除菌过滤技术及应用指导原则
一、简介
菌过滤技术是指利用孔径小到一定大小以上的过滤材料，通过去除水
中菌体分子或悬浮微粒的技术手段。它能限制或完全滤除水中的细菌、病
毒和酵母等细菌类的有害物质。它具有防止细菌中毒、节约水资源的特点，广泛应用于食品加工、医疗卫生、水处理、精细化学品等领域。
二、原理
菌过滤技术原理是细菌悬浮于水中，当通过过滤器，将悬浮的细菌拦
截在过滤器微孔中，从而实现细菌的有效移除。过滤材料的结构一般由外
层筛网、滤芯和过滤层组成，滤芯的结构使用不同孔径、等离子体和活性
碳等过滤材料。
三、应用
1.食品加工
菌过滤技术在食品加工中主要用于灭菌、去除水中污染物、消毒以及
对饮用水的净化处理等，以达到安全健康的食品生产要求。
2.医疗卫生
菌过滤技术应用于医疗卫生领域，主要用于去除及灭菌，以及对一些
疾病相关的有害物质的去除，为病人提供安全健康的医疗卫生环境。
3.水处理
菌过滤技术应用于水处理领域，主要用于去除水中污染物、消毒以及
净化水质，提高人类生存环境的卫生健康水平。
4.精细化学品
菌过滤技术应用于精细化学品领域。
用于最终灭菌药品（注射剂）的蒸汽灭菌工艺及验证指南 一、范围 由于蒸汽－湿热灭菌本身具备无残留，不污染环境，不破坏产品表面，并容易控制和重现等优点，被广泛应用于最终灭菌药品（注射剂）的除菌过程中。 本指南为有关人员提供最终灭菌药品（注射剂）的蒸汽灭菌柜的验证指南，以及蒸汽灭菌工艺及验证的一些操作方法的指南。 本指南依据《药品生产质量管理规范》（1998年修订）的相关准则，但本指南叙述的通用原则和方法不是法定的。本指南的着重于最终灭菌药品（注射剂）的蒸汽-湿热灭菌工艺的验证，但有些通用原则和方法对于冻干机的湿热灭菌、某些设备的在线蒸汽灭菌等可能也具备参考价值。 二、目的 蒸汽－湿热灭菌验证的目的，就是通过一系列验证试验提供足够的数据和文件依据，从而找到最有效最合理的灭菌参数，并把已经验证过的饱和蒸汽灭菌设备和灭菌工艺参数应用到药品生产的除菌过程中去，以证明用于药品生产过程中的每一台饱和蒸汽灭菌设备都能起到灭菌的效果，并且对不同灭菌物品的灭菌过程和灭菌效果具有可靠性和重现性，即验证结果必须证明生产中所采用的灭菌过程对经过灭菌的物品能够保证残存微生物污染的概率或可能性低于百万分之一。 蒸汽-湿热灭菌周期的设计和开发与蒸汽灭菌柜的性能以及被灭菌产品的适用性有关。蒸汽-湿热灭菌介质包含以下几种：饱和蒸汽，空气-蒸汽混合气体，过热水等等。其中：饱和蒸汽的加热速度最快，但是对于大型的软包装产品，过热水浸泡灭菌的方法效率更高，然而在过热水灭菌法中，热量的转移很大程度上依赖于容器中介质的强制运动。 饱和蒸汽是与液体状态的水保持平衡时的水蒸汽，因此饱和蒸汽只能存在于水汽的分界线上，即温度与压力之间的关系是固定的。灭菌效果是通过蒸汽，蒸汽-空气混合物，过热水等介质与灭菌物品的热传递或产生冷凝水的水合作用来实现的。 蒸汽-空气混合物与受压的水或蒸汽相比，单位体积所包含的热容量较低，但是，蒸汽-空气混合物作为灭菌戒指具有能够适当调整蒸汽-空气比例达到不同结果的优点。 选择一种适合的蒸汽灭菌方式，能在满足产品本身性能的情况下取得满意的灭菌效果，但是任何一种灭菌方法，都必须在实际应用前予以验证。
资料五 除菌过滤技术及应用指导原则 （征求意见稿） 国家食品药品监督管理总局 食品药品审核查验中心 二〇一六年七月
除菌过滤技术及应用指导原则 （征求意见稿20160725） 第一章总则 第一条【目的和依据】为指导和规范除菌过滤技术在无菌药品生产中的应用，保证无菌药品的安全、有效和质量稳定，依据《药品生产质量管理规范》及其附录，制定本指导原则。 第二条【定义】本指导原则的除菌过滤是指：在不给产品质量造成不利影响的前提下，采用物理截留的方法去除液体或气体中的微生物，以达到无菌药品相关质量要求的过程。 第三条【范围】本指导原则包括除菌过滤系统的设计，选择，使用，验证等内容，适用于无菌药品从工艺开发到上市生产的全过程。 第二章过滤工艺设计 第四条【风险评估】过滤工艺设计时，应根据产品属性及工艺目的进行风险评估，从而选择合适的过滤器及并确定过程参数。 第五条【过滤器孔径】除菌过滤工艺应根据工艺目的,选用0.22um或更小孔径的除菌级过滤器。0.1um的除菌级过滤器通常用于支原体的去除。 第六条【产品微生物污染水平】对无菌生产的全过程进行微生物控制，避免微生物的引入。最终除菌过滤器前，料液的微生物污染水平应小于等于10 CFU/100ml。如果过滤前料液微生物污染水平高于10 CFU/100ml，则需采取适当的方法,降低其微生物负荷。 第七条【过滤器材质】选择过滤器材质应当充分考察其与料液的兼容性，过滤器不得因与产品发生反应、释放物质或吸附作用而对产品质量产生不利影响。除菌过滤器不得脱落纤维，严禁使用含有石棉的过滤器。 第八条【过滤器面积】合理的过滤膜面积需要经过科学的方法评估后得出。面积过大可能导致产品回收率下降、过滤成本上升。过滤面积过小可能导致过滤时间延长、中途堵塞甚至产品报废。 第九条【过滤器结构和装置】过滤器选择时应注意过滤器结构的合理性，避免存在卫生死角。过滤器内过大的保留体积可能会使产品残留增加，从而降低收率。过滤器进出
