射血分数保存的心力衰竭
梁峰胡大一方全沈珠军
引言
大型流行病学研究显示，左室射血分数正常时可能发生心力衰竭（HF），并且射血分数正常的HF（HFpEF）患者可能占到HF人群的50%[1]。与射血分数减低的心衰（HFrEF）相比，近十年类HFpEF患者的预后并未得到改善，凸显长期缺乏对该重要综合征的有效治疗。该综述提供HFpEF的全球观点，讨论关于该临床综合征的争议，分析临床试验未能改善预后的原因，以及深入理解最近概念验证性临床试验。
一、HFpEF是否为一种特异性综合征的争议
20年前HFpEF概念作为整体存在受到挑战；最近欧洲心脏病协会（ESC）指南完全承认HFpEF为一种重要的心力衰竭综合征，同时强有力的证据支持其为一种综合征。首先流行病学研究显示HFpEF几乎占HF人群的一半[2]，第二HF的传统血流动力学改变也发生于HFpEF（左室充盈压升高以及全身和肺循环血管异常舒张），第三HF的神经激素系统活化特性（肾素-血管紧张素-醛固酮系统，交感神经系统）也发生于HFpEF[3]。
1、HFpEF并非仅仅是心力衰竭谱的过渡阶段而是不同疾病的表现
与HFpEF本身就是一种独立的疾病相对立，是否其为传统的HFrEF疾病进程的一部分，该困境仍未得到解决[4,5]。CHARM试验心力衰竭自然进程和其治疗改善过程中，HF患者左室射血分数（LVEF）呈现单峰分布；HFpEF出现轻微左室收缩功能障碍和HFrEF出现轻微的舒张功能障碍；以及高血压心脏病逐渐进展为左室离心性重构及HFrEF，一致认为HFpEF 和HFrEF是同一疾病过程中重叠的临床综合征或过程。
但是消除CHARM试验和注册试验入组最大比例的低射血分数患者后，就揭示出患者LVEF双峰的分布。两项研究入组射血分数广泛的慢性HF患者同样证实，HF患者EF呈现双峰分布，提供强烈的证据支持其为两种不同的疾病。另外，高血压患者从EF保留向EF 减退的进展是一种罕见的情形，以及主要归因于这些少见病例突发的心肌梗死。
最后，既使收缩和舒张功能异常重叠出现，但HFpEF和HFrEF之间左室重构在心腔和超微结构水平存在根本的差异。左室腔扩大（离心性重构）是HFrEF的一种特异性质，而HFpEF则心室腔大小正常或接近正常以及相对室壁厚度增加（向心性重构）[6]。HFrEF和HFpEF之间这些不同的结构变化也与不同的功能表现有关，包括特定的左室收缩末期压力–容量相关性。HFrEF的收缩末期压力–容量线性斜率或收缩末期弹性模量明显降低，而HFpEF 则明显升高。结果HFrEF患者对动脉血管扩张剂反应良好，血压降低最小但每搏输出量明显增加[7]。相反HFpEF患者收缩末期压力–容量线性斜率较陡，提示对血管扩张剂治疗导致的容量变化和血压降低显著敏感。这些差异可能部分解释在HFpEF的临床试验中血管扩张剂不能改善临床预后，并不像HFrEF观察到的结果可以改善预后。
HFpEF和HFrEF之间的差异可延伸到组织和细胞水平：HFrEF的心肌细胞细长、肌纤维密度降低，而HFpEF则心肌细胞直径和静息张力均增加。亚细胞水平，与HFrEF相比则HFpEF大分子肌联蛋白的较硬异构体比例增加，其可能有助于静息张力的增高和磷酸化反应产生的张力大幅降低。最后在间质水平的变化，HFrEF和HFpEF之间间质胶原代谢不同，HFrEF的基质金属蛋白酶及其抑制剂变化，有利于增加细胞外基质的降解似乎占主导作用[8]。
2、HFpEF并非简单代表一系列伴发病而是一种病理生理学独立的综合征
由于HFpEF是一种老年疾病，HFpEF患者中年龄相关的心血管和非心血管伴发病高发。查尔森基础疾病权重指数（Charlson index）为一种伴发病加权的预后评分，在以社区为基
基金项目：北京市卫生系统高层次卫生技术人才培养项目资助（2009-3-68）；首都医学发展科研基金
（2009-3261）
作者单位：102600 首都医科大学大兴医院心内科（梁峰）；100044 北京大学人民医院心脏中心（胡大一）；100730 中国协和医科大学北京协和医院心内科（方全，沈珠军）
通信作者：沈珠军，E-mail: zhujun66shen@https://www.doczj.com/doc/cf18425846.html,
础的HFpEF患者中70%大于或等于3。伴发病预示着HFpEF失代偿性症状的发作，促进心血管功能障碍，影响心脏功能状态以及影响预后[9,10,11]。
对HFpEF伴发病重要性的认识引起了某些质疑，是否HFpEF简单地代表老年喘息患者的一系列伴发病，而非一种不同的疾病。但是比较HFpEF试验患者的死亡率与其他高血压、冠心病、糖尿病试验中年龄、性别、和伴发病分布相似患者的死亡率，发现具有明显的差异[12]：与非HFpEF试验患者相比，既使较低伴发病负担HFpEF试验仍然观察到一种更高的死亡率。同样，与无HF而性别/年龄匹配的健康对照者和高血压患者相比，校正伴发病并不能充分解释HFpEF患者观察到的更严重的心血管疾病。这些发现提示HFpEF是一种独立的综合征。
3、HFpEF是临床表现异质的综合征
最初提出“舒张性心力衰竭”认为是这种综合征主要的病理生理因素，即左室舒张功能障碍。一项里程碑的研究，47例心衰患者射血分数正常但一致显示左室松弛和顺应性异常。但是基于人群的研究也显示，左室舒张功能障碍出现于大部分无心衰的社区成人，以及与所谓的“舒张性心衰”患者相比“收缩性心衰”患者甚至更可能合并中度/严重的舒张功能障碍。尽管如此，仍发现左室舒张功能障碍是区分HFpEF与年龄、性别、体重匹配的健康对照者和一般社区无心衰高血压患者的主要机制。
