熊果酸神经保护作用及机制 熊果酸（ursolic acid）又称乌索酸，属于五环三萜类化合物，存在于多种中草药，如山茱萸、女贞子和五味子[1, 2]。熊果酸已在肿瘤、糖尿病、肝病等领域进行广泛研究，具有抗 肿瘤、抗氧化、抗炎、降糖、抗肝纤维化等作用[3-5]。除此之外，近年有许多关于熊果酸神经保护作用的研究，其中以熊果酸治疗神经退行性疾病、缺血性脑血管病和脊髓损伤的报道 较为多见。本文就熊果酸的神经保护作用机制进行介绍。 1. 熊果酸药理作用 1.1 抗氧化应激损伤 1.1.1 抑制活性氧产生，减轻兴奋性毒性，保护线粒体膜电位 活性氧（Reactive oxygen species，ROS）是体内一类氧的单电子还原产物，由机体正常 代谢产生，主要有超氧阴离子自由基（O2-·）、过氧化氢（H2O2）、羟自由基（OH·）等。 线粒体承担细胞有氧呼吸功能，多余的ROS 会聚集于线粒体内膜，降低线粒体膜电位 （Mitochondrial membrane potential，MMP）。当 ROS 过量产生并超过内源性抗氧化防御系 统的能力时，就会发生氧化损伤[6]。兴奋性毒性是指兴奋性氨基酸受体（包括 NMDA 和非 NMDA 受体）激活引起的神经元死亡。兴奋性氨基酸受体的过度激活可导致细胞内钙的增 加，随后黄嘌呤脱氢酶、一氧化氮合酶被激活，并产生自由基。神经元死亡过程中产生 ROS[7]。 Shih 等[8]使用红藻氨酸处理海马神经元发现 MMP 和自由基均增多，但红藻氨酸诱导的慢性
神经毒性与 NMDA 对神经元产生的快速细胞毒性不同，因此提出线粒体产生的 ROS 可能在激活非 NMDA 受体后导致神经元损伤。熊果酸通过调节非 NMDA 受体以减轻兴奋性毒性，减弱红藻氨酸诱导的 MMP 降低和抑制 ROS 产生以保护线粒体。 1.1.2 上调抗氧化防御系统，减少脂质过氧化 机体氧化还原的动态平衡由 ROS 与抗氧化防御系统共同维持。抗氧化防御系统主要包括抗氧化酶和非酶抗氧化系统，前者包括超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)、谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)和谷胱甘肽还原酶(GR)，后者包括维生素C、维生素E、褪黑素等。由于熊果酸缺乏酚类结构部分，而酚类结构通常与自由基清除有关，故有学者认为熊果酸不能直接清除 ROS，而是通过上调机体的抗氧化防御系统发挥抗氧化作用[9]。LU 等[10]将熊果酸作用于 D-半乳糖处理的 AD 小鼠模型，经测定发现 SOD、CAT、GPx、GR 含量均升高，脂质过氧化产物丙二醛(MDA)的含量降低；提示熊果酸对D-半乳糖所致神经毒性的保护作用至少部分是通过提高抗氧化酶活性，减少脂质过氧化作用而实现的。 1.1.3 激活Nrf2 通路 核因子 E2 相关因子 2 (Nrf2)是细胞氧化应激反应中的关键因子，通过激活抗氧化反应元件(ARE)途径诱导抗氧化酶和多种转录因子参与抗氧化防御。当氧化刺激作用于神经元时，Nrf2 会被细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK5）介导而发生磷酸化，入核激活ARE，启动下游基因的转录与翻译，合成并释放谷胱甘肽（GSH），发挥抗氧化作用[11]。研究显示Nrf2-ARE 通路在神经退行性疾病的治疗和药物研发中具有广阔前景[12]。Li 等[13]使用熊果酸作用于脑缺血小鼠模型，发现熊果酸明显改善了小鼠的神经功能缺损，缩小了梗死面积，显著降低缺血脑组织 MDA 的生成；同时检测到 Nrf2 从细胞质到细胞核的转位和其抗氧化靶基因 HO-1 在 mRNA 和蛋白水平上的表达，说明熊果酸通过激活缺血脑内的 Nrf2 通路，保护大脑免受局灶性脑缺血后的氧化损伤。 1.2 调控NF-κB 和MAPK 信号通路，拮抗炎症反应 核因子κB（NF-κB）是一种转录因子，激活后可调控诱导型一氧化氮合酶（iNOS）、环氧合酶-2（COX-2），和促炎细胞因子，如白介素和肿瘤坏死因子α（TNF-α）的产生与释放[14]，在炎症反应、免疫应答中起关键作用。NF-κB 信号通路的激活与丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)的激活密切相关，MAPK 可进一步刺激下游转录因子，促进促炎基因的表达。
2017年我国脑神经保护剂行业市场综合发展态势图文分析报告 （2018.03.01） 一、脑血管类疾病概述 脑血管疾病是指发生在脑部血管，由于各种脑血管病变所引起的脑部病变。 生活中所讲的“脑血管意外”、“卒中”和“中风”都属于脑血管疾病。临床上以急性发病居多，多为中、老年患者，表现为半身不遂、言语障碍等。急性脑血管病一般分为缺血性和出血性两类。 脑血管病是导致人类死亡的三大疾病之一，在全球范围内，每年使460 万人死亡，其中1/3 在工业化国家，其余发生在发展中国家，患病和死亡主要在65岁以上的人群。日本是脑卒中发病率、死亡率最高的国家之一，脑血管病死亡率一直居死因之首。中国也是脑卒中死亡率高发地区，据估计我国居民现有脑血管病人600 万，每年新