药典二部制剂通则 一、制剂通则 以口服普通片为主，也有含片、舌下片、口腔片、咀嚼片、分散片、泡腾片、阴道片、速释片或控释片与肠溶片等。 1、含片：指含于口腔中，药物缓慢溶解产生持久局部作用的片剂。 2、舌下片：指置于舌下能迅速溶化---发挥全身作用---主要适用于急症的治疗。 3、口腔贴片：指粘贴于口腔，经粘膜吸收后起局部或全身作用的速释或缓释制剂。 4、咀嚼片：指口腔中咀嚼或吮服使片剂溶化后吞服，在胃肠道中发挥作用或经胃肠道吸收发挥全身作用的片剂。 5、分散片：指在水中能迅速崩解均匀分散的片剂。 分散片可加水分散后品服，也可将分散片含于口中吮服或吞服。 分散片中的药物主要是难溶性的。按需，可加入矫味剂、芳香剂和着色剂。 6、泡腾片：指含有NaHco3和有机酸，遇水可放出大量二氧化碳而泡腾状的片剂。 7、阴道片：指置于阴道内应用的片剂。可借器具将阴道片送入阴道。 阴道片可以是普通片，也可经是泡腾片。有局部刺激性的药物，不得制成阴道片。 8、速释、缓释与控释片：指药物与辅料制成速释、缓释与控释的片剂。 9、肠溶片：系指用肠溶性包衣材料进行包衣的片剂。 肠溶片防止药物在胃内分解失效、对胃的刺激或控制药物在肠道内定位释放，可对片剂包肠溶衣；为治疗结肠部位疾病，可对片剂包结肠定位肠溶衣。 二、注射剂 指药制成的供注入体内的来菌溶液、乳状液或混悬液，以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末或浓溶液。 1、静脉滴注用注射液：是无菌的水溶液或以水为连续相的无菌乳剂。 要求：除符合注射剂一般要求外，应无热原，不溶性微粒应符合规定。尽可能与血液等渗。乳剂不得有大于5um的球粒等，不得用于椎管注射。 2、注射用混悬液：15um下，15~20um不应超过10%。 不得用于静脉注射与椎管注射。 3、注射用无菌粉末： 三、酊剂：指用规定浓度的乙醇浸出或溶解而制成的澄清液体制剂，亦可用流浸膏稀释制成。供口服或外用。 四、栓剂：指药物与适宜基质制成供腔道给药的制剂。 五、胶囊剂：药物+辅料充填于空心胶囊或软质囊材中的制剂。 分硬胶囊剂、软胶囊剂（胶丸）、肠溶胶囊剂和速释、缓释与控释胶囊剂，供口服应用。
除菌过滤技术及应用指导原则 1.引言 2.除菌过滤技术 2.1微孔滤膜过滤 微孔滤膜过滤是一种常见的除菌过滤技术。它使用具有微小孔径的滤 膜将微生物滞留在滤膜表面，从而实现系统的除菌目的。滤膜孔径通常为0.2微米或更小，能够有效地滞留大部分微生物，包括细菌、病毒和真菌。 2.2紫外线灭菌 紫外线灭菌是一种通过照射紫外线来破坏微生物DNA的方法。这种方 法常用于空气和产水的处理中。紫外线具有较强的杀菌能力，但对于一些 类型的菌和孢子可能效果有限。 2.3高温灭菌 高温灭菌是一种通过加热液体或固体来杀灭微生物的方法。常用的高 温灭菌方法包括蒸汽灭菌和热灭菌。高温能够破坏微生物的细胞结构和代 谢过程，实现除菌的目的。 3.1选择合适的过滤器 选择合适的过滤器是确保除菌过滤技术有效的关键。需要考虑的因素 包括过滤器的滤材、孔径、流速和使用寿命。滤材的选择应符合所需的除 菌要求，并确保滤材的化学性质与被过滤材料相容。孔径的选择应根据需 要过滤的微生物大小来确定。流速应适中，过高的流速可能导致微生物穿 过滤器，而过低的流速可能增加过滤时间和成本。使用寿命应根据滤器损 耗曲线来确定。
3.2合理运行和维护 除菌过滤技术的运行和维护也是确保其效果的重要因素。应建立相应 的运行和维护程序，并严格按照程序执行。操作人员应受过专业培训，并 具备相应的操作技能。定期对设备进行维护和保养，防止设备污染和故障。定期更换滤材和滤芯，以保证其正常工作和除菌效果。 3.3监测和验证 监测和验证是判断除菌过滤技术是否有效的重要手段。通过监测进出 滤器的微生物数和水质参数，可以评估除菌效果。监测结果应与相应的标 准和要求进行比较，并进行分析和改进。定期进行系统验证，验证结果应 满足相关的标准和要求。 4.结论 除菌过滤技术在水、空气和液体处理中扮演重要的角色。通过选择合 适的过滤器、合理运行和维护、以及监测和验证，可以确保除菌过滤技术 的有效性和可靠性。在应用除菌过滤技术时，应参考上述指导原则，并根 据具体情况进行调整和改进，以满足实际需求。
药物注射剂研发技术指导意见 （征求意见稿） 第一章总论 第一节为落实《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，严格药物注射剂审评审批有关要求，我中心制定《药物注射剂研发的技术指导意见》（以下简称意见）。 第二节本意见适用于药品上市许可持有人药物研发，也适用于药品审评中心技术审评。本意见适用于化学药品注射剂（包括多组分生化药注射剂）和生物制品注射剂，不适用于中药注射剂。 第二章药物注射剂总体考虑 第三节剂型选择基本原则。注射剂可分为溶液型、注射用无菌粉末、注射用浓溶液以及乳剂、混悬剂、注射用油溶液、注射用微球、胶束、纳米粒、脂质体等特殊类型载药系统的注射剂。药物注射剂剂型的研发，以满足临床治疗需