挑战HFpEF的其他机制性研究是“舒张性心衰”是否为表现一致的综合征。这些研究描述了各种异常，包括运动诱发心室-动脉耦合异常，全身血管扩张储备受损，心脏变时功能不全，既使射血分数正常仍心肌收缩功能障碍，左房功能障碍，肺血管疾病性肺动脉高压[13]，内皮功能障碍[14]，心外因素相关的容量超负荷。有可能这些机制研究的每一项则入组HFpEF的特定亚组患者：仅仅2%的HFpEF住院患者适合一项静态和动态左室左室舒张功能障碍研究。反之这样情形提示HFpEF非同质性，更是有多种病理生理亚型组成的一种异质性总体[15]。运动诱发舒张功能障碍患者，慢性容量负荷过重患者以及相关的右室心衰和（或）肺动脉高压患者。HFpEF表现的异质性可能更复杂。
如下事实突显了对HFpE病理生理学异质性认识的重要性：“一种标准适合所有人”的方法对HFpEF的临床试验是令人失望的，以及不加区分一大组HFpEF患者的治疗是不能改善临床预后的。因此不同机制亚组患者临床表现的改善可能需要设计更有针对性的HFpEF 临床试验。
二、HFpEF的诊断
HFpEF的准确诊断仍然是一种挑战和争论的课题。多种诊断标准曾被建议[16]。原始的标准由于缺乏敏感性而受到批评，由于明确诊断必须在就诊72小时测定射血分数以及左室舒张功能障碍需要有创检查结果，这种情况很少被执行或甚至不适用于临床医生。射血分数必须在急性失代偿期进行检查这种规定标准在其后的指南中认为没有必要，由于急性期检查值与住院后稳定期检查结果相似。左室舒张功能障碍需要有创性检查结果同样受到质疑，由于临床心衰以及射血分数正常的患者一致显示左室舒张功能障碍。
但是鉴于心衰症状缺乏特异性，以及年龄相关的伴发病的并存可能解释这些症状，所以认为左室舒张功能障碍的某种检查结果是必要的：ESC专家共识对下列检查评价提供实用性建议，除进行心导管检查外，运用超声心动图评价舒张功能障碍（左室质量和左房大小的多普勒和结构评价），进行利钠肽测定，以及房颤是否发生。总之，迄今为止所有推荐的诊断标准具有三个共同特点，心力衰竭的临床症状或体征，证据显示射血分数保存，左室结构异常和（或）舒张功能障碍的证据。现有的指南中某些问题未得到满意的解决：对活动时充盈压升高而静息正常的患者缺乏敏感性，HFpEF表现的多样性以及病理生理学方面不同亚组的识别，重要的伴发病对诊断阈值的影响。其他方面持续争议的问题包括确定射血分数“保留”或“正常”的最佳界限值，如何将患者归类于“灰色区域”或射血分数的过渡区域[17]。
而且无一项发表的诊断标准在非选择性的大型队列患者中进行其诊断实用性的前瞻性检验。
三、HFpEF患者的死因
由于HFpEF患者可能共存多种年龄相关的伴发病，了解具体病因的死亡率对区分伴发病相关的风险与HFpEF本身相关的风险是非常重要的。
目前多数研究显示HFpEF的死亡负担巨大，每年死亡率为10-30%，流行病学研究较临床试验更高[18]。31项研究的荟萃分析显示，HFpEF的汇总死亡率为每1000人年121 （95% CI: 117-126）[19]。与年龄和伴发病匹配的无心衰对照患者相比，死亡率明显升高，可能高达HFrEF患者的死亡率。HFpEF的大部分死亡是心血管性死亡，流行病学研究中为51–60%，临床试验中约为70%。心血管性死亡中，猝死和心衰死亡是HFpEF临床试验的主要心脏死亡形式。但是与HFrEF相比，心血管性死亡的比例较低，即猝死和心衰死亡，而相反HFpEF 的非心源性死亡较高。
有关流行病学试验和临床试验死亡率的差异，或HFpEF和HFrEF的差异，HFpEF较多的非心脏伴发病负担可能提供简单的解释。但是非心脏伴发病到何种程度可预测HFpEF的死亡仍然不清，以及单纯非心脏伴发病不能解释不同心衰人群的死亡率差异。奥姆斯特德县社区人群和TIME-CHF临床试验人群中均显示，冠心病的程度与非心血管性死亡似乎呈负相关[20]。这些观察结果的可能解释是HFpEF患者“逃脱”冠心病相关的死亡以及随后死于其非心脏伴发病。另外冠心病患者心肌梗死后更可能“转变”为HFrEF，因此增加了HFrEF 人群更多的冠心病死亡。
四、HFpEF的治疗
目前国际指南公认HFpEF治疗缺乏证据。ESC推荐使用利尿剂缓解呼吸困难和水肿，优化治疗高血压或心肌缺血，以及控制心率是因为这些左室僵硬的患者对心率增快的耐受性通常很差。
HFpEF和HFrEF的心衰处方药模式明显不同。OPTIMIZE HF大规模注册研究，观察到HFpEF患者较HFrEF患者ACEI、醛固酮受体拮抗剂、β-受体阻滞剂、袢利尿剂以及地高辛的处方用药率较低，而氨氯地平的使用率较高，住院和出院均如此。比较EF >50%和40%≤ EF ≤50%的患者同样存在这种趋势。
临床随机试验、观察性研究、和治疗策略对照性试验各资料的国际荟萃分析MAGGIC 同样发现，HFpEF和HFpEF患者处方用药模式存在差异。
1、β-受体阻滞剂和钙通道阻滞剂
减慢心率对左室异常僵硬者延长松弛的同时应该增加舒张期充盈。但是，心率不增快时减慢心率则趋向于延长舒张末期，此时跨二尖瓣血流起较小的作用。
另外，HFpEF心脏变时性功能不全发生率高，其可导致活动受限，变时性储备可能是运动时增加心输出量的一个关键因素。
此种情况下，β-受体阻滞剂的作用仍然不确定。SENIOR试验入组>70岁既往有心衰病史或EF <35%患者2128例，检验奈必洛尔的效果，显示主要复合预后事件（全因死亡率或心血管住院率）减少14%。EF >35% 或<35%的患者观察到相似的益处。由于使用的EF界限值极低（35%），有关EF ≥50%的HFpEF患者对该结果的适用性，从该亚组患者中不能做出明确的结论。而且，超声心动图的亚组研究未能显示奈必洛尔对收缩或舒张功能不全参数有任何效果。
