六味地黄丸生产工艺规程
1 主题内容
本工艺规程规定了六味地黄丸生产全过程的工艺技术、质量、物耗、安全、工艺卫生、环境保护等内容。本工艺规程具有技术法规作用。
2 适用范围
本工艺规程适用于六味地黄丸生产全过程。
3 引用标准
《中华人民共和国药典》2000年版
《药品生产质量管理规范》1998年(修订)
4 职责
编写：生产部、质量部技术人员
汇审：生产部、质量部及其他相关部门负责人
审核：生产部经理、质量部经理
批准：总经理
执行：各级生产质量管理人员及操作人员
监督管理：QA、生产质量管理人员
5 产品概述
5.1 产品名称
六味地黄丸Liuwei Dihuang Wan
5.2 产品特点
5.2.1 性状
本品为棕黑色的水蜜丸，味甜而酸。
5.2.2 规格
每瓶装60g
5.2.3 功能与主治
滋阴补肾。用于肾阴亏损，头晕耳鸣，腰膝酸软，骨蒸潮热，盗汗遗精，消渴。
5.2.4 用法与用量
口服,一次6g，一日2次。
5.2.5 贮藏
密封。
5.2.6 有效期
三年。
5.2.7 新药类别
本品为国家中药仿制品种。
5.3 处方来源
本处方出自《中华人民共和国药典》2000版一部第415页。
6 工艺流程图
物料工序检验入库中转站
7 处方和依据
7.1 处方
熟地黄160g 山茱萸（制）80g 、
牡丹皮60g 山药 80g
茯苓60g 泽泻 60g
7.2 依据
本处方出自《中华人民共和国药典》2000年版本。
批准文号为：ZZ-0127-国药准字ZF20000307号。
制法：以上六味，粉碎成细粉，混匀。每100g细粉加炼蜜35－50g与适量的水，泛丸，干燥，制成水蜜丸，即得。
8 原药材的整理炮制
8.1 整理炮制依据
《中国药典》2000年版一部
8.2 整理炮制方法和操作过程
8.2.1 熟地黄
8.2.1.1 拣选挑出异物、霉变、虫蛀部分。。
8.2.1.2 定额包装每件定额包装(50kg/件)，入净药材中间站备用。
8.2.2 山茱萸
8.2.2.1 拣选挑出异物和霉变、虫蛀部分。
8.2.2.2 定额包装每件定额包装(50kg/件)，入净药材中间站备用。
8.2.3 牡丹皮
8.2.3.1 拣选挑出异物。
8.2.3.2 定额包装每件定额包装(50kg/件)，入净药材中间站备用。
8.2.4 山药
8.2.4.1 拣选挑出异物和霉变、虫蛀部分。
8.2.4.2 定额包装每件定额包装(50kg/件)，入净药材中间站备用。
8.2.5 茯苓
8.2.5.1 拣选挑出异物和霉变、虫蛀部分。
8.2.5.3 定额包装每件定额包装(50kg/件)，入净药材中间站备用。
8.2.6泽泻
8.2.6.1 拣选挑出异物和霉变、虫蛀部分。
8.2.6.2 定额包装每件定额包装50kg,,入净药材中间站备用.
9 操作过程及工艺条件
9.1 配料按处方和以下规定批投料量领取定额包装的药材，复核。
药材名称批投料量(kg)
熟地黄
山茱萸（制）
牡丹皮
山药
茯苓
泽泻
9.2 生药粉的制备
9.2.1 将拣选好的熟地黄在100±10℃下，在厢式干燥厢中烘6小时，药材铺盘厚度≤3cm。
9.2.2 将烘后的六味药材用万能粉碎机选用180目筛网进行粉碎，过100目筛。
9.2.3 定额包装
生药粉过100目筛后用塑料袋装好封口，再用编织袋装好封口，标明状态标拾，定额包装。熟地黄生药粉每袋准确包装71.04 Kg山茱萸生药粉每袋准确包装71.04kg，牡丹皮生药粉每袋准确包装53.28 kg，山药生药粉每袋准确包装71.04kg，茯苓生药粉每袋准确包装53.28kg，泽泻生药粉每袋准确包装53.28kg(零头单独包装存放)，检验合格后入库。
9.2.4 灭菌定额包装后的药粉经钴60灭菌后入中间库待检，检验性状、鉴别、含量、微生物，检验合格后入库.
9.3 制剂库房配料
9.4.1配料按以下工艺处方表中批标准投料量(1万瓶)准确配料眼
原辅料名称处方投料量（g）1万瓶标准投料量（Kg）
熟地黄生药粉160 g 142.08Kg
山茱萸生药粉80 g 71.04Kg
牡丹皮生药粉60 g 53.28Kg
山药生药粉80 g 71.04Kg
茯苓生药粉60 g 53.28Kg
泽泻生药粉60 g 53.28Kg
蜂蜜175kg 156Kg (100-105％)
9.4.2领料根据批生产指令从库房、包装材料暂存间领取各原辅料、包装材料。
9.4.3 复核将各原辅料分别按要求称量复核（每袋称量不超过规定范围的5‰）。
9.5 总混将过筛后的六味地黄丸生药粉准确称量，投入多向运动混合机中混合40分钟，
9.6 制丸
9.6.1 炼蜜将156Kg蜂蜜置于夹层锅中，加热熔化后，过筛除去杂质，加热至116～118℃，满锅出现黄色细泡即可出锅。
9.6.2 制粘合剂
将35kg纯化水加热至沸,加入104公斤炼蜜,同时搅拌至全部溶化,煮沸,过滤,既.可
9.6.3 制软材
将混合均匀的药粉296kg倒入卧式混合机中,加入适量粘合剂,搅拌20分钟即可.
9.6.4 制丸
制丸机选￠4毫米的模具,将软材制成湿丸粒
9.7 包衣
9.7.1 配蜜水
将52公斤炼蜜加入52公斤煮沸的纯化水中,搅均即得 .
9.7.2 包衣
将湿丸粒置包衣机中,启动机器,加蜜水,使丸粒润湿,撒少许干药粉于湿完粒上,搅拌均匀,使药粉粘附在丸粒上，包衣机转动15分钟。依次反复操作,直至丸粒表面光滑平整，直径4.5至5.0毫米为止.
9.7.3 烘丸
湿丸转入热风循环烘厢中,在60℃下干燥8至10小时,至水份小于％。
9.7.4 选丸将烘后的水丸投入￠4.3-5.5毫米的选丸机，选取4.5至5.0 mm的丸粒
9.7.5 打光将选取的丸粒投入包衣锅中喷入蜜水使丸粒湿润均匀，调节转速使丸粒相互摩擦10分钟，依次反复操作三次至丸粒表面乌黑光滑。
9.7.6 干燥打光后的水丸后转入热风循环烘箱中，在60 ℃下干燥180至240 分钟，至水份小于12 %。干燥后的丸粒装入塑料袋中，再用不锈钢桶装好，附上桶笺，转入待包装间待验。
9.8 内包装
9.8.1 内包装材料必须检验合格。
9.8.2 内包装规格及方法
包装方式包装材料规格包装方法控制条件
瓶装聚乙烯塑料瓶拷贝纸铝箔垫60g/瓶手工包装每瓶60g准确称量，瓶口铝箔密封良好，批号喷印清晰无误。
9.8.3 内包装完成后转入外包装区域。
9.9 外包装
9.9.1 所用外包装材料必须检验合格，计数发放。
9.9.2 包装规格：60g/瓶×10小盒/中盒×10中盒/件
每瓶合格的药瓶贴上标签,,装入已喷印批号、有效期限至的小盒中，每10小盒装入1中盒，每10中盒装入纸箱，用不干胶带封箱后捆扎牢固。
9.9.3 成品按批次码放并挂上待验标牌转入库房待验区，合格后转入合格品区。
9.10 以上9.3－9.8六个单元操作均在三十万级洁净车间进行，各单元操作要求温度控制在18-26℃，相对湿度控制在45-65%，人员、物料、设备、环境均需按各自的清洁SOP进行清洁。
10 工艺卫生
10.1 执行的管理规程及编号
清场管理规程HHY-1204.007-00
洁净区环境卫生管理规程HHY1204. 014-00
洁净区工艺卫生管理规程HHY1204. 016-00
洁净区个人卫生管理规程HHY1204. 015-00
一般产区环境卫生管理规程HHY1204. 011-00
一般产区工艺卫生管理规程HHY1204. 012-00
一般产区个人卫生管理规程HHY1204. 013-00
进入一般生区产物料清洁SOP HHY1304·001-00
人员出入一般生产区SOP HHY1304·002-00
进入制剂车间换鞋SOP HHY1304·003-00
一般生产区台面清洁SOP HHY1304·004-00
一般生产区台称清洁SOP HHY1304·005-00
一般生产区公用器具清洁SOP HHY1304·007-00
一般生产区洗衣机清洁SOP HHY1304·006-00
一般生产区公用器具清洁SOP HHY1304·008-00
一般生产区公用车清洁SOP HHY1304·009-00
一般生产区灯具、排风扇清洁SOP HHY1304·010-00
一般生产区地面清洁SOP HHY1304·011-00
一般生产区工作服清洁SOP HHY1304·012-00
一般生产区中转容器清洁SOP HHY1304·013-00
一般生产区洗手池（水池）清洁SOP HHY1304·01400
一般生产区地漏、明沟清洁SOP HHY1304·015-00
洁净区熏蒸消毒清洁SOP HHY1304·021-00
洁净区中间站物料储存间清洁SOP HHY1304·022-00
洁净区不锈钢容器清洁SOP HHY1304·023-00
洁净区备料架清洁SOP HHY1304·025-00
洁净区塑料容器清洁SOP HHY1304·024-00
洁净区洗衣机、干衣机清洁SOP HHY1304·030-00
洁净区手套、布袋清洁SOP HHY1304·026-00
洁净区灯具、排风罩清洁SOP HHY1304·028-00
洁净区时应钟清洁SOP HHY1304·02900
洁净区更衣室清洁SOP HHY1304·031-00
洁净区用车、脚踏梯清洁SOP HHY1304·032-00
洁净区工具架清洁SOP HHY1304·033-00
洁净区文件夹清洁SOP HHY1304·036-00
10.2 清洁SOP编号
清洁剂、消毒剂配制SOP HHY1304·043-00
洁净区门窗、墙面、天花板清洁SOP HHY1304·027-00 DH200型卧式混合机清洁SOP HHY1304·060-00
320型不锈钢粉碎机清洁SOP HHY1304·055-00
WZ-120型卧式中药制丸机SOP HHY1304·082-00
CUJ-20B型中药选丸机清洁SOP HHY1304·083-00
