高铁血红蛋白浓度，一般推荐一氧化氮吸入浓度为20?10－6 80?10－6mmol/L。试验报道［20］患儿吸入一氧化氮浓度40?10－6 80?10－6mmol/L30min和吸入一氧化氮6?10－6 20?10－6mmol/L1 53d，均未发现有临床意义的高铁血红蛋白血症。
一氧化氮本身是一种自由基，大剂量吸入对肺有一定损伤。吸入高浓度一氧化氮则可产生不良反应。这主要因为一氧化氮可与氧结合形成二氧化氮，后者有很强的毒性作用。
一氧化氮吸入治疗，具有快速的早期反应性、高选择性和非创伤性、不良反应相对较少等优点，已被广泛应用于原发性和继发性肺动脉高压症、肺血管痉挛性低氧血症、BPD等治疗。但现在面临一系列问题，如一氧化氮的来源及毒性效应。一氧化氮的许多物理、化学及生物学特性还有待进一步观察，其生物合成、释放、转运、作用、灭活及清除机制还有许多问题需要深入探讨。雾化吸入一氧化氮供体（如硝普钠和硝酸甘油）是一种很成功的尝试。一氧化氮研究得出的许多结论还仅是初步的，因为各自的研究方法、条件、标准的不同，有的结论出入较大，甚至相互矛盾。
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收稿日期：2011-12-26修回日期：2012-03-14编辑：楼立理
免疫抑制剂的研究进展
徐凯，朱其明※（综述），冯建鹏（审校）
（扬子江药业集团江苏海慈生物药业有限公司，江苏泰州225321）
中图分类号：R979．5文献标识码：A文章编号：1006-2084（2012）14-2177-04
摘要：近年来，随着免疫学的不断发展，新型免疫抑制剂的不断问世推动了器官移植的蓬勃发展，一些高效低毒的新型免疫抑制剂得到了开发和应用。研究开发作用于新靶点的新型免疫抑制剂仍是今后努力的方向。为了全面地了解免疫抑制剂的研究进展，现对细胞因子抑制剂、DNA合成抑制剂、单克隆抗体类免疫抑制剂等的作用机制及临床应用进行综述。
关键词：免疫抑制剂；器官移植；作用机制；临床应用
Research Progress of the Immunosuppressive Drugs XU Kai，ZHU Qi-ming，FENG Jian-peng．（Yangtze River Pharmaceutical Group Jiangsu Haici Biological Pharmaceutical Co．，Ltd，Taizhou225321，China）Abstract：With the development of immunology in recent years，many new immunosuppressive drugs have been discovered，which has promoted the prosperity of organ transplant，and some new efficient immuno-suppressive drugs with low toxicity have been developed and applied．The goal of research of new immunosup-pressive drugs still focuses on researching for new targets．Here is to make a review of the action mechanisms and clinical applications of some immunosuppressive drugs，such as cytokine inhibitors，DNA synthesis inhib-itors and monoclonal antibody，etc．to get a good understanding of the research progress of the immunosup-pressive drugs．
Key words：Immunosuppressive drugs；Organ transplantation；Action mechanism；Clinical application
免疫抑制剂是一类可抑制机体异常免疫反应的药物，其在临床上主要用于防止器官移植时的排斥反应及自身免疫性疾病的治疗。免疫抑制剂自20世纪70年代后发展起来的，到目前为止取得了很大进展。免疫抑制剂可通过影响机体免疫应答反应和免疫病理反应而抑制机体的免疫功能。不同的免
疫抑制剂的疗效和不良反应都不同，目前临床上也多采用联合用药的方法来减少各种用药的剂量和不良反应。随着人们对免疫应答规律认识的不断深入，一些高效低毒的新型免疫抑制剂得到了开发和应用，这将对器官移植起重要的推动作用。
1细胞因子抑制剂
1．1环孢素A环孢素的问世是现代器官移植的一座新的里程碑，环孢素A（cyclosporin A，CsA）是1969年从真菌培养液中分离出来的一种11个氨基酸的环肽，1978年CsA用于临床器官移植预防排斥反应获满意效果［1］。实验研究表明，CsA能选择性地抑制由抗原或丝裂原诱导的T细胞早期激活反应，阻断参与排斥反应的体液和细胞效应机制，其他增殖快的细胞影响较小，对骨髓的抑制作用较轻，防止排斥反应的发生，在抗器官移植排斥中取得了很好的疗效。CsA主要用于肾、肝、心、肺、骨髓移植的抗排异反应，可与肾上腺皮质激素或其他免疫抑制剂合用。CsA的不良反应主要表现在心血管、肾脏和中枢神经系统，严格控制CsA血浓度可降低其不良反应［2］。
1．2他克莫司他克莫司是1984年从土壤放线菌发酵产物中分离出的一种具有强大免疫抑制作用的大环内酯类免疫抑制剂，它是含有23元环的大环内酯类抗生素，它的出现是器官移植的又一重要进展［3］。虽然其结构与CsA迥然不同，其免疫抑制特性与CsA类似但作用效果是CsA的10 100倍。它主要是选择性地抑制T细胞，阻断白细胞介素2的释放。他克莫司有较强的选择性免疫抑制作用，抑制mRNA转录的各种淋巴因子，不抑制丝裂原诱导蛋白质合成和T细胞受体识别抗原。临床主要用于心脏、肝脏和肾脏等实体器官移植。他克莫司可引起肾功能损伤、高血压、高血糖、白细胞增多和高钾低镁血症等［4］。
1．3西罗莫司西罗莫司又名雷帕霉素，发现于1975年。西罗莫司是土壤放线菌产生的一种亲酯性35元大环内酯类抗生素。西罗莫司和他可莫司虽都与相同的免疫结合蛋白结合，但作用机制不同［5］。西罗莫司可抑制T细胞的活性和增殖，亦抑制抗体的产生，在细胞中西罗莫司与免疫抑制蛋白结合产生免疫抑制复合物，抑制T细胞演变分化中G
1
期到S期的进展。西罗莫司与CsA对T、B细胞的抑制有协同作用。西罗莫司应用于器官移植和自身免疫性疾病的治疗，表现出比他克莫司和CsA更为有效的免疫抑制作用，西罗莫司对大鼠心脏移植存活时间的延长作用是CsA的50倍，是他克莫司的3倍。不良反应相对较轻，主要包括肺感染、白细胞血小板减少、贫血、消化系统反应和乳酸脱氢酶增加等［6］。1．4依维莫司依维莫司商品名为Afinitor［7］，是由诺华公司最先研制开发的一种哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂，临床上主要用于预防肾移植和心脏移植手术后的排异反应，2003年依维莫司在欧洲被批准用于治疗器官移植后排异反应并推向市场。依维莫司是西罗莫司衍生物，有效地用于预防器官移植排斥反应。其抗增殖和免疫抑制作用是通过与免疫结合蛋白形成复合物，干扰控制细胞代谢和增殖的调节蛋白的形成。依维莫司在局部组织吸收迅速，具有在细胞内残留时间长和细胞内活性，能显著减少新生内膜的增生［8］。依维莫司应用范围较广，可用于治疗成年人肾脏和心脏手术后的排异、晚期肾癌、室管膜下巨细胞性星形细胞瘤伴结节性脑硬化和治疗外科手术无法切除或已扩散到身体其他部位的进展性胰腺神经内分泌肿瘤［9］。最常见的不良反应包括上呼吸道感染、鼻窦和耳部感染、口腔溃疡等［10］。