求为前提，并综合药物的理化性质、生物学特性等因素，做出科学、合理的选择。 第四节严格注射剂研发监管。与口服制剂相比，注射剂直接注入人体，是风险程度高的药物剂型。一般情况下，口服制剂已可满足临床需求的，不建议研发注射剂；肌肉注射能够满足临床需求的，不建议再研发静脉注射剂、鞘内注射剂等。对于特殊类型载药系统注射剂的开发，应充分考虑剂型特点和优势，并通过临床试验验证其临床价值及安全性。 第五节严格注射剂型间转换监管。不鼓励小容量注射剂、大容量注射剂、注射用无菌粉末和注射用浓溶液之间剂型的相互转换。对于剂型间转换应有充分的依据，着重阐述其提高临床价值、产品质量控制的意义。例如，需要说明包括但不限于有效性安全性的变化、治疗顺应性的变化，能够体现出临床优势或明显降低医疗支出成本等。 第六节对于多组分生化药物和生物制品注射剂，除考虑上述第三、四、五条要求外，还需充分结合自身特点，体现其生物学特性。 第三章注射剂研发技术要点
化学药品注射剂仿制药质量和疗效 一致性评价技术要求 一、总体要求 申请人应全面了解已上市注射剂的国内外上市背景、安全性和有效性数据、上市后不良反应监测情况，评价和确认其临床价值。 二、参比制剂 申请人应按照国家药监局发布的《化学仿制药参比制剂遴选与确定程序》科学选择参比制剂，参照本技术要求和国内外相关技术指导原则开展一致性评价研究工作。 三、处方工艺技术要求 （一）处方 注射剂中辅料种类和用量通常应与参比制剂（RLD）相同。辅料的用量相同是指仿制药辅料用量为参比制剂相应辅料用量的95%—105%。如附带专用溶剂，应与参比制剂的专用溶剂处方一致。 申请人可以提交与参比制剂抑菌剂、缓冲剂、pH 调节剂、抗氧剂、金属离子络合剂不同的处方，但需标注不同之处，阐述选择的理由，并研究证明上述不同不影响所申请产品的安全性和有效性。 辅料的浓度或用量需符合FDA IID 数据库限度要求，或提供充分依据。
过量投料建议参考ICH Q8 相关要求。 （二）生产工艺 1.工艺研究 注射剂灭菌/无菌工艺的研究和选择应参考国内外灭菌/ 无菌工艺相关的指导原则进行。 按相关指导原则开展工艺研究，确定生产工艺关键步骤和关键工艺参数。注意以下方面： （1）为了有效控制热原（细菌内毒素），需加强对原辅包、生产过程等的控制，注射剂生产中建议不使用活性炭。 （2）根据生产工艺进行过滤器相容性研究。根据溶液的特点和生产工艺进行硅胶管等直接接触药液容器的相容性研究。 （3）如参比制剂存在过量灌装，仿制药的过量灌装宜与参比制剂保持一致，如不一致需提供合理性论证。 2.工艺验证 （1）灭菌/无菌工艺验证 对于终端灭菌药品，至少进行并提交以下验证报告：?药品终端灭菌工艺验证； ?直接接触药品的内包材的除热原验证或供应商出具的相关证明资料； ?包装系统密封性验证，方法需经适当的验证； ?保持时间（含化学和微生物）验证。 对于无菌灌装产品，至少进行并提交以下验证报告：?除菌工艺的细菌截留验证；
青霉素无菌药品生产质量管理 摘要：无菌药品生产质量管理不仅关系到患者的生命，也关系到药品生产企业的生命，要严格按照GMP 规范操作，其工艺验证和方案也尤为重要。 关键词：无菌；管理体系；工艺验证；参数放行；单元操作 中图分类号：无文献标志码：B 无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，制剂包括注射剂、眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂等。下面我们来讨论青霉素注射剂。它是典型的无菌药品注射剂。青霉素不耐高温，粉针是在无菌车间生产的。所以它是非最终灭菌产品。 非最终灭菌生产工艺，要求对工艺全过程进行验证，即对非最终灭菌药品生产过程中每一个步骤、每一个工艺措施逐一进行验证，并达到满意的预期验证结果。同时，在单个工艺过程验证试验结果合格的基础上，进行综合性生产的模拟试验，以此证明非最终灭菌生产工艺过程的可靠性。
无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应当最大限度降低微生物、 各种微粒和热原的污染。生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上 述目标的关键因素，无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规 程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品
检验（包括无菌检查）。无菌药品按生产工艺可分为两类：采用最终灭菌工艺的为最终灭菌产品；部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。无菌药品生产的人员、设备和物料应通过气锁间进入洁净区，采用机械连续传输物料的，应当用正压气流保护并监测压差。物料准备、产品配制和灌装或分装等操作必须在洁净区内分区域（室）进行。应当根据产品特性、工艺和设备等因素，确定无菌药品生产用洁净区的级别。每一步生产操作的环境都应当达到适当的动态洁净度标准，尽可能降低产品或所处理的物料被微粒或微生物污染的风险。 无菌药品特别是输液、注射剂属于高风险产品，如洁净区内人员活动区域的控制，环境、微生物的控制，物料的进出处理程序，清场消毒的控制。基本原则是要防止污染，特别是人员或物料可能存在的交叉污染。