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医疗器械临床试验设计指导原则
医疗器械临床试验是指在具备相应条件的临床试验机构中，对拟申请注册的医疗器械在正常使用条件下的安全有效性进行确认的过程。临床试验是以受试人群（样本）为观察对象，观察试验器械在正常使用条件下作用于人体的效应或对人体疾病、健康状态的评价能力，以推断试验器械在预期使用人群（总体）中的效应。由于医疗器械的固有特征，其试验设计有其自身特点。
本指导原则适用于产品组成、设计和性能已定型的医疗器械，包括治疗类产品、诊断类产品，不包括体外诊断试剂。
本指导原则是供申请人和审查人员使用的技术指导文件，不涉及注册审批等行政事项，亦不作为法规强制执行，如有能够满足法规要求的其他方法，也可以采用，但应提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。
一、医疗器械临床试验目的
临床试验需设定明确、具体的试验目的。申请人可综合分析试验器械特征、非临床研究情况、已在中国境内上市（下文简称已上市）同类产品的临床数据等因素，设定临床试验目的。临床试验目的决定了临床试验各设计要素，包括主要评价指标、试验
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设计类型、对照试验的比较类型等，进而影响临床试验样本量。不同情形下的临床试验目的举例如下：
（一）当通过临床试验确认试验器械在其预期用途下的安全有效性时，若更关注试验器械的疗效是否可满足临床使用的需要，其临床试验目的可设定为确认试验器械的有效性是否优于/等效于/非劣于已上市同类产品，同时确认试验器械的安全性。此时，临床试验的主要评价指标为有效性指标。
（二）当通过临床试验确认试验器械在其预期用途下的安全有效性时，若更关注试验器械的安全性是否可满足临床使用的需要，其临床试验目的可设定为确认试验器械的安全性是否优于/等效于/非劣于已上市同类产品，同时确认试验器械的有效性。此时，临床试验的主要评价指标为安全性指标，以乳房植入体为例，临床试验通常选择并发症发生率（如包膜挛缩率、植入体破裂率）作为主要评价指标。
（三）对于已上市产品增加适应症的情形，临床试验目的可设定为确认试验器械对新增适应症的安全有效性。例如，止血类产品在已批准适用范围（如普通外科、妇产科）的基础上，增加眼科、神经外科、泌尿外科使用的适应症。
（四）当已上市器械适用人群发生变化时，临床试验目的可设定为确认试验器械对新增适用人群的安全有效性。例如膜式氧合器产品，在原批准适用范围的基础上新增体重≤10kg的适用—2 —
人群；又如治疗类呼吸机在已批准的适用于成人的基础上新增适用于儿童的适用范围。
（五）当已上市器械发生重大设计变更时，可根据变更涉及的范围设定试验目的。例如冠状动脉药物洗脱支架平台花纹设计发生改变时，临床试验目的可设定为确认变化部分对于产品安全有效性的影响。
（六）当已上市器械的使用环境或使用方法发生重大改变时，试验目的可设定为确认产品在特定使用环境和使用方法下的安全有效性。例如：已上市的植入式心脏起搏器通常不能兼容核磁共振检查，如申请兼容核磁共振检查，其临床试验目的可设臵为对兼容核磁共振检查相关的安全有效性进行确认。
二、临床试验设计的基本类型和特点
（一）平行对照设计
随机、双盲、平行对照的临床试验设计可使临床试验影响因素在试验组和对照组间的分布趋于均衡，保证研究者、评价者和受试者均不知晓分组信息，避免了选择偏倚和评价偏倚，被认为可提供高等级的科学证据，通常被优先考虑。对于某些医疗器械，此种设计的可行性受到器械固有特征的挑战。
1.随机化
随机化是平行对照、配对设计、交叉设计等临床试验需要遵循的基本原则，指临床试验中每位受试者均有同等机会（如试验
