附件1
除菌过滤技术及应用指南
1.目的
为指导和规范除菌过滤技术在无菌药品生产中的应用，保证无菌药品的安全、有效和质量稳定，依据《药品生产质量管理规范（2010年修订）》及附录，制定本指南。
本指南不具有法律约束性，仅作为药品生产企业、工程设计、设备制造以及药品监管单位的人员参考使用。本指南是基于目前的认知与科技水平起草的，并不限制新技术与新方法的引入。企业可以采用经过验证的替代方法，达到本指南要求。
2.定义
本指南中的除菌过滤是指采用物理截留的方法去除液体或气体中的微生物，以达到无菌药品相关质量要求的过程。
3.范围
本指南包括除菌过滤系统的设计、选择、验证、使用等内容，适用于无菌药品从工艺开发到上市生产的整个生命周期。
4.过滤工艺及系统设计
4.1 过滤工艺的设计
过滤工艺设计时，应根据待过滤介质属性及工艺目的，选择合适的过滤器并确定过程参数。
除菌过滤工艺应根据工艺目的，选用0.22
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微米（更小孔径或相同过滤效力）的除菌级过滤器。0.1微米的除菌级过滤器通常用于支原体的去除。
对无菌药品生产的全过程进行微生物控制，避免微生物污染。最终除菌过滤前，待过滤介质的微生物污染水平一般小于等于10cfu/100ml。
选择过滤器材质时，应充分考察其与待过滤介质的兼容性。过滤器不得因与产品发生反应、释放物质或吸附作用而对产品质量产生不利影响。除菌过滤器不得脱落纤维，严禁使用含有石棉的过滤器。
合理的过滤膜面积需要经过科学的方法评估后得出。面积过大可能导致产品收率下降、过滤成本上升；过滤面积过小可能导致过滤时间延长、中途堵塞甚至产品报废。
应注意过滤系统结构的合理性，避免存在卫生死角。过滤器进出口存在一定的限流作用。应根据工艺需要，选择合适的进出口大小。
选择过滤器时，应根据实际工艺要求，确定过滤温度范围、最长过滤时间、过滤流速、灭菌条件、进出口压差范围或过滤流速范围等工艺参数，并确认这些参数是否在可承受范围内。
药品生产企业在选择除菌过滤器供应商时，应审核供应商提供的验证文件和质量证书，确保选择的过滤器是除菌级过滤器。药品生产企业应将除菌过滤器厂家作为供应商进行管理，例如进行文件审计或工厂现场审计、质量协议和产品变更控制协议的签订等。
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4.2 过滤系统的设计
在设计除菌过滤系统时，应充分认识除菌过滤工艺的局限性。由于除菌过滤器不能将病毒或支原体全部滤除，可采用热处理等方法来弥补除菌过滤的不足。
尽可能采取措施降低过滤除菌的风险，例如宜安装第二只已灭菌的除菌过滤器，最终的除菌过滤滤器应当尽可能接近灌装点。通常通过两个或以上相同或递减孔径的过滤方式，统称为序列过滤。序列过滤系统中，如果在最终除菌过滤器前增加一个除菌级过滤器，并且确保两个过滤器之间无菌，以及控制过滤前介质的微生物污染水平一般小于等于10cfu/100ml，这种情况下称为冗余过滤系统。冗余过滤系统中，接近灌装点的过滤器称为主过滤器，其前端的过滤器则称为冗余过滤器。冗余过滤系统使用后，如果主过滤器完整性测试通过，则冗余过滤器不需要进行完整性测试；如果主过滤器完整性测试失败，冗余过滤器必须通过完整性测试。另一种序列过滤系统是指在过滤工艺中经过验证需要一系列（两个或以上）的除菌级过滤器才能达到除菌效果的系统，那么这一系列的过滤器被认为是一个除菌单元，在使用后必须全部通过完整性测试。
过滤器位置设计时应该考虑有菌气体或液体的释放，并且根据产品批量、管路长短、安装和灭菌方便性等，确认过滤器安装的区域和位置。
过滤系统设计时，应考虑过滤器完整性测试的方便性及其给系统带来的微生物污染风
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险。过滤器灭菌后，接触其下游系统的气体和冲洗液体必须是无菌的。
除菌过滤系统设计时，应充分考虑系统灭菌的安全性和方便性。使用在线灭菌方式时，应考虑系统内冷空气及冷凝水的排放问题，从而保证系统温度最低点也能达到预期的F0值。采用离线方法灭菌时，应充分考虑转移和安装过程的风险。例如：应注意气流方向，操作人员的无菌操作过程，以及可考虑无菌连接器等连接方案。
若采用一次性过滤系统且需进行使用前完整性测试或预冲洗，在设计时需额外考虑如下因素：上游连接管路的耐压性、下游的无菌性、下游能提供足够的空间（比如安装除菌级屏障过滤器或相应体积的无菌袋）进行排气排水。如果使用一次性无菌连接装置，应有文件证明不会有微生物进入污染的风险。
5.除菌过滤验证
5.1 除菌过滤验证概述
本指南所述的除菌过滤验证包含除菌过滤器本身的性能确认和过滤工艺验证两部分。除菌过滤器性能确认和过滤工艺验证，两者很难互相替代，应独立完成。
除菌过滤器本身的性能确认一般由过滤器生产商完成，主要的确认项目包括微生物截留测试、完整性测试、生物安全测试（毒性测试和内毒素测试）、流速测试、水压测试、多次灭菌测试、可提取物测试、颗粒物释放测试和纤维脱落测试等。
过滤工艺验证是指针对具体的待过滤介
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质，结合特定的工艺条件而实施的验证过程，一般包括细菌截留试验、化学兼容性试验、可提取物或浸出物试验、安全性评估和吸附评估等内容。如果过滤后，以产品作为润湿介质进行完整性测试，还应进行相关的产品完整性测试验证。除菌过滤工艺验证可以由过滤器的使用者或委托试验检测机构（例如：过滤器的生产者或第三方试验室）完成，但过滤器使用者应最终保证实际生产过程中操作参数和允许的极值在验证时已被覆盖，并有相应证明文件。
不同过滤器生产商的验证文件一般是不能相互替代的，同一生产商的同一材质的除菌过滤验证文件往往也不能直接互换，除非有合理的声明或文件支持。如果在生产过程中有两个或以上不同生产商提供同一材质或者不同材质的过滤器，或同一生产商的同一材质（不同的成膜工艺）的过滤器，验证应该分别进行。
5.2 细菌截留试验
细菌截留试验的研究目的是模拟实际生产过滤工艺中的最差条件，过滤含有一定量挑战微生物的产品溶液或者产品替代溶液，以确认除菌过滤器的微生物截留能力。
缺陷型假单胞菌（直径大约为0.3—0.4微米，长度0.6—1.0微米，必须是单一的、分散的细胞），是除菌过滤验证中细菌截留试验的标准挑战微生物。在有些情况下，缺陷型假单胞菌不能代表最差条件，则需要考虑采用其他细菌。如果使用其他细菌，应保证该细菌足够细小，以挑战除菌级过滤器的截留性能，
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并能代表产品及生产过程中发现的最小微生物。
在除菌过滤验证中使用滤膜还是滤器，取决于验证的目的。如果微生物截留试验的目的是验证过滤工艺中特定膜材的细菌截留效能，那么使用滤膜是能满足需要的。微生物截留试验中所用的滤膜必须和实际生产中所用过滤器材质完全相同，并应包括多个批次（通常三个批次）。其中至少应有一个批次为低起泡点（低规格）滤膜。为了在微生物挑战试验中实施最差条件，一般需要使用完整性测试的数值非常接近过滤器生产商提供的滤器完整性限值的滤膜（例如不高于标准完整性限值的110%）。如果在验证中没有使用低起泡点滤膜，那么在实际生产中所使用的标准溶液滤膜/芯起泡点值，必须高于验证试验中实际使用的滤膜的最小起泡点值。
微生物截留试验应选择0.45微米孔径的滤膜作为每个试验的阳性对照。挑战微生物的尺寸需要能够穿透过0.45微米的滤膜，以证明它培养到合适的大小和浓度。三个不同批号的0.22微米（或0.2微米）测试滤膜和0.45微米的对照滤膜都需在一个试验系统中平行在线进行挑战试验。
