过程所 用的金属器皿、管道以及其他不耐酸、碱的金属工具，则可能引入砷盐，以及铅、铁、铜、锌等金属杂 质。 从上述过程来看，无机杂质一般是已知和确定的，包括试剂、配位体、催化剂、重金属、无机盐、其它杂质（例如：过滤介质、活性碳等）。按性质可分为信号杂质（或指示性杂质）和有害杂质。信号 杂质本身一般无害，但其含量的多少可反映药物的纯度水平，如氯化物、硫酸盐；有害杂质对人体有害，可在体内蓄积，主要指砷盐、重金属等。下表是ICH和美国药典对杂质种类的划分以及进一步细分。 表一：ICH和美国药典对杂质种类的划分以及进一步细分
二、杂质检查 通常来看，如果在生产过程中可能引入无机杂质时，则应进行针对性研究，由于药物降解产生无机杂质的可能性相对较小，在稳定性研究中一般可不做考察。 （一）无机阴离子 中国药典纳入的无机阴离子包括硫酸盐、氯化物、硫化物、氰化物、磷酸盐、含磷物质、氰酸盐、碘化物、碘酸盐、硝酸盐、氟化物、溴化物、硫代硫酸盐等。 硫酸盐、氯化物：信号杂质，多用于不能以其他更直接的方法控制确切的杂质时，考察样品纯度是否达到一定要求，不作为质量标准的普遍要求。中国药典纳入的几种药物限度分别为：丙磺舒（氯化物0.018%）、磷酸咯萘啶（氯化物0.0.3%）、富马酸亚铁（硫酸盐0.2%）。 硫化物：有毒杂质，应注意药典附录硫化物检查法中标准硫斑固定为5μg的硫(s)，供试品的量应与之匹配。中国药典纳入的几种药物限度分别为：黄凡士林（0.00017%）、对氨基水杨酸钠（0.001%）。 氰化物：有毒杂质，药典收载中纳入两种方法，可以检出达到痕量级。中国药典纳入的碘解磷定限度为0.0005%。 （二）金属离子与重金属 中国药典纳入的金属离子包括碱金属，碱土金属、铜、锌、镍、铅、铁、硒、砷盐等。对重金属的检查不同于对单一金属离子的检查，后者是具有针对性的。 硒：毒性杂质，主要来源于生产工艺，如某些甾体激素类药物，在生产中使用了二氧化硒脱氢，可能引入该杂质。中国药典纳入的醋酸曲安奈德限度为0.005%。 砷盐的检测在中国药典2005版二部收载有两种方法：古蔡氏法和Ag-DDT法(二乙基二硫代氨基甲酸银法)。一般可根据需要任意选择，须注意的是各供试品中规定含砷限度不同,采用改变供试品取用量的方法来适应要求,而不采用改变标准砷溶液取用量的办法。因标准砷斑过深或过浅均会影响比色的准确性.，一般取用2ml标准砷溶液进行检测。而砷盐的定量可采用Ag-DDT法，通过制备标准曲线准确
第一章范围 第一条本附录适用于非无菌原料药生产及无菌原料药生产中非无菌生产工序的操作。 第二条原料药生产的起点及工序应当与注册批准的要求一致。 第二章厂房与设施 第三条非无菌原料药精制、干燥、粉碎、包装等生产操作的暴露环境应当按照D级洁净区的要求设置。 第四条质量标准中有热原或细菌内毒素等检验项目的，厂房的设计应当特别注意防止微生物污染，根据产品的预定用途、工艺要求采取相应的控制措施。 第五条质量控制实验室通常应当与生产区分开。当生产操作不影响检验结果的准确性，且检验操作对生产也无不利影响时，中间控制实验室可设在生产区内。 第三章设备 第六条设备所需的润滑剂、加热或冷却介质等，应当避免与中间产品或原料药直接接触，以免影响中间产品或原料药的质量。当任何偏离上述要求的情况发生时，应当进行评估和恰当处理，保证对产品的质量和用途无不良影响。 第七条生产宜使用密闭设备；密闭设备、管道可以安置于室外。使用敞口设备或打开设备操作时，应当有避免污染的措施。 第八条使用同一设备生产多种中间体或原料药品种的，应当说明设备可以共用的合理性，并有防止交叉污染的措施。 第九条难以清洁的设备或部件应当专用。 第十条设备的清洁应当符合以下要求：
(一)同一设备连续生产同一原料药或阶段性生产连续数个批次时，宜间隔适当的时间对设备进行清洁，防止污染物(如降解产物、微生物)的累积。如有影响原料药质量的残留物，更换批次时，必须对设备进行彻底的清洁。 (二)非专用设备更换品种生产前，必须对设备(特别是从粗品精制开始的非专用设备)进行彻底的清洁，防止交叉污染。 (三)对残留物的可接受标准、清洁操作规程和清洁剂的选择，应当有明确规定并说明理由。 第十一条非无菌原料药精制工艺用水至少应当符合纯化水的质量标准。 第四章物料 第十二条进厂物料应当有正确标识，经取样(或检验合格)后，可与现有的库存(如储槽中的溶剂或物料)混合，经放行后混合物料方可使用。