发生脑血管病居民有130 万人，年因脑血管病死亡近100 万人，在 幸存者中约3/4 的人留下偏瘫等后遗症状，部分病人丧失劳动能力 和生活能力。 世界卫生组织 2010 年调查结果显示：中国脑卒中发病率排名世界第一，比美国高出一倍。我国第三次国民死因调查结果表明，脑卒中已经升为中国第一位死因。近20 年监测结果显示，脑卒中年死亡人数逾200 万/年，年增长速率达8.7%。脑卒中除了高致死率外，还具有高致残率和高复发率的特点，据全国心血管专业委员会的2010 年调查，全国存活的脑卒中患者有3/4 患有不同程度的残疾，给家 庭和社会带来了巨大的经济负担和社会问题。据卫生部卫生经济研究所报告，脑卒中给我国每年带来的社会经济负担达400 亿元。1995 年全国第四届脑血管疾病学术会议专门制定了《脑血管疾病分类（1995）》草案，分类详细，至今仍在沿用，如下图所示：
中国医药报/2004年/03月/23日/ 新型脑神经保护剂依达拉奉 冯友根 脑梗塞的治疗目标除了挽救生命外,还要尽量减少神经功能损害,减轻病残、促进康复,所以神经保护剂在脑梗塞急性期治疗中必不可少。依达拉奉(Edar-avone)注射液是国内最近开发上市的新型脑神经保护剂。 药理作用 研究表明,脑缺血尤其脑缺血再灌注所至水肿及组织损伤的机制与氧自由基的大量产生有密切关系。依达拉奉可捕获羟自由基,许多对脑缺血动物模型的体内研究表明,该药可减轻脑缺血引起的脑水肿及组织损伤。动物实验表明,本品可改善大鼠因大脑中动脉阻塞再灌流而引起的神经缺陷症状,能显著降低死亡率,缩小脑梗塞范围,减轻脑水肿。大鼠在缺血/缺血再灌注后静脉给予依达拉奉,可阻止脑水肿和脑梗死的进展,并缓解所伴随的神经症状,抑制迟发性神经元死亡。 依达拉奉的作用机制可能是通过清除氧自由基,抑制脂质过氧化,从而抑制脑细胞的损伤,降低脑动脉栓塞和羟基自由基的浓度。它主要应用于脑梗塞急性发作,并对缺血性脑血管疾病,如脑水肿、脑缺血、迟发性神经细胞死亡等有改善作用,表现为脑保护作用。本品不是通过纤溶作用,故可用于治疗具有出血倾向的脑栓塞。本品还能刺激前列环素的生成,减少炎症介质白三烯的生成。另外,在心肌缺血模型中,本品同样能降低心肌细胞磷酸激酶的含量,降低心肌坏死面积,对心肌缺血再灌注所造成的损伤有保护作用。 临床研究提示,N-乙酰天门冬氨酸(NAA)是特异性的存活神经细胞的标志,脑梗死发病初期NAA含量急剧减少。脑梗死急性期患者给予本品,可抑制梗死周围局部脑血流量的减少,使发病28天的脑中NAA含量较甘油对照组明显升高。 药代动力学 健康成年男性受试者和健康老年受试者使用本品每天两次,每次0.5毫克/千克,30分钟内静滴,连续两天给药后,血药浓度-时间曲线呈二房室模型,最高血药浓度约为1000纳克/毫升,血浆半衰期约两小时。本品可以通过血-脑屏障,脑脊液中药物浓度为血药浓度的60%。由于本品可通过血脑屏障,还具有良好的脂溶性,故可以较容易地到达作用部位。本品与人血清蛋白和人血清白蛋白结合率分别为92%和89%~91%;在血浆中的代谢产物主要为硫酸结合物和少量的葡萄糖醛酸结合物;尿中的代谢产物主要为葡萄糖醛酸结合物,几乎无依达拉奉的原型排泄。健康成年男性受试者和健康老年受试者两者血浆中药物浓度几乎都同样消失。正常受试者、肝炎和肝硬化患者的清除率分别是6.2、3.0和1.1毫升/小时/千克。 临床疗效观察 国外临床研究证实,发病24小时内开始给药,依达拉奉组综合改善率为73.8%(31/42),明显高于安慰剂对照组25.6%(10/39);发病后72小时内给药,依达拉奉组综合改善率64. 8%(81/125),明显高于安慰剂对照组32.0% (10/125)。国内临床研究表明,伊达拉奉组(n =109)对发病7天,14天,21天的神经缺损有效率分别为18.35%,50.46%和64.32%;对照组(n=104)分别为6.73%,24.04%和33. 65%,组间比较,差异均有显著性(p<0.05)。 药物安全性及药物相互作用 本品耐受性良好,不良反应发生率较低。
综述雌激素神经保护作用机制:线粒体功能的调节*郭家彬1,2铁璐1D iana N Krause2Sue P Duckles2李学军1,v (1北京大学基础医学院药理学系,北京100191;2加州大学尔湾分校医学院药理学系) 摘要大量研究表明雌激素具有神经保护作用,但其机制尚不清楚。近年来研究提示,雌激素的神 经保护作用与线粒体有着密切联系。线粒体是细胞内能量和活性氧自由基(ROS)的主要来源,对 细胞内信号转导、细胞存活与死亡调节等具有十分重要的影响。在生理和病理条件下,雌激素可多 方面调节线粒体功能,包括影响ATP与ROS的生成、稳定线粒体膜电位、维护细胞内钙稳态,以及 调节线粒体基因和蛋白表达等。本文主要从线粒体角度综述了雌激素神经保护作用及其机制。 