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组与对照组病例数为1:1）或其他约定的概率（如试验组与对照组病例数为n:1）被分配到试验组或对照组，不受研究者和/或受试者主观意愿的影响。随机化是为了保障试验组和对照组受试者在各种已知和未知的可能影响试验结果的基线变量上具有可比性。
非随机设计可能造成各种影响因素在组间分布不均衡，降低试验结果的可信度。一方面，协变量分析可能难以完全校正已知因素对结果的影响；另一方面，未知因素对试验结果产生的影响亦难以评价，因此，通常不推荐非随机设计。如果申请人有充分的理由认为必须采用非随机设计，需要详述必须采用该设计的理由和控制选择偏倚的具体措施。
2.盲法
如果分组信息被知晓，研究者可能在器械使用过程中选择性关注试验组，评价者在进行疗效与安全性评价时可能产生倾向性，受试者可能受到主观因素的影响。盲法是控制临床试验中因“知晓分组信息”而产生偏倚的重要措施之一，目的是达到临床试验中的各方人员对分组信息的不可知。根据设盲程度的不同，盲法可分为完整设盲、不完整设盲和不设盲。在完整设盲的临床试验中，受试者、研究者和评价者对分组信息均处于盲态。
在很多情形下，基于器械及相应治疗方式的固有特征，完整设盲是不可行的。当试验器械与对照器械存在明显不同时，难以对研究者设盲，例如膝关节假体，试验产品和对照产品的外观可—4 —
能存在明显不同，且植入物上有肉眼可见的制造商激光标记；又如血管内金属支架，试验产品和对照产品的具体结构、花纹不同。此时，建议尽量对受试者设盲，即受试者不知晓其被分入试验组或对照组，并采用第三方盲法评价（如中心阅片室、中心实验室、评价委员会等）和盲态数据审核。当试验器械形态与对照器械存在明显不同且主要评价指标来自影像学数据时，难以对研究者、评价者设盲，例如生物可吸收支架，当对照产品为金属支架时，由于生物可吸收支架平台发生降解，评估晚期管腔丢失指标（该指标以影像学方式评价）时难以对评价者设盲。此时，建议尽量对受试者设盲，并采用盲态数据审核。上述由于器械的固有特征而不对研究者设盲、不对研究者和评价者设盲的情形，均为不完整设盲的临床试验设计。
当试验组治疗方式（含器械）与对照组存在明显差异时，难以对受试者、研究者、评价者设盲，只能采取不设盲的试验设计，如介入治疗和手术治疗进行比较时、器械治疗和药物治疗进行比较时。为最大程度地减少偏倚，可考虑采用以下方法：（1）在完成受试者筛选和入组前，受试者和研究者均不知晓分组信息（即分配隐藏）；（2）在伦理许可的前提下，受试者在完成治疗前，不知晓分组信息；（3）采用盲态数据审核。
申请人需要对采用不完整设盲或者不设盲试验设计的理由进行论述，详述控制偏倚的具体措施（如采用可客观判定的指标
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以避免评价偏倚，采用标准操作规范以减小实施偏倚等）。
3.对照
对照包括阳性对照和安慰对照（如假处理对照、假手术对照等）。阳性对照需采用在拟定的临床试验条件下疗效肯定的已上市器械或公认的标准治疗方法。
对于治疗类产品，选择阳性对照时，优先采用疗效和安全性已得到临床公认的已上市同类产品。如因合理理由不能采用已上市同类产品，可选用尽可能相似的产品作为阳性对照，其次可考虑标准治疗方法。例如，人工颈椎间盘假体开展临床试验时，如因合理理由不能采用已上市同类产品，可选择临床广泛使用的、对相应适应症的疗效已得到证实并被公认的产品。又如，治疗良性前列腺增生的设备在没有同类产品上市的情形下，可采用良性前列腺增生症的标准治疗方法（经尿道前列腺电汽化术）作为对照。标准治疗方法包括多种情形，例如，对于部分临床上尚无有效治疗方法的疾病，其标准治疗方法可为对症支持治疗。在试验器械尚无相同或相似的已上市产品或相应的标准治疗方法时，若试验器械的疗效存在安慰效应，试验设计需考虑安慰对照，此时，尚需综合考虑伦理学因素。若已上市产品的疗效尚未得到临床公认，试验设计可根据具体情形，考虑标准治疗方法对照或安慰对照，申请人需充分论证对照的选取理由。例如用于缓解疼痛的物理治疗类设备。