应尽可能将挑战微生物直接接种在药品中进行细菌挑战。但是药品和/或工艺条件本身可能会影响挑战微生物的存活力，因此在进行细菌截留实验之前，需要确认挑战微生物于工艺条件下在药品中的存活情况，以确定合理的细菌挑战方法，也即活度实验（生存性实
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验）。如果使用替代溶液进行试验，需要提供合理的数据和解释。对于同一族产品，即具有相同组分而不同浓度的产品，可以用挑战极限浓度的方法进行验证。过滤温度、过滤时间、过滤批量和压差或流速会影响细菌截留试验的结果。
5.3 可提取物和浸出物试验
浸出物存在于最终原料药和药品中，通常包含在可提取物内，但由于分离和检测方法的限制以及浸出物的量极小，很难被定量或定性。应先获得最差条件下的可提取物数据，将其用于药品的安全性评估。可提取物反映了浸出物的最大可能，无论是否要做浸出物试验，可提取物的测试和评估都非常重要。
可提取物试验在选择模型溶剂之前必须对产品（药品）处方进行全面的评估。用于测试的模型溶剂应能够模拟实际的药品处方，同时与过滤器不应有化学兼容性方面的问题。通常应具有与产品相同或相似的理化性质，如pH 值、极性或离子强度等。如果使用了模型溶剂或几种溶液合并的方式，则必须提供溶液选择的合理依据。
可提取物试验可以用静态浸泡或循环流动的方法，其影响因素包括灭菌方法、冲洗、过滤流体的化学性质、工艺时间、工艺温度、过滤量与过滤膜面积之比等。使用最长过滤时间、最高过滤温度、最多次蒸汽灭菌循环、增加伽玛辐射的次数和剂量都可能会增加可提取物水平。可提取物试验应使用灭菌后的滤器来完成。用于试验的过滤器尽量不进行预冲
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洗。
可提取物和浸出物的检测方法包括定量和定性两类。如非挥发性残留物（NVR）、紫外光谱、反相高效液相色谱法（RP-HPLC）、傅立叶变换红外光谱法（FTIR）、气相色谱-质谱（GC-MS）、液相色谱-质谱（LC-MS）、总有机碳分析（TOC）等。为了保证分析方法的可靠性，需对分析方法进行验证或确认。选择哪几种分析方法，取决于实际的药品和生产工艺以及过滤器生产商对过滤器的充分研究。
在完成可提取物或者浸出物试验后，应针对过滤器可提取物或浸出物的种类和含量，结合药品最终剂型中的浓度、剂量大小、给药时间、给药途径等对结果进行安全性评估，以评估可提取物和浸出物是否存在安全性风险。
5.4 化学兼容性试验
化学兼容性试验用来评估在特定工艺条件下，待过滤介质对过滤装置的化学影响。
化学兼容性试验应涵盖整个过滤装置，不只是滤膜。试验的设计应考虑待过滤介质性质、过滤温度和接触时间等。试验过程中的过滤时间应达到或者超过实际生产过程的最长工艺时间，过滤温度应达到或者超过生产过程的最高温度。
化学兼容性试验检测项目一般包括：过滤器接触待过滤介质前后的目视检查；过滤过程中流速变化；滤膜重量/厚度的变化；过滤前后起泡点等完整性测试数值的变化；滤膜拉伸强度的变化；滤膜电镜扫描确认等。应基于对滤膜和滤器材料的充分了解，综合选择上述多
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种检测方法。
5.5 吸附试验
待过滤介质中的某些成分粘附在滤器上的过程，可能影响待过滤介质的组成和浓度。过滤器中吸附性的材料包括滤膜、外壳和支撑性材料。流速、过滤时间、待过滤介质浓度、防腐剂浓度、温度和pH值等因素都可能影响吸附效果。
5.6 基于产品完整性试验
应明确过滤器使用后完整性测试的润湿介质。如果采用的润湿介质为药液，则应进行产品相关完整性标准的验证以支持该标准的确定。实验室规模下按比例缩小的研究是产品完整性试验的第一部分。第二部分是在实际工艺条件下定期监测产品起泡点或者产品扩散流的趋势，作为验证的一部分。
5.7 再验证
完成过滤工艺的验证之后，还应当定期评估产品性质和工艺条件，以确定是否需要进行再验证。产品、过滤器、工艺参数等变量中任何一个发生改变，均需要评估是否需要再验证。至少（但不限于）对以下内容进行评估，以决定是否需要开展再验证：
•单位面积的流速高于已验证的流速
•过滤压差超过被验证压差
•过滤时间超过被验证的时间
•过滤面积不变的情况下提高过滤量
•过滤温度变化
•产品处方改变
•过滤器灭菌条件或者灭菌方式改变
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过滤器生产商改变，过滤器生产工艺的变更，或者过滤器的膜材或结构性组成发生改变
5.8 气体过滤验证
除了上述液体除菌过滤的验证，对于气体过滤的验证，过滤器使用者应首先评估过滤器生产商的验证文件是否已经能覆盖实际生产中的不同应用。应对气体过滤器的使用寿命以及更换频率进行评估。评估应从以下几个方面考虑：过滤器完整性、外观、灭菌次数、工作的温度、使用点等。
5.9 一次性过滤系统验证
一次性过滤系统除过滤器外，通常还包含其他组件。在验证时应充分考虑其他组件对工艺和产品的安全性及有效性的影响。
6.除菌过滤器、系统的使用
6.1 使用
过滤器安放位置应便于其安装、拆卸、检测等操作并且不能影响其使用功能。过滤器与支撑过滤器的设备、地面、墙面等连接应牢固可靠。过滤器各部件间应接合紧密，密封良好，能够耐受生产操作压力，且无泄漏、变形。滤器、滤膜安装前应确认其规格、型号、外观符合要求。组装过程中，应尽量避免污染。应按照滤器的使用说明进行安装。如果现场有多种规格滤器时，应有第二人对滤器信息进行复核确认，复核应有记录。
为了减少滤器产生的颗粒及其他异物影响产品，可对安装好的除菌过滤系统进行必要的预冲洗。应结合供应商提供的方法进行冲
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洗。冲洗方法应经过验证。在正常操作时，冲洗量应不低于验证的最低冲洗量。冲洗后应采用适当方法排除冲洗液。
除菌过滤系统应进行风险评估，尽量进行密闭性确认。过滤器上游系统密闭性可通过压力保持和在线完整性测试等方式确认。过滤器下游密闭性可通过压力保持进行确认，相关参数应经过验证。
除菌过滤应在规定的工艺控制参数范围内进行，为保证除菌过滤的有效性，应对影响除菌过滤效果的关键参数进行控制和记录。控制项目应包括除菌过滤温度、时间、压力、上下游压差等；系统的灭菌参数、无菌接收容器的灭菌参数；以及过滤器完整性测试结果等。
除了过程参数，还应对滤器的关键信息进行记录（如：货号、批号和序列号，或其他唯一识别号），以利追溯。
应制定企业的培训计划，除菌过滤器的相关培训应纳入培训计划中。培训内容包括理论知识及操作技能。理论知识培训包括滤器生产商提供的使用说明、工作原理、相关参数及滤芯、过滤系统相关验证要求；操作技能培训包括相关滤芯使用的标准操作规程，如完整性测试培训、清洗灭菌、干燥、保存等操作培训、产品除菌过滤工艺培训、系统密闭性测试培训等。应对人员进行理论和实际操作考核，考核合格后上岗。当系统或参数发生变更，相关的标准操作规程内容修订后，应对人员进行再培训。
除菌过滤工艺过程发生偏差时，应进行深
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入的调查，以找到根本原因并采取纠偏措施。对发生偏差的产品应进行风险评估。
6.2 灭菌
使用前，除菌过滤器必须经过灭菌处理（如在线或离线蒸汽灭菌，辐射灭菌等）。在线蒸汽灭菌的设计及操作过程应重点考虑滤芯可耐受的最高压差及温度。灭菌开始前应从滤器及管道设备中排出系统内的非冷凝气体和冷凝水。灭菌过程中，过滤系统内部最冷点应达到设定的灭菌温度。在整个灭菌过程中，滤芯上下游压差不能超过滤芯在特定温度下可承受的最大压差。灭菌完成后，可引入洁净的空气或其他适合气体来对系统进行降温。降温时应维持一定的正向压力以保持系统的无菌状态。