关键词雌激素;线粒体;神经保护;活性氧自由基;雌激素受体 中图分类号R972 M echanis m of E strogen-M ediated N europrotection:R egulati o n of M it ochondrial Function GUO Jia-B in1,2,T I E Lu1,D i a na N Krause2,Sue P Duck les2,LI Xue-Jun1(1D epart m ent of P har m acology, School of BasicM edical Sciences,P eking University,B eiji ng100191,Chi na;2D epart m ent o f P har m acology, Universit y of California,Irvine,CA92697,U S A) Abst ract Num erous studies sho w the neuroprotecti v e effects of estr ogen,but the underl y ing m echan is m still re m a i n s unclear.Recent stud ies i n d icate thatm itochondria are criticall y i n vo lved i n estrogen-m ed ia- ted neuropro tecti o n.M itochondria are the m a i n sources o f ce llular ener gy and reactive oxygen spec i e s (ROS),t h ey play an i m po rtant ro le i n signaling transduction and cell u lar life-death dec isions.Estrogen exerts m ultiple effects on m itochondria under physi o l o g ica l and/or patho l o g ical conditi o ns,these effects m ay inc l u de m odu lating ATP and ROS production,preserv i n g m itochondria m e m brane potentia,l m a i n ta-i n i n g calc i u m ho m eostasis,and regu lating m itochondrial gene and protein expressi o n,etc.I n this paper, w e d iscussed the neuroprotecti v e effects of estrogen,particularly focused on t h e underly i n g m echan is m s re lated to m itochondria. K ey w ords estrogen;m itochondria;neuropro tecti o n;reactive oxygen spec ies;estrogen receptor 雌激素是存在于雌性和雄性动物或人体内的一类甾体类固醇激素。大量研究表明,雌激素具有明显的神经保护作用,人们开始越来越多地关注雌激素神经保护作用的机制。近年来研究发现,雌激素的神经保护作用与线粒体有着密切联系。线粒体是广泛存在于真核细胞的亚细胞器,对神经细胞的生长、代谢,以及信号转导等生命活动具有重要的调节作用。特别是在病理条件下,线粒体功能很大程度上决定着神经元、星形胶质细胞,以及脑血管内皮细胞等神经细胞的存活与死亡。在生理和/或病理状态下,雌激素可多方面影响线粒体的功能,线粒体有可能在雌激素神经保护效应中发挥关键作用。基于线粒体在神经系统疾病中的作用,本文主要从线粒体角度综述了雌激素神经保护作用及其机制。 一、线粒体功能与神经细胞死亡 氧化磷酸化生成ATP是线粒体的主要生物学功能。尽管脑的重量只有体重的2%,但它的需氧量却占机体的20%并获得心输出量的15%。因此,脑对能量的特别需求更加突显线粒体功能在神经细胞中的重要性。线粒体在氧化磷酸化过程中同时也产生大量的副产物活性氧自由基(reacti v e oxygen spec i e s,ROS)。在线粒体氧化磷酸化的电子转移过程中,约有0.4%~4%的氧分子(O2)可被电子转 *国家重点基础研究发展计划(973)项目(2004CB518902)、美国国立卫生研究院(N I H)(R01HL-50775)、国家建设高水平大学公派研究生项目(20073020)和国家自然科学基金(30901803)资助课题 v通讯作者