应当有防止将物料错放到现有库存中的操作规程。 第十三条采用非专用槽车运送的大宗物料，应当采取适当措施避免来自槽车所致的交叉污染。 第十四条大的贮存容器及其所附配件、进料管路和出料管路都应当有适当的标识。 第十五条应当对每批物料至少做一项鉴别试验。如原料药生产企业有供应商审计系统时，供应商的检验报告可以用来替代其它项目的测试。 第十六条工艺助剂、有害或有剧毒的原料、其它特殊物料或转移到本企业另一生产场地的物料可以免检，但必须取得供应商的检验报告，且检验报告显示这些物料符合规定的质量标准，还应当对其容器、标签和批号进行目检予以确认。免检应当说明理由并有正式记录。
1.为加强原料药的质量控制和管理，确保原料药经营过程中的质量，依据《中华人民共和国药品管理法》、《药品经营质量管理规范》及其《实施条例》、《药品说明书和标签管理规定》特制订本制度。 2.内容： 2.1原料药购进管理： 2.1.1坚持“按需进货、择优选购、质量第一”的采购原则，应从具有生产、经营原料药范围的药品生产、经营企业购进。 2.1.2对首次经营的原料药，应要求供货方提供生产批准证明文件和法定的质量标准。对首次购进的原料药，按首营品种审核制度的要求进行先审批、后购进。 2.13原料药的采购活动应符合公司购进药品的管理制度。 2.2原料药收货管理： 2.2.1收货员应严格按公司收货管理制度、收货与验收操作规程收货。 2.2.2收货员应检查运输方式、随货同行单是否符合要求，并对照随货同行单（票）和采购记录核对药品，符合收货要求的方可收货，对不符合规定的，应予以拒收。 2.3原料药验收管理： 2.3.1验收原料药，应严格按照要求进行验收，对其包装、标签进行检查，外包装及封签完整的原料药可以不开箱查看。 2.3.2验收原料药时，每批均应要求供货方提供加盖其质量管理机构原印章的药品出厂检验报告书，对无药检合格报告书的原料药，应予以拒收。验收结束后，应当将抽取的完好样品放回原包装箱，加封并标示：“验讫”字样。 2.3.3验收进口原料药应当有加盖供货单位质量管理专用章原印章的相关证明文件：《进口药品注册证》或《医药产品注册证》；《进口药品检验报告书》或注明“已抽样”的《进口药品通关单》。 2.3.4一般情况下原料药到货后二个工作日内验收完毕。
2.3.5验收要做好验收记录。记录内容应符合公司验收管理制度相关要求。 2.4.原料药储存保管管理： 2.4.1按其贮藏条件的要求（常温库：10-30℃；阴凉库不高于20℃；冷库：2-8℃；相对湿度：35%-75%），将验收合格的原料药存放于相应的库区中，原料药应专区存放，并有明显标识。 2.5.原料药养护管理： 2.5.1加强对原料药的储存养护，严格控制温湿度条件。为缩短原料药的在库储存时间，应适当控制其库存，按需购进。 2.5.2养护员根据库房条件、外部性质、在库原料药的性质及流转情况，按公司药品养护管理制度及操作规程养护和质量检查，并按规定填写养护档案。 2.5.3养护过程中发现质量可疑的药品应当立即采取停售措施，并挂待处理标识牌；在计算机系统中锁定，同时报公司质管部确认处理。 2.5.4每季度对原料药进行养护汇总分析。 2.6.原料药销售管理： 2.6.1销售原料药时，应严格审核购货单位资质，只能销售给具有该经营范围的药品生产企业和药品批发企业，对于资质不符合要求的坚决不能销售。 2.6.2按公司销售管理制度销售，并按规定做好相应的销售记录。 2.7.原料药出库复核管理： 2.7.1按照“先产先出、近期先出、按批号发货”的原则出库，如“先产先出”和“近期先出”出现矛盾时，应遵循“近期先出”的原则。 2.7.2原料药不得与其他药品进行拼箱发货。 2.7.3按公司出库复核管理制度及操作规程进行复核，做好出库复核记录。 2.8原料药运输管理： 2.8.1按药品运输与配送管理制度的要求，加强对原料药的运输质量控制，保证其运输质量。 公司经营范围：1中成药2化学药3抗生药4生化药品5生物制品 2.9原料药效期管理： 2.9.1近效期原料药为有效期等于或小于六个月的原料药。 2.9.2计算机系统对库存原料药的效期进行自动跟踪和控制，采取近效期预警，超