ELANDD研究中，奈必洛尔对HFpEF的临床症状和运动耐力无影响；但是在奈必洛尔组显示峰值心率降低和峰值氧耗量降低呈直接关联[21]。OPTIMIZE HF注册研究，风险和倾向校正的模式显示，出院时β-受体阻滞剂的使用与死亡率和（或）60–90天的再住院率无显著相关。最后，COHERE注册试验中，卡维地洛尔对EF >40%患者的死亡率、临床状况以及住院需要的益处较低。相反，在一组HFpEF患者人群随访25个月，发现β-受体阻滞剂的
处方使用导致明显的死亡率降低。
有关减慢心率的钙通道阻滞剂维拉帕米的资料极少。小规模研究提示对这些患者症状和活动耐力有某些改善。
因此β-受体阻滞剂和维拉帕米对这些患者的益处无确凿的证据。
2、ACEI和血管紧张素受体拮抗剂（ARB）
已进行三项使用ACEI或ARB治疗HFpEF的预后试验。使用RAS阻滞剂的合理性是组织血管紧张素II的致心肌肥厚和促纤维化作用。
CHARM Preserved试验包括3023例EF >40%的患者对坎地沙坦酯渐增至32 mg/日与安慰剂进行比较。该试验未显示明显的心血管性死亡益处，但观察到心衰住院率降低。
PEP CHF试验入组EF >40%的老年患者并超声心动图发现舒张功能障碍。未观察到培哚普利渐增至4 mg/日组患者主要复合终点发生率的降低。患者入组期过长导致某些患者服药交叉融合，以及样本量有限可能解释试验的中性结果。随访1年后的事后分析提示培哚普利组趋势具有获益的趋势。
大规模I-PRESERVE试验入组4128例EF>45%老年心衰患者，随机给予厄贝沙坦或安慰剂。接近50个月的随访后未观察到复合预后终点（全因死亡率或心血管住院率）或任何二级预后终点的减少。
ACEI/ARB这些令人失望的结果与HFrEF试验观察到的益处形成鲜明的对比。但是瑞典一项大规模前瞻性非选择性HFpEF队列患者结果显示，RAS拮抗剂的使用可导致全因死亡率的降低[22]。
3、地高辛
DIG试验，EF>45%的988例亚组患者随机给予安慰剂或地高辛。37个月的随访后全因死亡率、心衰死亡、心血管性死亡率、以及心衰死亡或住院的复合预后事件无差异。但观察到心衰住院率降低的趋势。.
五、临床试验失败的原因
1、患者因素
确定HFpEF患者非常具有挑战性，首先，由于心衰的症状和体征并非特异性，并可发生于其他情况如肥胖、贫血、肾功障碍、或肺病，所有这些临床情况常伴有HFpEF；第二，没有真正共识关于正常EF的定义：ESC指南推荐50%为界限值，但HFpEF的随机临床试验使用较低的界限值（>40% CHARM Preserved, >45% I-PRESERVE），此较低的界限值可能已经使收缩性能发生显著变化，因此临床状况更接近于HFrEF；第三，左室舒张功能障碍的有创性检查确诊在日常临床实践中并不可行，因此需要无创性指标：超声多普勒E/E'比值占据重要地位，但是越来越多使用替代指标，包括左房扩大、左室肥厚或血浆利钠肽水平的升高。使用舒张功能障碍超声综合指标的唯一随机临床试验是PEP CHF。因此仍然存在的忧虑是，上述中性结果的试验入组的患者并不是HFpEF，而是左室肥厚合并非心源性呼吸困难如肥胖。尽管如此，事实是HFpEF试验中心血管性死亡率或心衰住院率较高血压合并或不合并左室肥厚的临床试验高得多，提示这些HFpEF临床试验入组的患者其实已经出现心力衰竭。
2、疾病因素
预后性临床试验和最近概念性验证研究的入选标准分析（Aldo-DHF、PARAMOUNT、RELAX）显示，有关年龄或B型利钠肽（BNP）/氨基末端B型利钠肽前体（NT proBNP）血浆水平评价的神经激素刺激水平呈现显著的异质性。提示这些试验入组患者的疾病阶段不同。老年HFpEF患者合并长期高血压史和大量累积的心肌细胞外基质可能对任何药物干预反应不佳。
例如I-PRESERVE的事后分析显示，厄贝沙坦对NT proBNP低于平均值的患者可改善
临床预后，但对高于平均值的患者不改善预后。因此可能ARB药物干预将对疾病较早期有益。
另一方面，有人认为Aldo-DHF试验中螺内酯未被最理想地评价，由于入选患者病情太轻，依据E/E'比值、血浆NT proBNP水平、和运动耐量仅为轻度心功能障碍。该种解释说明对HFpEF早期患者并不改善活动耐量[23]。但是Ex-DHF-Pilot研究中，运动训练对早期HFpEF患者增加峰值氧耗量（VO2）。而且，Aldo-DHF试验一半的患者病情足够重满足ESC 的HFpEF标准，以及螺内酯对这些患者E/e'比值和峰值氧耗量的效果与不满足ESC标准的患者相似。因此可能是HFpEF的药物和非药物干预方法对疾病不同阶段运动耐量的效果存在差异。
3、试验因素
PEP CHF和I-PRESERVE预后试验与入组时间过长有关。可能归因于HFpEF临床确诊的内在困难以及心脏影像专业技术的需要。结果试验过程中观察到退出试验的比例高，连同相当一部分随机的患者又接受开放性研究的RAS拮抗剂。I-PRESERVE试验中，大约随机于厄贝沙坦的五分之一患者随访期间开据ACEI处方，以及三分之一退出积极治疗组。同样在PEP CHF试验中，随机给予培哚普利患者的40%和随机给予安慰剂患者的36%终止研究治疗以及三分之一接受了开放性研究的ACEI。
如上讨论，心血管性死亡率和发病率是HFpEF最常见的预后事件。但是死于非心血管原因的患者比例随EF而增加。因此心血管药物可能对某种临床情况的效果有限，其非心血管性死亡较HFrEF更常见。
4、药物因素
ACEI和ARB的最后途径是抑制血管紧张素II和醛固酮的合成和作用，其促进心脏纤维化和肥大。而且，高血压研究显示ARB较β-受体阻滞剂对左室肥大更有效。因此，没有明确的解释，为什么RAS的阻断不能对HFpEF带来益处。