中枢神经系统药物的综述 摘要：中枢神经系统（Central Nervous System）由脑和脊髓的组成（脑和脊髓是各种反射弧的中枢部分）是人体神经系统的最主体部分。中枢神经系统接受全身各处的传入信息，经它整合加工后成为协调的运动性传出，或者储存在中枢神经系统内成为学习、记忆的神经基础。人类的思维活动也是中枢神经系统的功能。近年来，针对中枢神经系统疾病，开发了各种释药系统，但由于血脑屏障的存在，大多数常规药物难以进入脑部，从而影响药效的发挥。所以一但中枢神经系统受损就会带来各种生理问题以及疾病。本片论文将会介绍各种类型的中枢神经系统药物，以便大家了解以及学习中枢神经系统疾病药物的治疗。 关键字：中枢兴奋药中枢抑制药解热镇痛抗炎药未来发展 引言：作用于中枢神经系统的药物主要是影响递质和受体，中枢神经系统内不但神经递质种类较多,而且神经激素及神经调质等亦起重要作用。目前作用于中枢神经系统的药物种类很多，如抗焦虑药、抗抑郁药、催眠药、抗震颤麻痹药和抗精神失常药等类药物用药时间长，副作用出现频率高，有可能出现不可逆的后遗症；有的药物过量服用，还能引起致死性中毒。对此必须高度重视。 正文 中枢兴奋药 中枢兴奋药（central stimulants）是能提高中枢神经系统机能活动的一类药物。根据其主要用部位可分为三类：①主要兴奋大脑皮层的药物，如咖啡因等；②主要兴奋延脑呼吸中枢的药物，又称呼吸兴奋药，如尼可刹米等；③主要兴奋脊髓的药物，如土的宁等。这种分类是相对的。随着剂量的增加，其中枢作用部位也随之扩大，过量均可引起中枢各部位广泛兴奋而导致惊厥。脊髓兴奋药因毒性较大，无临床应用价值。 举其一例进行分析——咖啡因其他名称：三甲基黄嘌呤、三甲基黄嘌呤、咖啡碱、茶毒、马黛因、瓜拉纳因子、甲基可可碱分子式：C8H10N4O2 SMILES：O=C1C2=C(N=CN2C)N(C(=O)N1C)C 摩尔质量：194.19 g mol?1 外观：无嗅，白色针状或粉状固体 CAS号：[58-08-2] 密度和相态： 1.2 g/cm³, 固体
神经细胞保护作用细胞试验 一、SH-SY5Y细胞（人神经母细胞瘤细胞株） 1. 细胞损伤模型的建立 缺糖缺氧损伤；氧化损伤（H2O2）；氧化因子6-羟基多巴胺（6-OHDA）；冈田酸损伤；A β25-35损伤；谷氨酸损伤。 2. 检测指标 1）损伤模型建立的判定指标 CCK-8法测定细胞存活率，确定时效量效曲线，判定作用的浓度、时间。 细胞形态学---显微镜观察和Giemsa染色。 IC50测定。 噻唑蓝(MTT)比色测定细胞活力。 2）保护作用的判定指标及方法 细胞存活率；细胞液LDH活力；细胞内MDA含量、SOD活力、GSH-Px活力；噻唑蓝(MTT)比色试验；胞内Ca2+的测定；免疫组化法检测Bcl-2蛋白的表达；Hoechst 33258 染色凋亡镜检；Annexin -V/ PI 染色凋亡检测；胞内ROS检测；线粒体细胞膜电势(MMP)检测；细胞内钙浓度检测；Caspase-3 活性检测；细胞总蛋白的提取，蛋白定量采用改良的Lowry 法；Western blot；分光光度计检测6-OHDA 自氧化。细胞增殖变化；Real-Time PCR 检测AIF、Cyt C、Bax、Bcl-2 mRNA含量；Western Blotting检测AIF、Cyt C、Bax、Bcl-2蛋白含量；双染法检测细胞凋亡 参考文献：于颖．川射干异黄酮类化学成分的神经保护作用[D]．山东：泰山医学院，2013．参考文献：张莲珠．卷柏总黄酮及穗花杉双黄酮对认知障碍模型的治疗及可能作用途径[D]．吉林：吉林大学，2013． 参考文献：赵丽霞．川芎嗪烟酸酯对神经细胞的保护作用研究[D]．山东：山东大学，2005．参考文献：田琳琳．复方丹参方有效成分对神经细胞氧化损伤的保护作用机制[D]．吉林：中国人民解放军军事医学科学院，2006． 参考文献：彭扬中，崔海峰，冯淑怡，等．黄连解毒汤对神经细胞保护作用活性成分的筛选［J］．中国实验方剂学杂志，2012，18（16）：203-207． 参考文献：胡文军．复方脑康胶囊治疗Alzheimer's病的药效学研究[D]．广州：南方医科大学，2012． 二、pc12细胞模型 1. 细胞损伤模型的建立 Aβ25-35损伤；皮质酮损伤；谷氨酸损伤；NaCN加缺糖造成PC12缺血性样损伤；鱼藤酮损伤；二氯化钴缺氧损伤；缺糖缺氧损伤；NO损伤 2. 检测指标 1）损伤模型建立的判定指标 观察细胞形态；MTT比色；细胞增殖率； 2）保护作用的判定指标及方法 观察细胞形态；MTT测定细胞存活率；检测细胞上清液中LDH；苏木精- 伊红染色观察细胞形态学变化；HE染色；尼氏体染色；电镜观察PC12细胞的超微结构；DCFH-DA 染色检测细胞内活性氧类物质( ROS) 水平；流式细胞术检测PC12细胞的凋亡；分光光度法测定细胞过氧化氢酶(CAT)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)、总超氧化物歧化酶(T-SOD)的活性和总抗氧化能力(T-AOC)的水平；检测细胞培养液中丙二醛(MDA)的含量；硫代巴比妥法测定细胞丙二醛含量；琼脂糖凝胶电泳观察DNA断裂梯形图谱；Western blot 分析PC12