建立各岗位制度，建立风险评估(CAPA)系统。详细准则按GMP规定来做，可以借鉴欧盟EU，美国GMP 对无菌产品的指导原则。现在2010版药典GMP逐渐的在向美欧看齐，这也是制药行业的大势所趋。 20世纪60年代，美国FDA把对药品质量合格与否的判断放在最终产品检验的结果上，如果只要企业生产的药品符合《药典》的标准和要求，则这批产品是合格的，反之，不合格。然而，这种抽检方式并不能完全反应出产品的质量，为此，各个国家开始探索出另一种质量控制的方法——参数放行。 它是一种替代对无菌产品作无菌检查的无菌放行系统，是保证产品符合法定质量标准并放行的一种系统，它取决于从生产过程中收集的数据以及与参数放行有关的GMP具体要求。可以看出，参数放行的重点是过程控制、监测，对监测所得数据（即参数）进行分析，确保产品质量。参数放行是生产工艺过程验证的自然结果，并不依靠成品的检查结果。实施参数放行弥补了无菌检验的缺陷，且参数放行对药品质量的控制更具有全面性。GMP的精神实质正是全面质量管理基础上的药品生产质量管理的规范控制，强调药品质量是生产出来的而不是检验出来的，要求对药品生产的每个环节和方面进行全方位管理。参数放行体现了药品质量控制从以前的“事后控制”转为“事前控制”和“事中控制”。实施参数放行不进行无菌检查并不是简单的取消，而是强化生产过程的微生物控制，并利用对生产过程所涉及的其他因素如设施、设备、仪器运转等所形成的关键参数进行控制来确保产品无菌。质量授权人应当至少具有药学或相关专业本科学历（或中级专业技术职称或执业药师资格），
附件1 重组胶原蛋白创面敷料注册审查指导原则 本指导原则旨在指导注册申请人准备及撰写重组胶原蛋白创面敷料注册申报资料，同时也为技术审评部门审查注册申报资料提供参考。 本指导原则是对重组胶原蛋白创面敷料产品的一般要求，注册申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。 本指导原则是供注册申请人和技术审评人员使用的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行。如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但需要提供详细的研究资料和验证资料。需在遵循相关法规和强制性标准的前提下使用本指导原则。 本指导原则是在现行法规、标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。 一、适用范围 本指导原则适用于按第二类医疗器械管理的重组胶原蛋白创面敷料，其结构组成中含有重组胶原蛋白成分（不包括动物组织提取的胶原蛋白成分），用于非慢性创面及其周围皮肤的护理。产品通常为凝胶、液体、敷贴、膏状等型式，包括一次性使用的产品和开封后多次使用的产品，以无菌形式或非无菌形式提供。产品中所含成分不具有药理学作用，
不可被人体吸收。对产品分类和属性不明确的，需申请产品的分类和属性界定。 二、注册审查要点 （一）监管信息 注册申请人应提供申请表、既往沟通记录（如不适用，应当明确声明申报产品没有既往申报和/或申报前沟通）、关联文件（如主文档授权信）及其他管理信息等。 1.申请表 1.1产品名称 产品名称应符合《医疗器械通用名称命名规则》等相关法规、规范性文件的要求。产品名称的材料部分统一为“重组胶原蛋白”，如重组胶原蛋白凝胶敷料、重组胶原蛋白创面敷贴等。除非有充分资料证明重组胶原蛋白原材料的结构特征等能够给申报产品功能带来额外获益，产品名称不区分具体材料特征。 1.2管理类别、分类编码 申报产品中所含的重组胶原蛋白（不包括动物组织提取的胶原蛋白成分）等成分不具有药理学作用，不可被人体吸收时，按第二类医疗器械管理，参考《医疗器械分类目录》中分类编码为14注输、护理和防护器械-10创面敷料的第二类医疗器械相关描述。根据不同的产品型式，二级产品类别可为-01创面敷贴、-04凝胶敷料、-08液体、膏状敷料等。 1.3注册单元划分的原则和实例 申报产品的注册单元原则上以产品的技术原理、主要结构组成、性能指标和适用范围为划分依据，同时应满足《医疗器械注册单元划分指导原则》相关要求。例如：
灭菌/无菌工艺验证指导原则（第二稿） 目录 1概述 (2) 2制剂湿热灭菌工艺 (4) 2.1湿热灭菌工艺的研究 (4) 2.1。1 湿热灭菌工艺的确定依据 (4) 2.1。2过度杀灭法的工艺研究 (5) 2.1.3残存概率法的工艺研究 (6) 2.2湿热灭菌工艺的验证 (7) 2.2.1物理确认 (7) 2.2.2 生物学确认 (10) 3制剂无菌生产工艺 (11) 3.1无菌生产工艺的研究 (11) 3.1。1无菌分装生产工艺的研究 (11) 3.1。2 过滤除菌生产工艺的研究 (12) 3.2 无菌生产工艺的验证 (13) 3.2.1培养基模拟灌装试验 (13) 3。2.2 除菌过滤系统的验证 (15) 4原料药无菌生产工艺 (17) 4.1 无菌原料药生产工艺特点 (18)