2DNA合成抑制剂
2．1硫唑嘌呤1960年人们发现6-巯基嘌呤能延缓皮肤移植的排斥反应。在随后的几年中，人们陆续发现硫唑嘌呤（azathioprine，AZA）能延缓器官移植排斥，包括人肾移植排斥反应［11］。AZA代谢成活性产物6-巯基嘌呤能抑制嘌呤生物合成而抑制DNA、RNA以及蛋白合成，抑制淋巴细胞增殖反应。AZA 因其非选择性地抑制机体细胞嘌呤核苷酸的合成而被归为第一代免疫抑制剂，它口服吸收良好，体内代谢完全。多种细胞的嘌呤核苷酸合成受到相当程度的抑制，AZA的不良反应包括骨髓抑制、肝毒性、胃肠道毒性以及诱发肿瘤危险、引起粒细胞缺乏及血小板数量下降等［12-13］。
2．2霉酚酸酯霉酚酸酯是由美国Syntex公司合成的，商品名为骁悉（Cellcept）。1986年，Gosio发现了具有免疫抑制活性的霉酚酸，进而人们开发出霉酚酸酯［14］。霉酚酸酯口服吸收后在血浆酯酶的作用下迅速水解为代谢产物霉酚酸，霉酚酸通过抑制鸟嘌呤的合成选择性阻断T和B淋巴细胞的增殖，发挥有效的免疫抑制作用和抑制其增殖。霉酚酸能高效、选择性、非竞争性、可逆性地抑制次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶，阻断鸟嘌呤核苷酸的从头合成途径，使鸟嘌呤核苷酸耗竭，进而阻断DNA合成，选择性地作用于T、B淋巴细胞［15］。1995年获美国FDA批准用于预防器官移植排异反应，成为对AZA禁忌患者或作为抗代谢药物的首选药物［16］。多项临床试验显示，霉酚酸酯能够有效预防和治疗心、肝、肾移植患者的移植物排异，有助于减轻移植物慢性排异的动
脉病变［17］。临床上已应用于器官移植和自身免疫性疾病，耐受性好、不良反应较少见且较轻微，显示了良好的应用前景。
2．3咪唑立宾咪唑立宾是从土壤真菌的培养滤液中获得的咪唑核酸苷类物质，它的作用机制与霉酚酸类似，能抑制嘌呤合成，干扰细胞因子受体的表达，拮抗细胞因子对淋巴细胞的激活作用达到抑制细胞免疫与体液免疫的目的，在动物及临床试验中均有免疫抑制作用［18］。咪唑立宾与AZA相比，肝毒性和骨髓抑制作用较小，不良反应有胃肠道反应、血液系统障碍、白细胞减少、肝功能异常等［19］。
3单克隆抗体类
单克隆抗体由骨髓瘤细胞与产生特异性抗体的B细胞融合形成的杂交瘤细胞产生，具有不断增殖并不断产生特异性抗体的功能，它不仅可用于临床诊断，还是对治疗某些肿瘤和器官移植排斥反应的靶向药物。这类制品有很强的选择性，不良反应较小。达昔单抗和巴昔单抗是近年来上市的基因工程重组技术制备的人源性抗体，两者均可特异性地与激活态的T淋巴细胞白细胞介素2受体上的端粒相关蛋白/CD
25
亚单位结合，从而对T淋巴细胞的增殖产生竞争性阻断作用，不良反应主要有腹痛、咳嗽、发热等。
4中草药的免疫抑制有效成分
雷公藤是卫茅科雷公藤属长年生藤本植物，具有清热解毒、消肿、消积、杀虫、止血等功效，迄今为止免疫抑制作用最可靠的中药之一。其有效成分中以二萜和三萜类居多，如雷公藤内酯醇、雷公藤内酯酮、雷公藤红素等。由于其显著的免疫抑制活性和特殊的化学结构，国内外学者已合成了数百种衍生物，以期开发出新的高效、低毒的免疫抑制剂［20］。我国目前已应用于临床的主要是雷公藤多苷，它是效果较好的中药类免疫抑制剂，能明显抑制小鼠的细胞免疫和体液免疫功能，无明显不良反应。
其他中药类免疫抑制剂包括白芍总苷、昆明山海棠粗提取物等。昆明山海棠粗提物的免疫抑制作用较为温和，对关节炎的原发和继发性损害均有明显抑制作用。
5其他免疫抑制剂
5．1环磷酰胺20世纪60年代，有研究者发现环磷酰胺（cyclopho sphamide，CYC）能抑制抗体的产生，随后该药被用于骨髓移植。CYC在体内代谢为磷酰胺氮芥，使DNA发生突变、断裂，增殖抑制。B 淋巴细胞较T淋巴细胞对CYC敏感。CYC对免疫反应的影响因不同剂量及投药时间而异。一般而言，它可以抑制初次及再次免疫应答中的细胞免疫和体液免疫反应，对增殖快速的淋巴细胞、造血细胞、生殖细胞及毛发根部细胞有很强的抑制作用，对T细胞功能缺陷及B细胞功能亢进的自身免疫病有明显疗效。不良反应有胃肠道反应、白细胞减少、出血性膀胱炎、心肌毒性等。由于CYC长期应用不良反应明显，而给药时间不足则易导致病情复发，现在对CYC的研究主要集中在最佳给药方案方面［21］。5．2芬戈莫德芬戈莫德是1994年日本学者将冬虫夏草提取物的有效成分进行结构改造后共同研制成功的新合成化合物［22］。其化学结构与作用机制均不同于目前所采用的免疫抑制剂，它可使外周血中的T、B淋巴细胞数减少，从而对移植物的攻击减弱，不影响自然杀伤细胞、粒细胞及单核细胞功能。器官移植的动物实验和临床Ⅲ期实验均显示其强大的免疫抑制活性和独特的药理作用，不仅能预防排斥反应的发生，还可逆转已经发生的排斥反应。除自身具有免疫抑制活性外，与其他免疫抑制剂（如CsA、西罗莫司、他克莫司）联合使用，具有良好的协同增效作用，不良反应小且生物利用度较高［23］。
6结语
随着免疫学的不断发展，新型免疫抑制剂的不断问世推动了器官移植的蓬勃发展，研究开发出作用于新靶点的高效低毒的新型免疫抑制剂仍面临许多挑战。同时，在现有药物基础上研究药物的合理给药和联合应用仍是免疫药理学工作者的一个重要课题。免疫抑制剂的研究不断取得进展，相信会有更多更好的新药应用于临床，从而为更多的器官移植患者和自身免疫性疾病患者提供安全、有效的治疗手段。
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收稿日期：2011-11-28修回日期：2012-03-16编辑：伊姗
MicroRNA在类风湿性关节炎中的研究进展
兰会华△，卢秋维△（综述），覃桂芳※（审校）
（广西壮族自治区人民医院检验科，南宁530021）
中图分类号：R392．13文献标识码：A文章编号：1006-2084（2012）14-2180-04
摘要：类风湿性关节炎（RA）是一种常见的累及多脏器损害的自身免疫性疾病，其病因未明及发病机制复杂。微小RNA（miRNA）是参与高等生物基因表达调控的重要分子，参与了RA的发病过程，有望成为新的诊断标志和治疗靶点应用于临床。随着人们对miRNA功能的深入研究，miRNA参与自身免疫性疾病及炎症性疾病不断被发现，在此主要综述miRNA在RA中的研究进展。
关键词：microRNA；类风湿性关节炎；免疫系统
Research Progress of MicroRNA in Rheumatoid Arthritis LAN Hui-hua，LU Qiu-wei，QIN Gui-fang．（Department of Laboratory Medicine，People's Hospital of Guangxi Zhuang Autonomous Region，Nanning 530021，China）