?论 著? 中枢神经系统损伤与保护方法的评估 管玉龙,董培青,杨 ,万彩红,何美玲 (首都医科大学附属北京安贞医院体外循环科,北京100029) 摘要:目的 通过系列的动物实验及临床观察,探讨如何对心脏手术围术期中枢神经系统的损伤程度以及不同方法的脑保护效果进行合理的评估。方法 对体外循环(CP B)、停循环以及上腔静脉逆行灌注(RCP)期间的血液灌注进行观察,检测组织生化酶学和活体脑组织钙离子荧光强度,并进行组织病理及电镜检测。采用便携式眼底镜在临床手术患者进行前瞻性观察。结果 眼底血管造影、彩色多普勒超声波检查和同位素99m T c-ECD均证实:逆行灌注期间的大脑灌注与单纯停循环相比,RCP能够明显减轻停循环后一氧化氮(NO)的产生量以及钙超载的发生,维持组织较高的Na+ -K+ATP酶、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶活力,较少丙二醛产生,从而减轻停循环后神经细胞的缺血缺氧程度。便携式眼底镜在临床手术患者同样观察到逆灌期间的血液灌注。结论 激光共聚焦显微镜技术和核磁共振仪检测脑组织中钙超载以及NO产生量、多种酶学检测结合组织病理检查可作为动物实验中对神经细胞损伤程度评价的手段。同位素99m T c-ECD、眼底血管荧光造影、彩色多普勒超声波检查可以评定脑组织的灌注状况,是直观而敏感的观察脑灌注的方法。 关键词:脑保护;深低温停循环;逆行灌注;体外循环;缺血 中图分类号:R451,R654.1 文献标识码:A 文章编号:1672-1403(2003)02-0081-05 Assessm ent of C ereb ral I nju ry and E ffcct Different of P rotection on B rain du ring C ardiopu lmonary B yp ass (G UAN Y u-long,DONG Pei-qing,Y ANGJing,W AN Cai-hong,HE Mei-ling. (Department of CP B Beijing A nzhen Ho spital,Beijing100029,China) Abstract:OB JE CTIVE Investigate apt methods for assessment of cerebral in jury and effect of different protection on brain retro2 spectively.METH ODS Animal m odels of dee p hypothermic circulatory arrest(DHCA)and retrograde cerebral perfusion(RCP) during DHCA were established,cerebral blood perfusion was observed by fundus flu orescein angiography(FFA),color D oppler s onography and is otope scanning.The concentration of Na+-K+ATPase,su peroxide dismutase(SOD),glutathione peroxidase (G SH-PX),malondialdehyde(MDA)were measured.The level of nitric oxide(NO)was detected by nuclear magnetic res onace (NMR)and calcium flu orescent intensity of vital brain slice by Laser C onfocal S canning Microscope(LCSM).S ome preliminary clinical observations were made with o phthalm oscope.RE SU LT S FFA,color D oppler s onography and is otope scanning(99m T c-ECD)all dem onstrated that cerebral perfusion existed during RCP.C om pared with DHCA,RCP could attenuate cerebral in jury af2 ter DHCA through maintaining higher concentration of Na+-K+ATPase,SOD,G SH-PX and decreasin g production of MDA, NO and calcium overload.C ON C LU SI ON In animal experiment cerebral in jury can be assessed by measurement of calcium flu o2 rescent intensity of vital brain slice,production of NO and s ome biochemical markers.FFA,color D o ppler s onography and is otope scanning are practicable for m onitoring cerebral perfusion in clinics. K ey w ords: cerebral protection;dee p hypothermic circulatory arrest;retrograde cerebral perfusion;cardiopulm onary bypass;is2 chemia 在过去的半个世纪,心脏外科技术取得了很大的进展,手术成功率得到了很大的提高。但是与心内直 收稿日期:2003202215; 修订日期:2003203225 基金项目:国家自然科学基金(39770733) 作者简介:管玉龙(1972),男,主治医师,博士研究生视手术相关的并发症以及由此导致的死亡率仍然较高1。有关心脏手术围术期的神经系统保护成为近几年研究的热点。特别是一些重症患者,如先天性复杂畸形、动脉瘤病变累及主动脉弓部等,这类手术难度大、操作复杂,而且在手术过程中一般需要暂时中断大