1.目的：为了加强原料药杂质管理，确保上市药品质量。 2.适用范围：本公司生产的原料药产品。 3.责任者：QC、QC负责人、QA负责人、质量受权人。 4.内容： 4.1杂质的定义及分类 4.1.1定义：任何影响药品纯度的物质均称为杂质。。 4.1.2分类： ●按化学特性分类：有机杂质、无机杂质、有机挥发性物质。（1）有机物质 ①有关物质 －起始原料 －中间体、副产物 －降解产物 －聚合物 －异构体 ②多晶型杂质 （2）无机杂质 －无机盐 阴离子
阳离子 －重金属催化剂 －过滤介质、活性炭 （3）有机挥发性物质 残留溶剂 ●按来源分类：有关物质（反应前体、中间体、副产物、降解产物等）、其它杂质、外来物质。 ●按结构分类：其他甾体、其他生物碱、几何异构体、光学异构体和聚合物。 4.2杂质的检测方法 ●原子吸收分光光度法：检查金属杂质 ●毛细管电泳法：抑肽酶中检查去丙氨酸-去甘氨酸-抑肽酶和去丙氨酸-抑肽酶两 个特定杂质 ●色谱法：液相色谱法，检查有机杂质的主要方法 薄层色谱法，作为液相色谱法的补充 气相色谱法：检查挥发性杂质 ●热分析法：检查不同晶型的杂质（影响生物利用度和稳定性） ●拉曼光谱法、红外光谱法、X-射线粉末衍射 ●生物检定法、酶联免疫试剂盒（抗生素残留量） 4.3杂质的控制 4.3.1残留溶剂控制 ●标准起草过程中，应针对所用到的有机溶剂进行检查； ●建议采用了顶空进样方式和程序升温梯度洗脱的方法； ●应注意供试品溶液的配制，要求供试品在溶剂中溶解； ●方法学试验应进行回收试验，确认是否有基质干扰； ●采用标准加入法，该方法可减少基质干扰，提高方法的准确度。 4.3.1.1残留溶剂检测的常见问题 ①共出峰干扰 ②热降解干扰 ③基质效应的影响
1.目的：为了更好地掌握原料药在生产、贮存、运输过程中杂质的变化情况，特制定本程序。 2.范围：公司生产的相关原料药 3.职责： 3.1质检部负责起草并实施原料药的杂质研究工作 3.2相关部门配合做好相关工作 4.程序 4.1原料药杂质研究应制定研究方案，内容应包括：研究目的、研究范围、研究小组成员及职责、研究依据、研究时间、研究内容、结果分析、结论及评价。 4.2研究目的：简要说明原料药在生产过程中可能出现的已知或未知杂质，并结合强降解试验结果、加速/长期稳定性试验结果，对原料药的杂质情况进行综合分析研究，对长期/加速稳定性数据中的杂质进行汇总，并列入年度质量审核报告中，研究周期到产品复检期为止。 4.3研究范围：原料药相关物质检测方法选择性的确认、原料药杂质情况确认及杂质变化趋势。 4.4研究依据：ICH指南12.8（Validation of Analytical procedure）及原料药降解反应报告。 4.5研究时间：原料药生产工艺稳定后开始收集相关物质的数据，直至原料药复检期止。当工艺发生变化后，新工艺产品的杂质必须和之前工艺典型产品杂质档案进行比较和分析。 4.6研究内容 4.6.1根据原料药含量及相关物质的检测方法、原料药关键起始原料及各步中间体检测方法，确定使用的检测仪器配置、试剂及标准品、测试条件、溶液配制。 4.6.2根据原料药含量测定方法验证中的方法选择性的研究，确认主峰与已知杂质的保留时间及分离度，应符合原料药含量测定方法中系统选择性的要求；对于无已知杂质的原料药，其含量测定方法确定的色谱条件，除分离度外，应符合原料药含量测定方法中系统选择性的要求。确认原料药生产工艺过程中从关键起始原料开始，各步中间体在相同的色谱条件，生产过程中的杂质产生情况，确定最终产品中杂质与关键起始原料及各步中间体的对应情况。若采用HPLC方法，则在选择性试验时，应对样品进行DAD检测。
杂质档案管理规程 目的：建立产品杂质档案，全面掌握产品中各杂质的情况，对产品质量的波动进行有效分析和跟踪，确保产品在质量生命周期内的稳定性。 职责：XXX：负责提供新产品杂质档案的建立。Y YY：负责商业批次生产中产品杂质档案的更新。 适用范围：产品杂质档案的建立与更新内容：1 术语与概念 1、1 杂质：指在药品生产、运输、储存等过程中产生或引入影响药物纯度的物质，包括无机杂质、有机杂质和残留溶剂；无机杂质主要是指原料药制备过程过程中加入的催化剂、无机盐、配位体、试剂等；有机杂质主要是指中间体、副产物等工艺杂质以及药物本身降解、缔合或药物之间反应产生的有机物质；残留溶剂主要是生产中有机溶剂的残留； 1、2 报告限度：超出此限度的杂质均应在检测报告中报告，并应报告具体的检测数据； 1、3 鉴定限度：超出此限度的杂质均应进行定性分析，确定其化学结构； 1、4 质控限度：质量标准中一般允许的杂质限度，如制定的限度高于此限度，应有充分的依据；2 新产品杂质档案建立 2、1 杂质来源分析