使用灭菌器进行灭菌时，通常采用脉动真空灭菌方法。灭菌过程应保证滤器能被蒸汽穿透，从而对过滤器进行彻底灭菌。不论采用滤芯加不锈钢套筒还是囊式滤器的形式，滤器的进口端和出口端都应能透过蒸汽。应参考滤器生产商提供的灭菌参数进行灭菌。温度过高可能导致过滤器上的高分子聚合物材质性质不稳定，并可能影响滤器的物理完整性或增高可提取物水平。
除菌过滤中可能会用到滤器、一次性袋子、软管等装置，这些物品可采用辐射灭菌的方式进行灭菌。已被辐射灭菌过的过滤器、袋子及软管等，由于累积剂量效应的缘故，通常不应被多次灭菌。如果再加以蒸汽灭菌，则可能增加可提取物水平，除非对除菌过滤器的辐
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照和蒸汽重复灭菌进行了验证。
罐体呼吸器采用在线蒸汽进行灭菌时，可采用反向进蒸汽的方式，即蒸汽直接引入罐体，然后从呼吸器滤芯下游穿过滤芯，从上游排出。但应控制滤芯灭菌时的反向压差。此压差应保持在滤芯可耐受压差范围之内。反向灭菌时建议使用带有卡入式接口的滤芯，不建议采用直插式滤芯。
6.3 完整性测试
除菌过滤器使用后，必须采用适当的方法立即对其完整性进行测试并记录。除菌过滤器使用前，应当进行风险评估来确定是否进行完整性测试，并确定在灭菌前还是灭菌后进行。当进行灭菌后-使用前完整性测试时，需要采取措施保证过滤器下游的无菌性。常用的完整性测试方法有起泡点测试、扩散流/前进流试验或水侵入法测试。
进入A级和B级洁净区的消毒剂，应经除菌过滤或采用其他适当方法除菌。如果使用过滤方法除菌，应评估消毒剂与所选择滤器材质之间的适用性。滤器使用后需进行完整性测试。
用于直接接触无菌药液或无菌设备表面的气体的过滤器，应在每批或多批次连续生产结束后对其进行完整性测试。对于其他的应用，可以根据风险评估的结果，制定完整性测试的频率。气体过滤器的完整性测试，可以使用低表面张力的液体润湿，进行起泡点或者扩散流/前进流的测试；也可以使用水侵入法测试。水侵入法可作为优先选择。
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对于冗余过滤，使用后应先对主过滤器进行完整性测试，如果主过滤器完整性测试通过，则冗余过滤器不需要进行完整性测试；如果主过滤器完整性测试失败，则需要对冗余过滤器进行完整性测试。冗余过滤器完整性测试结果可作为产品放行的依据。除菌过滤器使用前，应通过风险评估的方式确定是否进行完整性测试，以及测试哪一级过滤器或者两级过滤器都要进行检测，并确定在过滤器灭菌前还是灭菌后进行。灭菌后的检测，应考虑确保两级过滤器之间的无菌性。
可根据工艺需要和实际条件，决定采用在线完整性测试或者离线完整性测试。但应注意，完整性测试是检测整个过滤系统的完整性，而非仅针对过滤器本身。在线测试能更好地保证上下游连接的完整性。当无法满足在线测试条件时，可选择进行离线完整性测试。此时应将过滤器保持在套筒中整体拆卸，并直接进行测试，不应将滤芯从不锈钢套筒拆卸单独测试。
考虑到完整性测试结果的客观性以及数据可靠性，应尽可能在关键使用点使用自动化完整性测试仪。自动化完整性测试仪应在使用前，进行安装确认、运行确认和性能确认。应建立该设备使用、清洁和维护的操作规程，以及定期的预防性维护计划（其中应当包含设备的定期校验要求）。
对于标准介质（水或者某些醇类）润湿的除菌过滤器完整性测试，其参数的设定应以过滤器生产厂家提供的参数为标准，且该参数必
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须经过过滤器生产厂家验证，证明其与细菌截留结果相关联。通常该参数可在过滤器的质量证书上获得。
如果实际工艺中，需要用非标准介质（通常为实际产品）润湿，进行除菌过滤器完整性测试，则完整性测试限值，如产品起泡点或者产品扩散流标准，必须通过实际产品作为润湿介质进行的验证获得。
应建立完整性测试的标准操作程序，包括测试方法、测试参数的设定、润湿液体的性质和温度、润湿的操作流程（如压力、时间和流速范围）、测试的气体、数据的记录要求等内容。
对完整性测试结果的判定，不应该直接看“通过/不通过”，应该对测试结果的具体数值或者自动完整性测试仪报告中的过程数据进行完整记录并审核。
如果完整性测试失败，需记录并进行调查。可考虑的影响因素有：润湿不充分、产品残留、过滤器安装不正确、系统泄漏、不正确的过滤器、自动化程序设置错误和测试设备问题等。再测试时，应根据分析结果采取以下措施，如加强润湿条件、加强清洗条件、用低表面张力液体如醇类进行润湿，检测系统密闭性、核对过滤器的型号是否正确、检查自动化程序设置和检查设备等。再测试的过程和结果都应当有完备的文件记录。
6.4 重复使用
液体除菌过滤器在设计和制造时，一般只考虑了在单一批次中的使用情况，或者在多批
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次连续生产周期内使用的情形。但是在实际工作中，有时过滤器被使用在多批次、同一产品的生产工艺中。一般认为“液体除菌级过滤器的重复使用”可以定义为：用于同一液体产品的多批次过滤。以下情况都属于液体过滤器重复使用情况：
（1）批次间进行冲洗
（2）批次间冲洗和灭菌
（3）批次间冲洗、清洗和灭菌
在充分了解产品和工艺风险的基础上，采用风险评估的方式，对能否反复使用过滤器进行评价。风险因素包括：细菌的穿透、过滤器完整性缺陷、可提取物的增加、清洗方法对产品内各组分清洗的适用性、产品存在的残留（或组分经灭菌后的衍生物）对下一批次产品质量风险的影响、过滤器过早堵塞、过滤器组件老化引起的性能改变等。评估应考虑个体化差异，提供充分的验证和数据支持，在使用过程中应持续监测。
6.5 气体过滤器特殊考虑因素
由于滤膜的疏水性，气体过滤器可使气体自由通过。但由于系统或环境温度变化而产生的冷凝水则可能会导致气体过滤不畅，严重时会导致系统或滤器损坏。如有必要，应在过滤管线上的合理位置安装冷凝水排放装置。对于罐体呼吸用过滤器，应根据实际情况决定是否安装加热套，以保证气体顺利通过滤芯。
6.6 一次性过滤系统
因为一次性过滤系统预灭菌的特殊性，在拆包装时需要确认：外包装是否完好；产品仍
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在有效期内；包装上具有预灭菌标签且能判断已经过预灭菌处理；以及组件正确性；是否破损、明显的异源物质等。
安装时需注意不能破坏系统下游的无菌性，鼓励采用无菌连接器以降低风险。
在决定一次性过滤系统使用前是否进行完整性测试时，应基于以下因素进行风险评估（但不局限于以下因素）：
•评估过滤器完整性失败的影响，包括将非无菌产品引入无菌区域的可能性
•评估额外增加的组件和操作引入污染的风险
•检测到潜在破损的可能性
•进行使用前-灭菌后完整性测试时，破坏过滤器下游无菌的可能性
•润湿液体是否会稀释产品或影响产品质量属性
•额外增加的时间对于时间敏感型工艺的影响
7.减菌过滤工艺
相对于除菌过滤，减菌过滤是通过过滤的方法将待过滤介质中的微生物污染水平下降到可接受程度的过滤工艺。
减菌过滤通常设计在：终端灭菌工艺生产的无菌制剂的灌装前端，或非最终灭菌工艺生产的无菌制剂的除菌过滤工序前端。减菌过滤的目的是使产品最终灭菌前或除菌过滤前的微生物污染水平符合预期。
减菌过滤系统应采用孔径0.45微米或0.22（或以下）微米的过滤器，以获得可接受
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的微生物污染水平。过滤系统的设计应以工艺参数和结果可控为目标，综合考虑：过滤器的尺寸、过滤药液量、过滤时间、过滤压差、药液的接收和储存的方式和时间等要素。由于过滤前后的药液是非无菌的，设计时应注意药液中微生物污染水平的变化。