4.1.1 溶媒结晶工艺 (18) 4.1。2 冷冻干燥工艺 (19) 4.2 无菌原料药工艺验证 (19) 4。2.1 验证批量 (20) 4。2。2 最差条件 (20) 1概述 无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，一般包括注射剂、无菌原料药及滴眼剂等。从严格意义上讲，无菌药品应完全不含有任何活的微生物，但由于目前检验手段的局限性,绝对无菌的概念不能适用于对整批产品的无菌性评价，因此目前所使用的“无菌"概念,是概率意义上的“无菌"。一批药品的无菌特性只能通过该批药品中活微生物存在的概率低至某个可接受的水平，即无菌保证水平(Sterility Assurance Level, SAL）来表征。而这种概率意义上的无菌保证取决于合理且经过验证的灭菌工艺过程、良好的无菌保证体系以及生产过程中严格的GMP管理。 无菌药品通常的灭菌方式可分为：1)湿热灭菌；2）干热灭菌；3）辐射灭菌；4）气体灭菌;5)除菌过滤。按工艺的不同分为最终灭菌工艺(sterilizing process）和无菌生产工艺(aseptic processing)。其中最终灭菌工艺系指将完成最终密封的产品进行适当灭菌的工艺,由此生产的无菌制剂称为最终灭菌无菌药品，湿热灭菌和辐射灭菌均属于此范畴。无菌生产工艺系指在无
国食药监注[2008]7号 化学药品注射剂基本技术要求（试行） 本技术要求适用于化学药品中各种注册分类的注射剂。本技术要求主要针对目前化学药品注射剂研发、生产和使用中存在的突出问题，在遵循一般评价原则的基础上，通过分析可能影响注射剂临床使用安全性的主要因素，结合品种的上市基础等，提出化学药品注射剂审评中的重点关注点和相应的技术要求。 一、化学药品注射剂剂型选择的必要性、合理性 （一）选择注射途径给药剂型的必要性、合理性 对剂型的必要性、合理性进行评价通常应综合考虑如下因素： 1.药物的理化性质、稳定性和生物学特性 药物的理化性质（溶解度、pKa、分配系数、吸湿性、晶型等）、稳定性（对光、湿、热的稳定性，固、液状态下的稳定性和配伍稳定性）和生物学特性（吸收、分布、代谢、消除等）可以为剂型的选择提供指导，在有些情况下甚至可能限定剂型的选择。 2.临床治疗的需要 在明确药物理化性质及生物学性质的基础上，应结合药物临床治疗需求选择剂型。例如：用于出血、休克、中毒等急救治疗的药物，需要快速起效，通常选择注射剂。 如口服药物已可满足临床需求，除特殊需要外，不宜再开发注射制剂；如肌肉注射能够满足临床需要，尽量不选择静脉给药。 3.临床用药的顺应性 包括医生用药的方便以及患者使用的顺应性。 除此之外，还要考虑制剂工业化生产的可行性及生产成本等。 对于由其他给药途径改为注射给药途径的品种，以及由普通注射剂改为特殊注射剂的品种，应对所改剂型与原剂型进行安全性、有效性、质量可控性方面的比较分析，阐明所改剂型的特点和优势。 （二）注射剂不同剂型选择合理性的评价原则 注射剂一般包括大容量注射剂（50ml以上）、小容量注射剂（20ml以下）以及粉针剂三种剂型。在选择确定剂型时，要权衡考虑各种剂型的无菌保证水平、
无菌注射剂一致性评价研究策略探讨 摘要：无菌注射机一致性评价已经成为规范仿制药质量重要方法，注射剂给 药特别，应用广泛，药监部门认为其风险性较高，开展一致性评价，能够健全风 险质控体系。基于此，文章以无菌注射剂一致性评价现状为切入点，简单阐述了 无菌注射剂评价发展情况，以此为基础，提出研究策略，从而为相关工作者提供 参考。 关键词：无菌注射剂；一致性评价；研究策略 前言： 2019年10月国家药品监督管理局颁布《化学药品注射剂仿制药质量和疗效 一致性评价技术要求》（简称《评价要求》）政策，对于生产工艺无菌、灭菌验 证提出明确规定，需验证包装密封性，特别是无菌灌装产品，至少应有产品容器 密封系统与直接接触无菌物料的灭菌验证等，提交验证报告。注射剂风险大、市 场规模大，启动无菌注射剂一致性评价，能够提高医药监管质量，对医疗行业发 展具有深远影响。 一、无菌注射剂一致性评价现状 CDE与NMPA截止2020年公布2446条化学药品仿制药参比制剂目录，2019 年3月目录名单中，首次提出了注射剂评价，且公布注射剂244个品规参比制剂，后续公布目录内，也含有诸多注射剂品种[1]。确定参比制剂作为一致性评价重点 工作，公布大批量注射剂参比制剂，是受理审评重要标准，为一致性评价工作提 供支持。个别产品暂未公布或已公布参比制剂，受限于厂家生产供应能力，造成 参比制剂无法获得，对一致性评价造成限制。近几年，CDE承办受理申请品种较多，表明无菌注射剂一致性评价大规模开展。 二、无菌注射剂一致性评价研究策略 1.参比制剂
无菌注射剂一致性评价中，CFDA对参比制剂出台了《关于发布仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂备案与推荐程序公告》等文件，确定遴选参比制剂原则及申报程序。原则如下：①首选参比制剂为国内原研上市药品，进口原研药品作为参比制剂，需要和原产国药品相同，原研企业如果能够证明产地药品符合原研药品，则产地化药品也能用于参比制剂[2]；②原研药品如果未在国内上市，或有证明原研药品无法用于参比制剂，可选择国内上市、国际认证的同类药物，产品需和纳入参比制剂国家的药品相同；③原研药品与国际同种药物如果国内均未上市，选择日本、美国、欧盟上市，且纳入参比制剂药品。遵循以上原则，选择无菌注射剂参比制剂。 2.处方工艺 无菌注射剂处方可通过EMA审评报告、FDA橙皮书检索获得，辅料用量与种类，需和参比制剂相同，辅料用量是参比制剂辅料的100%左右，附带专用溶剂，也要符合参比制剂溶剂处方（见表1）。 表1 处方组成 成分原料药辅料工艺中应用，最终去除溶剂用量a b c 过量加 入 有/无 作用活性成分赋形 剂 溶剂 执行标准 企业内控标 准 ChP20 20 ChP2020