GTGT型夹层锅清洁SOP HHY1304·063-00
吸尘器清洁SOP HHY1304·087-00
CT-C2型热风循环烘厢清洁SO P HHY1304·058-00
PL-3210SD型方瓶三面贴标机清洁SOP HHY1304·080-00 EYH型二维运动高效混合机清洁SOP HHY1304·057-00
输送机清洁SOP HHY1304·102-00
架盘天平清洁SOP HHY1304·038-00
SG-200型全自动锁盖机清洁SOP HHY1304·077-00
KXQ-2型全自动捆扎机清洁SOP HHY1304·081-00
喷码机清洁SOP HHY1304·079-00
人员进出洁净区清洁SOP HHY1304·017-00
空调设备及风管清洁SOP HHY1304·048-00
洁净区地漏清洁SOP HHY1304·035-00
洁净区洗手池、水池清洁SOP HHY1304·037-00
洁净区地面清洁SOP HHY1304·040-00
一般生产区墙面、门窗、天花板清洁SOP HHY1304·016-00 TN-2A型不锈钢糖衣机清洁SOP HHY1304·069-00
洁净区公用器具清洁SOP HHY1304·041-00
一般生产区公用器具清洁SOP HHY1304·007-00
外包装台清洁SOP HHY1304·046-00
工作台面、货架清洁SOP HHY1304·045-00
洁净区工作服清洁SOP HHY1304·019-00
物料进出洁净区清洁SOP HHY1304·018-00
投料斗、投料筒清洁SOP HHY1304·107-00
11 质量监控
11.1 监控点
按生产工序设置监控点，不得遗漏。各监控点如下：
5.7.1配料：
5.7.1.1原辅料称量必须二人复核。
5.7.1.2粉碎过筛目数和筛网的完好。
5.7.1.3检查粉碎过筛间清洁清场。
5.7.1.4原辅料名称、批号、重量、标记清楚及投料量。
5.7.1.5计量准确。
5.7.1.6检查配料间清洁清场。
5.7.2制粒
5.7.2.1原辅料混合时间。
5.7.2.2压力大小。
5.7.2.3颗粒硬度、水分。
5.7.2.4检查制粒间清洁清场。
5.7.3颗粒分装
5.7.3.1袋重差异。
5.7.3.2外观。
5.7.3.3检查小袋包装室清洁清场。
5.7.4外包装
5.7.4.1小盒、大箱上的生产日期、产品批号、有效期至、操作者编码要清楚整齐不得歪斜和模糊不清。
5.7.4.2 包装规格：10袋/盒，5盒/包，20包/箱，数量准确，不得有缺盒少袋。
11.2 监控频次
每个监控点均需在开工前、生产过程中、生产结束后进行三次监控，重点工序增加监控频次。
11.3 监控方法
11.3.1 开工前及生产结束后，重点监控人、机、料、环是否符合工艺标准，达到相应清场要求。监控物料数量、外观质量、状态标记、贮存条件及管理是否符合要求。监控设备及计量器具是否处于完好状态，有状态标记，有检定合格证。监控相应的凭证、记录是否齐全规范，决定是否准许开工。
11.3.2 生产过程重点监控工艺规程和岗位SOP的贯彻执行情况，生产现场管理是否有序规范，状态标记是否齐全、正确，批生产记录是否及时填写，各工序中间体的质量是否达到标准。对物料能否流转，成品能否入库作出决定，为批审核提供依据。
11.4 重点工序监控
11.4.1粉碎过筛是保证药品质量的关键工序，要重点监控工艺条件的实施。
11.4.2称量与定额包装是保证产品质量的关键工序，要重点监控物料品种、质量及称量是否准确。
11.4.3配料、总混、是保证产品质量的重要工序，混合前重点监控各物料准确投料、混合均匀。
11.4.4 内包装过程中、结束前分别取样，每批至少监控测定三次装量差异。
11.4.5 内包装随时检查内包装质量。重点监控批号和有效期打印、包装装量、包装材料管理等。
11.4.6 外包装随时检查外包装质量，重点监控批号和有效期打印、包装数量、包装材料管理等。
11.5 监控执行的SOP、管理程序及编号。
制剂车间生产过程监控SOP HHY1304·018-00
提取车间生产过程监控SOP HHY1304·018-00
生产过程监控管理程序HHY1304·018-00
成品放行审核管理程序HHY1304·018-00
车间清洁卫生监控管理程序HHY1304·018-00
12 原辅料、中间体、成品、包装材料的质量标准及检查方法
12.1 原辅料
12.1.1 熟地黄
本品为科植物地黄的炮制加工品，其质量符合本公司内控
12.1.2 山茱萸本品为山茱萸科植物其质量符合本公司内控标准的规定。
12.1.3 牡丹皮的规定。
本品为科植物，其质量符合《中国药典》2000版一部（P ）的规定。
12.1.4 山药
本品为科植物，其质量符合《中国药典》2000年版一部（P ）的规定。12.1.5 山药
本品为植物，其质量符合《中国药典》2000版一部（P ）的规定。
12.1.6 茯苓
本品为科植物，其质量符合《中国药典》2000版一部（P ）的规定。
12.1.7 泽泻
本品为科植物，其质量符合《中国药典》2000版一部（P ）的规定。
12.1.16 蜂蜜
12.1.16.1 性状及外观
12.1.16.2 灰分
12.1.16.3 微生物限度检查
按《中国药典》2000年版二部附录ⅪJ进行检测，应符合下列规定：
细菌总数不得过500个／g，霉菌总数不得过50个／g。
大肠杆菌及活螨不得检出。
12.2 熟地黄生药粉质量标准
(1) 外观性状
本品为黄棕色至黄褐色细粉。气微，味极苦。
(2) 水分
依照《SH10水分快速测定仪使用SOP》(1306·105)测定，水分不得过7.0%。
(3) 微生物限度检查
依照《微生物限度检查SOP》检查，应符合下列规定：
细菌总数不得超过1000个/g；
霉菌总数不得超过50个/g；
大肠杆菌及活螨，不得检出。
(4) 贮存及贮存期限
置干燥处密闭保存，贮存期限暂定半年。
12.4山茱萸生药粉质量标准
(1) 外观性状
本品为淡黄白色至黄白色细粉。香气特异，味微苦、甘。
(2) 水分
依照《SH10水分快速测定仪使用SOP》(1306·105)测定，水分不得过7.0%。
(3) 微生物限度检查
依照《微生物限度检查SOP》检查，应符合下列规定：
细菌总数不得超过1000个/g；
霉菌总数不得超过50个/g；
大肠杆菌及活螨，不得检出。
(4) 贮存及贮存期限
置干燥处密闭保存，贮存期限暂定半年。
12.5 牡丹皮生药粉质量标准
(1) 外观性状
本品为黄白色至淡黄色细粉。无臭，味微苦。
(2) 水分
依照《SH10水分快速测定仪使用SOP》(1306·105)测定，水分不得过7.0%。
(3) 微生物限度检查
依照《微生物限度检查SOP》检查，应符合下列规定：
细菌总数不得超过1000个/g；
霉菌总数不得超过50个/g；
大肠杆菌及活螨，不得检出。
(4) 贮存及贮存期限
置干燥处密闭保存，贮存期限暂定半年。
12.5 山药生药粉质量标准
(1) 外观性状
本品为黄白色至淡黄色细粉。无臭，味微苦。
(2) 水分
依照《SH10水分快速测定仪使用SOP》(1306·105)测定，水分不得过7.0%。
(3) 微生物限度检查
依照《微生物限度检查SOP》检查，应符合下列规定：
细菌总数不得超过1000个/g；
霉菌总数不得超过50个/g；
大肠杆菌及活螨，不得检出。
(4) 贮存及贮存期限
置干燥处密闭保存，贮存期限暂定半年。
12.5 茯苓生药粉质量标准
(1) 外观性状
本品为黄白色至淡黄色细粉。无臭，味微苦。
(2) 水分
依照《SH10水分快速测定仪使用SOP》(1306·105)测定，水分不得过7.0%。
(3) 微生物限度检查
依照《微生物限度检查SOP》检查，应符合下列规定：
细菌总数不得超过1000个/g；
霉菌总数不得超过50个/g；
大肠杆菌及活螨，不得检出。
(4) 贮存及贮存期限
置干燥处密闭保存，贮存期限暂定半年。
12.5 泽泻生药粉质量标准
(1) 外观性状
本品为黄白色至淡黄色细粉。无臭，味微苦。
(2) 水分
依照《SH10水分快速测定仪使用SOP》(1306·105)测定，水分不得过7.0%。
(3) 微生物限度检查
依照《微生物限度检查SOP》检查，应符合下列规定：
细菌总数不得超过1000个/g；
霉菌总数不得超过50个/g；
大肠杆菌及活螨，不得检出。
(4) 贮存及贮存期限
置干燥处密闭保存，贮存期限暂定半年。
12.6 烘丸后水丸质量标准
(1) 外观性状
本品为棕黄色颗粒。气香，味苦。
(2) 水分
依照《SH10水分快速测定仪使用SOP》(1306·105)测定，水分不超过5.0-7.0%。
(3) 贮存及贮存期限
置干燥处密闭保存，贮存期限3个月。
12.7 选丸后水丸质量标准
(1)性状
本品为黑棕色丸。气相，味苦。
(2) 重量差异
依照《中国药典》2000年版一部附录ID丸剂项下重量差异法测定，每丸重量应在0.545±3%以内。
(4) 贮存及贮存期限
置干燥处密闭保存，贮存期限3个月。
12.8打光后水丸质量标准
(1) 性状
本品为棕黑色的水蜜丸；味甜而酸。
(2) 重量差异
依照《中国药典》2000年版一部附录ID丸剂项下重量差异法测定，每丸重量与标示丸重相比较，应在±4%以内(法定标准应在±5%以内)，超出重量差异限度的不得多于2丸，并不得有1丸超出限度的一倍。(3) 崩解时限
依照《中国药典》2000年版一部附录XⅡA崩解时限检查法测定，以水为介质，崩解时限不得过40分钟(法定不得过60分钟)。
(4) 贮存及贮存期限
置干燥处密闭保存，贮存期限2个月。
12.8 干燥后水丸质量标准
12.9 六味地黄丸成品质量标准
(1) 性状
本品为棕黑色的水蜜丸；味甜而酸。
(2) 鉴别