据报道，通过NT proBNP/BNP评价的神经激素刺激水平HFpEF较HFrEF低，以及近三分之一的HFpEF患者显示血浆水平在正常范围[24]。但是NT proBNP升高仍然是HFpEF 不良预后非常强的预测因素。
同样，虽然认为纤维化和细胞外基质增加是HFpEF 的关键因素，但I-PRESERVE试验中，周围胶原代谢标志物血浆水平的增高并不受到厄贝沙坦的影响。
迄今为止使用RAS阻滞剂治疗HFpEF试验中，缺乏治疗反应可能部分由于神经激素激活以及其下游效应的模式差别或心脏重构模式不同导致。
总之，对HFpEF患者传统心衰治疗方法无获益，凸显了我们对该综合征病理生理认识的不足，以及强调统一的方法并不适用于HFpEF。亟需我们对HFpEF可能特定机制的理解进行模式转变，以及最可能获益于这些特定方法的患者。
六、HFpEF的新模式
一种新的模式被提出，基于HFpEF观察到的特异性心肌结构和功能的改变[25]。该模式强调广泛血管内皮功能障碍而促进炎症反应状态的作用，导致心肌细胞一氧化氮（NO）生物利用度的降低，心肌3'、5'环磷酸鸟苷（cGMP）浓度的降低以及蛋白激酶活性（PKG）低。
NO-cGMP–PKG的传导通路在该新模式中起中心作用[26,27]（如图1）。糖尿病和高血压是导致HFpEF的重要因素，其发生内皮功能障碍，活性氧水平升高会引起氧化应激，干扰内皮细胞一氧化氮的产生。必然导致邻近细胞如心肌细胞一氧化氮生物利用度降低。cGMP 为第二信使，在各种不同的重要生理途径中起作用，包括心血管功能稳定、细胞的生长和收缩、以及炎症。鸟苷酸环化酶是三磷酸鸟苷转化为cGMP的催化酶。膜结合的微粒鸟苷酸环化酶（pGC）为利钠肽的受体，而可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）为NO的受体。随后，cGMP
的效应分子包括cGMP依赖的蛋白激酶，如PKG。因此NO–cGMP–PKG信号传导通路的中断可解释向心性左室重构的形成，通过肌联蛋白低磷酸化而心肌细胞僵硬度增加，以及HFpEF的胶原沉积增加。
图1：射血分数保留心力衰竭中NO-cGMP-PKG传导通路活化的作用
NO：一氧化氮，sGC, 可溶性鸟苷酸环化酶，NEP：中性肽链内切酶，pGC：微粒鸟苷酸环化酶，PKG：蛋白激酶G，PDE5：磷酸二酯酶5，cGMP：环磷酸鸟苷
七、最近概念验证性研究的教训
直到最近，HFpEF针对NO–cGMP–PKG传导途径的试探性研究未获得成功。外源性硝酸盐类或NO供体的生物利用依赖于活性物的生物转化，即含NO化合物的合成；而且由于长期使用耐药性的限制，或相反导致内皮功能障碍、氧化应激以及释放内皮素-1[27]。
1、磷酸二酯酶-5抑制剂
cGMP由磷酸二酯酶5（PDE-5）灭活，PDE-5的抑制则阻滞cGMP的降解可能具有益处，如改善舒张功能、左室重构逆转。实验资料提示，PDE-5的过表达诱导心脏心肌细胞的肥大，以及心肌细胞的肥大通过选择性PDE-5抑制剂西地那非逆转。
小规模临床研究显示，对HFpEF合并肺动脉高压患者，西地那非使用12个月后可改善左室舒张功能、左室肥大，以及降低肺动脉高压。
但是，这些有益的效果并未被RELAX试验[28]证实，入组216例HFpEF老年患者。24周治疗后，对最大活动耐力、6分钟步行距离、临床情况、生活质量、左室重构、或舒张功能无效果。
提出多种原因解释该中性结果：无肺动脉高压、心脏变时性功能不全发生率高、试验持续时间不足。基础血浆NT-proBNP水平也明显升高，提示这些患者处于疾病的严重期，因此不太可能获益于这些药物干预。而且，推测在HFpEF的主要病理生理机制可能是cGMP 产物的受损而非降解增加。该假设可能解释抑制cGMP降解的治疗相对缺乏效果，以及提
示刺激cGMP的产生可能是HFpEF的重要治疗策略。
2、可溶性鸟苷酸环化酶的刺激
某些小分子可直接刺激sGC途径的双重作用模式：通过稳定NO–sGC的结合增加sGC 对内源性NO的敏感性，以及通过NO独立结合位点直接刺激sGC。
Ⅱa期临床试验DILATE-1研究，以三种不同剂量sGC刺激剂利奥西呱对HFpEF合并肺动脉高压患者的血流动力学效果、安全性和药代动力学研究为特点。利奥西呱2 mg组与安慰剂组，主要终点平均肺动脉压力（mPAP）从基线到6小时的峰值变化无显著差异。利奥西呱显著增加每搏输出量并降低收缩压，并不显著改变肺血管阻力或心率，以及耐受良好。
SOCRATES-preserved试验，入组需要住院的慢性恶化性HFpEF患者，将检验一种新的口服sGC刺激剂BAY1021189的作用(https://www.doczj.com/doc/cf18425846.html, identifier NCT01951638)。
3、脑啡肽酶抑制剂
LCZ 696是一种复合分子（血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂），为脑啡肽酶（肽链内切酶24–11）抑制剂和血管紧张素受体抑制剂的复合物。脑啡肽酶是一种降解生物活性利钠肽的酶。脑啡肽酶的阻滞增加细胞内cGMP以及改善舒张功能和心脏肥大。PARAMOUNT试验[29]，对301例HFpEF患者治疗36周，这种新的复合物与缬沙坦比较进行了研究。
主要终点为基线至12周NT proBNP的变化，即室壁应力的标志物。与缬沙坦相比，LCZ 696显著降低NT proBNP血浆水平，但是36周时差异不再具有显著性。试验结束，左房容量和直径也获得有益的效果，但是其他超声心动图指标无变化，包括舒张功能。
正计划进行一项大规模预后研究确定这类新药是否对HFpEF有益处，PARAGON-HF 试验（https://www.doczj.com/doc/cf18425846.html, Identifier: NCT01920711）。