Abstract：Rheumatoid arthritis（RA）is a common autoimmune disease causing multiple organ damages．the pathogenesis of which is still unclear and complex．MicroRNA（miRNA）plays an important role in regula-tion of gene expression，which is involved in the pathogenesis of RA，and is expected to be a new diagnostic markers and therapeutic target in clinic．Along with the deeper research on miRNA functions，its involvement in autoimmune diseases and inflammatory diseases are discovered continuously，and here is to make a review focusing on the research progress of miRNA in RA．
Key words：MicroRNA；Rheumatoid arthritis；Immune system
类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一
种慢性、炎性、系统性的自身免疫性疾病，以关节和
关节组织非化脓性炎症为主要特征，主要表现为关
节滑膜炎，终致关节的软骨、韧带、肌腱等各种组织
以及多脏器损害。目前仍不能阐明RA的发病机制
及对疾病进行预测，因此找出疾病早期诊断和监测
药物反应的生物标志物对疾病的诊断和治疗是十分
重要的。MicroRNA（miRNA）是近年来广受关注的参
与基因表达调控的重要分子，大量证据表明其在固
有免疫、适应性免疫及炎性因子的信号转导过程中
起着重要的调节作用［1］。
1miRNA的特征及生物学功能
miRNA是一种内源性长度约22个核苷酸的非
编码小分子RNA，miRNA在进化上高度保守，它由基
因组DNA编码，在RNA聚合酶的作用下被转录，
miRNA通过抑制目标mRNA的翻译过程或者影响
mRNA的稳定性起到抑制目标mRNA表达的作用，
从而在生物体内的各种生理过程中起着重要的调控
作用［2］。miRNA首先于1993年在线虫体内被发现，
据推测，人类基因组可以编码超过1000个miRNA，生物信息学预测发现人类约1/3的mRNA是miRNA调节的靶基因，因此miRNA是参与细胞功能调节的关键分子。最近研究显示，存在于细胞核中的原始miRNA （pri-miRNA）能被Drosha-DGCR8微处理复合体识别并裂解为前体miRNA（pre-miRNA），前体miRNA被Ex-portin-5蛋白转运至胞质，经
RNaseⅢDicer酶进一步处理成为成熟miRNA，成熟miRNA通过与靶基因mRNA的3'非编码区互补配对结合，导致mRNA的降解或者翻译过程受到抑制，从而调控靶基因的表达，参与生命过程中一系列重要进程，包括发育进程、造血过程、器官形成、凋亡、细胞增殖和肿瘤的发生［3］。miRNA可以作为抑癌基因或癌基因，通过抑癌基因表达降低或癌基因表达增强的方式促进肿瘤的发生，miRNA参与肿瘤、自身免疫性疾病及其他系统疾病的发生、发展。
2miRNA与免疫系统
miRNA在免疫系统发挥重要调节作用，能够调控多种免疫过程，包括粒细胞生成、T细胞和B细胞的成熟与分化、抗原呈递、Toll样受体（Toll-like re-ceptors，TLR）信号级联和细胞因子的产生，免疫球蛋白重组和T细胞受体信号等。一些miRNA在正常和不正常的免疫功能中都表现出了具体的调节作用，如miR-181a、miR-146a、miR-150、miR-155和miR-223等，miRNA在T细胞的不同分化阶段出现动态表达，提示miRNA参与T细胞的分化和激活。首例被发现在免疫细胞发育过程中发挥作用的是miRNA-181a，
普乐可复 【适应症】 普乐可复适用于治疗肝脏或肾脏移植术后应用其他免疫抑制药物无法控制的移植物排斥反应。 普乐可复适用于预防肝脏或肾脏移植术后的移植物排斥反应。 【规格】 普乐可复胶囊:5mg/粒;1mg/粒; 0.5mg/粒； 普乐可复针剂：1ml:5mg 【用法用量】 每日服普乐可复两次（早晨和晚上），最好用水送服。建议空腹，或者至少在餐前1小时或餐后2-3小时服用。如必要可将胶囊内容物悬浮于水，经鼻饲管给药。若患者临床状况不能口服，首剂须静脉给药。 【不良反应】 由于患者疾病非常严重，且经常是多药合用，与免疫抑制剂相关的不良反应通常难以确定。有证据表明普乐可复下述的多种不良反应均为可逆性，减量可使其减轻或消失。与静脉给药相比，口服给药的不良反应发生率较低。 常见不良反应有： 1）增加了对病毒、细菌、真菌和/或原虫感染的易感染性。 2）肾功能异常（血肌酐升高、尿素氮升高、尿量减少）。 3）神经系统症状：震颤，头痛，感觉异常和失眠，上述症状可单独出现或同时出现。 4）高血压，胃肠道症状，脱发，多毛等。 【注意事项】 他克莫司免疫抑制作用比环孢素强100倍，具有活性强、抗排异效果好、患者细菌和病毒感染率低、亲肝性强、不良反应低、高移植存活率等优点，是目前临床疗效最好的免疫抑制剂。使用他克莫司时需注意以下事项： 1. 使用他克莫司前注意：是否已怀孕或准备怀孕；是否母乳喂养；是否对他克莫司和辅助剂成分过敏。 2. 饮食注意：进食可影响药物吸收，有一定的脂肪食物可降低该药的吸收。建议在空腹下口服，在饭前一小时或饭后2-3小时口服，服用他克莫司时饮酒会增加视觉和神经系统不良反应。 3. 患者不可自行改变他克莫司的剂量或停药，任何剂量的调整都应该由您的移植医生进行。 4. 常见副反应及处理：副反应常常为震颤、头痛、失眠、眼部疾患者视线模糊、白内障、恶心、高血糖等。出现副反应立即与医生联系。一般与浓度过高有关，大多数发生在服药一个月以内。一般减药 或降低浓度，副作用即缓解或消失。 【禁忌】 妊娠、对他克莫司或其他大环内酯类药物过敏者、对胶囊中其他成份过敏者。 【药物相互作用】 当普乐可复与具有潜在神经毒性的化合物合用时，如阿昔洛韦或更昔洛韦，可能会增强这些药物的神经毒性。 应用普乐可复可能导致高钾血症，或加重原有的高钾血症，应避免摄入大量的钾或服用留钾利尿剂（如氨氯吡咪、氨苯喋啶及安体舒通）。 与血浆蛋白结合的相互作用：本品与血浆蛋白广泛结合。因此，应考虑可能与血浆蛋白结合率高的药物发生相互作用（如口服抗凝剂，口服抗糖尿病药等）。 影响特殊器官或身体机能的相互作用： 在使用普乐可复时，疫苗的效能会减弱，应避免使用减毒活疫苗。 与已知有肾毒性的药物联合应用时应注意，如氨基糖甙、二性霉素B，旋转酶抑制剂、万古霉素、复方新诺明和非甾体类抗炎药。 普乐可复与含有中等脂肪饮食一起服用会显著降低其生物利用度和口服吸收率。因此，为达到最大口服吸收率，须空腹服用或至少在餐前1小时或餐后2-3小时服用。