(a)取本品10丸，研细，用乙醇回流提取4小时，滤过，滤液浓缩至5ml，作为供试品溶液。另取黄连对照药材粉末1g，同法制成对照药材溶液。照薄层色谱法（中国药典2000年版一部附录ⅥB）试验，吸取上述两种溶液各20ul，分别点于同一硅胶G薄层瓶上，以正丁醇-冰醋酸-水（7：1：2）为展开剂，展开，取出，晾干。置紫外光灯（365nm）下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同的黄色荧光斑点。
(b)取本品30丸，研细，加7%硫酸的45%乙醇溶液50ml，于水浴上回流1小时。滤过，滤液用环己烷提取两次，每次20ml，合并提取液，用无水硫酸钠脱水，于水浴上浓缩至约1ml，作为供试品溶液。另取人参对照药材1g，同法制成对照药材溶液。照薄层色谱法（中国药典2000年版一部附录ⅥB）试验，吸取上述两种溶液各30ul，分别点于同一硅胶G薄层瓶上，以乙醚-氯仿（1：1）为展开剂，展开，取出，
晾干。喷以硫酸-甲醇（1：1）溶液，于105℃烘约10分钟，置紫外光灯（365nm）下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显两个相同颜色的荧光斑点。
(3) 丸重差异
依照《中国药典》2000年版一部附录ⅠD丸剂项下重量差异法(P7)进行检查。
每丸重量与标示丸重相比较，须在±4.0%以内(法定标准在±5.0%以内)。超出重量差异限度的不得多于2丸，并不得有1丸超出限度一倍。
(4) 崩解时限
依照《中国药典》2000年版一部附录ⅫA 崩解时限检查(P65)进行检查。
均不得超过40分钟(法定标准不超过60分钟)。10
(5) 含量测定
依照《中国药典》2000年版一部附录ⅤID 高效液湘色谱法(P38)进行检查。
①用十八烷基硅烷键合硅胶为填料；甲醇：水(22：78)的溶液为流动相；检测波长为250nm；理论塔瓶数按葛根素峰计算不低于3000。
②对照品溶液的制备
精密称取在105℃干燥至恒重的葛根素对照品10mg，置50ml量瓶中，加流动相使溶解并稀释至刻度，摇匀，即得(每1ml中含葛根素16ug)。
③供试品溶液的制备
取重量差异项下的本品，研细，取细粉约0.2g，精密称定，置50ml量瓶中，加流动相适量，超声处理10分钟，冷却至室温，加流动相至刻度，摇匀，取此液离心10分钟（转速10000转/分钟），取上清液，用微孔滤膜（0.45μm）滤过，即得。
④本品每丸含葛根素(C21H20O10)不得少于1.8mg(法定标准不得少于1.6mg)。
(7) 微生物限度检查
依照《中国药典》2000年版一部附录ⅩⅢC P72进行检查。
细菌总数不得超过2000个/g(法定标准不得超过10000个/g)；
霉菌总数不得超过50个/g (法定标准不得超过100个/g) ；
大肠杆菌及活螨，不得检出。
(8) 包装规格：20丸/瓶×4瓶/小盒×10小盒/中盒×40中盒/件
12.10 包装材料
12.10.1 药品包装用铝箔
12.10.1.1 规格尺寸及允许偏差
厚度(mm ) 宽度(mm) 长度(mm)
基本尺寸极限偏差基本尺寸极限偏差基本尺寸极限偏差
0.024 ±0.003 235 ±0.5 1000 ±20
12.10.1.2 技术要求
a 外观须符合下列要求
项目要求
表面洁净，平整，涂层均匀
接头数每1000m内不多于3个，并在接头处加一标记
卷面和端面缠紧，缠齐，端面平整，不允许有塔形，错层，松层或管芯自由脱落现象，不允许有严重碰伤，压陷
针孔度不得有密集的、连续性的、周期性的针孔。1m2中d＞0.3mm不允许有，d＝0.1-0.3mm不超过1个(d指针孔直径)
色泽色泽均匀，同批及不同批之间不允许有明显色差
b 印刷质量
印刷文字、图案正确、清晰、牢固，在高温热合后，文字、图案仍清晰、不变色。印刷错位偏差：±1.5mm。印刷内容包括：品名、批准文号、用法、用量、使用期限、注册商标、生产企业名称等。
c 微生物限度检查
细菌总数≤100个/10cm2
霉菌总数≤50个/10cm2
12.10.1.3 包装运输贮存
产品的管芯须有一定的强度，每卷产品外紧包一层清洁卫生的中性或弱酸性的防潮纸或者缠一层清洁的塑料薄膜，接头用粘胶带密封。
铝箔卷之间用软衬垫隔开，而且靠紧无间隙，以保证端面不碰伤。
严禁将本品与活性化学物品或挥发性物质、溶剂等混载。
运输途中必须防潮，避免高温，装卸时严禁碰撞、重击。
产品存贮库房有防潮、防高温措施，保持清洁、通风。
产品的保质期为一年（以出厂日期起算）。
12.10.2 中、小盒
12.10.2.1 技术要求
a 外观质量及印刷质量
光洁、色泽均匀，沙眼、变形、色斑、花斑、油污不允许有。无积灰、霉迹、污迹、虫蛀、异臭等。压痕清晰，不得有断裂现象。表面平整，无明显凹凸现象。文字内容及图案无错、漏印文字的情况，色泽均匀符合要求。
b 小盒纸质为250g/m2灰底白瓶纸；中盒纸质为350g/m2灰底白瓶纸允许偏差为－5~15 g/m2。字体为宋体，字迹、图案清晰，端正、位置适中，版面无错位，同批产品无明显色差，无花斑。
12.10.2.2 贮存
贮存环境要求防潮、防晒、防油、防霉、防腐蚀气液，不能重压，贮存期一般为一年。
12.10.3 药用聚乙烯塑料瓶
本品以卫生级聚氯乙烯树脂为主要原料，经炼塑、压延制成的透明药用聚氯乙烯薄丸，是作固体药品泡罩包装的材料。
12.10.3.1 规格尺寸符合下表规定：(单位：mm)
项目规格尺寸允许公差
宽度250 ±1
厚度0.25-0.30 ±0.02
12.10.3.2 技术要求
(1)外观质量符合下表规定
项目指标
性状紫罗兰色、透明、均匀一致
裂纹、伤痕不允许有
凹凸发皱不允许有
穿孔不允许有
晶点 1.3mm以上不允许，1.3mm及1.3mm以下每100cm2不超过3颗
黑点、白点、杂质每平方米中丸径在0.3-0.8mm不超过20颗，0.8mm以上不允许有
析出不允许有
缺边不允许有
条状气泡3mm以上不允许，3mm及3mm以下每m2不超过10颗
接头每卷不得超过2个，每段长度为10m以上
油污不允许有
卷取平整、卷紧、切边整齐，不允许有漏切
(2) 微生物限度检查
细菌总数≤100个/10cm2
霉菌总数≤50个/10cm2
12.10.3.3 贮存
在贮存期内药用聚氯乙烯硬丸保管在干燥、通风、阴凉处。
药用聚氯乙烯硬丸运输时，轻装、轻卸、勿日晒雨淋，保持包装完整。
12.10.4 瓦楞纸箱
12.10.4.1 本品为单瓦楞或双瓦楞纸箱，开槽型双面黄瓶纸箱，纸箱的内装重量，综合尺寸及对应的纸瓶种类符合单瓦楞纸箱BS-2.2、BS-2.3或双瓦楞纸箱BD-2.2。
BD-2.2内装重量最大20kg，最大综合尺寸1400mm。
BS-2.2内装物最大重量为10kg，最大综合尺寸1000mm。
BS-2.3内装物最大重量为20kg，最大综合尺寸1400mm。
12.10.5.2 钉合瓦楞纸箱
使用带有镀层的低碳钢扁丝，扁丝不得有锈斑、剥层、龟裂或其他使用上的缺陷。
12.10.5.3 箱体方正，表面不允许有明显的损坏和污迹，切断口表面裂损宽度不超过8mm，箱盖对缝宽不超过5mm，四处接缝都严密，箱角不得有裂痕，箱体干燥、清洁、平整、端正。
12.10.5.4 箱面印刷图字清晰、深浅一致、位置准确，纸箱外表面字体为黑色宋体，文字内容、标记不得错漏，箱外文字内容包括药品品名、批号批准文号、注册商标、规格、数量、毛重、贮藏、有效期至、生产企业名称及地址、电话等。
12.10.5.5 纸箱接头钉合搭接舌边宽度35－50mm，金属钉沿搭接部分中线钉合，采用斜钉（与纸箱主边成45°角）或横钉，箱钉排列整齐、均匀，单排钉距不大于80mm，钉距均匀，头尾钉距底面痕边线不大于20mm。钉合接缝钉牢、钉透，不得有叠钉、翘钉、不转角等缺陷。
12.10.5.6 瓦楞纸箱的压痕线宽度，单瓦楞纸箱不大于12mm，双瓦楞纸箱不大于17mm，折线居中，不得有破裂断线，箱壁不允许有多余的压痕线。
12.10.5.7瓦楞纸箱摇盖径开、合180°，往复5次以上，面层和里层都不得有裂缝。
12.10.5.8墨水擦拭试验
用干棉布擦拭文字，仍清晰可辨。
12.10.6 封口胶
字体、图案印刷正确，清晰不易脱墨，与箱体粘合紧密，不易脱落，不易破损，宽度为48±2mm。
12.10.7 打包带
色泽纯白色，无杂斑、厚生带，厚薄均匀、带身平直。
(1) 强度
双手从带侧用力撕，不得撕裂，将带身反复拆卷，不得折断。
(2) 印字字迹清晰、无漏印、错印厂名。
(3) 规格尺寸
宽×厚＝13×0.9mm 允许偏差：宽≤±2mm，厚≤±0.4mm
(4) 粘合性
取两截打包带粘合后，将一端固定，另一端系上60kg的重物，接头不允许拉开。
12.4.8 成品无毒塑料袋
12.10.8.1 外观质量
符合实样，清洁、透明、无划伤、无针孔、不得有霉点、翘曲、不平或歪斜破烂。
12.10.8.2 密封性
封口热合处严密、牢固，不漏气。
12.10.9 说明书
12.10.9.1 技术要求
a 品名六味地黄丸
b 汉语拼音Liuwei Dihuao Wan
c 纸质为80g/m2单铜纸，尺寸为130mm×90mm (±2mm)
d 字体为黑色宋体五号
e 文字内容应符合药品监督管理局新药证书及生产批件六味地黄丸丸使用说明书的要求。
12.10.10 药用聚氯乙烯PVC 热收缩膜
12.10.10.1 外观：透明、平整、无破损、无粘连。
12.10.10.2 规格尺寸及偏差
品名宽度长度厚度
六味地黄丸用聚氯乙烯PVC 热收缩膜245mm 415mm 0.025±0.005mm
13 物料平衡
13.1 物料平衡率计算公式
理论值：为按照所用的原料(包装材料)量在生产中无任何损失或差错的情况下得出的最大数量。
实际值：为生产过程实际产出量。
实际值包括：本工序产出量、收集的废品量、生产中取得样品量(检品)、丢弃的不合格物料(如捕尘系统、真空系统、管道系统中收集的废弃物)等。