4、盐皮质激素受体拮抗剂
醛固酮活化盐皮质激素受体导致钠潴留、心脏纤维化、内皮功能障碍、以及心脏肥大。小规模研究提示，盐皮质激素受体拮抗剂（MRAs）可能对舒张性心衰有益。Aldo-DHF试验，422例HFpEF患者随机于螺内酯25 mg/日或安慰剂，并随访12个月[30]。主要通过多普勒超声心动图e/e'比值评价舒张功能，螺内酯显著但中度改善舒张功能，同时左室质量和NT proBNP降低；但是最大活动耐力、患者症状、或生活质量无变化。提出活动耐力无变化的解释是，试验入组的患者仅中度心功能障碍，以及基线时中度症状的限制。值得注意的是，既使MRAs 被认为是HFrEF治疗的I类推荐，但螺内酯对HFrEF患者的活动耐力效果轻微[31]。
大规模预后研究TOPCAT试验（醛固酮拮抗剂治疗心功能保留的心力衰竭），比较了螺内酯渐增至45 mg/日与安慰剂对3445例老年患者心血管死亡率、心脏骤停发生、或心衰住院的复合预后事件的效果。TOPCAT显示主要预后无显著改善，但是心衰住院风险显著降低17%，提示螺内酯改善HFpEF老年患者临床心衰的发病率。
5、雷诺嗪
雷诺嗪是选择性晚钠电流抑制剂，心衰时晚钠电流激活以及导致钙超负荷、松弛受损和后除极触发心律失常。小规模RALI DHF试验，入组20例患者，提示雷诺嗪静脉使用24小时中度改善血流动力学参数，但对舒张无效果[32]。急性期后口服使用13天，对超声心动图参数、NT proBNP、或运动耐力不产生任何变化。
6、伊伐布雷定
伊伐布雷定是窦房结If电流抑制剂，可减慢心率。已显示对窦性心律HFrEF患者有益。通过延长舒张期但对松弛性或正性肌力无明显作用，从而选择性减慢心率改善舒张充盈。小鼠糖尿病合并舒张功能障碍的模型，伊伐布雷定降低有效动脉弹性，增加主动脉扩张性和减低左室收缩末期弹性模量[33]。另外，在SERCA 2a的功能作用中发现有益的作用，肌浆网钙摄入中SERCA 2a起重要作用。
最近，61例HFpEF患者合并心率增快随机给予伊伐布雷定5mg每日两次或安慰剂7天[34]。活动耐量明显增加，由于改善活动对左室充盈压反应的缘故，如e/e'比值指标的改变。EDIFY研究将入组400例HFpEF患者，伊伐布雷定渐增至10mg每日两次，8个月的随访后，评价其对e/e'比值和超声心动图其他参数、以及6分钟步行距离、NT proBNP血浆水平的效果。
7、晚期糖基化终末产物交联裂解剂
舒张期左室僵硬度增加是糖尿病诱导的左室功能障碍的标志，糖尿病是HFpEF的一种主要伴发病。其与晚期糖基化终末产物（AGEs）的心肌沉积有关，AGEs是蛋白质和碳水化合物间经过氧化或非氧化反应形成的，在细胞外形成交联。
AGEs交联裂解剂如阿拉氯胺在实验性动物模型进行了检验，以及对23例老年舒张性心衰患者进行了小规模开放临床研究。随访16周后，舒张功能改善。这类药物是否对HFpEF 和糖尿病有益，需要设计合理的长期大规模临床试验进一步评价。
八、将来治疗展望
他汀：实验性动物模型显示，通过阻断多种三磷酸鸟苷结合蛋白，他汀抑制左室肥大并降低胶原合成。但是临床方面仅仅有一项小规模研究提示，他汀对HFpEF患者的死亡率有益；但是在GISSI HF试验，瑞舒伐他汀对入组EF相对保存的10%患者未观察到益处。
钙转运调节剂：雷诺丁受体(RyR2)触发细胞内钙储存器肌浆网的钙释放，其在HF时出现功能障碍以及导致钙渗漏、舒张功能障碍和后除极。RyR2受体稳定剂K 201曾在体外实验显示有益效果[35]，但迄今仍无临床效果的资料。肌质网Ca2+-ATP酶2a异构体（SERCA2）是负责肌浆网钙的再摄取储存，心衰时观察到SERCA2功能下调以及导致舒张功能障碍。使用腺病毒转染SERCA2基因治疗的非药物方法在HFrEF结果令人满意。该方法是否对HFpEF受益值得考虑。
非编码小分子RNA （miRNA）：过去的5年内，快速积累的证据显示，一类非编码小分子RNA在心血管疾病发生和对损伤反应中起重要作用[36]。“主要”前体miRNA经过处理形成成熟形式，结合于目标信使RNA的互补序列，以及阻止信使RNA的翻译和（或）加速其降解。miRNA也可能返回细胞核并作为转录因子作用于DNA。已显示miRNA分别表达于功能衰竭的心肌，其作用于左室重构中产生不同功能的基因，对心衰的进展过程起重要作用。目标miRNA的替代疗法和有害miRNA(anti-MIRs)的阻断策略目前已进行临床前期研究。
运动：通过对内皮功能、中心血流动力学、炎性标志物、神经激素活化、以及骨骼肌结构和功能的有益作用，运动训练可能改善慢性心衰症状和生活质量。Ex-DHF-Pilot研究，64例HFpEF患者随机于常规治疗联合耐力/阻力训练或单纯常规治疗。3个月后运动训练组峰值耗氧量增加而单纯常规治疗组无变化。运动训练也可改善体能评分（36项健康调查简表），心房重构逆转以及改善左室舒张功能。一项评价HFpEF患者运动训练效果的大规模研究正在进行(https://www.doczj.com/doc/cf18425846.html,/ ISRCTN86879094)。
九、结论
HFpEF的准确诊断和最佳药物治疗仍然具有挑战性。该综合征病理生理学的理解获得进展，以及越来越强调针对性调整特异信号传导通路的治疗策略。关键是将来的临床试验，必须确保评价患者的表现特征准确。多种新的方法在临床前和早期临床研究中似乎前景良好，但需要合理设计的临床试验评价。