应通过验证来确认减菌过滤器不会对药液产生负面影响。减菌过滤工艺的验证可作为产品工艺验证的一部分。
减菌过滤的正常运行是保证产品最终灭菌前（或除菌过滤前）的微生物污染水平符合可接受程度的重要措施。减菌过滤工艺验证应包括化学兼容性，可提取物/浸出物及吸附等。应建立相应的标准操作规程来规范过滤器的使用，如安装、系统连接、消毒或灭菌、完整性测试等操作；应制定减菌过滤工艺的关键工艺参数，如过滤压差，过滤时间等。
重复使用过滤器滤芯时，也应进行清洗效果，最多灭菌（或消毒）次数等验证等。重复使用滤芯应对待过滤介质无不良影响，不增加产品污染和交叉污染的风险。重复使用的滤芯不得用于不同种类的产品，应制定标准操作规程管理重复使用滤芯的清洗、灭菌、储存、标识等重要事项。
8.术语解释
（1）微生物污染水平：存在于原料、原料药起始物料、中间体或原料药中微生物的种类及数量。
（2）吸附：待过滤介质中的某些成分粘附在滤膜（或滤器）上的过程，可能影响待过
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滤介质的成分和浓度。
（3）除菌过滤器：根据ASTM 838-15，用挑战水平大于等于1×107cfu/cm2有效过滤面积的缺陷型假单胞菌对过滤器进行挑战，经过适当验证，可以稳定重现产生无菌滤出液的过滤器。
（4）有效过滤面积：可用于过滤工艺介质的过滤器总表面积。
（5）冗余过滤：为降低除菌过滤的风险而采用的一种多级过滤系统。即在最终除菌过滤器之前安装一级已灭菌的除菌级过滤器，并保证这两级过滤器之间的无菌性。在冗余过滤系统中，靠近最终灌装点的一级一般称为主过滤器。前面一级称为冗余过滤器。在符合冗余过滤的条件下，当主过滤器完整性测试失败时，冗余过滤器通过测试，产品仍可以接受。
（6）序列过滤：通过两个或以上相同或递减孔径的过滤方式。
（7）完整性测试：与过滤器/过滤装置的细菌截留能力相关的一种非破坏性物理测试。
（8）无菌连接：在非无菌环境下连接两个或多个独立的系统而不破坏系统无菌性的连接方式。
（9）屏障过滤器：同时含有疏水性和亲水性滤膜，可同时过滤气体和液体的过滤器。
（10）化学兼容性试验：过滤器与被过滤介质之间有无不良的反应和相互作用的测试。
（11）一次性过滤系统：一种过滤工艺设备解决方案，通常由聚合材料组件装配而成，形成一个完整的过滤系统，用于单次或一个阶
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段性生产活动，单次使用后即抛弃。
（12）可提取物：在极端条件下（例如有机溶剂、极端高温、离子强度、pH、接触时间等），可以从过滤器及其他组件材料的工艺介质接触表面提取出的化学物质。可提取物能够表征大部分（但并非全部）在工艺介质中可能的潜在浸出物。
（13）最差条件：导致工艺及产品失败的概率高于正常工艺的条件或状态，即标准操作规程范围以内工艺的上限和下限。但这类最差条件不一定必然导致产品或工艺的不合格。
（14）浸出物：在存储或常规工艺条件下，从接触产品或非接触产品的材料中迁移进入药物产品或工艺流体中的化学物质。浸出物可能是可提取物的一个子集，也可能包括可提取物的反应或降解后产物。
（15）模型溶剂：与实际药品成分的物理、化学性质相同或相似的萃取溶剂。实际药品的pH、合适浓度的有机溶剂和有机溶质均为模型溶剂选择的依据。
（16）起泡点：气体从被充分润湿的多孔滤膜中的最大膜孔挤出并形成连续稳定或大量的气体时所需要的最小压力。
（17）扩散流\前进流：施加一个低于起泡点的气体压力，气体分子通过充分润湿的膜孔扩散至滤膜下游的气体流速。
（18）水侵入法测试：是在一定压力下，测量干燥疏水性滤膜对水润湿的抵抗力。即在低于水突破（水被压通过）压力下，测量少量但可测的液面下降所形成的“表观”水流量。
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《除菌过滤技术及应用指南》 除菌过滤技术及应用指南 概述 一、除菌过滤技术的原理 除菌过滤技术是通过过滤介质来除去空气、水或其他流体中的微生物，从而达到杀灭病原体和预防细菌传播的目的。其基本原理是利用过滤介质 的微孔隔离和捕获微生物。除菌过滤技术可以应用于空气净化、水处理、 食品加工和医疗等多个领域。 二、除菌过滤技术的分类 1.空气净化 空气净化是除菌过滤技术最常见的应用之一、常见的除菌过滤器包括 高效空气过滤器（HEPA）和超高效空气过滤器（ULPA）。这些过滤器可以 有效去除空气中的微小颗粒和微生物，使室内空气更加清洁健康。 2.水处理 水处理中的除菌过滤技术主要用于去除水中的细菌、病毒和其他微生物。常见的除菌过滤器包括微滤器、超滤器和纳滤器。这些过滤器可以根 据孔径大小选择，去除不同大小的微生物，提供水质的安全保障。 3.食品加工 食品加工中的除菌过滤技术主要用于防止食品在生产和包装过程中受 到污染。常见的除菌过滤器包括膜过滤器和紫外线杀菌器。这些过滤器可 以去除食品中的微生物，延长食品的保质期。
医疗领域中的除菌过滤技术主要用于手术室、洁净室和病房等空间的空气净化。常见的除菌过滤器包括高效空气过滤器和紫外线杀菌器。这些过滤器可以去除空气中的细菌和病毒，降低交叉感染的风险。 三、除菌过滤技术的应用指南 1.选择合适的过滤器 根据应用环境和需要去除的微生物大小选择合适的过滤器。对于空气净化，可以选择合适的HEPA或ULPA过滤器，根据过滤级别和空气处理量进行选择。对于水处理，可以选择适当的微滤、超滤或纳滤器，根据水质和所需的除菌效果进行选择。 2.定期更换过滤器 除菌过滤器的效果会随着使用时间的增长而下降，因此定期更换过滤器是保证除菌效果的重要措施。根据过滤器的使用寿命和使用环境，设定合理的更换周期，定期检查过滤器的运行状况并及时更换。 3.检测和监控除菌效果 除菌过滤技术的效果可以通过微生物采样和培养等方法进行检测和监控。定期进行微生物检测，确保除菌过滤器的工作效果符合要求，并作出相应调整和改进。 4.维护和清洁过滤器 除菌过滤器需要定期清洁和维护，以保证其正常的工作状态。根据过滤器的清洁和维护指南进行操作，定期清洁过滤器和更换损坏的部件，确保过滤器的寿命和效果。
除菌过滤技术及应用指南培训试题及答案 除菌过滤技术及应用指南 本文将介绍除菌过滤技术的相关知识和应用指南。该技术可以有效地去除微生物污染，是制药和生物技术行业中必不可少的技术手段之一。 培训试题及答案 以下是除菌过滤技术的相关试题及答案。 一、单选题（每题4分，共20分） 1.除菌过滤器的孔径涵盖哪些范围？（C） A。10μm B。0.65μm C。0.45μm D。0.22μm
2.过滤器（0.22微米）的完整性试验（起泡点试验）的可接受标准是多少？（C） A。大于等于1400mbar B。大于等于2400mbar C。大于等于3400mbar D。小于等于3400mbar 3.为了获得可接受的微生物污染水平，减菌过滤系统不应采用哪种孔径？（B） A。0.45微米 B。10微米 C。0.22微米 D。0.1微米 4.对无菌药品生产的全过程进行微生物控制，避免微生物污染。最终除菌过滤前，待过滤介质的微生物污染水平一般小于等于多少cfu/100ml？（D） A。25 B。20 C。15
D。10 二、多选题（每题4分，共24分） 1.一般认为“液体除菌级过滤器的重复使用”可以定义为什么？以下哪些属于液体过滤器重复使用情况？（ABC）A。批次间进行冲洗 B。批次间冲洗和灭菌 C。批次间冲洗、清洗和灭菌 D。批次间不进行冲洗 2.根据过滤孔径大小，过滤的方式包括哪些？（ABCD） A。粗虑 B。微滤 C。超滤 D。反渗透 3.药液过滤系统验证项目包括哪些？（ABCD） A。过滤器的完整性 B。药液可见异物检查、微生物检查