免疫抑制剂的研究进展 【摘要】综述了免疫抑制剂的分类及其在药学和临床方面的研究进展。 【关键词】免疫抑制剂;研究进展 免疫抑制剂是近20余年来在肿瘤化疗、器官移植、免疫病理学和临床免疫学等多学科研究基础上发展起来的新的药剂类别,在治疗剂量下可产生明显免疫抑制效应的一类药物。这类药物可作用于免疫反应过程的不同环节,抑制免疫细胞的发育分化,抑制抗原的加工、提呈,抑制淋巴细胞对抗原的识别,抑制活化T细胞或B细胞增殖和抑制淋巴细胞效应等。本文拟就免疫抑制剂的分类及其在药学和临床方面的研究进展作一综述。 1 常用免疫抑制剂分类 1.1 合成药物:该类化合物多来源于抗肿瘤物,此类药物对免疫的多个环节均有抑制作用,但其不良反应严重,为减少不良反应,临床上多与其他免疫抑制剂合用,如目前临床上多在三联疗法中应用A Z P ( A Z P + C S A +泼尼松) 。 1.1.1 糖皮质激素: 此类药物有泼尼松、氢化泼尼松和地塞米松等,对免疫反应的多个环节均有抑制作用,包括防止和抑制中介的免疫反应,减少淋巴细胞、单核细胞的数目,降低免疫球蛋白与细胞表面受体结合的能力,并抑制白介素的合成与释放,从而阻止淋巴细胞向淋巴母细胞转化。此类药物的免疫抑制作用与其用药剂量密切相关。常规剂量下,其免疫学作用主要表现在减少淋巴细胞产生细胞因子,影响细胞的激活。但在大剂量使用进行冲击治疗时,还可通过直接作用造成淋巴细胞溶解和凋亡,以达到快速有效的抑制免疫反应的目的。[1] 长期应用糖皮质激素可产生严重不良反应,诱发和加重感染,或导致肾上腺皮质功能紊乱等,但由于其疗效明显。若使用得当,仍不失为治疗自身免疫病的首选药物。常用于系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、肾病综合症、慢性活动性肝炎、溃疡性结肠炎等的治疗。 1.1.2 烷化剂: 环磷酰胺最早应用于临床, 它通过杀伤免疫细胞,影响免疫过程中的各阶段,作为一种免疫抑制剂用于肾病综合征、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等。较明显的副作用使其应用受到了限制。对免疫反应的影响因不同剂量及投药时问而
免疫抑制剂的用药护理 免疫抑制剂定义 是一类通过抑制细胞及体液免疫反应，而使组织损伤得以减轻的化学或生物物质。其具有免疫抑制作用，可抑制机体异常的免疫反应，目前广泛应用于器官移植抗排斥反应和自身免疫性疾病的治疗。 免疫抑制剂的分类 1、钙调素抑制剂类：环孢菌素CsA类、他克莫司（FK506） 2、抗代谢类：硫唑嘌呤、霉酚酸脂（MMF） 3、激素类：甲强龙、醋酸泼尼松 4、生物制剂：抗T细胞球蛋白（ATG）、抗淋巴细胞球蛋白（ALG） 免疫抑制剂用药原则 1、预防性用药：环孢素A、FK506、霉酚酸脂（MMF）等。 2、治疗/逆转急性排斥反应（救治用药）：MP（甲基强的松龙）、ALG或ATG、霉酚酸脂（MMF）、FK506等。 3、诱导性用药（因急性肾小管坏死而出现延迟肾功能、高危病人、二次移植、环孢素肾毒性病人）：ATG、ALG等。 4、二联：激素（醋酸泼尼松）+抗代谢类（骁悉） 三联：激素（醋酸泼尼松）+抗代谢类（骁悉）+环孢素A（新山地明） 激素（醋酸泼尼松）+抗代谢类（骁悉）+FK506（他克莫司） 常用免疫抑制剂 1、环孢素(CsA)：新山地明（进口）田可、赛斯平（国产） 作用机理
属于钙神经蛋白抑制剂，可以选择性抑制免疫应答，通过破坏使T细胞活化的细胞因子的表达，阻断参与排斥反应的体液和细胞效应机制，防止排斥反应的发生。 药物的吸收和代谢 新山地明受进食和昼夜节律的影响较山地明小，所以服药时间不必将用餐考虑在内。 环孢素A依靠胆汁排泄，肝功能障碍，胆汁淤积症或严重胃肠功能障碍都会影响环保素A的吸收和代谢。只有极少部分药物经肾脏排出，且不能经透析去除，所以对于肾脏功能不全者和需透析治疗的患者，均不需调整药物浓度。 副作用 （1）肾毒性：血清肌酐、尿素氮增高；肾功能损害。个体差异大，临床表现不典型，与其他原因引起的移植肾损害很难鉴别。且发生肾损害时，血药浓度可能正常，甚至偏低。 （2）接近半数的患者会出现肝脏毒性，其发生率与用药量密切相关。 （3）神经毒性：表现为肢体震颤、失眠、烦躁等。 （4）胃肠道反应：恶心、呕吐。 （5）其他并发证：高血压、高胆固醇血症、高钾血症、牙龈增生、糖尿病、多毛症。 用量 联合用药时：初始剂量为6～8mg/kg/d，Q12h，以后根据血药浓度调整。 注意事项 （1）严格按医嘱服药,定时服药,禁忌自行调整用药剂量。
高铁血红蛋白浓度，一般推荐一氧化氮吸入浓度为20?10－6 80?10－6mmol/L。试验报道［20］患儿吸入一氧化氮浓度40?10－6 80?10－6mmol/L30min和吸入一氧化氮6?10－6 20?10－6mmol/L1 53d，均未发现有临床意义的高铁血红蛋白血症。 一氧化氮本身是一种自由基，大剂量吸入对肺有一定损伤。吸入高浓度一氧化氮则可产生不良反应。这主要因为一氧化氮可与氧结合形成二氧化氮，后者有很强的毒性作用。 一氧化氮吸入治疗，具有快速的早期反应性、高选择性和非创伤性、不良反应相对较少等优点，已被广泛应用于原发性和继发性肺动脉高压症、肺血管痉挛性低氧血症、BPD等治疗。但现在面临一系列问题，如一氧化氮的来源及毒性效应。一氧化氮的许多物理、化学及生物学特性还有待进一步观察，其生物合成、释放、转运、作用、灭活及清除机制还有许多问题需要深入探讨。雾化吸入一氧化氮供体（如硝普钠和硝酸甘油）是一种很成功的尝试。一氧化氮研究得出的许多结论还仅是初步的，因为各自的研究方法、条件、标准的不同，有的结论出入较大，甚至相互矛盾。 参考文献 ［1］唐英，王泉云．一氧化氮（NO）吸入治疗的临床研究新进展［J］．中国麻醉与镇痛，2001，2（3）：151-156． ［2］Lowson SM．Inhaled alternatives to notric oxide［J］．Anesthesiolo-gy，2002，96（6）：1504-1513． ［3］洪小杨，王斌，付雪梅，等．一氧化氮吸入治疗新生儿持续肺动脉高压［J］．中国小儿急救医学杂志，2006，3（13）：266-267．［4］吴湘兰，王章星，王萍，等．雾化吸入硝酸甘油治疗新生儿持续肺动脉高压［J］．广东医学，2010，12（3）：1602-1603． ［5］Gong FQ，Shiraishi H，Mariko Y．The effect of inhaled ion nebuliz-ed nitroglycerin in dogs with experimental pulmonary hypertension induced by U46619［J］．Chinese Med J，2000，113（7）：475-476．［6］Jiang BH，Maruyama J，Yokochi A，et al．Correlation of inhaled ni-tric-oxide induced reduction of pulmonary artery pressure and vas- cular changes［J］．Eur Respir J，2002，20（1）：52-81． ［7］王少华，黄斌，万永明，等．雾化吸入NO供体对新生猪急性呼吸衰竭综合征炎症反应的干预作用［J］．中国小儿急救医学杂 志，2011，18（1）：53-55． ［8］曾建军，陈冬梅，王瑞泉，等．吸入一氧化氮与高频振荡通气治疗新生儿呼吸衰竭合并肺动脉高压的疗效观察［J］．中国小儿 急救医学，2010，6（17）：537-539． ［9］夏红萍，黄国英，孙波，等．雾化吸入一氧化氮供体治疗新生猪急性低氧性肺动脉高压［J］．