医疗保健产品生产和检测用隔离系统 的设计和验证 PDA 技术报告34号 2001年9/10月
1.0 引言 1.1前言 近年来，隔离技术迅速出现，作为一种可供选择的人造环境广泛应用于多种医疗保健产品的生产和检测。隔离系统的性能特征使其可以很理想的用于无菌产品的制备，以及活性物质的隔离。其它的应用还有临床准备、无菌散装药品/生物制剂、无菌细胞毒素物质的制备，以及无菌检测。 该技术目前没有权威的应用和验证指导，而且关于“隔离系统”和“阻隔器”的概念严重混淆，这是PDA发布此文件的根本动机。本文件是由美国PDA、日本PDA、A3P、注射药物协会、和德国代表组成的国际委员会制定的。 本文件可用作指导原则；并不作为强制或暗示的标准。 1.2范围 本技术报告给出了在医疗保健产品制造工业的生产、开发、检测中广泛应用隔离技术的基本要求。本技术报告不仅包括产品的无菌保证，也包括了危险物料的隔离。 术语表（附录A）是本技术报告的一个重要组成部分。医疗保健行业目前没有一整套关于隔离技术的定义。委员会认为，为了阐述有用的技术信息，我们必须保证读者在应用该技术报告时没有概念的混淆。 委员会也承认在世界的一些地区，在临床制药设备中经过处理的环境条件都叫做“隔离系统”，这些装置与本文定义的隔离系统有着共同的基本特征，然而，它们与现在医疗保健工业中使用的、用于无菌产品的生产和检测的隔离系统有着显著区别。本技术报告不适用于不符合本文规定和解释的基本标准的设备。 1.3关键定义 建立清晰的划分标准来区分是否是隔离系统对于理解本文至关重要。PDA建议以下关于隔离系统的定义应被全世界医疗保健行业采纳： 隔离系统是密封的或者有微生物过滤系统（高效过滤系统HEPA）提供空气并且可以自净化（1）。当密闭时，仅使用已净化过的内部表面或使用快速传递通道进行物料传递。当打开时，仅允许物料通过特定的并已经过设计和验证的开口进行进出传递，以排出污染的传递。它可被用于无菌操作时隔离活性混合物的或者同时用于灭菌处理和隔离。 与上面定义的“隔离系统”对照，PDA建议给“barrier systems阻隔系统”如下定义： 阻隔系统是指一个开放的系统，能够与周围环境置换污染物，并且不能达到隔离系
附件4 接触镜护理产品注册审查指导原则 （2023年修订版） 本指导原则旨在指导注册申请人对接触镜护理产品注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门提供参考。 本指导原则是对接触镜护理产品的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用。若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。 本指导原则是供注册申请人和技术审评人员使用的指导性文件，但不包括审评审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。 本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，相关内容也将适时进行调整。 一、适用范围 本指导原则适用于护理软性和/或硬性角膜接触镜的，具有清洁、消毒、冲洗、浸泡、保存、润滑等一种或多种作用的护理产品。目前主要包括接触镜盐溶液、清洁剂、接触镜化学消毒产品、多功能护理液、接触镜润滑液等，但不限于上述所列产品。 二、注册审查要点
（一）监管信息 1.产品名称要求 产品中文名称应使用通用名称，应符合相关命名规则及指导原则要求。根据护理产品类型选定核心词，如护理液、润滑液等；可使用不超过3个特征词，说明产品适用的接触镜类型（如软性接触镜和/或硬性接触镜），主要成分（如过氧化氢），主要用途（如多功能、除蛋白等）。 2.分类编码 根据《医疗器械分类目录》，接触镜护理产品管理类别为三类，分类编码为16-06-02。 3.产品列表 以装量作为规格的，提供明确的规格列表。 4.注册单元划分 组成成分不同的产品，不宜划分为同一注册单元。 需组合使用的产品，宜作为同一注册单元，如含过氧化氢消毒成分的消毒液与专用的中和片。 （二）综述资料 1.器械组成 列表明确产品全部组成成分的化学名称、化学分子式或结构式、浓度、各组分的功能，在同类产品中应用的情况。说明溶液/片剂的外观、性状。如组成成分符合《中华人民共和国药典》，或医疗器械国家标准和行业标准的规定，宜有相应说明。如组成成分包含未在国内已上市产品中应用的成分，需明确，并阐述选择该成分的原因。如组成成分包含药物成分或动物源性的原材料，宜明确。