C。药液不溶性微粒检查 D。药液细菌内毒素检查 4.用于去除内毒素的过滤装置包括哪些？（AB） A。电荷微孔滤膜 B。超滤膜 C。0.22µm除菌级过滤器 D。钛棒过滤器 5.影响细菌截留的因素包括哪些？（ABCD） A。过滤器类型、结构 B。孔径分布和过滤膜的厚度 C。流体组分 D。流体性质、工艺条件 6.化学兼容性试验检测项目一般包括哪些？（ABCD）A。过滤器接触待过滤介质前后的目视检查 B。过滤过程中流速变化；滤膜重量/厚度的变化 C。过滤前后起泡点等完整性测试数值的变化 D。滤膜拉伸强度的变化；滤膜电镜扫描确认
除菌过滤技术及应用指南设计 随着人们对卫生和健康意识的提高，除菌过滤技术在日常生活中的应用越来越广泛。本文将讨论除菌过滤技术的原理、分类以及在各个领域的应用，并设计一份应用指南，帮助人们更好地选择和使用除菌过滤产品。 1.除菌过滤技术的原理 -物理过滤：通过微孔或纤维等物理隔离手段，使微生物无法通过过滤器而被拦截。 -化学处理：通过添加消毒剂或氧化剂等化学物质，破坏微生物的细胞结构或代谢机制，达到除菌的效果。 -紫外线辐射：利用紫外线照射微生物，破坏其核酸结构，从而使其失去生存和繁殖能力。 2.除菌过滤技术的分类 根据不同的应用领域和方法，除菌过滤技术可以分为以下几类： -水处理：包括家用净水器、工业用水处理设备等，常见的除菌过滤技术包括活性炭过滤、超滤膜等。 -空气净化：包括家用空气净化器、医院手术室空气净化等，常见的除菌过滤技术包括HEPA过滤器、紫外线灯等。 -食品加工：常用于食品生产线中，确保食品不受到细菌和病毒的污染，常见的除菌过滤技术包括臭氧消毒、高温灭菌等。 -医疗卫生：用于医院手术室、实验室等环境中，确保空气和表面的无菌状态，常见的除菌过滤技术包括空气过滤器、消毒蒸汽等。
为了帮助人们更好地选择和使用除菌过滤产品，以下是一份除菌过滤 技术的应用指南设计： -需求分析：确定需要除菌过滤的对象（水、空气、食品等）以及具 体的除菌要求（消除哪些微生物），从而选择合适的技术和产品。 -技术选型：根据需求分析确定的除菌要求，选择合适的除菌过滤技术，比较不同品牌和型号的产品性能和价格，选取性价比最高的产品。 -安装与使用：根据产品说明书或专业人员指导，正确安装和使用除 菌过滤产品，确保其正常工作并达到除菌效果。 -维护和保养：根据产品说明书或专业人员指导，定期清洗或更换过 滤器等关键部件，确保产品的持续除菌效果。 -注意事项：使用除菌过滤产品时，应注意遵循产品使用规范，不可 滥用或使用不当，避免对人体和环境造成伤害。 -检测和监测：定期对除菌过滤产品的除菌效果进行检测和监测，确 保产品的性能和效果符合预期。 通过上述应用指南，人们可以更好地了解除菌过滤技术的原理和分类，并根据具体需求选择合适的产品和使用方式，以达到更好的除菌效果。同时，合理的维护和保养以及定期的检测和监测也是确保除菌过滤产品长期 有效的关键。除菌过滤技术的应用在保障健康与安全方面发挥着重要的作用，应得到更多人们的重视和应用。
附件1 除菌过滤技术及应用指南 1.目的 为指导和规范除菌过滤技术在无菌药品生产中的应用，保证无菌药品的安全、有效和质量稳定，依据《药品生产质量管理规范（2010年修订）》及附录，制定本指南。 本指南不具有法律约束性，仅作为药品生产企业、工程设计、设备制造以及药品监管单位的人员参考使用。本指南是基于目前的认知与科技水平起草的，并不限制新技术与新方法的引入。企业可以采用经过验证的替代方法，达到本指南要求。 2.定义 本指南中的除菌过滤是指采用物理截留的方法去除液体或气体中的微生物，以达到无菌药品相关质量要求的过程。 3.范围 本指南包括除菌过滤系统的设计、选择、验证、使用等内容，适用于无菌药品从工艺开发到上市生产的整个生命周期。 4.过滤工艺及系统设计 4.1 过滤工艺的设计 过滤工艺设计时，应根据待过滤介质属性及工艺目的，选择合适的过滤器并确定过程参数。 除菌过滤工艺应根据工艺目的，选用0.22 —1 —
微米（更小孔径或相同过滤效力）的除菌级过滤器。0.1微米的除菌级过滤器通常用于支原体的去除。 对无菌药品生产的全过程进行微生物控制，避免微生物污染。最终除菌过滤前，待过滤介质的微生物污染水平一般小于等于10cfu/100ml。 选择过滤器材质时，应充分考察其与待过滤介质的兼容性。过滤器不得因与产品发生反应、释放物质或吸附作用而对产品质量产生不利影响。除菌过滤器不得脱落纤维，严禁使用含有石棉的过滤器。 合理的过滤膜面积需要经过科学的方法评估后得出。面积过大可能导致产品收率下降、过滤成本上升；过滤面积过小可能导致过滤时间延长、中途堵塞甚至产品报废。 应注意过滤系统结构的合理性，避免存在卫生死角。过滤器进出口存在一定的限流作用。应根据工艺需要，选择合适的进出口大小。 选择过滤器时，应根据实际工艺要求，确定过滤温度范围、最长过滤时间、过滤流速、灭菌条件、进出口压差范围或过滤流速范围等工艺参数，并确认这些参数是否在可承受范围内。 药品生产企业在选择除菌过滤器供应商时，应审核供应商提供的验证文件和质量证书，确保选择的过滤器是除菌级过滤器。药品生产企业应将除菌过滤器厂家作为供应商进行管理，例如进行文件审计或工厂现场审计、质量协议和产品变更控制协议的签订等。 —2 —
10.6 过滤除菌 本节旨在提供系统的方法对除菌过滤工艺进行选择和验证。 除菌过滤过程中的关键设备为除菌（级）过滤器，对其进行的具体确认和验证项目的相关原理和要求等，将在以下“，需要、推荐、可选和评估后确定是否进行的确认和验证项目，总结为表10-7。 表10-7 除菌过滤器的确认与验证 很多生产最终灭菌产品的企业，在最终灭菌前，为控制微生物污染水平，使用过滤器对最终灭菌前的产品进行过滤。此时，不论该企业采用了何种过滤器，包括精度（标称）为0.45μm的过滤器、0.22μm的微生物污染控制过滤器，甚至0.22μm除菌级过滤器，因为这些过滤器的使用目的都是在最终灭菌之前对微生物污染水平进行控制，而不是作为产品生产过程中最后一步的灭菌手段，对这些过滤器的工艺验证要求，低于非最终灭菌产品除菌过滤过程中所使用的除菌级过滤器。 10.6.1 除菌级过滤器的验证/细菌截留
【法规要求】 【背景介绍】 除菌过滤是指除去流体中微生物的工艺过程，该过程不应对产品质量产生不良影响。包括液体和气体除菌过滤。药品生产中采用的除菌过滤膜的孔径一般不超过0.22μm（或者0.2μm，这两种标称没有区别）。 当膜过滤器在20世纪60年代出现在市场时，0.45μm孔径的膜被认为是“除菌级的液体过滤器”，并被成功应用于注射剂的除菌过滤。这些过滤器采用黏质沙雷菌（Serratiamarcescens）进行挑战确认。在1960年发布的论文中，美国FDA的Frances Bowman博士观察到经0.45μm过滤器“除菌”过滤后的培养基被某种可以在104~106/㎝2挑战水平下穿透该孔径滤膜的微生物反复污染。这导致ASTM F-838标准的出台，该挑战水平成为验证液体除菌级过滤器的标准方法。 因为缺乏工业界内的统一标准来衡量孔径，孔径的标称对预测微生物截留和比较不同生产商生产的过滤器产品没有实际的意义。因此，需要用微生物截留能力来定义除菌级过滤器。 通常，除菌级液体过滤器指在工艺条件下每平方厘米有效过滤面积可以截留107CPU的缺陷假单胞菌（Brevundimonas diminuta，ATCC 19146）的过滤器。 【技术要求】 2010版GMP相关要求的第一要点是在采用除菌过滤方法时，首先确认采用的过滤器为“除菌级”的，即“除菌过滤器”。达到此要求后，除菌过滤法中的其他无菌保障措施才有意义。定义过滤器是否为除菌级，需要依据过滤器的微生物截留能力，并完成相关的标准方法确认和工艺验证。