13.2 物料平衡率
车间前处理车间制剂车间
计算工序粉碎及定额包装灭菌总混制丸包装标签
范
围97-101% 97-101% 97.0-101.% 97.0-101.% 97.0-101.% 100 %
14 技术经济指标的计算及原辅包装材料的消耗定额
14.1 计算公式
14.2 计算单位产量：万瓶
14.3 原辅包材的消耗定额及技术经济指标
原辅包材的消耗定额以厂订生产一万瓶相应规格的单耗为基准；若消耗出现异常，分析找出具体原因所在，作好记录以便为以后修订提供依据。
14.3.1 原辅料消耗定额
原辅料单位理论单耗单耗上限
熟地黄kg
山茱萸kg
牡丹皮kg
山药kg
茯苓kg
泽泻kg
蜂蜜kg
包装材料消耗定额60g/瓶×10小盒/中盒×10中盒/件
包材名称单位理论单耗单耗上限
聚乙烯塑料瓶个
拷贝纸kg
铝箔垫kg
使用说明书张
小盒个
中盒个
标签张
封口胶带卷
打包带kg
纸箱个
15 技术安全及劳动保护
15.1 技术安全
15.1.1 车间一般生产区及洁净区有应急灯及紧急出口。
15.1.2 生产区的人行道和车行道必须平坦、畅通，夜间要有足够的照明设施。
15.1.3 劳动场所必须符合防火要求，并配备符合规定的消防设施和器材。
15.1.4 生产设备不准超温、超压、超负荷和带故障运行。
15.1.5 为防止和消除生产过程中的伤亡事故，须采取相应安全措施，进行安全培训。
15.2 劳动保护
15.2.1 根据工种需要，供给产尘岗位人员工作衣、帽、鞋、手套、口罩、肥皂等劳动保护品，并适当配备防尘设施。
15.2.2 机器和工作台等设备的布置便于工人安全操作，通道宽度不得小于1米。
15.2.3 操作间温、湿度适宜，通风设备良好。
15.2.4 洁净室内一般照明的照度不低于300lax。
15.2.5 保证洁净室内每人每小时新鲜空气量不少于40m3。
16 设备
16.1 设备一览表及主要设备生产能力
序号设备名称设备编码型号技术规格数量材质生产厂家
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
16.2 各设备标准操作程序及编码
使用、维护保养及检修SOP HHY1304·018-00
使用、维护保养及检修SOP HHY1304·018-00
使用、维护保养及检修SOP HHY1304·018-00
使用、维护保养及检修SOP HHY1304·018-00
HHY1304·018-00
HHY1304·018-00
HHY1304·018-00
HHY1304·018-00
HHY1304·018-00
HHY1304·018-00
HHY1304·018-00
HHY1304·018-00
HHY1304·018-00
HHY1304·018-00
HHY1304·018-00
HHY1304·018-00
HHY1304·018-00
17 综合利用和环境保护
17.1 综合利用
17.1.1 制剂生产、定额包装所得头子，零头及尾料，按规定处理，可进行再利用。17.2 环境保护
17.2.1 废水的管理和处理
生产过程中产生的废水符合国家排放标准，直接从下水道排放。
17.2.2 废渣的管理和处理
生产过程中生产的药渣运至垃圾转运站深埋；其它固体废料转运至规定垃圾站倾倒。
17.2.3 锅炉房及生产中产出的废气符合国家排放标准，直接排放于大气。
17.2.4 对于粉尘较大的工序，车间备有相应捕吸尘设施。
2003年的春节刚过，受宛西制药企业邀请，营销策划组接受了仲景六味地黄丸（以下简称仲景六味）OTC市场的整体策略企划。通过与公司高层反复沟通，最终确定“先试点，再推向全国”的营销思路，首开市场选择了临近河南的西安作为突破口。 一、市场调研与诊断 六味地黄丸作为一种传统中药，目前在全国约有300多家企业在生产。各竞争品牌的销售方式大都采用自然销售和临床医院销售，在宣传策略上基本无大的差异区别，主要是强调老牌子（如同仁堂）和选料精（如宛西制药）。从目前全国市场来看，六味地黄丸尚无一个全国性的品牌，与别类OTC产品呈现的“本地和尚经难念”的特点相比，其市场的主体消费以区域品牌为主。能够在全国形成影响力的，目前也仅有同仁堂、宛西、九芝堂等少数采用中央级媒体宣传的企业。 传统古方中药从市场份额及销售特点来讲，医院的处方销售只占到其销售总量的3成，而零售则高达7成。仲景六味在西安OTC市场的销量并不理想，虽在医院中占据一定的优势，但在零售市场极少，在全是300多家药店中只有少部分有货，而且大多是以前的老产品（太圣牌六味地黄丸），所谓终端管理根本无从谈起。而主要对手的市场份额—-兰州的佛慈六味地黄丸则家家有货，占据80%市场份额。另有晨鸡、天洋等低价位产品也在分割市场份额。 经过多方面的研究我们发现：在时间上，兰佛的六味地黄丸进入西安市场较早，无论是商家还是消费者对兰佛的认可度都很高；在消费心理上，兰州与陕西同属西北地域，人员往来密切，加之时间久、使用者众多、口碑宣传影响广泛，消费者已习惯服用兰佛的产品。而宛西六味虽然人们普遍知道，但对产品的具体特性和企业实力不甚了解，认为宛西与兰佛的产品一致，没必要改变自己的消费习惯。最难点的问题是，仲景六味要比兰佛六味价格高出1元左右。 了解到问题所在，我们认为需要解决的核心问题是：以差异化形成仲景六味的核心竞争力。 二、差异化定位 同质化市场中以差异化营销为市场拓展利器是目前市场通用的手法，但是对于一个流传千年的古方名药，它的特性、成分、特点、功能等早已为大众熟知，要想找出一个与众不同的差异化卖点谈何容易？何况像这种消费心理呈区域化的产品更是困难重重。 仲景六味的广告卖点“药材好、药才好”，只是一种由产品本身发掘的UPS，在竞争激烈的六味市场中则显得空洞和缺乏竞争力。在以同仁堂等百年老字号为主打的六味产品中，药材质量本身是毋庸置疑的，它的品牌就保证了药材的高品质，而仲景六味“药材好、药才好”卖点的提出，在与同仁堂、九芝堂等老品牌的竞争中反而显得有画蛇添足之意。现代市场营销的常识告诉我们，独特的定位才是产品彻底超越浅层次市场竞争，达到深层次启发消费者心智的重要法则。所以，
仲景六味地黄丸市场环境与机会浅析 外部市场环境机会（O） 从目前六味地黄丸的主要功效上来说，既可归为补益养生类，又可细归为补肾类。从现有最新公开的数据报道来看，零售市场补益养生类产品受传统医药文化影响，加上亚健康群体的调补需求及银发市场的保健需求，零售药店补益养生类产品的市场近年呈温和放大态势。从2011年销售数据的走势来看，2月份开始，直到8月，补益养生类产品的销售规模保持 低位平缓增长，单月的销售额大约为高峰月份的一半左右。9月份该品类开始冒头，销售出现回暖迹象，环比增幅为30.5%。进入第四季度之后，环比增幅更是高达84.1%，成为拉动季冬季节零售药店销售增长的三驾马车之一（数据源自2012年CMH终端零售数据,详见《第一药店》报，以下数据相同）。 做为补肾壮阳药，从上文可见一斑，整个市场规模也呈不断扩大之势。而且随着生活节奏加快、工作紧张、精神压力大、饮食无规律等现象增多，此类患病人群未来还将骤增。综合分析来看，目前在一二线市场，六味地黄丸品类份额还有一定的提升发展空间。 市场威胁和挑战（T） 来自CMH零售终端数据显示，在补益养生类产品市场，2011年，中药材产品 在零售终端补益养生市场中占据超过60%的市场份额；其次是中成药，拥有23.7%的市场份额。从补益这个大品类数据中显露出，中药材及以药材为主的营养保健和调理类产品的市场份额和增幅明显高于药品，尤其是传统药品。以六味地黄丸为代表的传统补益类OTC药品，在北广上这些一线城市的增长与补益类品类相比，还是有差距的。 同样在补肾壮阳药市场，我们也看到，化药做为后起之秀，前三强的市场份额几乎已占据了半壁疆山。中成药市场，六味地黄丸又面临补肾益寿胶囊、补肾强身片等，这些在价格、剂型方面更具优势的产品的围剿和蚕食。
1生产车间工艺操作规程 1)．二氧化碳的物理性质 为了便于生产操作管理，本处列出与装置有关的二氧化碳物理性质数据，以便工作时参考。 表1 二氧化碳的相变参数
2)．液体二氧化碳产品规格 本装置生产的产品：质量符合GB10621-2006标准的食品级二氧化碳产品。
3)．生产工序说明 本装置通过对二氧化碳原料气进行压缩，然后依次经过“夹心饼”精脱硫、催化氧化脱烃、分子筛干燥、冷凝液化、浅低温提纯等工序，得到质量符合 GB10621-2006标准的食品级二氧化碳产品。 脱硫 二氧化碳原料气中含有以H 2 S、COS为主的多种形态的硫化物，脱硫的目的一是保证产品质量，二是保护脱烃催化剂。脱硫的任务及指标是保证原料气中的总硫≤。本装置采用“夹心饼”精脱硫工艺，即原料气先经过氧化铁预脱硫，脱除原料气中的绝大部分H2S，然后再经过水解塔，将原料气中的COS转化为H2S，然后在经 过活性炭精脱硫塔，脱除残余的H 2 S。主要反应如下： 预脱硫塔：Fe 2O 3 .H 2 O+3H 2 S= Fe 2 S 3 .H 2 O+3H 2 O Fe 2O 3 .H 2 O+3H 2 S=2 FeS+S+4H 2 O 水解塔：COS+H2O=H 2S+CO 2 精脱硫塔：H 2S＋1／2O 2 ＝S＋H 2 O