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对于诊断器械，对照需采用诊断金标准方法或已上市同类产品。
（二）配对设计
对于治疗类产品，常见的配对设计为同一受试对象的两个对应部位同时接受试验器械和对照治疗，试验器械和对照治疗的分配需考虑随机设计。配对设计主要适用于器械的局部效应评价，具有一定的局限性。例如，对于面部注射用交联透明质酸钠凝胶的临床试验，配对设计在保证受试者基线一致性上比平行对照设计具有优势，但试验中一旦发生系统性不良反应则难以确认其与试验器械或对照器械的相关性，且需要排除面部左右侧局部反应的互相影响。因此，申请人考虑进行配对设计时，需根据产品特征，综合考虑该设计类型的优势和局限性，恰当进行选择，并论述其合理性。
对于诊断器械，若试验目的是评价试验器械的诊断准确性，常见的配对设计为同一受试者/受试样品同时采用试验器械和诊断金标准方法或已上市同类器械来进行诊断。
（三）交叉设计
在交叉设计的临床试验中，每位受试者按照随机分配的排列顺序，先后不同阶段分别接受两种或两种以上的治疗/诊断。此类设计要求前一阶段的治疗/诊断对后一阶段的另一种治疗/诊断不产生残留效应，后一阶段开始前，受试者一般需回复到基线状态，可考虑在两个干预阶段之间安排合理的洗脱期。
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（四）单组设计
单组试验的实质是将主要评价指标的试验结果与已有临床数据进行比较，以评价试验器械的有效性/安全性。与平行对照试验相比，单组试验的固有偏倚是非同期对照偏倚，由于时间上的不同步，可能引起选择偏倚、混杂偏倚、测量偏倚和评价偏倚等，应审慎选择。在开展单组试验时，需要对可能存在的偏倚进行全面分析和有效控制。
1.与目标值比较
与目标值比较的单组设计需事先指定主要评价指标有临床意义的目标值，通过考察单组临床试验主要评价指标的结果是否在指定的目标值范围内，从而评价试验器械有效性/安全性。当试验器械技术比较成熟且对其适用疾病有较为深刻的了解时，或者当设臵对照在客观上不可行时（例如试验器械与现有治疗方法的风险受益过于悬殊，设臵对照在伦理上不可行；又如现有治疗方法因客观条件限制不具有可行性等），方可考虑采用单组目标值设计。考虑单组目标值设计时，还需关注试验器械的适用人群、主要评价指标（如观察方法、随访时间、判定标准等）是否可被充分定义且相对稳定。为尽量弥补单组目标值设计的固有缺陷，需尽可能采用相对客观、可重复性强的评价指标作为主要评价指标，如死亡、失败等；不建议选择容易受主观因素影响、可重复性差的指标作为主要评价指标，如疼痛评分等。
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目标值是专业领域内公认的某类医疗器械的有效性/安全性评价指标所应达到的最低标准，包括客观性能标准（Objective performance criteria，OPC）和性能目标（Performance goal，PG）两种。目标值通常为二分类（如有效/无效）指标，也可为定量指标，包括靶值和单侧臵信区间界限（通常为97.5%单侧臵信区间界限）。目标值的构建通常需要全面收集具有一定质量水平及相当数量病例的临床研究数据，并进行科学分析（如Meta分析）。对临床试验结果进行统计分析时，需计算主要评价指标的点估计值和单侧臵信区间界限值，并将其与目标值进行比较。
由于没有设臵对照组，单组目标值设计的临床试验无法确证试验器械的优效、等效或非劣效，仅能确证试验器械的有效性/安全性达到专业领域内公认的最低标准。
（1）与OPC比较
OPC是在既往临床研究数据的基础上分析得出，用于试验器械主要评价指标的比较和评价，经确认的OPC目前尚不多见。OPC通常来源于权威医学组织、相关标准化组织、医疗器械审评机构发布的文件。例如一次性使用膜式氧合器，其临床试验可采用单组目标值设计，当主要评价指标采用《一次性使用膜式氧合器注册技术审查指导原则》中提及的复合指标“达标率”时，试验产品达标率的目标值应至少为90%，预期达标率为95%。又如，根据《髋关节假体系统注册技术审查指导原则》，