nmpa 除菌过滤技术及应用指南 2018年85号nmpa 除菌过滤技术及应用指南 2018年85号 序号：1 主题：nmpa 除菌过滤技术及应用指南 2018年85号 在当今社会，卫生和健康问题备受关注。随着科技的不断进步，人们 对于卫生保健的要求也越来越高。nmpa 除菌过滤技术及应用指南2018年85号则是一项重要的指南，旨在提供有关除菌过滤技术的详 细信息和应用指南。本文将以从简到繁、由浅入深的方式探讨该技术，并分享个人对该主题的理解和观点。 序号：2 什么是nmpa 除菌过滤技术？ nmpa 除菌过滤技术是一种通过滤除空气或液体中的微生物，以达到 除菌的目的的技术。该技术采用不同的过滤材料和机制，能有效去除 空气中的细菌、病毒和真菌，以及液体中的病菌和其他病原体。通过 对滤材的筛选和处理，nmpa 除菌过滤技术可以提供高效、可靠的除 菌效果。 序号：3
nmpa 除菌过滤技术的应用领域 nmpa 除菌过滤技术在许多领域都有广泛的应用。其中包括药品生产、食品和饮料加工、医疗保健、纺织品和化妆品等行业。在药品生产中，除菌过滤技术被用于药水、注射液和液体制剂等药品的生产过程中， 以确保产品的纯度和安全性。在食品和饮料加工中，除菌过滤技术被 用于处理饮用水和各种液体食品，以保证产品的卫生质量。在医疗保 健领域，除菌过滤技术用于医疗器械和空气净化，以防止交叉感染和 疾病传播。对于纺织品和化妆品行业来说，该技术可用于纤维和原料 的处理，以及保护产品不受微生物的污染。 序号：4 nmpa 除菌过滤技术选择的重要因素 在选择适合的nmpa 除菌过滤技术时，有几个重要因素需要考虑。首 先是适合的过滤材料的选择。不同的应用领域对过滤材料有不同的要求，如聚酯膜、膜纸和陶瓷等。其次是过滤器的尺寸和形状。需要考 虑工作条件和环境因素，例如温度、压力和流量等。这些因素都会影 响到nmpa 除菌过滤技术的效果和性能。 序号：5 个人观点和理解 nmpa 除菌过滤技术及应用指南 2018年85号的发布对于促进卫生保健领域的发展具有重要意义。除菌过滤技术的应用能够有效地保护人 们的健康和安全，减少疾病传播的风险。随着科技的不断进步，除菌
除菌过滤技术及应用指南 随着全球疫情的爆发，人们对除菌过滤技术的需求日益增加。除菌过 滤技术广泛应用于生活和工业领域，帮助人们过滤和去除空气和水中的细菌、病毒等有害物质，从而保护人们的健康和安全。 一、除菌过滤技术的原理及分类 1.机械过滤：通过选择性透过，将微生物截留在过滤介质中，如高效 过滤器和HEPA过滤器。 2.紫外线辐射：利用紫外线杀灭或灭活微生物，如紫外线空气净化器 和紫外线水处理装置。 3.化学处理：使用化学药剂杀灭或灭活微生物，如臭氧杀菌器和氯化 消毒。 4.离子技术：通过产生带电离子对微生物进行杀灭或灭活，如离子发 生器和离子水处理器。 二、除菌过滤技术在生活中的应用 1.家用空气净化器：通过多种技术，如机械过滤、紫外线辐射和离子 技术，去除室内空气中的微生物、尘埃、花粉等有害物质，改善室内空气 质量。 2.家用水过滤器：通过机械过滤和化学处理等技术，去除水中的细菌、病毒、重金属和有机污染物等有害物质，提供安全饮用水。 3.医疗设备：在医院、诊所等场所常用于空气净化和水处理，以预防 交叉感染和保证医疗设备的洁净度。
4.食品加工：用于食品生产中的空气和水的净化，确保食品的卫生安全。 5.实验室和制药厂：在实验室中，除菌过滤技术被广泛应用于试剂和 培养基的制备，以保证实验结果的准确性。制药厂使用除菌过滤技术来确 保药品生产过程的无菌。 三、除菌过滤技术在工业中的应用 1.空调净化：在大型商业建筑物、办公楼和工业厂房中，通过空气净 化器、过滤器和紫外线灯等技术去除空气中的微生物和有害物质，提供清 洁的室内空气。 2.污水处理：在污水处理厂中，通过化学处理、机械过滤和紫外线消 毒等技术将水中的细菌、寄生虫和病毒等有害物质去除，净化水质。 3.制药工业：在制药过程中，使用严格的洁净度要求，如除菌过滤器、消毒剂和压力过滤器等技术，确保药品质量和无菌条件。 4.食品和饮料工业：在食品和饮料生产中，采用过滤器和紫外线灯等 技术，去除食品中的微生物和有害物质，确保产品的安全性和卫生质量。 除菌过滤技术在生活和工业领域的应用非常广泛。无论是提供清洁的 室内空气，还是保证水质的安全，除菌过滤技术都发挥着重要的作用。随 着科学技术的进步，人们对除菌过滤技术的需求将会继续增长，以应对日 益严峻的卫生挑战。
除菌过滤技术及应用指南（征求意见稿） 国家食品药品监督管理总局 食品药品审核查验中心
二〇一六年十一月 目录
除菌过滤技术及应用指南 （征求意见稿） 1.目的 为指导和规范除菌过滤技术在无菌药品生产中的应用，保证无菌药品的安全、有效和质量稳定，依据《药品生产质量管理规范》及附录，制定本指南。 2.定义 本指南中的除菌过滤是指采用物理截留的方法去除液体或气体中的微生物，以达到无菌药品相关质量要求的过程。 3.范围 本指南包括除菌过滤系统的设计、选择、验证、使用等内容，适用于无菌药品从工艺开发到上市生产的整个生命周期。 4.过滤工艺及系统设计 过滤工艺的设计 过滤工艺设计时，应根据待过滤介质属性及工艺目的，选择合适的过滤器并确定过程参数。 除菌过滤工艺应根据工艺目的,选用微米或更小孔径的除菌级过滤器。微米的除菌级过滤器通常用于支原体的去除。
对无菌生产的全过程进行微生物控制，避免微生物污染。最终除菌过滤器前，待过滤介质的微生物污染水平一般应小于等于10 cfu/100ml。 选择过滤器材质时，应充分考察其与待过滤介质的兼容性。过滤器不得因与产品发生反应、释放物质或吸附作用而对产品质量产生不利影响。除菌过滤器不得脱落纤维，严禁使用含有石棉的过滤器。 合理的过滤膜面积需要经过科学的方法评估后得出。面积过大可能导致产品收率下降、过滤成本上升；过滤面积过小可能导致过滤时间延长、中途堵塞甚至产品报废。 应注意过滤系统结构的合理性，避免存在卫生死角。过滤器进出口存在一定的限流作用。应根据工艺需要,选择合适的进出口大小。 选择过滤器时，应根据实际工艺要求，确定进出口压差范围、过滤温度范围、最长过滤时间、过滤流速、灭菌条件等工艺参数，并确认这些参数是否在可承受范围内。 药品生产企业在选择除菌过滤器供应商时，应审核供应商提供的验证文件和质量证书，确保选择的过滤器是除菌级过滤器。药品生产企业应将除菌过滤器厂家作为供应商进行管理，例如进行文件审计、工厂现场审计、质量协议和产品变更控制协议的签订等。
医疗产品的无菌加工 第2部分:过滤 1 范围 YY / T 0567本部分规定了医疗产品无菌加工中对除菌过滤方面的要求。本部分还为过滤器使用 者提供了有关除菌过滤过程的建立、确认和常规操作的指南，用于医疗产品无菌加工。 本部分不适用于病毒的去除。除菌过滤不适用于含有效成分粒子大于过滤孔径的液体(如:全细胞菌苗)。 2 规范性引用文件 下列文件中的条款通过YY/T 0567的本部分的引用而成为本部分的条款。凡是注日期的引用文 件，其随后所有的修改单(不包括勘误的内容)或修订版均不适用于本部分，然而，鼓励根据本部分达成协议的各方研究是否可使用这些文件的最新版本。凡是不注日期的引用文件，其最新版本适用于本部分。 YY/T 0567.1-2005医疗产品的无菌加工第1部分:通用要求(ISO 13408-1:1998,IDT) ISO/TS 11139:2001医疗产品的灭菌—词汇 3 术语和定义 YY/T 0567. 1、ISO/TS 11139以及以下术语和定义适用于YY/T 0567的本部分。 3.1 细菌挑战性试验bacterial challenge test 用于检验评价过滤器在规定条件下截留细菌悬液中生物体能力的试验 3.2 生物负载bioburden 除菌过滤前液体中存活微生物的总数 注:本部分中生物负载的定义比ISO/TS 11139中的定义范围要窄一些. 3.3 化学相容性chemical compatibility 过滤液体不会对过滤器材料和/或过滤器组件的性能产生不良影响的能力，反之亦然 3.4 纤维fibre 长、宽比大于等于10的粒子 [ISO 14644-1:1999,2.2.7]