ATP诱导神经细胞损伤1 h内可发生自噬：对抗凋亡的神经保护效应 ATP诱导神经细胞损伤1 h内启动的自噬：为对抗凋亡的神经保护机制 当中枢神经系统出现缺氧缺血和炎症损伤后，受损细胞释放大量ATP，可引起神经元的继发性死亡。自噬(autophagy)是继坏死、凋亡后发现的第3种细胞死亡形式，研究证实自噬具有脑保护作用。来自中国新乡医学院的卢娜所在课题组进行的一项研究，以SH-SY5Y神经细胞为对象，观察ATP诱导的细胞凋亡和自噬，以及两者的时间顺序特点。结果发现，SH-SY5Y神经细胞在ATP干预的1 h内，很可能优先启动细胞自噬机制，对细胞的存活起一定的保护作用。文章发表在《中国神经再生研究（英文版）》杂志2014年9月第17期。 6 mmol/L ATP作用SH-SY5Y神经细胞1 h后，细胞内MDC点状亮蓝色荧光信号明显增强，提示细胞出现大量自噬空泡(MDC染色，×400) Article: " Autophagy occurs within an hour of adenosine triphosphate treatment after nerve cell damage: the neuroprotective effects of adenosine triphosphate against apoptosis," by Na Lu1, Baoying Wang1, Xiaohui Deng2, Honggang Zhao1, Yong Wang3, Dongliang Li1 (1 Department of Physiology and Neurobiology, Xinxiang Medical University, Xinxiang, Henan Province, China; 2 Department of Human Anatomy, Xinxiang Medical University, Xinxiang, Henan Province, China; 3 Department of Laboratory Animal Center, Xinxiang Medical University, Xinxiang, Henan Province, China) Lu N, Wang BY, Deng XH, Zhao HG, WangY, Li DL. Autophagy occurs within an hour of adenosine triphosphate treatment after nerve cell damage: the neuroprotective effects of adenosine triphosphate against apoptosis. Neural Regen Res. 2014;9(17):1599-1605. 欲获更多资讯：Neural Regen Res Autophagy in 1 hour of ATP after neuronal damage: ATP neuroprotection against apoptosis After hypoxia, ischemia, or infammatory injuries to the central nervous system, the damaged cells release a large amount of adenosine triphosphate (ATP), which may cause secondary neuronal death. Autophagy is a form of cell death that also has neuroprotective effects. Na Lu and co-workers from Xinxiang Medical University, China observed the effects of exogenous ATP treatment at different concentrations over time on the apoptosis and autophagy of SH-SY5Y cells. They found that the SH-SY5Y neural cells initiated autophagy against apoptosis within an hour of ATP treatment to protect themselves against injury. The relevant study has been published in the Neural Regeneration Research (Vol. 9, No. 17, 2014).