中华急诊医学杂志，2006，15（2）： 117-120． ［10］诸冰雪，贾兵，陈张根，等．吸入一氧化氮治疗先天性心脏病术后肺动脉高压［J］．临床儿科杂志，2005，3（23）：146-151．［11］Omar HA，Gong F，Sun MY．Nebulized nitroglycerin in children with pulmonary hypertension in congenital heart disease［J］．West View Med J，1999，95（2）：74-75． ［12］张宁，徐永健，张珍祥，等．核因子кB对支气管哮喘大鼠淋巴细胞增殖和凋亡的调节作用及雷公藤甲素对其影响［J］．中国 中西医结合杂志，2004，13（3）：435-438． ［13］张骏，夏毓华．先天性膈疝动物模型制作及其肺部一氧化氮的改变［J］．临床儿科杂志，2001，19（4）：243-245． ［14］沈毅弘，高惠荣．一氧化氮的临床应用进展［J］．浙江医学情报，1996，18（1）：14-16． ［15］李鲁明．一氧化氮及合成酶在缺氧缺血性脑病中的探讨［J］．医药论坛杂志，2003，24（15）：22-23． ［16］刘翠青，马莉．一氧化氮吸入治疗新生儿胎粪吸入综合征的随机对照研究［J］．中华儿科杂志，2008，46（4）：243-245． ［17］夏耀方，刘翠青．一氧化氮吸入治疗对胎粪吸入综合征患儿氧合功能及气道炎症反应的影响［J］．中国小儿急救医学，2008， 15（3）：234-237． ［18］Schreiber MD，Gin-Mestan K，Marks JD，et al．Inhaled nitric oxide in premature infants with the respiratory distress syndrome［J］．J N Engl J Med，2003，349（22）：2099-2107． ［19］Barrington KJ，Finer NN．Ihaled nitric oxide for resp iratory failure in p reterm infants［J］．Cochrane Database Syst Rev，2007，18 （3）：CD000509． ［20］Geggel RL．Inhalation nitric oxide：A selective pulmonary hyperten-sion of the newborn［J］．J Pediatr，1993，123（1）：103-108． 收稿日期：2011-12-26修回日期：2012-03-14编辑：楼立理 免疫抑制剂的研究进展 徐凯，朱其明※（综述），冯建鹏（审校） （扬子江药业集团江苏海慈生物药业有限公司，江苏泰州225321） 中图分类号：R979．5文献标识码：A文章编号：1006-2084（2012）14-2177-04 摘要：近年来，随着免疫学的不断发展，新型免疫抑制剂的不断问世推动了器官移植的蓬勃发展，一些高效低毒的新型免疫抑制剂得到了开发和应用。研究开发作用于新靶点的新型免疫抑制剂仍是今后努力的方向。为了全面地了解免疫抑制剂的研究进展，现对细胞因子抑制剂、DNA合成抑制剂、单克隆抗体类免疫抑制剂等的作用机制及临床应用进行综述。 关键词：免疫抑制剂；器官移植；作用机制；临床应用 Research Progress of the Immunosuppressive Drugs XU Kai，ZHU Qi-ming，FENG Jian-peng．（Yangtze River Pharmaceutical Group Jiangsu Haici Biological Pharmaceutical Co．，Ltd，Taizhou225321，China）Abstract：With the development of immunology in recent years，many new immunosuppressive drugs have been discovered，which has promoted the prosperity of organ transplant，and some new efficient immuno-suppressive drugs with low toxicity have been developed and applied．The goal of research of new immunosup-pressive drugs still focuses on researching for new targets．Here is to make a review of the action mechanisms and clinical applications of some immunosuppressive drugs，such as cytokine inhibitors，DNA synthesis inhib-itors and monoclonal antibody，etc．to get a good understanding of the research progress of the immunosup-pressive drugs． Key words：Immunosuppressive drugs；Organ transplantation；Action mechanism；Clinical application 免疫抑制剂是一类可抑制机体异常免疫反应的药物，其在临床上主要用于防止器官移植时的排斥反应及自身免疫性疾病的治疗。免疫抑制剂自20世纪70年代后发展起来的，到目前为止取得了很大进展。免疫抑制剂可通过影响机体免疫应答反应和免疫病理反应而抑制机体的免疫功能。不同的免
《免疫检查点抑制剂相关肾脏不良反应的临床诊治建议》 （2019）要点 近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）的研究有力推动了肿瘤治疗进展。ICIs的重要机制为阻断T细胞表面的细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）（代表药物ipilimumab）或程序化细胞死亡蛋白（PD-1）/程序化细胞死亡配体-1（PD-L1）（代表药物nivolumab与pembrolizumab）信号通路，从而恢复其杀伤肿瘤细胞的活性。然而过度的T 细胞激活，可能导致免疫相关不良反应，从而引起正常组织损伤。既往认为肾脏副作用虽相对罕见，仍可能存在严重甚至致命的不良反应。本文探讨ICIs免疫相关肾毒性的临床病理特点，联合多种辅助检查手段提高诊断效率，提出合理的治疗方案从而改善ICIs免疫相关肾脏不良反应的预后，为将来ICIs更广泛更安全地应用于抗肿瘤治疗提供参考。 1、发病率 相关统计表明ICIs肾损伤的总体发生率约为 2.2%，其中3级或4级急性肾损伤（定义为血清肌酐>基线3倍，增加至>4mg/dL 或需要肾脏替代治疗）的发病率为 0.6%。 2、病理特点目前所有种类ICIs都有引起急性肾小管间质损伤的个案报道，尚缺乏准确的病理分型。