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对于常规设计的髋关节假体，当临床试验采用单组目标值设计，主要评价指标采用术后12个月Harris评分“优良率”时，试验产品“优良率”的目标值应至少为85%，预期优良率为95%。随着器械技术和临床技能的提高，OPC可能发生改变，需要对临床数据重新进行分析以确认。
（2）与PG比较
当有合理理由不能开展对照试验而必须考虑开展单组目标值设计时，若没有公开发表的OPC，可考虑构建PG。例如脱细胞角膜植片，适用于药物治疗无效需要进行板层角膜移植的感染性角膜炎患者。由于开展临床试验时市场上无同类产品，且与异体角膜移植对比存在角膜来源困难的问题，故采用PG单组设计进行临床试验，PG来源于异体角膜移植既往临床研究数据，由相关权威的专业医学组织认可。与OPC相比，采用PG的单组设计的临床证据水平更低。PG的实现/未实现不能立即得出试验成功/失败的结论，如果发现异常试验数据时，需要对试验结果进行进一步探讨和论证。
2.与历史研究对照
与历史研究对照的临床试验证据强度弱，可能存在选择偏倚、混杂偏倚等问题，应审慎选择。当采用某一历史研究作为对照时，需获取试验组和对照组每例受试者的基线数据，论证两组受试者的可比性，可采用倾向性评分来评估两组之间的可比性，以控制—10 —
选择偏倚。由于试验组和对照组不是同期开展，需要关注两组间干预方式和评价方式的一致性，以控制测量偏倚和评价偏倚。
三、受试对象
根据试验器械预期使用的目标人群，确定研究的总体。综合考虑对总体人群的代表性、临床试验的伦理学要求、受试者安全性等因素，制定受试者的选择标准，即入选和排除标准。入选标准主要考虑受试对象对总体人群的代表性，如适应症、疾病的分型、疾病的程度和阶段、使用具体部位、受试者年龄范围等因素。排除标准旨在尽可能规范受试者的同质性，将可能影响试验结果的混杂因素（如影响疗效评价的伴随治疗、伴随疾病等）予以排除，以达到评估试验器械效应的目的。
四、评价指标
评价指标反映器械作用于受试对象而产生的各种效应，根据试验目的和器械的预期效应设定。在临床试验方案中应明确规定各评价指标的观察目的、定义、观察时间点、指标类型、测定方法、计算公式（如适用）、判定标准（适用于定性指标和等级指标）等，并明确规定主要评价指标和次要评价指标。指标类型通常包括定量指标（连续变量，如血糖值）、定性指标（如有效和无效）、等级指标（如优、良、中、差）等。对于诊断器械，临床试验评价指标通常包括定性检测的诊断准确性（灵敏度、特异性、预期值、似然比、ROC曲线下面积等）或检测一致性（阳
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性/阴性一致性、总一致性、KAPA值等），以及定量检测回归分析的斜率、截距和相关系数等。
（一）主要评价指标和次要评价指标
主要评价指标是与试验目的有本质联系的、能确切反映器械疗效或安全性的指标。主要评价指标应尽量选择客观性强、可量化、重复性高的指标，应是专业领域普遍认可的指标，通常来源于已发布的相关标准或技术指南、公开发表的权威论著或专家共识等。临床试验的样本量基于主要评价指标的相应假设进行估算。临床试验的结论亦基于主要评价指标的统计分析结果做出。次要评价指标是与试验目的相关的辅助性指标。在方案中需说明其在解释结果时的作用及相对重要性。
一般情况下，主要评价指标仅为一个，用于评价产品的疗效或安全性。当一个主要评价指标不足以反映试验器械的疗效或安全性时，可采用两个或多个主要评价指标。以一次性使用脑积水分流器的临床试验为例，当参照《一次性使用脑积水分流器注册技术审查指导原则》进行方案设计时，同时采用两个主要评价指标，包括术后30天内颅内压的达标率、首次植入分流器后1年时分流器存留率。对于第二个主要评价指标（1年存留率），试验组与对照组间需进行组间比较，同时要求试验组1年存留率不小于90%。因此，该临床试验的样本量估算需同时考虑三重假设检验：（1）试验组术后30天颅内压达标率非劣效于对照组；（2）试验—12 —