脑保护剂市场浅析 作者：hujy 终端市场来源：医药经济报点击数：17 更新时间：2009-2-27 [关键词]：脑血管,依达拉奉,神经节苷脂,脑蛋白水解物,胞二磷胆碱,小牛血（清）去蛋白,鼠神经生长因子 健康网讯： 随着脑血管病的发病率大幅升高，进入新世纪后，各国药企纷纷加大了新药和仿制药的开发力度，脑保护剂已逐渐成为临床使用中的热门药物，其中的依达拉奉和神经节苷脂已成为脑血管用药中增长最快的品种之一。 【小贴士】 脑血管病是威胁人类生存的最大疾病之一，该类病主要有由脑动脉粥样硬化等因素引起的缺血性卒中、脑内或蛛网膜下腔内血管破裂时引起的出血性卒中。急性缺血性脑卒中包括：血栓形成和脑栓塞，统称脑梗死；而蛛网膜下腔出血后继发的脑动脉痉孪，也可导致脑缺血性损害。发病后如能及时抢救，合理治疗，可以阻止疾病的进展，减少神经功能缺损，改善预后。 随着国家对脑卒中“早防早治”宣传教育的不断深入，我国脑血管病的防治水平已有了一定的提高，但是对于人口众多的中国来说，此病仍是医学中的重要难点。 近年来，我国慢性病的发病率逐渐步入快速增长期。慢性非传染性疾病已成为现阶段影响国民健康的主要疾病，而脑血管病则排在我国居民因各类疾病导致死亡的第一位。这是近期在从北京“健康与发展高层论坛”上的最新信息。 脑血管疾病有很高的致残率和死亡率，是危害中老年人的常见病，防治脑卒中已是当今医学研究的热点之一。近年来，随着新药的不断问世，医院临床有了溶栓治疗、抗凝疗法、抗血小板疗法、脑保护药物治疗、降纤疗法等多种手段，使得脑血管病患者治疗水平得到了
提高，从而也推动了脑血管及神经系统用药市场的发展。 需求拉动市场 目前，脑血管已成为世界人口的主要死因之一，而我国属于脑卒中高发性国家，心脑血管病的死亡人数现已居世界首位，而且呈发病率上升、发病年龄提前的趋势。与西方发达国家不同的是，我国脑卒中的发病率是急性心肌梗死和冠心病卒死发病率的3-4倍，而脑梗塞与脑出血的发病率相近。随着我国老龄化社会的快速发展，中风造成的死亡率还将不断攀升。 国家卫生部公布的第三次全国死因调查结果显示，脑血管病已占死亡总数的22.45%。目前中国每年脑卒中新发病250万例，而每年死于脑卒中约有150万人，存活者中有3/4 留有不同程度的残疾，脑卒中导致人群寿命平均缩短12年。 进入新世纪后，各国药企纷纷加大了脑血管病新药和仿制药的开发力度，脑保护剂已逐渐成为临床使用中的热门药物，其中的脑循环代谢保护剂已成为研发的新热点，此类药物具有自由基的清除、保护、修复与激活神经元的优势。同时，也针对改善红细胞变性能力，降低血黏度和抑制血小板聚集，具有延长细胞生存能力、注重改善脑循环系统的功能。 目前，用于脑血管及神经系统的药物按作用机制分为：高度选择性钙拮抗剂、脑血管和周围血管扩张剂、植物提取物和其他脑保护剂。临床使用的脑保护剂主要有：依达拉奉、神经节苷脂、脑蛋白水解物、胞二磷胆碱、小牛血（清）去蛋白、鼠神经生长因子等。其中最值得关注的是依达拉奉和神经节苷脂，已成为脑血管用药中增长最快的品种之一。 依达拉奉：五虎博弈 近年来，医学界对抗氧化剂在神经保护治疗方面给予了高度的关注，为减少大脑组织损伤和脑缺血疾病的治疗开创了新思路，并通过减少再灌注损伤来增强治疗的有效性。依达拉奉注射液的问世，在解决了脑血栓、脑梗死、脑水肿这些难题后，更攻克了脑神经受到严重损伤而导致语言和肢体障碍的医学难关，从而获得了50年来脑梗死治疗领域的重大突破。