催化氧化脱烃 催化氧化脱烃的主要目的是脱除原料气中的H 2 、CO、烃类（碳氢化合物）等 可燃杂质。原料气经过预热至380℃后进入脱烃塔，在脱烃塔中贵金属（活性氧 化铝负载铂、钯）催化剂存在的条件下，原料气中的可燃杂质与O 2 发生催化燃 烧反应，生成CO 2和H 2 O，脱烃过程操作温度为380~500℃。由于硫化物会使脱烃 催化剂中毒，因此必须保证进入脱烃系统原料气中的总硫≤。 分子筛脱水 利用分子筛将原料气中的微量水脱除，保证原料气中的水分≤20ppm，分子筛吸附饱和后加热再生循环使用。分子筛吸附塔一共设置两台，一台吸附，一台再生，切换使用，采用热再生方式进行再生，利用放空尾气进行吹冷。 液化提纯 原料气经过液化后进入提纯塔进行精馏提纯，利用精馏原理，根据二氧化碳与杂质组分的沸点不同，在特定条件下将杂质加以分离，提高二氧化碳纯度，降低消耗。 4)．工艺流程简述 从界外来的原料气进入压缩机（C0101），压缩过程中，从压缩机二段引出去预脱硫塔（T0201A/B），脱除原料气中的H 2 S。预脱硫塔共设置2台，可串可并，根据脱硫剂的使用情况进行串联或并联使用。经过预脱硫后的原料气返回压缩机（C0101）三段入口，经过三段压缩后，经过脱硫加热器预热至60℃~90℃后进入水解塔（T0202），将原料气中的有机硫水解为无机硫，然后进入精脱硫塔 （T0203）脱除原料气中残余的H 2 S。从精脱硫塔出来脱硫合格的原料气，经过脱烃热交（E0202）预热380℃，再经过脱烃电加热器（F0201）后进入脱烃塔（T0204），当温度不够时，开脱烃电加热器（F0201）进行提温。脱烃塔（T0204）出来的高温原料气经过脱烃热交（E0202）回收热量后，经过脱硫水冷器（E0203）冷却至常温，然后经过除湿器（E0204）与回冰机系统的气氨换热而被冷却至-5℃，冷却除湿除去原料气中的部分水分，除湿器（E0204）出来的原料气进入分子筛塔（T0205A/B），经过分子筛吸附脱水使水分≤20ppm，分子筛塔一开一备，当水份接近20ppm时，则启用备用塔，该塔退出再生 (再生时引入经电加热器加热至约250℃的空气进行再生，当再生气出口温度≥150℃时，再生结束，用提纯塔放空气冷却到35℃后备用）。
工艺设备变更管理 规定
中国石油天然气股份有限公司 浙江油田分公司工艺设备变更管理规定 第一章总则 第一条为防止中国石油天然气股份有限公司浙江油田分公司（以下简称公司）在工艺设备变更环节中产生的风险带来的危害，规范工艺设备变更环节的管理，确保作业人员健康和安全，根据中国石油天然气集团公司《工艺设备变更管理规范》（Q/SY1237- ），结合公司实际，特制定本规定。 第二条变更应实施分类管理，基本类型包括工艺设备变更、微小变更和同类替换。 （一）工艺设备变更是指涉及工艺技术、设备设施、工艺参数等超出现有设计范围的改变(如压力等级改变、压力报警值改变等)。 （二）同类替换是指符合原设计规格的更换。 （三）微小变更是指影响较小，不造成任何工艺参数、设计参数等的改变，但又不是同类替换的变更，即“在现有设计范围内的改变”。 第三条本规定适用于公司所属各单位生产运行、检维修、开停工、技改技措等过程中的工艺设备变更管理。新、改、扩建项
目实施过程中的变更管理参照本规定执行。 第二章管理职责 第四条公司质量安全环保部组织制定、管理和维护本规定。并对程序的执行提供咨询、培训、监督、支持和审核。 第五条各生产单位和部门执行工艺设备变更管理规定，并提出改进建议。 第六条公司员工接受工艺设备变更管理培训，执行工艺设备变更管理规定。 第三章变更范围 第七条本规定所涉及的工艺和设备变更范围主要包括： （一）生产能力的改变； （二）物料的改变(包括成分比例的变化)； （三）化学药剂的改变；设备、设施负荷的改变； （四）工艺设备设计依据的改变； （五）设备和工具的改变或改进； （六）工艺参数的改变(如温度、流量、压力等)； （七）安全报警设定值的改变； （八）仪表控制系统及逻辑的改变； （九）软件系统的改变； （十）安全装置及安全联锁的改变； （十一）非标准的(或临时性的)维修；
受理编号： 原始编号： 申请编号：六味地黄丸（浓缩丸）申报资料目 录 （一）综述资料 资料1 药品名称 资料2 证明性文件 资料3 立题目的与依据 资料4 对主要研究结果的总结及评价 资料5 药品说明书样稿、起草说明及最新参考文献 资料6 包装、标签设计样稿 （二）药学研究资料 资料7 药学研究资料综述 资料8 药材来源及鉴定依据 资料12 生产工艺的研究资料及文献资料，辅料来源及质量标准资料15 药品标准草案及起草说明 资料16 样品及检验报告书 资料17 药物稳定性研究的试验资料及文献资料 资料18 直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准
已有国家标准的中成药注册第 9 类 六味地黄丸（浓缩丸）申报资料 （一）综述资料资料1 药品名称资料2 证明性文件资料3 立题目的与依据 资料4 对主要研究结果的总结及评价 资料5 药品说明书样稿、起草说明及最新参考文献资料6 包 装、标签设计样稿
药品名称 1、中文名：六味地黄丸（浓缩丸） 2、汉语拼音名：Liuwei Dihuang Wan 3、命名依据：六味地黄丸收载于部颁标准《中药成方制剂》第册 11 36 页
证明性文件 1.药品生产企业《营业执照》复印件（附后） 2.药品生产企业《药品生产许可证》复印件（附后） 3.《药品生产质量管理规范》认证证书复印件（附后） 4.直接接触药品的《药品包装材料和容器注册证》复印件 （附后） 实业有限公司《药品包装材料和容器注册证》 5.中药保护品种情况检索结果报告单复印件（附后）
保证书 六味地黄丸（浓缩丸）收载于《中华人民共和国卫生部药品标准》（中药成方制剂）第11册36页，经国家中药品种保护审评委员会检索，该品种未受保护，不存在侵权的问题。
六味地黄丸的简述 一、六味地黄丸的组成。 六味地黄丸最早源自“医圣”张仲景，从张仲景的“金匾肾气丸”演化而来，收载于2005年版中国药典一部。系常用的滋阴补肾中成药，由熟地黄、山茱萸、牡丹皮、山药、泽泻、茯苓6味药组成，其中熟地黄为君药。六味地黄丸是滋补肾阴的基础方剂，是补阴代表方之一，六药合用，补中有泻，寓泻于补，以补为主，肾肝脾三阴并补，为补肾阴为主，构成通补开合之剂，具有滋阴补肾功效。肾为先天之本，肾主骨生髓，髓海不足，则腰膝酸软，头晕目眩，耳鸣耳聋。六味地黄丸对、肾、肝、脾三阴并补，而以补肾阴、益精髓为主。配方具有三补三泻的特点：熟地滋补肾水，泽泻泻肾浊又济之，山茱萸温涩肝经，牡丹倾泻肝火以佐之，山药收摄脾经，茯苓淡渗脾湿以和之，为三补三泄之剂，滋阴补肾之方。其“三补三泻”之说，它在选药组方上，并不一味堆积滋阴之品，而是在用三个滋阴药的基础上，又用三个“泻”药对其进行节制，不是滥补、腻补、傻补，而是攻补兼施，阴中求阳。主要用于肾阴虚引起的酸膝酸软、头晕耳鸣、、手脚心发热、遗精盗汗等症状，经过历代医家的验证，六味地黄丸（汤）对治疗高血压、糖尿病、肾炎疗效果显著。 二、六味地黄丸的种类。 六味地黄丸可以配合其它中药材一起使用，其功效与作用更加高效专一。如在六位药的基础上加知母、黄柏，则名知柏地黄丸，功偏滋阴降火，适用于阴虚火旺，骨蒸潮热，盗汗遗精之证；如在六味地黄丸的基础上加枸杞子、菊花，则名杞菊地黄丸；如在六味地黄丸的基础上加五味子，则名七味都气丸，功偏滋肾纳气，适用于肾虚气喘之证；如在六味地黄丸的基础上加五味子、麦冬，则名麦味地黄丸，功偏滋肾敛肺，适用于肺肾阴虚之咳嗽、气喘。 三、六味地黄丸的制剂类型。 六味地黄制剂分为汤剂、小蜜丸、大蜜丸、口服液、浓缩丸、硬胶囊与软胶囊等，在临床上的使用频率非常高。各种制剂类型均有其独特的生产方式，其中较为常见的生产方式有制丸机-微波干燥法与泛丸法-烘箱法制备法。现有就这两种方式生产出来的六味地黄丸的质量进行比较：采用制丸机-微波干燥法制的六味地黄丸的质量优于泛丸法-烘箱法制备六味地黄丸的质量,而且过程简单可控。 四、六味地黄丸品种的变革历程。 六味品种历经了三个变革阶段：第一阶段——传统六味制剂，以同仁堂为代表的六味地黄丸以其深厚的历史积淀，占据了市场的高端;第二阶段——在传统六味制剂基础上的工艺提升，即以兰州佛慈、宛西仲景为代表的六味地黄浓缩丸，通过有力的品牌宣传及消费者教育，成为目前六味产品中的“领导品牌”;第三阶段——以“中药西制”为平台，在传统六味方的基础上，在保证原方配伍、疗效不变的前提下，进行的二次开发，以泰华堂为起点，以康缘软胶囊为品牌的新一代制剂，如胶囊、软胶囊、滴丸(神威药业)等。 五、六味地黄丸的药理作用。
一、石灰生产工艺流程图
二、主要参数 1 窑体主要参数 1）有效高度 21.7 m 。 2）有效容积 150 m3 。 3）窑衬外径 4.6 m 。 4）窑衬内径 3 m 。 5）高径比 7.58 。 6）焙烧带高度 5 m 。 7）烧嘴：低压套筒式。 8）烧嘴数量：2排共28只。 9）上下排烧嘴距离：2.5M。 10）上下排烧嘴布置：平面对称、上下错排。 2、煤气与助燃空气参数 1）煤气热值：850～950KCaL/NM3 2）空气过剩系数：1.05～1.15 三、技术要求 1 石灰石（执行YB/T5279-1999 二级石灰石标准） 1）粒度规格：40～80 mm。 2）成分： CaO > 52 % MgO < 3 % SiO < 2.2 % S < 0.10 % P < 0.02 % 3）石灰石应具备良好的热稳定性,加热过程无爆裂。 4) 石灰石中不得混入杂质。 2 燃料 1）高、焦混合煤气 2）高炉煤气热值：≥ 740 KCaL/M3 3）焦炉煤气热值：≥ 4000 KCaL/M3 4）焦炉煤气比例： 3～5 % 3 石灰主要指标（执行厂内控标准 JGN52-1999 ） CaO > 88 % MgO < 5 % SiO < 3 % S < 0.07 % 灼减：6% 活性度：300ML 4 烘窑 1）新窑衬烘窑烘炉时间不小于168小时 原则：驱除水分、烧结好炉衬。 2）新窑烘窑要求 升温速度：每小时不大于10～15℃。 保温：150℃、350℃、600℃进行保温，保温时间20～24小时。 烘炉终结温度：850～900℃。