CDE共性问题解答 一、化药共性问题解答――药学 仿制药相关解答 问题一：我公司现开发一种单剂量口服溶液，原研制剂的处方加入了防腐剂，考虑到防腐剂的加入对人体还是存在一定的危害性的，且此口服液中并未含有蛋白或多糖成分，甜味剂是三氯蔗糖，并不容易染菌。故我公司研发中去除了产品的防腐剂，同时加强了产品工艺过程的控制，1、溶液在灌装前进行0.22um的滤膜除菌过滤。2、对灌装后的溶液进行105℃ 30分钟的蒸汽灭菌。多批样品的检测结果，以及6个月的稳定性研究结果中微生物限度检查均合格。这种情况下，产品中不加防腐剂是否可行？ 答：从目前口服溶液生产环境的控制要求、口服溶液剂型特点和处方特点考虑，口服溶液在生产和贮藏过程中，发生微生物污染及繁殖的可能性较大。 上述问题中，虽对产品的处方组成与是否易造成微生物污染进行了分析，但尚无充分的文献资料和试验资料的支持，同时也未对原研制剂的处方、以及原研制剂中使用防腐剂的情况进行深入的研究。对于上述问题中所提及的生产过程中所采取的降低微生物污染的各项措施，其有效性并未通过验证来加以确证。此外，微生物限度检查同无菌检查一样，由于微生物分布的不均匀性、
微生物检验误差较大等原因，即便是样品的微生物限度检查符合要求，也并不能够完全代表样品的微生物符合要求。 综上，对于口服溶液而言，处方中不使用防腐剂，其微生物污染超标的风险将远大于处方中使用防腐剂。 如处方中使用防腐剂，应对防腐剂的种类、用量、质控标准等进行全面的筛选研究。 问题二：我公司现开发一种口服固体制剂，经对原研制剂的处方进行研究分析，确定其处方中使用了一种抗氧剂，但在国内无法购买到有合法来源有药用批准文号的该抗氧剂，请问可以使用食品级标准吗？ 答：原则上，除了应采用已获准注册的药用辅料外，在研发中更应关注通过全面的供应商审计工作、不同供应商产品的比较研究工作、辅料内控质量标准的制定、制剂的处方工艺研究和质量控制研究工作等，选择并固定合适的供应商，制定严格的辅料内控质量标准，以有效保证产品质量；对所用辅料应提供药用辅料批准证明文件、来源证明、质量标准及检验报告。对于处方中用量较少的着色剂、矫味剂、抗氧剂等辅料，若确无药用产品上市，也可以采用食品级产品，这种情况下更需关注供应商的选择和辅料的质量控制。此外，对于外用制剂，可能也存在类似问题，可以参考上述处理原则。 问题三：关于临床期间修改溶出度、释放度测定方法需做哪些研究工作？
2022-2023年药学类《药学（士）》预测试题（答案解析） 全文为Word可编辑，若为PDF皆为盗版，请谨慎购买！ 第壹卷 一.综合考点题库(共50题) 1.按中国药典规定需要进行粒度检查的制剂是 A.酊剂 B.栓剂 C.溶液剂 D.颗粒剂 E.片剂 正确答案：D 本题解析： 本题考查制剂的质量检查。酊剂应澄清，并进行乙醇含量和装量及微生物限度检查。栓剂应进行重量差异、融变时限和微生物限度检查。颗粒剂应进行粒度、水分、溶化性、硬度、装量差异和微生物限度检查。片剂应进行崩解时限和重量差异检查。故答案为D。2.下列药物中毒可引起心脏骤停的是 A.乙醇 B.三氧化二砷 C.洋地黄毒苷 D.巴比妥类 E.阿托品 正确答案：C 本题解析： 心脏骤停：可能由于毒物直接作用于心肌，如洋地黄、奎尼丁、锑剂、吐根碱、河豚鱼等中毒；或者由于缺氧，如窒息性毒物中毒；或者由于低钾血症，如可溶性钡盐、棉酚、排钾性利尿剂等中毒。 3.为了方便给药可制备成片剂口服给药的药物是 A.低分子肝素 B.华法林 C.链激酶 D.尿激酶 E.枸橼酸钠
正确答案：B 本题解析： 华法林为口服抗凝药，可做成片剂使用。低分子肝素、链激酶、尿激酶、枸橼酸钠只能注射。 4.可作为崩解剂的是 A.交联羧甲基纤维钠 B.微晶纤维素 C.二氧化钛 D.滑石粉 E.淀粉浆 正确答案：A 本题解析： 暂无解析 5.心动周期中主动脉压最低的时期是（）。 A.快速充盈期末 B.等容收缩期末 C.缓慢充盈期末 D.房缩期 E.等容舒张期末 正确答案：B 本题解析： 等容收缩期末时心室内压仍然小于主动脉压，主动脉瓣尚未开放，没有血液进入主动脉，此时主动脉瓣的压力最低。 6.处方“正文”中，“Sig.或S.”的中文意思是 A.药品剂型 B.药品数量 C.药品禁忌 D.药品用法 E.药品调配方法 正确答案：D 本题解析： “Sig.或S.”的中文意思是药品用法。 7.能影响牙和骨骼发育的药物是（）。
消毒技术规范 （2002版） 1.1 引言 根据《中华人民共和国传染病防治法》、《中华人民共和国传染病防治法实施办法》和《消毒管理办法》制订本规范。本规范含总则、消毒检验技术规范、医疗卫生机构消毒技术规范和疫源地消毒技术规范四个部分。 1.2适用范围 本规范适用于在中华人民共和国境内生产、经营、使用和检验消毒产品的组织，医疗卫生机构以及传染病疫源地和其他一切需要消毒的场所。 1.3术语 1.3.1 消毒disinfection 杀灭或清除传播媒介上病原微生物，使其达到无害化的处理。 1.3.2 灭菌sterilization 杀灭或清除传播媒介上一切微生物的处理。 1.3.3 化学指示物chemical indicator 利用某些化学物质对某一杀菌因子的敏感性，使其发生颜色或形态改变，以指示杀菌因子的强度(或浓度)和/或作用时间是否符合消毒或灭菌处理要求的制品。 1.3.4 生物指示物biological indicator 将适当载体染以一定量的特定微生物，用于指示消毒或灭菌效果的制品。 