神经保护剂在急性缺血性脑卒中治疗中的地位 自20 世纪以来，全球178 项针对急性脑卒中对照的临床试验中仅有少数试验呈“阳性”结果。对于急性缺血性脑卒中治疗有效性的许多研究结果经META 分析明确有效的有以下几种。 组织化卒中医疗模式即“卒中单元”，对于卒中整体管理是有益的( OR 值为0.71 )。卒中单元不是一种具体的治疗方法，它是采用多学科共同参与的针对卒中患者的整体管理的一种模式，在整个模式的启动和运作中具有明确的工作操作流程、临床治疗的实施计划、病情及预后的评估标准以及康复处理的 时间、内容、方法和标准。 重组组织型纤溶酶原激活剂( rt - PA) 溶栓治疗( OR 值为0.83 ) 1996 年11 月美国FDA 通过了对rt - PA 的临床验证，并且批准在符合适应证的急性缺血性脑卒中发病后 3 h 内使用。在国内、外无数临床神经病学工作者的努力下，在国际范围内经过数千例临床病例的应用，世界范围内组织了 3 项具有影响的临床研究，积累了许多临床经验。rt - PA 是被证明能够治疗缺血性脑卒中的药物。今天，我们对rt - PA 的临床前景更加充满信心。在国外仍有95% 的急性脑梗死患者由于治疗时间窗的问题得不到及时溶栓治疗，我国能够得到溶栓治疗的患者不到 1.0%，上海市卒中单元课题组调查结果显示：仅有 3.6% ～ 5.2% 的患者能够在3 ～6 h 入院，并接受溶栓治疗。 抗血小板( OR 值为0.95 ) 和抗凝( OR 值为0.99 ) 治疗在急性缺血性脑卒中的临床治疗中的地位主要局限在卒中的二级预防以及深静脉栓塞的预防和治疗中。 除了上述相关治疗，在急性缺血性卒中发病后的治疗中，神经保护剂在理论上应该是值得信赖的措施。但目前全世界114项卒中试验(涉及多达49种神经保护剂) 却极少有试验证实其有效性，目前仅有一种神经保护剂依达拉奉被证明对于治疗急性缺血性脑卒中是有效和安全的。尽管很多早期动物实验的结果看起来大有前途，但仍需要寻找足够的临床循证医学的依据。因此，很多神经保护剂仍局限于基础研究或临床试验。急性缺血性脑卒中的基础理论研究的瀑布(级联) 学说以及神经保护基础研究或临床试验中的 体会为我们提供了信心。 1 神经保护剂应用的理论基础 从神经细胞发生缺血到死亡虽然是极为短暂的瞬间，但是却需要经历“漫长”的生化代谢的过程，这个“漫长”的过程为我们提供了可能并可以被干预的机会，力求达到延缓神经细胞死亡的范围、程度以及时 间。 动物模型已经证实，急性缺血导致细胞能量代谢异常，并导致一系列缺血瀑布反应。在脑组织缺血后的极早期，局部神经元蛋白合成停止，膜离子转运停止，神经元发生去极化，钙离子内流导致兴奋性氨基酸- 谷氨酸大量释放，由于后者加剧钙离子内流和神经元去极化而进一步加重细胞损害；由于NMDA /AMPA 受体、代谢性谷氨酸受体和电压依赖性钙通道的损伤，大量钙离子进入细胞内，激活蛋白酶、脂酶、各种激酶、核酸酶和一氧化氮(NO) 合成酶，导致细胞自身稳定功能失调，细胞骨架、线粒体和细胞膜破坏；随后，自由基的形成和NO 合成加剧了神经元的进一步损害；此外再灌注伴随的炎症反应，白细胞黏附和浸入、细胞因子作用等将进一步加强缺血后神经细胞的破坏作用，加剧微循环障碍。最后，由于激活细胞凋亡基因导致细胞程序性死亡，使缺血性半暗带区最终与坏死融合。