烘窑前加入1米厚的石料保护炉底。 石灰窑烘炉曲线图(后附) 5 操作控制要求 A、焙烧温度控制： 1）焙烧带温度：1050～1150℃。 2）预热带温度：400～900℃。 3）冷却带温度：900～200℃。 4）窑顶烟气出口温度：≤ 600℃。 5）出窑石灰温度：≤ 200℃。 B、风气配比 1）煤气量：8500～10000 Nm3/h 2）空气量：6800～8000 Nm3/h 3）空气过剩系数：1.05-1.15 4）一次助燃空气与二次空气比：4:6～3:7 5）煤气压力：14000～18000 Pa 6）空气压力：13000～15000 Pa C、装料、出料 1）先上料再出料 2）每小时装料一次，每次6-9吨。 3）每小时出料一次，上多少出多少，保持料线高度1.5～2米。 D、焙烧检验项目 1）石灰窑烟气成分(CO CO2 O2 ...)。 2）石灰产品的生烧量、过烧量、活性度及化学成分。 E、休风操作要点 1）煤气降压操作，由加压煤气降至常压煤气。 2）空气压力，随煤气压力的降低相应的进行降压操作，保持空气与煤气压力差 < 3000 Pa 。 3）煤气压力由高压降至常压后,关闭烧嘴阀门。 4）烧嘴阀门关闭5分钟后，关闭二次风阀门,再停风机。 F、复风操作要点 1）启动风机,将风压与煤气压力匹配得当。 2）先送二次风，5分钟后再开烧嘴风气阀，进入煤气常压焙烧。 3）调整煤气、空气的流量、压力配比，使之运行稳定。 4）转入加压操作，根据煤气压力的升高，随时提升空气压力，稳定风气压力配比。 5）转入正常生产操作。
Through the joint creation of clear rules, the establishment of common values, strengthen the code of conduct in individual learning, realize the value contribution to the organization. 变更管理制度正式版
变更管理制度正式版 下载提示：此管理制度资料适用于通过共同创造，促进集体发展的明文规则，建立共同的价值观、培养团队精神、加强个人学习方面的行为准则，实现对自我，对组织的价值贡献。文档可以直接使用，也可根据实际需要修订后使用。 为了加强变更规范管理，清除或减少由于变更而引起的潜在事故隐患，提高工作质量，促进变更管理工作制度化、规范化、特制订本制度。 1.人员的调动，必须由用人单位写出需用人计划、申请，报劳资处审核，主管经理审核，方可人员调动。 2.管理的改变，任何人无权做出管理改变，确需管理改变，由单位写出申请报主管经理审核，总经理批准，方可进行管理的改变。 3.工艺操作指标的变更
3.1使用单位不准随意变更工艺控制指标，尤其是各种化学反应的压力温度、原辅材料及产品质量等重要控制指标。 3.2各单位技术负责人要组织本单位技术人员及操作人员进行技术定额的查定，监督工艺指标执行，优化操作技术及工艺技术，消化吸收外来经验和技术。从实践中找出影响安全，成本和生产过程控制的不合理的工艺指标，及时提出变更意见。 3.3各级技术管理人员要深入现场，督促检查工艺指标的执行情况，了解存在的问题，及时提出变更意见。 3.4工艺指标变更程序 一般指标变更由生产车间技术负责人向公司主管部门提交工艺控制指标变更申
六 味 地 黄 丸 水 蜜 丸 的 制 备 班级：14中药升一班 姓名：王博一 学号：1416814052
六味地黄丸水蜜丸的制备 【文献考证】 六味地黄丸，是补肾名方。这一称谓来自钱仲阳所著的《小儿药证直诀》，六味地黄丸由熟地黄、山茱萸、山药、泽泻、丹皮、茯苓这六味中药组成。最早是“八味地黄丸”，见于张仲景的《金匮要略》。 【处方】 熟地黄160g 山茱萸（制)80g 牡丹皮60g 山药80g 茯苓60g 泽泻60g 【制法】以上六味，粉碎成细粉，过筛，混匀。每100g粉末加炼蜜35～50g与适量的水，泛丸，干燥，制成水蜜丸；或加炼蜜80～110g制成小蜜丸或大蜜丸，即得。 【功能主治】 中医认为：肝开窍于目，肝血上注于目则能视，即眼睛的功能与肝密切相关；在五行理论中，肝属木，肾属水，水能生木，肾与肝是一对母子关系，即肝为肾之子，肾为肝之母，母脏病变会影响到子脏；又肝主藏血，肾主藏精，精、血互生，因此肝与肾密切相关；因此，治疗眼部疾病，往往从肝肾入手。同仁堂杞菊地黄丸由六味地黄丸加枸杞子、菊花而成。枸杞子：甘平质润，入肺、肝、肾经，补肾益精，养肝明目；菊花：辛、苦、甘，微寒，善清利头目，宣散肝经之热，平肝明目。八种药物配伍组合共同发挥滋阴、养肝、明目的作用，对肝肾阴虚同时伴有明显的头晕视物昏花等头、眼部疾患，尤为有效。 【性状】为棕黑色的水蜜丸、黑褐色的小蜜丸或大蜜丸；味甜而酸 【用法与用量】口服。水蜜丸一次6g，小蜜丸一次9g，大蜜丸一次1丸，一日二次。 【规格】大蜜丸：每丸9g。 一、实验材料及剂型的选择 1、主要药物研究概述 【六味药物的配伍理论】 本方重用熟地为君，滋阴补肾，填精益髓；配伍山茱萸养肝涩精，山药补脾固精，两药都可协助熟地以充复肾中阴精，共为臣药。又配泽泻泻肾利湿，并防熟地之滋腻；丹皮清泻肝火，并制山茱萸之温涩；茯苓健脾渗湿，以助山药之补脾，共为住药。 【炮制作用】 熟地黄：蒸制成熟地黄后，药性由寒转温，味由苦转甜，味由苦转甜，功能由清转补。 制山茱萸：酒制后借酒力温通，助药势，降低其酸性，增强滋补作用 2、剂型的选择 六味地黄丸之所以选择制成水蜜丸，是因为蜂蜜含有大量还原性糖可以有效防止药材中易氧化成分变质，作用温和持久，水蜜丸丸粒小，光滑圆整，易于吞服，成本相对低。 3、仪器设备 槽形搅拌机(DH200—2，广州医药机械厂)；GLH高质量炼药机(甘肃天水园医药食品设备厂)；YUJ 17B速控高效全自动制丸机(甘肃天水园医药食品设备厂)；微波干燥机(QW一30HM4型号，广州科威微波能有限公司)；糖衣机(BY一1000型号，上海中联制药机械厂)；轨道式干燥箱(GHX一3，上海苏杰试验设备有限公司)；Agilentli00高效液相色谱仪(美国Agilent公司)；高速万能粉碎机(天津市泰斯特仪器有限公司)。 二、工艺流程
XXXXXX（产品）生产工艺操作规程1、产品概述 2、产品和原料的物化性质 2.1产品XXXXX 2.1.1、化学名称： 化学结构： 分子量： 2.1.2、产品的物理性质： 2.1.3、化学性质 2.2、原料的物化性质： 2.2.1、原料XXXX物化性质 2.2.2、原料XXXXXX物化性质
. . . . . 3、产品及原料质量标准：3.1、产品XXXXXX质量标准 外观： 3.2、原料质量标准：(例如) 3.2.3、环已烷
外观：无色透明液体，含量≥99.0%，水分≤0.02%。 3.2.4、三氯甲烷 符合GB4118—92一等品标准, 外观：无色透明液体，含量≥99.0%，酸度≤0.001%，水分≤0.01%。 3.2.5、硫酸 外观：无色透明液体，含量≥98%。 3.2.6、碳酸钠 符合GB210—92一级品标准， 外观：白色固体，含量≥98.8%，水不溶物≤0.1%。 4、生产工艺原理 5、生产工艺流程叙述 5.1、工艺流程叙述： 7、主要工艺控制点： 7.2、原料配比及生产控制点 （分工序叙述） 7.2.6、公用工程准备：
8、开停车操作：（例如） 8.1、开车前准备： 8.1.1、仔细检查各种设备、管道和阀门，是否漏气、漏料，管道是否畅通； 8.1.2、各阀门是否灵活好用，开关位置是否正确； 8.1.3、各泵机是否能正常运转； 8.1.4、仪表是否指示正确灵活好用。 8.1.5、空车时中间罐、成粉器试真空达到0.06MPa 以上； 8.1.6、备足各种原料，通知冷冻准备开车送冷冻盐水，做好开车记录； 8.1.7、放空冷凝器开启冷乙二醇水溶液进出口阀门，吸附器充填硅胶； 8.2、备料 8.2.1、在乙二醇水溶液罐E118、E117、E120中配制足量的30%乙二醇水溶液， 8.2.2、E118的乙二醇水溶液通过盘管用冷冻盐水降温到约00C用于冷凝器E111、成 粉器R116、真空泵前冷凝器E127、真空泵后冷凝器E130、集中放空冷凝器E152冷凝物料、中间罐R114物料的冷却、冷凝； 8.2.3、E117、E120的用蒸汽分别加热到约400C、80～850C备用； 8.2.4、在碱溶液罐V103中放入约4吨自来水，加入200kg无水碳酸钠，用P104打 循环配制成约5%的碳酸钠水溶液，经分析合格后，再用P104打到碱高位罐V113中备用。 8.2.5、原料、公用工程达到生产要求和规定指标后，往高位罐备足各种原料。 8.3、开车操作 8.3.1、合成工序： 1)、关闭反应锅放料底阀，打开反应锅冷凝器冷乙二醇水溶液进出口阀门，往冷凝器 中通冷乙二醇水溶液； 2)、从高位罐中放入1000L环已烷, 从高位罐加三氯乙醛，开动搅拌； 3)、打开反应锅夹套进出口阀门，往夹套内通80～850C的热乙二醇水溶液预热物料， 当物料温度达到600C以上时，开始自高位罐滴加二甲酯； 4)、滴加二甲酯时,控制滴加速度及调节反应锅夹套进出口阀门，保持反应温度76—
1. 目的：为了加强原料药杂质管理，确保上市药品质量。 2. 适用范围：本公司生产的原料药产品。 3. 责任者：QC、QC负责人、QA负责人、质量受权人。 4. 内容： 4.1杂质的定义及分类 4.1.1定义：任何影响药品纯度的物质均称为杂质。。 4.1.2分类： ●按化学特性分类：有机杂质、无机杂质、有机挥发性物质。（1）有机物质 ①有关物质 －起始原料 －中间体、副产物 －降解产物 －聚合物 －异构体 ②多晶型杂质 （2）无机杂质 －无机盐 阴离子 阳离子