3、诊断及管理 ICIs治疗后急性肾小管间质性肾炎是最常见的肾脏不良事件。以肾小管间质损伤为主，单纯的肾病综合征罕见。该类患者中血清肌酐升高发生率接近100%，部分伴有尿白细胞升高、血尿、血嗜酸性粒细胞增多以及继发高血压等。少数患者出现低钠、低钾或低钙血症，其中低钙血症可能与继发性甲状旁腺功能减退相关，但在更大剂量的ICIs治疗中则有待进一步证实。因此尿常规及沉渣、24h尿蛋白和血清肌酐是初筛最重要的指标。建议尿蛋白>3.5g/24h或反复尿蛋白1g～3.5g/24h作为肾活检的指征。建议PD-1抑制剂通常在用药后3个月～6个月内开始肾功能的监测，而CTLA-4抑制剂则相对更早，建议早期（<3个月）就可开始。肿瘤患者在治疗期间发生急性肾损伤的原因较复杂，如尿常规等检查基本阴性，未除外其他继发因素时不推荐首先应用激素治疗。当监测出现血肌酐异常时，应开始肾功能异常的鉴别诊断，以区分肾前性、肾性及肾后性因素。 目前血清肌酐虽不够敏感，但仍是最为经济有效的筛查方式。如出现病情明显变化或影响重要药物使用的决策，肾活检是确诊肾脏损伤的金标准。在病情发展的初期、即使肾功能损伤不严重，也应积极考虑肾活检以合理决定此后治疗方案。如肾脏病理证实ATIN，在停药及免疫抑制治疗的同时，应及时组织多学科讨论将来是否具有重启ICIs治疗的指征。
常用的免疫抑制剂的使用以及注意事项 2015-03-09 环孢素(CsA)：新山地明、田可、赛斯平 作用机理 属于钙神经蛋白抑制剂，可以选择性抑制免疫应答，通过破坏使T 细胞活化的细胞因子的表达，阻断参与排斥反应的体液和细胞效应机制，防止排斥反应的发生。 目前，市面出售的环孢素A有两种：一种为进口的，为瑞士诺华制药（新山地明），其剂型主要是胶囊；另一种为国产的，其剂型有口服液和胶囊。国內已有华东医药（赛斯平）、华北制药（田可）等多家生产厂家。 药物的吸收和代谢 环孢素A依靠胆汁排泄，肝功能障碍，胆汁淤积症或严重胃肠功能 障碍都会影响环保素A的吸收和代谢。只有极少部分药物经肾脏排出，且不能经透析去除，所以对于肾脏功能不全者和需透析治疗的患者，均不需调整药物浓度。 新山地明受进食和昼夜节律的影响较山地明小，所以服药时间不必将用餐考虑在内。 副作用 1、肾毒性：个体差异大，临床表现不典型，与其他原因引起的移植 肾损害很难鉴别。且发生肾损害时，血药浓度可能正常，甚至偏低。
2、接近半数的患者会出现肝脏毒性，其发生率与用药量密切相关。 3、其他并发症的发生率高血压41%～82%，高胆固醇血症37%，高尿酸血症35%～52%，高钾血症55%，震颤12%～39%，牙龈增生7%～43%，糖尿病2%～13%，多毛症29%～44%。 用量 联合用药时：初始剂量为6～8mg/kg/日，分两次服用，以后根据血药浓度调整。 注意事项 1、严格按医嘱服药,禁忌自行调整用药剂量。 2、遵医嘱监测血药浓度。 3、药品储存在15～30度室温中,忌冷冻。 4、定时服药,养成良好的定时服药习惯。 5、环孢素有不同的剂型,不同的厂家，各药在同一患者体内的生物利用度不尽相同，故改换不同剂型、不同厂家的药物时一定要在医生的指导下进行,以免出现排斥反应或药物中毒。 6、接受本药治疗的母亲不应授乳。 7、过敏体质者慎用注射液。 8、因硝苯吡啶可引起齿龈增生，故在应用环孢素A期间，发生齿龈增生的患者应避免使用硝苯吡啶。 血药浓度 1、CsA谷值浓度（C0）
常用免疫抑制剂 一、激素类药物 主要为甲基强的松龙（methylprednisolone）和强的松（prednisolone），前者在术后近期及急性排斥时静脉注射，以预防和治疗急性排斥；后者为术后口服维持。 作用机制：对免疫反应的许多环节均有影响，主要是抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理；也阻碍淋巴细胞DNA合成和有丝分裂，破坏淋巴细胞，使外周淋巴细胞数明显减少，并损伤浆细胞，从而抑制细胞免疫反应和体液免疫反应，缓解变态反应对人体的损害。 副作用：骨质疏松、溃疡病、糖尿病、高血压等。 二、细胞毒类药物 1.硫唑嘌呤，Azathioprine （依木兰，Imuran） 作用机制：主要抑制DNA、RNA和蛋白质合成。对T细胞的抑制较明显，并可抑制两类母细胞，故能抑制细胞免疫和体液免疫反应，但不抑制巨噬细胞的吞噬功能。 副作用：抑制骨髓使白细胞、血小板减少；肝功能损害；感染等。 2.霉酚酯酸（mycophenolate mofetil, MMF,商品名：骁悉CellCept） 作用机制：特异性抑制T和B淋巴细胞增殖，抑制抗体形成和细胞毒T细胞的分化。 副作用：1）消化道不适：食道炎、胃炎、腹痛、腹泻和消化道出血。2）血液：中性白细胞减少症、血小板减少症和贫血。 三、钙调素抑制剂 1.环孢素（ciclosporin，cyclosporinA） 作用机制：可选择性作用于T淋巴细胞活化初期。辅助性T细胞被活化后可生成增殖因子白细胞介素2（interleukin2，IL-2），环孢素可抑制其生成；但它对抑制性T细胞无影响。它的另一个重要作用是抑制淋巴细胞生成干扰素。 副作用：多毛、震颤、胃肠道不适、齿龈增生以及肝、肾毒性；亦可见乏力、厌食、四肢感觉异常、高血压、闭经及抽搐发作等。 2.普乐可复（Prograf），又称FK506或他克莫司（tacrolimus） 作用机制：作用机制与环孢素相同，主要是抑制白细胞介素-2的合成，作用于T细胞，抑制T细胞活化基因的产生（对 -干扰素和白细胞介素-2等淋巴因子的mRNA转录有抑制作用），同时还抑制白细胞介素-2受体的表达，但不影响抑制型T细胞的活化。与环孢素相比，有如下特点：1）免疫作用是环孢素的数十倍到数百倍。2）可减少肝、肾移植受体的急、慢性排斥反应。3）细菌和病毒感染率也较环孢素治疗者低，尤其是本品有较强的亲肝性，对肝移植的功效高100倍，因而大大降低了临床使用剂量，可降低原治疗费用1/3~1/2，同时不良反应也明显降低。 副作用：最常见的不良反应有震颤、思维紊乱、低磷血症、失眠、视力障碍和呕吐等，偶见中枢神经系统和感觉异常，消化系统、呼吸系统、心血管系统失调，皮肤瘙痒等。 四、生物制剂类
类风湿性关节炎药物选择 （网上搜集，感谢同行） 类风湿关节炎的常用药物分为四大类：即非甾类抗炎药、改善病情的抗风湿药（DMARDs）、糖皮质激素和植物药。NSAIDs和糖皮质激素可以减轻症状，但关节炎症和破坏仍可发生或进展。 类风湿关节炎患者一经诊断即开始DMARDs治疗。推荐首选常用的如甲氨蝶呤（MTX）、柳氮磺吡啶、羟氯喹。视病情可单用也可采用两种或两种以上的DMARDs联合治疗。一般对单用一种DMARDs 疗效不好，或进展性、预后不良和难治性类风湿关节炎患者可采用机理不同的DMARDs联合治疗。联合用药时，其不良反应不一定比单一用药多。联合用药时，可适当减少其中每种药物的剂量，如MTX可选用7.5mg ～25mg/周和柳氮磺吡啶1.0~3.0g/日。目前常用的联合方案有：① MTX+柳氮磺吡啶；② MTX+羟氯喹（或氯喹）；③ MTX+青霉胺；④ MTX+金诺芬；⑤ MTX+硫唑嘌呤；⑥柳氮磺吡啶+羟氯喹．国内还可采用MTX和植物药(如雷公藤、青藤碱和白芍总甙)联合治疗。如患者对MTX不能耐受，可改用来氟米特或其他DMARDs。 ⑴ NSAIDs 通过抑制环氧化合酶活性，减少前列腺素合成而具有抗炎、止痛、退热、消肿作用。由于NSAIDs使前列腺素的合成减少，故可出现相应的不良反应，如胃肠道不良反应：恶心、呕吐、腹痛、腹泻、腹胀、食欲不佳，严重者有消化道溃疡、出血、穿孔等；肾脏不良反应：肾灌注量减少，出现水钠潴留、高血钾、血尿、蛋白尿、间质性肾炎，严重者发生肾坏死致肾功能不全。