(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201910335320.5 (22)申请日 2019.04.24 (71)申请人 四川大学华西医院 地址 610000 四川省成都市武侯区国学巷 37号 (72)发明人 李涛 邓艳 田蓉 (74)专利代理机构 成都高远知识产权代理事务 所(普通合伙) 51222 代理人 李高峡 张娟 (51)Int.Cl. A61K 31/573(2006.01) A61K 49/00(2006.01) A01K 67/02(2006.01) (54)发明名称 一种射血分数保留的心衰小鼠模型的建立 方法 (57)摘要 本发明涉及一种射血分数保留的心衰小鼠 模型的制备方法，包括步骤如下:取小鼠，给予高 脂饮食，给与新戊酸脱氧皮质酮。本发明成功构 建了射血分数保留的心衰小鼠大鼠模型，可以用 于射血分数保留的心衰研究， 应用前景优良。权利要求书1页 说明书6页 附图2页CN 110038016 A 2019.07.23 C N 110038016 A
权 利 要 求 书1/1页CN 110038016 A 1.一种射血分数保留的心衰小鼠模型的制备方法，包括步骤如下:取小鼠，给予高脂饮食，注射新戊酸脱氧皮质酮。 2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述小鼠是线粒体功能障碍小鼠。 3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述小鼠的年龄为2～4个月，优选3个月。 4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述高脂饮食的给与时间是至少10个月，优选为13个月。 5.根据权利要求1或4所述的制备方法，其特征在于：所述高脂饮食由如下百分比的组分组成：脂肪酸50～70％，碳水化合物占15～25％，蛋白质占15～25％；优选由如下百分比的组分组成：脂肪酸60％，碳水化合物占20％，蛋白质占20％。 6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述给与新戊酸脱氧皮质酮的方式是腹腔注射。 7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述新戊酸脱氧皮质酮的给药量为60～90mg/kg，优选给药量为75mg/kg。 8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述新戊酸脱氧皮质酮的给与时间是高脂饮食后12～14个月，优选为13个月。 9.权利要求1～8任意一项所述方法制备的动物模型在筛选治疗射血分数保留的心衰小鼠模型的药物中的用途。 10.一种筛选治疗射血分数保留的心衰的药物的方法，其特征在于：它包括如下步骤： a、按照权利要求1～8任意一项所述方法，建立射血分数保留的心衰小鼠模型； b、将候选药物施用于动物模型； c、用动物模型评价潜在的治疗射血分数保留的心衰的药物。 2
老年射血分数保留的心力衰竭的最新研究进展 中国现已快速步入老龄化社会，预计2050年中国60岁以上老年人将达31%，老年HF-PEF的患者不断增多，目前研究该类疾病与收缩功能减弱的心衰有着相似的不良预后。此文对HF-PEF的流行病学、诊断、病理生理学机制、治疗等方面的研究进展给予综述： 1流行病学 据左心室射血分数（LVEF），心衰可分为LVEF降低的心衰（heart failure with reduced left ventricular ejectionfraction，HF-REF）和LVEF保留的心衰（HF-PEF）[1]。流行病学研究表明，超过半数的心衰患者为HF-PEF患者，且患病率仍在增加[2，3]。HF-PEF以老年人、女性多见；与HF-REF相比，高血压患者多见，而既往患心肌梗塞者少见[4]。冠心病、高血压、心房颤动、糖尿病可加重HF-PEF 病情[5]。 2诊断 有关HF-PEF的诊断标准中，影响较大的包括三个指南，分别是：欧洲心脏病学会（ESC）急性/慢性心力衰竭诊断治疗指南（2012年）[6]、美国心脏病学会基金会/美国心脏病协会（ACCF/AHA）心力衰竭管理指南（2013年）[7]、中
国心力衰竭诊断和治疗指南（2014年），三个指南对HF-PEF 的认识趋于一致。我国的最新心衰指南中指出HF-PEF的诊断标准如下[1]： 2.1主要临床表现①有典型的心衰症状和体征；②LVEF 正常或轻度下降（≥45%），并且左心室不扩大；③有相关的结构性心脏病存在证据（例如左心室肥厚、左心房扩大）和（或）舒张功能不全；④超声心动图检查无心瓣膜病，并且排除心包疾病、肥厚型心肌病、限制型（浸润性）心肌病等。另指出：考虑治疗、预后等方面，将LVEF>50%作为临床诊断标准可能更好[1]。 2.2其他BNP或NT-proBNP的测定具有参考价值，但尚存在争论。指南建议BNP/ NT-proBNP作为慢性心衰的常规检查：BNP?35 ng/L，NT-proBNP?125ng/L 时不支持慢性心衰，也可作为评估预后的指标[1]。 在临床实际工作中，需要注意一些问题，如心脏彩超诊断的特异性低，近期有研究显示：通过应变成像（Strain Imaging）技术测定219例HF-PEF患者，发现有许多均存在潜在的收缩功能障碍[8]。所以，需要有更客观的检查方法用于HF-PEF的诊断，尤其是有呼吸困难症状的老年患者。在老龄患者中，心室僵硬度的增加往往伴随着血管的硬化，HF-PEF患者的LVEF随着时间，也逐渐出现下降[9]。 3病理生理机制