－重金属催化剂 －过滤介质、活性炭 （3）有机挥发性物质 残留溶剂 ●按来源分类：有关物质（反应前体、中间体、副产物、降解产物等）、其它杂质、外来物质。 ●按结构分类：其他甾体、其他生物碱、几何异构体、光学异构体和聚合物。 4.2杂质的检测方法 ●原子吸收分光光度法：检查金属杂质 ●毛细管电泳法：抑肽酶中检查去丙氨酸-去甘氨酸-抑肽酶和去丙氨酸-抑肽酶两个特定杂质 ●色谱法：液相色谱法，检查有机杂质的主要方法 薄层色谱法，作为液相色谱法的补充 气相色谱法：检查挥发性杂质 ●热分析法：检查不同晶型的杂质（影响生物利用度和稳定性） ●拉曼光谱法、红外光谱法、X-射线粉末衍射 ●生物检定法、酶联免疫试剂盒（抗生素残留量） 4.3杂质的控制 4.3.1残留溶剂控制 ●标准起草过程中，应针对所用到的有机溶剂进行检查； ●建议采用了顶空进样方式和程序升温梯度洗脱的方法； ●应注意供试品溶液的配制，要求供试品在溶剂中溶解； ●方法学试验应进行回收试验，确认是否有基质干扰； ●采用标准加入法，该方法可减少基质干扰，提高方法的准确度。 4.3.1.1残留溶剂检测的常见问题 ①共出峰干扰 ②热降解干扰 ③基质效应的影响 ④药品溶解性的影响
精心整理 前言 一、商品技术部是本文件的归口管理部门，享有文件更改、修订、日常维护及最终解释权。 二、文件版本历史记录：
2目的 本文件目的是为了规范公司工艺变更流程，保证变更的及时性和有效性，使现场工艺问题得到
快速解决。 3范围 本文件明确了工艺变更的范围、流程、执行规范。 本文件适用于所有移行车型的工艺变更管理。 4术语和定义 4.1工艺变更范畴：工艺文件中关于过程特性参数、产品／过程规范／公差、评价测量技术、样本容量频次、控制方法、反应计划/预防措施、生产辅料等信息进行变更的项目。 4.2异常处置预案：将临时脱离工艺过程中临时执行措施固化的项目进行标准化，问题发生后， 5 5.1 5.1.1 5.1.2 造成工艺变更，组织相关部门对方案的可行性进行评审及验证。 工艺改进过程中，负责编制《工艺改进评审记录表》、《验证报告》、《工艺设计变更申请单》，并提交工艺技术科。 负责后序反馈的跨班组、跨车间的工艺问题沟通，并协助其他前序车间进行验证工艺改进方案的可行性。 负责依据《工艺设计变更通知单》落实现场作业指导性文件更改及现场工艺变更。 负责识别异常处置预案项目，并编制《XX部门XX工艺异常措施固化方案》，并对工艺异常发
生原因进行分析和解决。 5.1.3车间品质副主任/品检科科长 车间品质副主任/品检科科长分管车间技术组及工艺管理工作，负责《工艺改进评审记录表》、《验证报告》、《工艺设计变更申请单》、《工艺项目反馈记录表》、《临时脱离工艺申请单》、《XX部门XX工艺异常措施固化方案》的批准。 5.2工艺技术科 5.2.1负责工艺变更过程中与工程院接口。 5.2.2负责在工程院新车型工艺移行前，参加各车间/品检科新车型工艺验收小组，跟踪工作进 程。 5.2.3 5.2.4 5.2.5 5.2.6 5.2.7 5.2.8 6 6.1 变更直接进行验证，连续3个批次参数一致且制件合格的，方可进行工艺变更。 工艺参数调整、制件工位调整、焊点排布调整、涂胶工位调整、设备调整、生产辅料调整等工艺变更。 工位调整、生产辅料调整以及与产品设变无关的工艺变更。 工位调整、工艺参数调整、生产辅料调整、工具等变更。 6.1.5以上范围中在特殊情况下不能自主完成的工艺变更，工艺技术科可向工程院提出《工艺设计变更申请单》，由工程院主责进行变更。
目的：制定六味地黄丸生产工艺规程，规定六味地黄丸的生产工艺，以确保生产出均一，稳定的合格的产品。 范围：从准备生产开始到产品生产出的全部过程。 责任者：参与六味地黄丸生产和检验的全体人员。 内容： 1、产品概述 1.1品名：六味地黄丸 1.2性状：本品为棕黑色的水蜜丸;味甜而酸。 1.3功能主治：滋阴补肾。用于肾阴亏损，头晕耳鸣，腰膝酸软，骨蒸潮热，盗汗遗精，消渴。 1.4用法用量：口服。一次6g，一日2次。 1.5规格：无 1.6贮藏：密封。 1.7有效期：48个月 2、处方和依据 2.1处方 熟地黄160g 酒萸肉80g 牡丹皮60g 山药80g 茯苓60g 泽泻60g 2.2生产处方 每批按5400盒计算，是标准处方的480倍，实际生产处方为： 熟地黄76.8kg 酒萸肉38.4kg 牡丹皮28.8kg 山药38.4kg 茯苓28.8kg 泽泻28.8kg 2.3处方依据： 处方来源：中华人民共和国药典2010版一部 批准文件号：国药监注2010R007410 批准文号：国药准字Z22021649 3、工艺流程图（见附页1） 4、原药材整理炮制 4.1原药材整理炮制依据： 中华人民共和国药典2010版一部 吉林省中药炮制标准1986年版 4.2原药材整理炮制方法
见 STP-SC-PZ-03 5、制剂操作过程 5.1配料：由净料库投料员、车间调料员、质量监控员，按批生产指令规定的品种、数量投料，经过三方核对无误，签字后调车间。 5.2灭菌：将熟地黄等六味，置脉动真空灭菌器中，布袋之间留有适宜间隙，高度不得超过内车。按岗位操作法进行操作，当温度达到115℃开始计算时间，灭菌时间30分钟，时间到后干燥20-40分钟，取出，备用。 5.3粉碎：将熟地黄等六味药材拌料后，置粉碎机中，粉碎成细粉，装入洁净的容器内，注明品名、批号、数量、日期，送中间站，请验。 5.4总混：将熟地黄等六味药粉，置三维运动混合机内，充分混合搅拌30分钟，装入洁净的容器内，注明品名、批号、数量、日期，送中间站，请验。 5.5炼蜜：由操作者从辅料库验质检斤后，调入车间，用流水冲洗桶壁至干净，放入干燥室内加热化蜜，待蜜溶化后，过滤，除去沫及杂质，然后，用泵抽入炼蜜罐内加热，炼制116-118℃，抽入贮蜜罐内，合药前加温，炼蜜达到80℃，经过滤，放置密闭的容器中，注明品名、数量、日期、操作者。 5.6合药：将批混后的药粉，取出一定量，与规定量的炼蜜（药粉与炼蜜比例为1:0.8-1.1）及纯化水（3份蜜：1份水），置合药机内，每次合坨量不超过150kg，充分混合搅拌3-5分钟，取出，将软材分成均匀小块，晾凉，待制丸。 5.7制丸：按本品种的丸重要求，调整好数控高效自动制丸机出条板，将合好的软材均匀送入进料口中，开机运行，通过制条、切丸，制出合格的丸粒，将合格的丸粒置入包衣机内，加药粉适量，及95%乙醇磨至10分钟，至药丸表面圆整光滑，装入洁净料盘内，备用。 5.8干燥：将上述丸粒置入热风循环烘箱内，干燥温度60-80℃，干燥过程中勤翻动，保持药丸干燥均匀，色泽一致，干燥后，取出，装入洁净容器中，注明品名、批号、数量、日期、备用。 5.9打光：将丸粒置入包衣机内，加适量95%乙醇及炼蜜磨平为止。 5.10分装：根据批生产指令领取药用复合膜及药丸，调整好药丸装量6g±7%开机压袋，热封温度控制在（横封155—165℃）（纵封150-160℃），每间隔1小时检测一次内容物重量，随时挑出不合格品，将制好的合格药品，装入洁净的容器中，经传递窗传递外包装。 5.11包装 5.11.1包装规格：6g×10袋/盒 5.11.2包装材料管理：按批生产指令，由专人领取，计数发放，并做好领发记录。 5.11.3打印批号：根据批生产指令，在小盒、大盒、产品合格证规定位置上打印产品批号、生产日期、有效期至。 5.11.4装盒：10袋药和一张说明书装入盒中，用封口签封好。 5.11.5装箱：每200盒装一箱、箱内放一张合格证，用封箱胶带封好，捆扎结实。 5.11.6入库：已包装好的成品经检验合格后，凭质量管理部门的检验报告单及质量部门负责人对药品放行前批生产记录的审核签字后，方可开取入库单。 6、工艺质量监控点（见附页2） 7、产品质量标准 见STP-ZL-3L008-03
滑动水口生产工艺操作规程 1、范围 本规程适用于滑动水口的原料管理、预混合工艺、泥料配料混碾工艺、成型工艺、半成品检验及不合格品处置方法；半成品热处理、成品检验及取样、入库及贮存和滑动水口标识说明。 2、引用标准 GB/T 7321—2004 《定形耐火制品试样制备方法》 GB/T 2997—2000（2004）《致密定刑耐火制品体积密度、显气孔率和真气孔率试验方法》 GB/T 5072—2008 《常温耐压强度试验方法》 GB/T 3002—2004 《高温抗折强度试验方法》 GB/T 10325—2001（2004）《定形耐火制品抽样验收规则》 GB/T 10326—2001（2004）《定刑耐火制品尺寸外观及断面的检查方法》 GB/T 16546—1996（2004）《定形耐火制品包装、标志、运输和储存》 3、滑动水口的型号和形状尺寸 根据生产计划，按照工艺卡上砖型尺寸进行生产。 4、工艺流程 滑动水口经过原料采购、化验，配料，混碾搅拌，压制成型，烘烤干燥，成品检验，入库等工艺流程。 5、设备和仪器管理 5.1 S114混碾机。 5.2 1000吨电动压砖机，1250吨手动压砖机。 5.3 游标卡尺、测量试样尺寸和检查其几何形状的工具。 5.4 100、500磅秤、模具等装置。 5.5 仪器设备必须保持干净整洁，摆放在规定的位置。 5.6 搅拌机要求每天在停机后清理一次，保持搅拌机内干净；每天生产前必须检查搅拌机刮板是否能正常，检查搅拌机运转是否正常。
每天配料前必须检查磅秤是否正常。 6、原料管理 6.1 根据生产工艺的要求，技术质量部制订原料的规格、品位及控制要求。 6.2 采购部向获得质量管理体系认可的合格分供方采购原料，所采购的各种原料由质检部门依据原料检验准则验收并取样化验，判定合格后方可使用。 6.3 储运部负责对库存原料的管理，验收合格的原料，必须按要求分类堆放，并给予明确的标识。验收不合格的原料不得投入生产，质检部门必须给予禁止使用标识。 6.4 入库的原料储运部必须按标准贮存及管理，避免滴漏、遇水及雨淋。 6.5 生产班组使用原料时，必须在指定的合格的原料区（有原料理化指标检验合格标识）按严格的领料程序领料，即必须由专人领料和填写领料单；原则是在每天作业完，打扫设备和现场卫生后，按生产计划和配料单计算后在储运部仓库保管员的监督和指导下领好下一天的各种原辅材料；原则每天领料一次，领好的各种原辅材料必须按照规定堆放在指定的存放区域和料仓内。 7、配料 7.1 按照生产要求，对指定生产砖型，严格按照生产工艺卡指标进行称量配料，每种物料重量误差控制在该物料重量的5%以内。 7.2 为防止细粉受潮，细粉在搅拌时再单独称量加入。 8、泥料预混及要求