NSAIDs还可引起外周血细胞减少、凝血障碍、再生障碍性贫血、肝功损害等，少数患者发生过敏反应（皮疹、哮喘），以及耳鸣、听力下降，无菌性脑膜炎等。应强调，NSAIDs虽能减轻类风湿关节炎的症状，但不能改变病程和预防关节破坏,故必须与DMARDs联合应用。 ⑵DMARDs 该类药物较NSAIDs发挥作用慢，临床症状的明显改善大约需1-6个月，故又称慢作用药。它虽不具备即刻止痛和抗炎作用，但有改善和延缓病情进展的作用。目前尚不清楚类风湿关节炎的治疗首选何种DMARDs。从疗效和费用等考虑，一般首选甲氨蝶呤，并将它作为联合治疗的基本药物。 ①甲氨蝶呤（methotrexate, MTX）口服、肌注或静注均有效。口服60%吸收，每日给药可导致明显的骨髓抑制和毒性作用，故多采用每周一次给药。常用剂量为7.5~25mg/周，个别重症患者可以酌情加大剂量。常见的不良反应有恶心、口炎、腹泻、脱发、皮疹，少数出现骨髓抑制，听力损害和肺间质变。也可引起流产、畸胎和影响生育力。 ②柳氮磺吡啶（sulfasalazine, SSZ）一般服用4~8周后起效。从小剂量逐渐加量有助于减少不良反应，使用方法：每日250~500mg开始，之后每周增加500mg，直至每日2.0克，如疗效不明显可增至每日3.0克，如4个月内无明显疗效，应改变治疗方案。主要不良反应有恶心、呕吐、厌食、消化不良、腹痛、
免疫抑制剂的分类 常用的免疫抑制剂主要有五类：（1）糖皮质激素类，如可的松和强的松；（2）微生物代谢产物，如环孢菌素和藤霉素等；（3）抗代谢物，如硫唑嘌呤和6-巯基嘌呤等；（4）多克隆和单克隆抗淋巴细胞抗体，如抗淋巴细胞球蛋白和OKT3等；（5）烷化剂类，如环磷酰胺等。 根据合成方法，免疫抑制剂大致可分为： （1）微生物酵解产物：环孢菌素CsA类、他克莫司Tacrolimus（FK506）、雷帕霉素Rapamycin（RPM）及其衍生物SDZ RAD、Mizoribine（MZ）等；（2）完全有机合成物：大部分来源于抗肿瘤物，主要有烷化剂和抗代谢药二大类。包括激素类（肾上腺皮质激素、糖皮质激素）、硫唑嘌呤（azathioprine，Aza）、氨甲蝶呤Leflunomide、breqinar（BQR）等；（3）半合成化合物：RS61443（mycophenolate mofetil，MMF）、SDZIMMl25、DeoxysPergualin（DSG，脱氧精瓜素）等；（4）生物制剂：antithymocyte globulin（ATG）、antilymphocyte globulin（ALG）等。 根据其发展状况，免疫抑制剂大致可分为： 第一代 以肾上腺皮质激素（包括肾上腺皮质激素和糖皮质激素等，药品有强的松和甲基强的松龙Methyprednisolone、雷公藤多苷片、硫唑嘌呤、抗淋巴细胞球蛋白即抗淋巴细胞免疫球蛋白ALG）为代表，主要作用为溶解免疫活性细胞，阻断细胞的分化，其特点为非特异性，为广泛的免疫抑制剂，ALG对骨髓没有抑制作用。主要副作用是可引起代谢紊乱、高血糖、高血脂、高血压。目前总的倾向是尽可能减少其用量或停用，但移植界对此尚有争论； 第二代 以环孢素（环孢菌素、环孢菌素A、山地明、赛斯平、环孢多肽A、环孢灵（Cy-A、Cs-A）、新出地明（Neoral）和他克莫司为代表，为细胞因子合成抑制剂，主要作用是阻断免疫活性细胞的白细胞介素2（IL-2）的效应环节，干扰细胞活化，其以淋巴细胞为主而具有相对特异性。CsA和FK506已被FDA批准用于临床，其余药物尚处于临床试验阶段，它们主要的副作用是具有肾毒性； 第三代 以雷帕霉素、霉酚酸脂（Mycophenolate Mofetil，MMF）为代表，对PI3K相关相关信号通路进行抑制，从而抑制免疫细胞增殖和扩增，与第二代制剂有协同作用； 第四代 以抗IL-2受体单克隆抗体、FTYZO等为代表，主要作用是针对改变Cytokine蚓，如抑制TH1、增强TH2。 根据其临床应用情况，免疫抑制剂分类为：（1）预防性用药：CsA、FK506、MMF、Aza、Prednisone；（2）治疗/逆转急性排斥反应（救治用药）：MP（甲基强的松龙）、ALG或ATG、Murononab-CD3或CD4、MMF、FK506等。（3）诱导性用药（因急性肾小管坏死而出现延迟肾功能、高危病人、二次移植、环孢素肾毒性病人）：ATG 或ALG、OKT3或OKT4，Simulect或Zenapax等。
减轻临床常用激素及免疫抑制剂不良反应 糖皮质激素和免疫抑制剂是治疗肾脏疾病的常用药物，其副作用常常不可避免。糖皮质激素的常见副作用主要包括：感染、骨质疏松、高血糖、高血压、消化性溃疡、肾上腺皮质功能不全等；而免疫抑制剂如环磷酰胺、硫唑嘌呤、苯丁酸氮芥等的主要副作用为骨髓抑制、感染等。其中感染可使药物疗效降低，肾病易于复发，并参与诱发急性肾功能衰竭等严重并发症；骨髓抑制主要表现为白细胞减少，大剂量使用则可导致贫血及血小板减少；而长期应用激素导致的肾上腺皮质功能不全则参与激素撤药后的病情反跳的发生，此时往往需要再次应用激素治疗，甚至需加大剂量以控制病情，增加了临床治疗的难度。 黄芪可通过调节机体免疫功能、增强肾上腺皮质功能、增强造血功能等作用改善感染、病情反跳、骨髓抑制等不良反应。 黄芪对氢化泼尼松所致免疫低下小鼠有胸腺有增重作用，还能增加小鼠网状内皮系统吞噬功能；能选择性提高氢化考的松所致免疫低下小鼠的CD4+T细胞水平，纠正CD4+/CD8+比值失衡，增强机体的细胞免疫功能，重建免疫功能低下机体正常的免疫功能；还能氢化可的松所致免疫低下小鼠溶血性空斑形成数和溶血素产生水平升高，总补体水平和补体溶解复合物活性上升。黄芪通过上述作用有助于降低激素所致的感染风险[82-84]。 环磷酰胺可使小鼠免疫功能受到明显抑制，免疫器官的重量、巨噬细胞吞噬功能、T淋巴细胞增殖能力都明显下降，而应用黄芪多糖，对环磷酰胺的免疫抑制作用都有明显的对抗。黄芪还能增强环磷酰胺所致免疫功能低下小鼠的体液免疫功能，升高血清溶血素抗体生成。黄芪通过上述作用有助于降低环磷酰胺等免疫抑制剂所致的感染风险[85,86]。 石瑞如等研究发现老年大鼠血浆皮质醇含量相对青年大鼠显著降低，而服用黄芪后，血浆皮质醇含量显著提高，与青年大鼠接近。临床研究亦发现，黄芪可有效提高肾病患儿的血清皮质醇含量。黄芪具有增强肾上腺皮质功能的作用，有助于减少病情反跳[87,88]。 研究显示，黄芪多糖能促进正常及环磷酰胺化疗小鼠骨髓造血干细胞的增殖[89]。一定浓度的黄芪注射液体内作用可使环磷酰胺所致贫血小鼠血清集落刺激因子（CSF）水平明显升高，刺激贫血小鼠粒单系、红系造血祖细胞增殖和分化，使降低的骨髓有核细胞数以及外周血象明显回升。说明一定浓度的黄芪注射液体内作用可促进贫血小鼠粒单系和红系造血功能恢复[90]。徐尚福等的研究亦显示黄芪多糖可升高由环磷酰胺大剂量给药导致的骨髓细胞数，改善骨髓形态学变化，并且升高外周血白细胞、单核细胞、红细胞及血小板数量减少症状，表明黄芪多糖对环磷酰胺诱导骨髓造血功能抑制有修复作用[91]。 上述研究均表明，黄芪对肾脏疾病的病因、病理进程和临床症状都有显著改善作用，