左室射血分数保留的心力衰竭的临床治疗 发表时间：2013-03-05T15:14:22.700Z 来源：《中外健康文摘》2012年第49期供稿作者：钱大智[导读] 目的探索左室射血分数保留的心力衰竭(HF-PEF)的药物治疗方法。 钱大智（建始县人民医院湖北建始 445300） 【中图分类号】R541 【文献标识码】A【文章编号】1672-5085（2012）49-0216-02 【摘要】目的探索左室射血分数保留的心力衰竭(HF-PEF)的药物治疗方法。方法总结分析24例HE-PEF的治疗体会。结果HE-PEF 早期药物治疗效果较好。结论酒石酸美托洛尔、依拉普利、螺内酯联合应用是治疗早期HE-PEF的有效方法。【关键词】左室射血分数保留舒张性心衰 近年来,对心力衰竭深入研究后发现,大量心衰患者仍能保持相对正常的左室射血分数(LVEF)，既往称此类心衰为收缩功能尚存或舒张性心衰。欧洲心脏病年会(ESC)2008年的心力衰竭指南中把其命名为左室射血分数保留的心力衰竭(HF-PEF)。值得注意的是HF-PEF逐年增多，收缩性心力衰竭的患病率呈下降趋势，而目前人们对此类心力衰竭的认识和关注还很不足，患者预后较差，相关事件尤其是死亡的发生率也不低。2010年6月～2011年12月笔者对24例HF-PEF患者给予酒石酸美托洛尔、依拉普利、螺内酯联合治疗，效果较好。现总结报道如下: 1 资料与方法 1.1 一般资料 24例患者中，男性14例、女性10例,年龄57～82岁，平均年龄68±5.6岁，按NYHA心功能分级心功能均在3级以上。均符合:①心力衰竭的体征或症状，如劳力性呼吸困难、肺水肿。②正常或轻度异常的左心室(LV)收缩功能，左室射血分数(LVEF)>50%，LV不大，左室舒张末容积指数(LVEDVI)＜97ml/m2。③舒张性LV功能不全的证据,E/A＞1。其中，原发性高血压10例，冠心病5例，高血压合并冠心病7例，肥厚型心脏病2例。 1.2治疗方法 24例患者均给予酒石酸美托洛尔(从6.25mg逐渐增加到25～50mg,bid)、依拉普利(从2.5mg逐渐增加到5～10mg,bid)、螺内酯(20mg, bid)治疗，在开始治疗时给予呋噻米片20mg,qd，待呼吸困难消失后改为每3天20mg,并逐渐停用。高血压者给予氨氯地平缓释片5～10mg,qd，使血压降到正常。冠心病有明显心肌缺血者加用硝酸酯类药物，上述患者均给予阿托伐他丁钙10mg,qd和拜阿司匹林100mg,qd。 2 结果 2.1疗效评价 有效为出院后心功能改善2级以上，随访1年内无再次住院，且无严重呼吸困难。 2.2治疗结果 出院后长期服用上述药物，随访1年，症状减轻，心功能改善在2级以上且无复发再次入院者21例，有效率为87.5%。2例在1年内复发再次入院。1例因脑出血死亡。 3 讨论 左室射血分数保留的心力衰竭(HF-PEF)常指舒张性心力衰竭(DHF)。是由于左室松弛性和顺应性减低使心室充盈量减少和充盈压升高，从而导致肺循环和体循环淤血的综合症。然而，左室射血分数保留的心力衰竭不完全等同于DHF，它同样可见于收缩性心衰(SHF)。在无法明确区分左室舒张与收缩功能不全的情况下，对于不伴LVEF降低的心衰，在临床诊断及临床研究中均称之为左室射血分数保留的心力衰竭或左室射血功能尚存的心衰，而不称为DHF[1]。 左室射血分数保留的心力衰竭常见病因有高血压、冠心病、肥厚性心肌病、主动脉瓣狭窄、左室肥厚、限制性心肌病、缩窄性心包炎、心包填塞等。其诊断核心是需满足3个条件：①心衰的症状或体征：仅表现为呼吸困难也可作为HF-PEF的临床证据；②正常或轻度异常的左室收缩功能：LVEF>50%, LVEDVI<97 ml/m2；③左室舒张功能不全的证据：包括有创评价左室舒张功能不全的指标，如左室舒张末压(LVEDP) [2]。 左室射血分数保留的心力衰竭的治疗至今尚无确凿的循证医学证据。2008年ESC颁布的《急/慢性心衰诊断及治疗指南》指出，目前缺乏可靠的治疗方法来降低HF-PEF的发病率和死亡率。治疗只是经验性和对症性的：①寻找和治疗基本病因非常重要，如有效控制血压、减轻心肌肥厚、主动脉瓣置换术治疗、冠状动脉血管重建术等；②β受体阻滞剂可减慢心率使心室舒张期延长，它降低高血压、减轻心肌肥厚的作用也对舒张功能的改善有重要作用；③应用利尿剂可以控制水钠潴留、降低肺静脉压，缓解呼吸困难及水肿。2008年ESC颁布的《急/慢性心衰诊断及治疗指南》同时也指出，对于合并高血压的HF-PEF患者, ACEI和(或)ARB可作为一线用药。但也有研究证实RAAS系统激活在舒张期心力衰竭的病理生理过程中可能并非关键环节，因此应用ARB或ACEI类药物难以有效改善患者预后[3]。本组24例患者经长期联合应用酒石酸美托洛尔、依拉普利、螺内酯，随访1年有21例无心衰症状加重而再次住院，总有效率87.5%。笔者体会：①在治疗基本病因的前提下,首选β受体阻滞剂、ACEI或ARB类药物，β受体阻滞剂主要目的是降低心率,延长舒张时间，改善血流动力学，同时β受体阻滞剂、ACEI或ARB类药物可逆转心肌肥厚，改善左室重构；②β受体阻滞剂、ACEI或ARB类药物必须是从小剂量开始、缓慢递增、长期地应用；③联合应用醛固酮拮抗剂，防止ACEI类药物的醛固酮逃逸现象，可阻止和逆转心肌纤维化，从而达到改善左室顺应性；④利尿剂早期应用可以控制水钠潴留去除体内多余的水分，降低肺静脉压，缓解呼吸困难症状。总之，目前HF-PEF的治疗只能是去除或减低HF-PEF的诱因或原发病和逆转舒张功能顺序。 参考文献 [1] 吴平生.探索与前行. 左室射血分数正常的心衰[N].中国医学论坛报，2008-10-30（C16）. [2] 2007年 ESC.HFNEF诊断的专家共识.Eur，Heart J,2007,28(20)；2539. [3] 郭艺芳等.2008年心血管疾病药物治疗学进展荟萃[J].心血管病学进展,2009,1(30) ,9.