生产工艺变更管理规定 Company number：【WTUT-WT88Y-W8BBGB-BWYTT-19998】
生产工艺变更管理制度1.目的： 为了对生产工艺、技术创新及公用工程和设备设施、场所改变涉及到工艺变化等永久性或暂时性的变化及时进行控制，消除和减少因变更带来的潜在隐患，规范相关的程序和对变更过程及变更所产生的风险进行分析和管控，防止因变更因素而引发事故，特制定本制度。 2.适用范围： 本制度适用于对龙宇煤化工公司装置生产能力，原辅材料（包括助剂、添加剂、催化剂等）和介质（包括成分比例的变化），工艺路线、流程及操作条件，工艺操作规程或操作方法，工艺控制参数，仪表控制系统（包括安全报警和联锁整定值的改变），水、电、汽、风等公用工程方面变更的适时性动态管理。 3.变更管理的内容 工艺、技术变更主要包括以下内容： 4.职责和权限： 生产技术部负责审查工艺条件（还包括材料、材质、压力等级）和工艺规程的变更申请（包括生产设施的新建）、组织工艺变更危险源的辨识，进行风险评价，并采取管理措施，达到审查及时、准确，了解分析生产技术的数据和状态，确保设备变更，符合国家相关标准或规范，保证生产工艺的稳定。
机动部负责分管生产工艺变更时涉及的设备（包括特种设备、动力设备）及其附属变更申请的批复（包括生产设施的新建），组织设备变更，危险源的辨识，并进行风险评价和采取管理措施，确保设备变更符合国家相关标准可规范，保证设备及其附属设施变更后的安全运行。 电仪厂配合质检中心、生产技术部负责各类电气仪表、计量器具及其附属设施变更申请的批复（包括生产设施的新建），组织变更危险源的辨识，进行风险评价和采取管理措施，确保电气仪表、计量器具及其附属设施的变更符合国家相关标准或规范，保证电气、仪表和计量器具变更后的安全运行。 各生产单位负责本辖区各项变更项目的申请、初步风险分析和危险源辨识、项目的实施、调试及运行后的验收。同时各生产单位要明确兼职变更登记管理员，负责做好每项变更登记。项目变更后要向所有相关员工风险告之和操作培训。 5.工作要求： 总体程序要求 需要变更发生时，由所在部门提出申请，经过本部门安全风险分析，部门领导签字后上报公司生产技术部。 变更分类及程序 技术革新类：技术革新项目由所在单位申请、经生产技术部组织初步论证、可行性研究、公司审核审批，然后设计单位提供出相关资料、涉及到的特种设备、动力设备及仪表等要提供有质量证明、校
收稿日期 2004 04 08 基金项目 国家留学归国人员科研基金 获奖项目 2002年国家科技进步二等奖 *通讯作者 王喜军:教授,博士生导师,黑龙江中医药大学副校长。Tel:86 451 82110818,E mail:xijunw @sina com 六味地黄丸的血清药物化学研究 王喜军 1* ,张 宁,孙 晖,孙文军 黑龙江中医药大学药学院,哈尔滨150040 摘 要 目的:对六味地黄丸的血清药物化学进行研究。方法:建立六味地黄丸及口服六味地黄丸后大鼠血清的HPLC 指纹色谱分析方法;分析比较六味地黄丸、缺味处方、单味生药以及各组分给药后所得血清样品,鉴定口服六味地黄丸后大鼠血中移行成分、来源生药及其代谢产物。结果:口服六味地黄丸后从血中发现了11个入血成分,其中4个为新产生的代谢产物;7个成分为六味地黄丸所含成分的原型,其中有一成分虽为地黄中所含成分的原型,但其它两种药材也能代谢产生,对其体内的量变有共同的贡献。结论:血中移行成分及代谢产物将成为六味地黄丸的体内直接作用物质,其来源生药为六味地黄丸的主要药物,对其进行深入的研究,将有助于阐明六味地黄丸的有效成分及作用机理。 关键词 六味地黄丸;血清药物化学;代谢产物;指纹图谱 中图分类号 R931.71,R917 文献标识码 A 文章编号 1672 3651(2004)04 0219 04 中药血清药物化学是以传统药物化学方法为基础,综合应用多种现代技术,分析鉴定口服中药后血清中移行成分,研究其药效相关性,确定中药药效物质基础的应用学科[1] 。应用本方法已经成功地完成了茵陈蒿汤的生物药学研究,首次阐明了该复方的作用机理[2,3];进行了地黄血清药物化学的初步研究[4]。本实验进行了六味地黄丸的血清药物化学研究。 六味地黄丸出自宋朝钱乙 小儿药证直诀 ,是 滋阴补肾 之首方,现临床上广泛用于多种疾病的治疗。目前,对六味地黄丸的成分及药效研究较多,但有关的成分研究大多只限于成分的定性、定量的分析,针对药效物质基础的研究很少;有关药效的研究也多只集中在免疫调节作用方面。六味地黄丸在体内以何种成分、何种形式发挥作用以及作用机理如何,至今少有明确的研究报道。因此,有必要对六味地黄丸的血中移行成分进行详细的分析,阐明其血中移行成分、代谢产物及方剂的配伍意义,从而有的放矢地改善其生产工艺,提高制备水平,提高临床疗效。 1 实验材料1 1 仪 器 Waters 高效液相色谱仪(Waters 600Controller,Waters 600Pump,Waters 996Photodiode Array Detec tor);Water Symmetry Shield C 18色谱柱(3 9mm 150mm,5 m);Nova Pak C 18Guard Pak 保护柱;80 2型离心机;H66MC 型超声震荡仪;sk 1型快速混匀器。 1 2 药品和试剂 丹皮酚(Paeonol)对照品(中国生物制品药品检定所提供);马钱素(Loganin)对照品(南京中医药大学提供);熟地黄、山茱萸、牡丹皮、山药、茯苓、泽泻(均购于哈尔滨市人民药店,经鉴定为正品);乙腈,色谱级(美国迪马(Dikma)试剂公司);其余试剂为分析纯。1 3 动 物 健康Wistar 大鼠,体重为200 20g,6周龄,雌雄不限,黑龙江中医药大学实验动物中心提供。2 实验方法 2 1 六味地黄丸供试品溶液的制备 按药典六味地黄丸处方称取药材,采用2000年版药典方法分别制成六味地黄丸、缺味六味地黄丸及单味丸,各称取1g,用10ml 甲醇超声提取15min(2次),滤过,合并滤液,滤液干燥后加入甲
生产工艺和操作规程 生产车间岗位职责 建湖子木实业有限公司
魔芋小结生产工艺及其说明（表式）
魔芋小结生产操作规程 序言： 根据Q/JHCG0001S-2010 制定以下操作规程 一、个人生产前清洁卫生 1. 所有员工必须穿着统一工作服、工作鞋，戴工作帽，换衣后内衣不得外露，裤脚必须塞在工作鞋里，头发和耳朵不得露在帽子外面。 2. 进入生产区域不得佩戴首饰，不得留有长指甲，每周检查一次。 3. 洗手消毒：清水洗一洗手液一清水冲洗一消毒液浸泡30秒一烘干 4. 用滚轮除去身上灰尘和毛发。 二、生产前设备检查、工具清洗消毒 1. 生产前对设备进行检查，排除故障和安全隐患。 2. 生产前工器具清洗后用消毒液消毒。 3. 设备清洗后100C蒸汽消毒。 4. 预先配好定型流槽的专用水。 5. 定型流水槽放水前清洗，检查槽壁。 6. 检查管道口是否清洁，放掉管道内的剩水，待清洁水色正常后方可放水。 三、配制工艺用水和生产用水 1. 配制定型流槽用水：1700升清水，加入1.1千克食用氢氧化钙，完全溶解。 pH 值：11.0-11.7 。 2. 配制养护水：按照6.5-7.0 ? 比例，在清水内加入食用氢氧化钙，完全溶解 pH 值：11.5-11.8 。 3. 配制塑封水：按照6.0-6.5 ? 比例，在清水内加入食用氢氧化钙，完全溶解pH 值:11.6-12.0 4. 各种工艺用水和生产用水调节pH值，用清水或食用氢氧化钙。 5. 质检人员全程监督配制过程，并且将检测和调整数据记录在案。 四、备料
1. 质检部门对每一批次原料都应该进行仔细检查，检查内容包括：产地、包装、数量、清洁度、白洁度和统一性。 2. 质检部门对每一批次原料都应该事先做小样试验，计算好膨胀倍率，将结果填写在备用原料单（货卡）上。 3. 质检部门对每一批次食用氢氧化钙以及辅料进行严格检查和测试。 4. 生产时操作工应该按照领料单说明，向仓库领取指定批号的原料及辅料。 5. 领取指定批号的原料及辅料时，应该做到两人复核。 五、投料 1. 向清洗好的搅拌桶内注入清水，至750升时质检员取第一次水样。 2. 启动循环泵，清水注至1000升时，质检员在循环泵出水口取第二次水样。 3. 当水温达到20C±2C时，打开搅拌机，一分钟后，将原料缓慢投入搅拌桶内使其充分搅拌均匀，此时循环泵将原料从底部抽出，从上部注入搅拌桶。 4. 原料搅拌7分钟时，用长柄橡皮刮板将搅拌桶边缘的原料仔细刮入搅拌桶内。 5. 原料搅拌8至10分钟，停止搅拌机，倒开循环泵，使管道内原料全部进入搅拌桶内。 6. 关闭电源，盖上搅拌桶盖子，使搅拌桶内原料静置膨胀。 7. 原料静置，按照不同的倍率，膨胀时间90分钟一120分钟。 六、食用氢氧化钙溶液配制和均质机操作 1. 按照领料单规定，向仓库领取规定数量的食用氢氧化钙。 2. 在清洁的250L容量不锈钢桶内注入20C±2C的净化水100升，加入食用氢氧化钙，充分搅拌，使食用氢氧化钙完全溶解。 3. 测定并调整食用氢氧化钙溶液，使其pH值控制在12.0-12.5之间。 4. 将符合要求的食用氢氧化钙溶液倒入离心桶内，开动搅拌使其保持均匀。 5. 将均质机、离心桶、搅拌桶，三者管道准确连接。 6. 膨胀原料与食用氢氧化钙溶液混合比为10:1，食用氢氧化钙溶液流量为：70升/小时。 7. 均质机转速650转/分钟。 七、定型流槽准备 1. 将配好的定型流槽水注入流槽加热至70C。 2. 加入300g原料溶解于水槽中。 3. 用丝网清除水中络合物，直至看不见络合物为止。 八、出丝 1. 在定型流槽的喷头上安装带有标准孔径和密度的出丝板，出丝板应该安装紧密，不能出现泄漏。