1.3.5 消毒剂disinfectant 用于杀灭传播媒介上的微生物使其达消毒或灭菌要求的制剂。 1.3.6 灭菌剂sterilant 可杀灭一切微生物(包括细菌芽孢)使其达到灭菌要求的制剂。 1.3.7 高效消毒剂high-efficacy disinfectant 指可杀灭一切细菌繁殖体（包括分枝杆菌）、病毒、真菌及其孢子等，对细菌芽孢（致病性芽孢菌）也有一定杀灭作用，达到高水平消毒要求的制剂。 1.3.8 中效消毒剂intermediate-efficacy disinfectant 指仅可杀灭分枝杆菌、真菌、病毒及细菌繁殖体等微生物，达到消毒要求的制剂。 1.3.9 低效消毒剂low-efficacy disinfectant 指仅可杀灭细菌繁殖体和亲脂病毒，达到消毒要求的制剂。 1.3.10 有效氯available chlorine 有效氯是衡量含氯消毒剂氧化能力的标志，是指与含氯消毒剂氧化能力相当的氯量(非指消毒剂所含氯量)，其含量用mg/L或%浓度表示。（有效碘及有效溴的定义和表示法与有效氯对应）。 1.3.11 中和剂neutralizer 在微生物杀灭试验中，用以消除试验微生物与消毒剂的混悬液中和微生物表面上残留的消毒剂，使其失去对微生物抑制和杀灭作用的试剂。 1.3.12 中和产物product of neutralization
. . .. 医疗保健产品生产和检测用隔离系统 的设计和验证 PDA 技术报告34号 2001年9/10月 1.0 引言 1.1前言 近年来，隔离技术迅速出现，作为一种可供选择的人造环境广泛应用于多种医疗保健产品的生产和检测。隔离系统的性能特征使其可以很理想的用于无菌产品的制备，以及活性物质的隔离。其它的应用还有临床准备、无菌散装药品/生物制剂、无菌细胞毒素物质的制备，以及无菌检测。 该技术目前没有权威的应用和验证指导，而且关于“隔离系统〞和“阻隔器〞的概念严重混淆，这是PDA发布此文件的根本动机。本文件是由美国PDA、日本PDA、A3P、注射药物协会、和德国代表组成的国际委员会制定的。 本文件可用作指导原则；并不作为强制或暗示的标准。 1.2围 本技术报告给出了在医疗保健产品制造工业的生产、开发、检测中广泛应用隔离技术的根本要求。本技术报告不仅包括产品的无菌保证，也包括了危险物料的隔离。 术语表〔附录A〕是本技术报告的一个重要组成局部。医疗保健行业目前没有一整套关于隔离技术的定义。委员会认为，为了阐述有用的技术信息，我们必须保证读者在应用该技术报告时没有概念的混淆。 委员会也成认在世界的一些地区，在临床制药设备中经过处理的环境条件都叫做“隔离系统〞，这些装置与本文定义的隔离系统有着共同的根本特征，然而，它们与现在医疗保健工业中使用的、用于无菌产品的生产和检测的隔离系统有着显著区别。本技术报告不适用于不符合本文规定和解释的根本标准的设备。 1.3关键定义
建立清晰的划分标准来区分是否是隔离系统对于理解本文至关重要。PDA建议以下关于隔离系统的定义应被全世界医疗保健行业采纳： 隔离系统是密封的或者有微生物过滤系统〔高效过滤系统HEPA〕提供空气并且可以自净化〔1〕。当密闭时，仅使用已净化过的部外表或使用快速传递通道进展物料传递。当翻开时，仅允许物料通过特定的并已经过设计和验证的开口进展进出传递，以排出污染的传递。它可被用于无菌操作时隔离活性混合物的或者同时用于灭菌处理和隔离。 与上面定义的“隔离系统〞对照，PDA建议给“barrier systems阻隔系统〞如下定义： 阻隔系统是指一个开放的系统，能够与周围环境置换污染物，并且不能到达隔离系统可能到达的自净能力。 隔离系统，无论是以密闭或是开放的方式操作，都有着超越阻隔系统的优点：隔离系统能够用可重现的且经过验证的方法自净，能够阻止空气进入时从周围环境带入污染，并且能够防止人员污染进入隔离系统。相反，阻隔系统是一个开放环境，能够与周围环境交换未经过滤的空气，只能靠人工消毒，而且是与穿工作服的人直接接触。 1.4目的 医疗保健产品生产领域使用隔离系统在近十五年来已越来越多。事实上，隔离系统如今已清晰的代表着医疗保健产品生产技术的快速进步。尽管这种工业的快速成长令人欣慰，但很少有技术指导标准来指导该领域的工作者。 通常认为，在“隔离器时代〞开场之初，隔离系统可能被认为与小的干净室没什么区别。但经历告诉科学家和工程人员，隔离系统的功能要求事实上与传统意义的可容纳人进入的干净室相比有着显著区别。虽然传统意义的干净室与隔离系统有着许多共同之处，但还有许多重要的区别，本文主要来讨论这些不同。 2.0隔离系统的类型 2.1密闭隔离系统 2.2密闭操作的隔离系统并不与临近环境进展未过滤空气和污染物的交换。它能够在人员不直接接触关键区域的条件下操作，这种外环境的隔离能力是其它技术所无法到达的。由于其有效隔离的性能，密闭隔离系统很理想的适合于无菌产品和/或毒性物质的制备。 有两种类型的密闭隔离系统：用于无菌产品和用于有污染产品。用于无菌产品的密闭隔离器目的是防止外界污染进入隔离系统的部关键部位。用于有污染产品的隔离系统的目的是防止在部处理的毒性物质逸出到人员所处的外界环境。 2.1.1 应用于无菌操作的密闭隔离系统