Traditional Chinese Medicine 中医学, 2016, 5(1), 19-23 Published Online February 2016 in Hans. https://www.doczj.com/doc/cf18425846.html,/journal/tcm https://www.doczj.com/doc/cf18425846.html,/10.12677/tcm.2016.51004 Overview of Chinese Medicine on Heart Failure with Preserved Ejection Fraction (HFpEF) Xuemei Xu, Jingyi Tang Department of Cardiovascular, Longhua Hospital, Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai Received: Jan. 28th, 2016; accepted: Feb. 19th, 2016; published: Feb. 22nd, 2016 Copyright ? 2016 by authors and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY). https://www.doczj.com/doc/cf18425846.html,/licenses/by/4.0/ Abstract Heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF) is a clinical heart failure symptom with a syndrome of left ventricular ejection fraction (LVEF) ≥50%. Traditional Chinese Medicine has good curative effect to improve the symptoms and the quality of life. The article discusses the TCM for the understanding and treatment of HFpEF from the pathogenesis, syndrome differentiation and treatment. Keywords Heart Failure with Preserved Left Ventricular Ejection Fraction, The Treatment of TCM 射血分数保留心力衰竭的中医药治疗概况 徐雪梅，唐靖一 上海中医药大学附属龙华医院心病科，上海 收稿日期：2016年1月28日；录用日期：2016年2月19日；发布日期：2016年2月22日 摘要 左心室射血分数保留心力衰竭(Heart failure with preserved left ventricular ejection fraction, HFpEF)
射血分数保存的心力衰竭 梁峰胡大一方全沈珠军 引言 大型流行病学研究显示，左室射血分数正常时可能发生心力衰竭（HF），并且射血分数正常的HF（HFpEF）患者可能占到HF人群的50%[1]。与射血分数减低的心衰（HFrEF）相比，近十年类HFpEF患者的预后并未得到改善，凸显长期缺乏对该重要综合征的有效治疗。该综述提供HFpEF的全球观点，讨论关于该临床综合征的争议，分析临床试验未能改善预后的原因，以及深入理解最近概念验证性临床试验。 一、HFpEF是否为一种特异性综合征的争议 20年前HFpEF概念作为整体存在受到挑战；最近欧洲心脏病协会（ESC）指南完全承认HFpEF为一种重要的心力衰竭综合征，同时强有力的证据支持其为一种综合征。首先流行病学研究显示HFpEF几乎占HF人群的一半[2]，第二HF的传统血流动力学改变也发生于HFpEF（左室充盈压升高以及全身和肺循环血管异常舒张），第三HF的神经激素系统活化特性（肾素-血管紧张素-醛固酮系统，交感神经系统）也发生于HFpEF[3]。 1、HFpEF并非仅仅是心力衰竭谱的过渡阶段而是不同疾病的表现 与HFpEF本身就是一种独立的疾病相对立，是否其为传统的HFrEF疾病进程的一部分，该困境仍未得到解决[4,5]。CHARM试验心力衰竭自然进程和其治疗改善过程中，HF患者左室射血分数（LVEF）呈现单峰分布；HFpEF出现轻微左室收缩功能障碍和HFrEF出现轻微的舒张功能障碍；以及高血压心脏病逐渐进展为左室离心性重构及HFrEF，一致认为HFpEF 和HFrEF是同一疾病过程中重叠的临床综合征或过程。 但是消除CHARM试验和注册试验入组最大比例的低射血分数患者后，就揭示出患者LVEF双峰的分布。两项研究入组射血分数广泛的慢性HF患者同样证实，HF患者EF呈现双峰分布，提供强烈的证据支持其为两种不同的疾病。另外，高血压患者从EF保留向EF 减退的进展是一种罕见的情形，以及主要归因于这些少见病例突发的心肌梗死。 最后，既使收缩和舒张功能异常重叠出现，但HFpEF和HFrEF之间左室重构在心腔和超微结构水平存在根本的差异。左室腔扩大（离心性重构）是HFrEF的一种特异性质，而HFpEF则心室腔大小正常或接近正常以及相对室壁厚度增加（向心性重构）[6]。HFrEF和HFpEF之间这些不同的结构变化也与不同的功能表现有关，包括特定的左室收缩末期压力–容量相关性。HFrEF的收缩末期压力–容量线性斜率或收缩末期弹性模量明显降低，而HFpEF 则明显升高。结果HFrEF患者对动脉血管扩张剂反应良好，血压降低最小但每搏输出量明显增加[7]。相反HFpEF患者收缩末期压力–容量线性斜率较陡，提示对血管扩张剂治疗导致的容量变化和血压降低显著敏感。这些差异可能部分解释在HFpEF的临床试验中血管扩张剂不能改善临床预后，并不像HFrEF观察到的结果可以改善预后。 HFpEF和HFrEF之间的差异可延伸到组织和细胞水平：HFrEF的心肌细胞细长、肌纤维密度降低，而HFpEF则心肌细胞直径和静息张力均增加。亚细胞水平，与HFrEF相比则HFpEF大分子肌联蛋白的较硬异构体比例增加，其可能有助于静息张力的增高和磷酸化反应产生的张力大幅降低。最后在间质水平的变化，HFrEF和HFpEF之间间质胶原代谢不同，HFrEF的基质金属蛋白酶及其抑制剂变化，有利于增加细胞外基质的降解似乎占主导作用[8]。 2、HFpEF并非简单代表一系列伴发病而是一种病理生理学独立的综合征 由于HFpEF是一种老年疾病，HFpEF患者中年龄相关的心血管和非心血管伴发病高发。查尔森基础疾病权重指数（Charlson index）为一种伴发病加权的预后评分，在以社区为基 基金项目：北京市卫生系统高层次卫生技术人才培养项目资助（2009-3-68）；首都医学发展科研基金 （2009-3261） 作者单位：102600 首都医科大学大兴医院心内科（梁峰）；100044 北京大学人民医院心脏中心（胡大一）；100730 中国协和医科大学北京协和医院心内科（方全，沈珠军） 通信作者：沈珠军，E-mail: zhujun66shen@https://www.doczj.com/doc/cf18425846.html,