除菌过滤指南范文 在当前全球疫情肆虐的背景下，除菌过滤成为了日常生活中不可或缺的一部分。无论是在家中还是在公共场所，我们都需要采取必要的措施来除菌和过滤空气、水源和其他物品。本文将为您提供一份详尽的除菌过滤指南，希望能帮助您更好地保护自己和他人的健康。 除菌和过滤空气是防止病毒和细菌传播的首要措施。以下是一些除菌过滤空气的方法： 1.空气净化器：购买一台高效的空气净化器可以有效去除空气中的细菌、病毒、灰尘和异味。确保选择合适的空气净化器，能够覆盖您所在房间的面积，并具备有效的过滤系统。 2.定期通风：经常开窗通风可以帮助清除室内的污浊空气，以及降低病毒和细菌在空气中的存活时间。尽量选择静风天气或人流量较少的时间通风，以减少外界污染物的进入。 3.使用除菌喷雾剂：选择符合标准的除菌喷雾剂，并根据说明使用。喷雾剂可以帮助杀灭悬浮在空气中的细菌和病毒，并降低传播风险。 除菌和过滤水源同样重要。以下是一些除菌过滤水源的方法： 4.煮沸水源：将水源煮沸，是除菌水源的一种简单有效方法。将水煮沸至沸腾约5分钟，可以杀灭其中的细菌、病毒和寄生虫。 5.滤水器：在选择滤水器时，要注意选择能够去除多种细菌和病毒的产品，比如RO反渗透滤水器或紫外线杀菌滤水器。此外，定期更换滤芯也是保持滤水器效果的关键。
6.饮用瓶装水：购买来自可靠的品牌的瓶装水，确保饮用水的安全。 避免直接饮用自来水，特别是在一些地区水质不佳的情况下。 7.食品消毒：在清洗生鲜食材时，可以使用含氯的消毒剂，如漂白粉，来除菌食材表面。同时，遵循正确的食品处理和烹饪方法，以确保食品安全。 除菌过滤物品也是预防疾病传播的重要环节。以下是一些除菌过滤物 品的方法： 8.按摩物品：对于经常接触的物品，如手机、钱包、钥匙、眼镜等， 可使用含酒精的湿巾擦拭来除菌。同时，避免将这些物品直接放在公共场 所的表面上。 9.室内清洁：定期清洁室内表面，包括桌面、门把手、开关、电器等。选择合适的清洁剂，并根据说明正确使用。此外，注意定期更换、清洗床 上用品和毛巾等物品。 10.手部卫生：保持良好的手部卫生是非常重要的。经常用肥皂和水 洗手，至少持续20秒。如果没有肥皂和水，可以使用含酒精的洗手液。 总结起来，除菌过滤是当前重要的防疫措施之一、通过正确选择和使 用空气净化器、滤水器、除菌喷雾剂等工具，保持良好的室内通风和手部 卫生，可以有效降低病毒和细菌的传播风险。同时，定期清洁和消毒常用 物品和室内表面也是非常关键的。只有我们每个人都积极采取这些措施， 才能共同抵抗疾病的传播，保护自己和他人的健康。
GMP指南过滤除菌 GMP，即Good Manufacturing Practices，中文称为良好生产规范，是一种针对制药、食品、化妆品等领域的质量管理体系。在制药过程中，除菌是非常重要的环节，它可以避免微生物污染，保证药品的安全性和质量。下面，我将详细介绍GMP指南下的过滤除菌。 过滤除菌是一种将药品或药剂中的微生物除去的操作。制药过程中，常用的过滤装置包括过滤器、过滤器囊等。GMP指南对过滤除菌的要求主要包括：过滤装置的选择和验证、过滤操作的状况监测、过滤装置的保养和维护等。 首先，根据GMP指南的要求，在选择过滤装置时，需要了解产品的特性和需求。包括药品的pH值、溶剂的使用情况、药物颗粒的大小等。根据这些特性，选择合适的过滤装置，以确保其过滤效果和效率。 其次，GMP指南要求对过滤装置进行验证。验证是为了确认装置能够按照预期的标准执行，并且能够满足设定的要求。验证过程中需要考虑装置的有效面积、泄漏测试等，以保证过滤装置的有效性和可靠性。 在过滤操作过程中，GMP指南要求监测过滤装置的状况。这包括监测过滤压力、过滤速度等参数。通过监测这些参数，可以确定过滤装置是否正常工作，以及是否需要进行维修或更换。 另外，GMP指南还强调了对过滤装置的保养和维护。这包括定期的清洗过滤装置，更换损坏或老化的部件，以及记录维护过程等。这些措施可以延长过滤装置的寿命，保证其正常运作。 总结起来，GMP指南对过滤除菌提出了具体的要求。包括过滤装置的选择和验证、过滤操作的状况监测、过滤装置的保养和维护等。通过遵循
这些要求，可以保证过滤除菌的效果，减少微生物污染的风险，确保药品的安全性和质量。
资料收集于网络如有侵权请联系网站删除谢谢 除菌过滤技术及应用指南 （征求意见稿） 国家食品药品监督管理总局
食品药品审核查验中心 二〇一六年十一月 目录 1.目的 (1) 2.定义 (1) 3.范围 (1) 4.过滤工艺及系统设计 (1) 4.1过滤工艺的设计 (1) 4.2 过滤系统的设计 (3) 5.除菌过滤验证 (4) 5.1除菌过滤验证概述 (4) 5.2细菌截留试验 (5) 5.3可提取物和浸出物 (6) 5.4化学兼容性 (8) 5.5吸附 (8) 5.6基于产品完整性试验 (9) 5.7再验证 (9) 5.8气体过滤器验证 (10) 5.9一次性过滤系统验证 (10) 6.除菌过滤器、系统的使用 (10) 6.1使用 (10) 6.2灭菌 (12)
6.3完整性测试 (13) 6.4重复使用 (16) 6.5气体过滤器特殊考虑因素 (16) 6.6一次性过滤系统 (17) 7.减菌过滤工艺 (18) 8.术语解释 (19) 9.参考文献 (22)
除菌过滤技术及应用指南 （征求意见稿） 1.目的 为指导和规范除菌过滤技术在无菌药品生产中的应用， 保证无菌药品的安全、有效和质量稳定，依据《药品生产质 量管理规范》及附录，制定本指南。 2.定义 本指南中的除菌过滤是指采用物理截留的方法去除液 体或气体中的微生物，以达到无菌药品相关质量要求的过程。 3.范围 本指南包括除菌过滤系统的设计、选择、验证、使用等 内容，适用于无菌药品从工艺开发到上市生产的整个生命周期。 4.过滤工艺及系统设计 4.1过滤工艺的设计 过滤工艺设计时，应根据待过滤介质属性及工艺目的，选择合适的过滤器并确定过程参数。 除菌过滤工艺应根据工艺目的 , 选用 0.22 微米或更小孔径的除菌级过滤器。 0.1 微米的除菌级过滤器通常用于支原
第1页共21页 除菌过滤系统 考证方案 编制人：编制日期： 审查人：审查日期： 同意人：同意日期： 实行日期：
第2页共21页 考证方案目录 1 4 1.1 4 1. 2 4 1.3 4 2. 4 2.1 5 2.2 5 2.3 5 3. 5 3.1 5 3.2 5 3.3 6 4. 6 4.1 6 4.2 6 6 8 4.3 8 5. 8 6. 9 2.1 10 3.1 11 4.1 12 4.2 13
第3页共21 页4.3 14 4.4 15 4.5 16 4.6 17 4.7 18
1．概括及考证方案说明 1.1概括 ****为非最后灭菌的无菌制剂，除菌过滤是整个工艺流程中保证药液无菌的重要环 节。我公司在生产中使用的除菌过滤系统由粗滤系统和精滤系统构成，包含滤芯、滤壳、硅胶管、蠕动泵。滤芯为****厂生产的聚醚砜滤芯，规格为5英寸、经过精度为0.2μm；滤壳为上海先维过滤设施厂生产的316L不锈钢滤筒；硅胶管为美国道康宁公司生产的 药用级硅胶管，内径为**英寸（**mm），壁厚为**英寸（**mm）；蠕动泵为****有限公司生产的****型工业蠕动泵。 粗滤系统由滤芯（5英寸，0.2μm），滤壳和两根各****m长硅胶管构成；精滤系统 由滤芯（5英寸，0.2μm），滤壳和一根****m长、一根****m长硅胶管构成。 1.2考证目的 经过对设施厂家资质、技术文件、设施材质的检查，及对设施各项性能的试验，证 明该设施切合生产工艺要乞降GMP规定。 1.3考证明行条件 1.3.1考证用仪器设施及试剂 考证用测试仪器设施及试剂 仪器名称要求 过滤器完好性检测仪考证合格 pH计校验合格且在有效期内 紫外分光光度计校验合格且在有效期内 不溶性微粒检测仪校验合格且在有效期内 改进马丁培育基合格且在有效期内 硫乙醇酸盐流体培育基合格且在有效期内 1.3.2有关文件 考证有关文件 文件名称作者、版本 《药品生产质量管理规范》（1998年订正） 《药品生产考证指南》（2003版） 除菌过滤器使用说明书—— 设施选型与购买管理规程3SMP-4S02-1