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常用的免疫抑制剂的使用以及注意事项 2015-03-09 环孢素(CsA)：新山地明、田可、赛斯平 作用机理 属于钙神经蛋白抑制剂，可以选择性抑制免疫应答，通过破坏使T 细胞活化的细胞因子的表达，阻断参与排斥反应的体液和细胞效应机制，防止排斥反应的发生。 目前，市面出售的环孢素A有两种：一种为进口的，为瑞士诺华制药（新山地明），其剂型主要是胶囊；另一种为国产的，其剂型有口服液和胶囊。国内已有华东医药（赛斯平）、华北制药（田可）等多家生产厂家。 药物的吸收和代谢 环孢素A依靠胆汁排泄，肝功能障碍，胆汁淤积症或严重胃肠功能障碍都会影响环保素A的吸收和代谢。只有极少部分药物经肾脏排出，且不能经透析去除，所以对于肾脏功能不全者和需透析治疗的患者，均不需调整药物浓度。 新山地明受进食和昼夜节律的影响较山地明小，所以服药时间不必将用餐考虑在内。 副作用
1、肾毒性：个体差异大，临床表现不典型，与其他原因引起的移植肾损害很难鉴别。且发生肾损害时，血药浓度可能正常，甚至偏低。 2、接近半数的患者会出现肝脏毒性，其发生率与用药量密切相关。 3、其他并发症的发生率高血压41%～82%，高胆固醇血症37%，高尿酸血症35%～52%，高钾血症55%，震颤12%～39%，牙龈增生7%～43%，糖尿病2%～13%，多毛症29%～44%。 用量 联合用药时：初始剂量为6～8mg/kg/日，分两次服用，以后根据血药浓度调整。 注意事项 1、严格按医嘱服药,禁忌自行调整用药剂量。 2、遵医嘱监测血药浓度。 3、药品储存在15～30度室温中,忌冷冻。 4、定时服药,养成良好的定时服药习惯。 5、环孢素有不同的剂型,不同的厂家，各药在同一患者体内的生物利用度不尽相同，故改换不同剂型、不同厂家的药物时一定要在医生的指导下进行,以免出现排斥反应或药物中毒。 6、接受本药治疗的母亲不应授乳。 7、过敏体质者慎用注射液。 8、因硝苯吡啶可引起齿龈增生，故在应用环孢素A期间，发生齿龈增生的患者应避免使用硝苯吡啶。
常用免疫抑制治疗方案 第一节常用免疫抑制药的临床应用 一环孢素A(Cyclosporine A, CsA) 临床用法 1口服用药临床口服环孢素A一般分为胶囊和口服液两种剂型，同等量服用后，两者的生物效应及药代动力学方面完全相同，两者的临床用量一样，服用胶囊更为方便。口服环孢素A口服液为50ml/瓶（100mg/ml），常用牛奶、果汁等稀释后或将药液滴在面包内服用，但不要用葡萄汁、柚汁稀释，不可用热的或冰冷的流质稀释药液。一般服药的时间及方法要固定，以免影响药物吸收的稳定性。 过去用的环孢素A是常用型环孢素，服用后吸收的稳定性较差，生物利用度相对较差，国内常用的有山地明（Sandimmun,瑞士）、赛斯平(Cyspin,杭州华东制药)，近年来，根据微乳剂能降低药代动力学变异性的原理而设计的微乳化环孢素A逐渐在临床广泛应用，主要有新山地明(Sandimmun Neoral,德国诺华公司)、新赛斯平(Neocyspin,杭州华东制药)，与常用型环孢素A相比，微乳化环孢素A的平均生物利用度提高20～30％，具有更好的环孢素药物暴露(AUC)和剂量的线性关系，吸收相对稳定，受同时进餐及昼夜节律的影响减小。两0种剂型的用法、用量是一致的，从常用型环孢素A转换为微乳化环孢素A时，起始剂量不变，转换后4~7天内应开始监测环孢素的谷浓度，2个月内还需对临床安全性指标如血清肌苷和血压进行监测(每周一次)，如果环孢素的谷浓度超出安全浓度范围之外，并且/或者临床指标发生变化如血清肌苷超过基础值的20～30％，则必须及时调整剂量。同一厂家、同一剂型(如同为微乳化环孢素)的胶囊和口服液之间的转换则不必增加监测。 CsA的口服用量在各个肾移植中心有差别，国外用量较大，开始剂量多为10～12mg/kg/d，1个月后为8～10 mg/kg/d，1年后5～6 mg/kg/d，3年后维持剂量为3～5 mg/kg/d；国内用量较小，开始剂量多为8～10 mg/kg/d，1个月后6～8 mg/kg/d，1年后3～4 mg/kg/d，3年后维持剂量为2～3 mg/kg/d。首次给药一般在术前1天(免疫高危者)或当日内服用，术后胃肠道功能恢复后，继续开始剂量服用1～2周，以后根据血药浓度的检测结果，每2周递减0.5~1.0mg/kg/d。 对于口服吸收极差或不能口服者，可采用静脉给药，静脉用药剂量一般为静脉给药2． 术后继续给5mg/kg/d一次给药，天或当天，4～口服剂量的1/3~1/2，首次给药开始于术前1的比例溶于生理盐水或，按1:20~1:100CsA5ml/瓶(50mg/ml)药至能口服用药为止，静脉用小时内滴完。偶有静脉用药者发生过敏反应，用药期～65%葡萄糖水中，静脉缓慢滴注，2肾上腺素等急救。视病情给予吸氧、间应密切观察患者的反应，如发生过敏反应，立即停用，长期静脉给药，与口服给药一样，需监测环孢素的血药浓度。同一患患者个体间、治疗窗)范围较窄，3血药浓度的监测环孢素治疗的安全血药浓度(故为了安全、一天内血药浓度的峰值变异也很大。者不同给药时间对环孢素的吸收差别较大，血药浓度的测定，及时调整剂量。过A有效地应用环孢素，用药者应常规定时进行环孢素来指导临床用药，在患者服药前抽血测)(trough level, C去常采用测定全血环孢素的谷浓度0定，采用全血标本测定的结果比血浆或血清测定的值更为可靠。测定的实验室方法有多种，结果最为可靠，(HPLC)这些方法各有利弊，测定的有效谷值范围也有差异。高压液相色谱法，300ng/ml100～但操作复杂、费用昂贵，临床一般不用，全血标本安全谷值(C)
常用得免疫抑制剂得使用以及注意事项 ２015-0３—0９ 环孢素（CsＡ）：新山地明、田可、赛斯平 ?作用机理 属于钙神经蛋白抑制剂，可以选择性抑制免疫应答，通过破坏使T细胞活化得细胞因子得表达，阻断参与排斥反应得体液与细胞效应机制，防止排斥反应得发生. 目前，市面出售得环孢素A有两种：一种为进口得,为瑞士诺华制药（新山地明)，其剂型主要就是胶囊；另一种为国产得，其剂型有口服液与胶囊。国內已有华东医药（赛斯平)、华北制药（田可)等多家生产厂家。 药物得吸收与代谢 环孢素A依靠胆汁排泄,肝功能障碍，胆汁淤积症或严重胃肠功能障碍都会影响环保素A得吸收与代谢.只有极少部分药物经肾脏排出，且不能经透析去除，所以对于肾脏功能不全者与需透析治疗得患者,均不需调整药物浓度。 新山地明受进食与昼夜节律得影响较山地明小，所以服药时间不必将用餐考虑在内。 副作用 1、肾毒性:个体差异大,临床表现不典型，与其她原因引起得移植肾损害很难鉴别。且发生肾损害时,血药浓度可能正常，甚至偏低。
2、接近半数得患者会出现肝脏毒性,其发生率与用药量密切相关. 3、其她并发症得发生率高血压4１%～82％，高胆固醇血症37％，高尿酸血症３5%～5２％,高钾血症55％,震颤1２％～３9％，牙龈增生7%~43%，糖尿病2%～13%,多毛症2９%～4４%。 用量 联合用药时:初始剂量为6～8mg/ｋg/日，分两次服用，以后根据血药浓度调整。 注意事项 1、严格按医嘱服药，禁忌自行调整用药剂量。 ２、遵医嘱监测血药浓度。 3、药品储存在15～3０度室温中,忌冷冻. ４、定时服药,养成良好得定时服药习惯. ５、环孢素有不同得剂型，不同得厂家，各药在同一患者体内得生物利用度不尽相同,故改换不同剂型、不同厂家得药物时一定要在医生得指导下进行，以免出现排斥反应或药物中毒。 ６、接受本药治疗得母亲不应授乳。 7、过敏体质者慎用注射液. 8、因硝苯吡啶可引起齿龈增生，故在应用环孢素A期间,发生齿龈增生得患者应避免使用硝苯吡啶。 血药浓度 1、ＣsＡ谷值浓度（Ｃ0)