2、1、1 已知杂质：起始物、中间体、副产物、降解产物、溶剂、各个设备及原辅料带入的无机杂质等结构经过确证的杂质； 2、1、2 未知杂质 2、1、2、1 可预测的杂质 l 在产品易降解的条件下出现的； l 在影响因素试验条件下出现的； l 在长期稳定性试验条件下出现的； 2、1、2、2 不可预测的未知杂质：主要为可预测杂质之外来源不明确的杂质； 2、2 杂质定量分析 2、2、1 原料药的杂质限度最大日剂量报告限度鉴定限度质控限度≤2g 0、05% 0、10%或 1、0mg 0、15%或 1、0mg ＞2g 0、03% 0、05% 0、05% 2、2、2 制剂的杂质限度报告限度最大日剂量≤1g ＞1g 限度 0、1% 0、05% 鉴定限度最大日剂量＜1mg1mg-10mg ＞ 10mg-2g ＞2g 限度 1、0%或5μg 0、5%或20μg 0、2%或2mg 0、10% 质控限度最大日剂量＜10mg10mg-100mg ＞100mg-2g ＞2g 限度 1、0%或50μg 0、5%或200μg 0、2%或3mg 0、15%
INTERNATIONAL CONFERENCE ON HARMONISATION OF TECHNICAL REQUIREMENTS FOR REGISTRATION OF PHARMACEUTICALS FOR HUMAN USE ICH H ARMONISED T RIPARTITE G UIDELINE I MPURITIES I N N EW D RUG S UBSTANCES Q3A(R2) Current Step 4 version dated 25 October 2006 This Guideline has been developed by the appropriate ICH Expert Working Group and has been subject to consultation by the regulatory parties, in accordance with the ICH Process. At Step 4 of the Process the final draft is recommended for adoption to the regulatory bodies of the European Union, Japan and USA.
Q3A(R2) Document History Current Step 4 version
I MPURITIES I N N EW D RUG S UBSTANCES ICH Harmonised Tripartite Guideline Having reached Step 4 of the ICH Process at the ICH Steering Committee meeting on 7 February 2002, this guideline is recommended for adoption to the three regulatory parties to ICH. Attachment 2 has been revised on 25 October 2006. TABLE OF CONTENTS 1.PREAMBLE (4) 2.CLASSIFICATION OF IMPURITIES (4) 3.RATIONALE FOR THE REPORTING AND CONTROL OF IMPURITIES (6) 3.1Organic Impurities (6) 3.2Inorganic Impurities (7) 3.3Solvents (7) 4.ANALYTICAL PROCEDURES (8) 5.REPORTING IMPURITY CONTENT OF BATCHES (9) 6.LISTING OF IMPURITIES IN SPECIFICATIONS (10) 7.QUALIFICATION OF IMPURITIES (12) 8.GLOSSARY (14) ATTACHMENT 1 (17) ATTACHMENT 2 (18) ATTACHMENT 3 (20)