保健院清洁消毒与灭菌 一、消毒灭菌基本原则 （一）凡是可重复使用的诊疗器械、器具和物品，用后必须集中归口医院消毒供应中心进行规范处理，科室不得自行处理，消毒供应中心对科室自行包装下送的物品包有责任拒收并重新作为污物回收后进行规范处理。 （二）被朊病毒、气性坏疽及突发不明原因的传染病病原体污染的诊疗器械、器具和物品，应先消毒或/和灭菌后再进行规范处理。 （三）耐热、耐湿的手术器械，应首选压力蒸汽灭菌，不应化学消毒剂浸泡灭菌方法。 （四）环境与物体表面，一般情况下先清洁，再消毒；当受到患者的血液、体液等污染时，先去除污染物，再清洁与消毒。 （五）医疗机构消毒工作中使用的消毒产品应经卫生行政部门批准或符合相应标准技术规范，并应遵循批准使用的范围、方法和注意事项。 二、消毒、灭菌方法的选择原则 （一）根据物品污染后导致感染的风险高低选择相应的消毒或灭菌的方法 1.高度危险性物品，应采用灭菌方法处理。 2.中度危险性物品，应采用达到中水平消毒以上效果的消毒方法。 3.低度危险性物品，宜采用低水平消毒方法，或作清洁处理。 4.遇有病原微生物污染时，针对所污染病原微生物的种类选择有效的消毒方法。 （二）根据物品上污染微生物的种类、数量选择消毒或灭菌方法 1.对受到致病菌芽孢、真菌孢子、分枝杆菌和经血源传播疾病病原体（乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、艾滋病病毒等）污染的物品,应采用高水平消毒或
灭菌。 2.对受到真菌、亲水病毒、螺旋体、支原体、衣原体等病原微生物污染的物品，应采用中水平以上的消毒方法。 3.对受到一般细菌和亲脂病毒等污染的物品，应采用达到中水平或低水平的消毒方法。 4.杀灭被有机物保护的微生物或消毒物品上微生物污染特别严重时,应加大消毒药剂的使用剂量和（或）延长消毒时间。 （三）根据消毒物品的性质选择消毒或灭菌方法 1.耐热、耐湿的诊疗器械、器具和物品，应首选压力蒸汽灭菌。 2.耐热的油剂类和干粉类等应采用干热灭菌。 3.不耐热、不耐湿的物品，宜采用低温灭菌方法如过氧化氢低温等离子体灭菌或环氧乙烷灭菌。 4.物体表面消毒，宜考虑表面性质，光滑表面宜选择合适的消毒剂擦拭或紫外线消毒器近距离照射。 5.多孔材料表面宜采用浸泡或喷雾消毒法。 常用物品清洁、消毒、灭菌方法汇总表
附件 1 除菌过滤技术及应用指南 1.目的 为指导和规范除菌过滤技术在无菌药品 生产中的应用，保证无菌药品的安全、有效和 质量稳固，依照《药品生产质量管理规范（2010 年订正）》及附录，拟订本指南。 本指南不拥有法律拘束性，仅作为药品生产公司、工程设计、设施制造以及药品看管单 位的人员参照使用。本指南是鉴于当前的认知 与科技水平草拟的，其实不限制新技术与新方法的引入。公司能够采纳经过考证的代替方法， 达到本指南要求。 2.定义 本指南中的除菌过滤是指采纳物理截留 的方法去除液体或气体中的微生物，以达到无菌药品有关质量要求的过程。 3.范围 本指南包含除菌过滤系统的设计、选择、 考证、使用等内容，合用于无菌药品从工艺开 发到上市生产的整个生命周期。 4.过滤工艺及系统设计 4.1过滤工艺的设计 过滤工艺设计时，应依据待过滤介质属性及工艺目的，选择适合的过滤器并确立过程参数。 除菌过滤工艺应依据工艺目的，采纳微米（更小孔径或同样过滤效劳）的除菌级过滤
器。微米的除菌级过滤器往常用于支原体的去除。 对无菌药品生产的全过程进行微生物控制，防止微生物污染。最后除菌过滤前，待过滤介质的微生物污染水平一般小于等于 10cfu/100ml 。 选择过滤器械质时，应充足观察其与待过滤介质的兼容性。过滤器不得因与产品发生反响、开释物质或吸附作用而对产质量量产生不利影响。除菌过滤器不得零落纤维，禁止使用含有石棉的过滤器。 合理的过滤膜面积需要经过科学的方法 评估后得出。面积过大可能致使产品收率降落、过滤成本上涨；过滤面积过小可能致使过滤时间延伸、半途拥塞甚至产品报废。 应注意过滤系统构造的合理性，防止存在卫存亡角。过滤器出入口存在必定的限流作 用。应依据工艺需要，选择适合的出入口大小。 选择过滤器时，应依据实质工艺要求，确立过滤温度范围、最长过滤时间、过滤流速、灭菌条件、出入口压差范围或过滤流速范围等工艺参数，并确认这些参数能否在可蒙受范围内。 药品生产公司在选择除菌过滤器供给商 时，应审查供给商供给的考证文件和质量证 书，保证选择的过滤器是除菌级过滤器。药品 生产公司应将除菌过滤器厂家作为供给商进行 管理，比如进行文件审计或工厂现场审计、质 量协讲和产品更改控制协议的签署等。 4.2过滤系统的设计
14.6过滤除菌 本节旨在提供系统的方法对除菌过滤工艺进行选择和验证。 除菌过滤过程中的关键设备为除菌（级）过滤器，对其进行的具体确认和验证项目的相关原理和要求等，将在以下14.6.1~14.6.3中详细阐述。按照不同药品分类，需要、推荐、可选和评估后确定是否进行的确认和验证项目，总结为下表。 很多生产最终灭菌产品的企业，在最终灭菌前，为控制微生物污染水平，使用过滤器对最终灭菌前的产品进行过滤。此时，不论该企业采用了何种过滤器，包括精度（标称）为0.45μm的过滤器、0.2μm的微生物污染控制过滤器，甚至0.2μm除菌级过滤器，因为这些过滤器的使用目的都是在最终灭菌之前对微生物污染水平进行控制，而不是作为产品生产过程中最后一步的灭菌手段，对这些过滤器的工艺验证要求，低于非最终灭菌产品除菌过滤过程中所使用的除菌级过滤器。
14.6.1除菌级过滤器的验证/细菌截留 【法规要求】 编者理解：在这里法规要求的第一个要点是在采用除菌过滤方法时，首先确认采用的过滤器为“除菌级”的，即“除菌过滤器”。达到此要求后，除菌过滤法中的其它无菌保障措施才有意义。定义过滤器是否为除菌级，需要依据过滤器的微生物截留能力，并完成相关的标准方法确认和工艺验证。 而过滤药液所用的时间、流速、温度、滤出总量、过滤器二侧压力（压差）、药液对微生物的生存性的影响和过滤器的重复使用等情况，都是可能影响过滤器细菌截留能力的重要因素，需要在验证过程中考虑并确证。 【背景介绍】 除菌过滤是指除去流体中微生物的工艺过程，该过程不应对产品质量产生不良影响。包括液体和气体除菌过滤。药品生产中采用的除菌过滤膜的孔径一般不超过0.22um（或者0.2um，这两种标称没有区别）。 当膜过滤器在1960年代出现在市场上时，0.45um孔径的膜被认为是“除菌级”的液体过滤器，并被成功应用于注射剂的除菌过滤。这些过滤器采用黏质沙雷氏菌(Serratia marcescens）进行挑战确认。在1960年发布的论文中，美国FDA的Frances Bowman博士观察到经0.45um过滤器“除菌”过滤后的培养基被某种可以在104～106/cm2挑战水平下穿透该孔径滤膜的微生物反复污染。这导致ASTM F-838标准的出台，该挑战水平成为验证液体除菌级过滤器的标准方法。1 1 Committee D19. F838-05 Standand test Method for Determining Bacterial Retention of Membrane Filters Utilized for Liquid Filtration. American Society for Testing and Materials International (ASTM): 2005