组1年的存留率非劣效于对照组；（3）试验器械1年的存留率达到目标值要求。上述三重假设检验都有统计学意义时，才可下推断结论。由于此时没有意图或机会选择最有利的某次假设检验结果，因此可设定每次检验的I类错误水平等于预先设定的α，无需进行多重性校正。对于同时采用多个主要评价指标的临床试验设计，当有可能选择最有利的某次假设检验结果进行结论推断时，样本量估算需要考虑假设检验的多重性问题，以及对总Ⅰ类错误率的控制策略。
（二）复合指标
按预先确定的计算方法，将多个评价指标组合构成一个指标称为复合指标。当单一观察指标不足以作为主要评价指标时，可采用复合指标作为主要评价指标。以冠状动脉药物洗脱支架的临床试验为例，主要评价指标之一为靶病变失败率。靶病变失败定义为心脏死亡、靶血管心肌梗死以及靶病变血运重建三种临床事件至少出现一种，即为复合指标。以血液透析浓缩物的临床试验为例，采用透析达标率作为主要评价指标，“达标”的定义为透析前后K+、Na+、Ca2+、Cl－、CO2CP（二氧化碳结合力）或HCO3－、pH值均达到预先设定的临床指标数值。复合指标可将客观测量指标和主观评价指标进行结合，形成综合评价指标。临床上采用的量表（如生活质量量表、功能评分量表等）也为复合指标的一种形式。需在试验方案中详细说明
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复合指标中各组成指标的定义、测定方法、计算公式、判定标准、权重等。当采用量表作为复合指标时，尽可能采取专业领域普遍认可的量表。极少数需要采用自制量表的情形，申请人需提供自制量表效度、信度和反应度的研究资料，研究结果需证明自制量表的效度、信度和反应度可被接受。需考虑对复合指标中有临床意义的单个指标进行单独分析。
（三）替代指标
在直接评价临床获益不可行时，可采用替代指标进行间接观察。是否可采用替代指标作为临床试验的主要评价指标取决于：①替代指标与临床结果的生物学相关性；②替代指标对临床结果判断价值的流行病学证据；③从临床试验中获得的有关试验器械对替代指标的影响程度与试验器械对临床试验结果的影响程度相一致的证据。
（四）主观指标的第三方评价
部分评价指标由于没有客观评价方法而只能进行主观评价，临床试验若必需选择主观评价指标作为主要评价指标，建议成立独立的评价小组，由不参与临床试验的第三者/第三方进行指标评价，需在试验方案中明确第三者/第三方评价的评价规范。
五、比较类型和检验假设
（一）比较类型
临床试验的比较类型包括优效性检验、等效性检验、非劣效—14 —
性检验。采用安慰对照的临床试验，需进行优效性检验。采用疗效/安全性公认的已上市器械或标准治疗方法进行对照的临床试验，可根据试验目的选择优效性检验、等效性检验或非劣效性检验。
优效性检验的目的是确证试验器械的疗效/安全性优于对照器械/标准治疗方法/安慰对照，且其差异大于预先设定的优效界值，即差异有临床实际意义。由于试验器械特征、对照和主要评价指标等因素的不同，部分优效性检验没有考虑优效性界值，申请人需论述不考虑优效性界值的理由。等效性检验的目的是确证试验器械的疗效/安全性与对照器械的差异不超过预先设定的等效区间，即差异在临床可接受的范围内。非劣效性检验的目的是确证试验器械的疗效/安全性如果低于对照器械，其差异小于预先设定的非劣效界值，即差异在临床可接受范围内。在优效性检验中，如果试验设计合理且执行良好，试验结果可直接确证试验器械的疗效/安全性。在等效性试验和非劣效性试验中，试验器械的疗效/安全性建立在对照器械预期疗效/安全性的基础上。
（二）界值
无论优效性试验、等效性试验或非劣效性试验，要从临床意义上确认试验器械的疗效/安全性，均需要在试验设计阶段制定界值并在方案中阐明。优效界值是指试验器械与对照器械之间的差异具有临床实际意义的最小值。等效或非劣效界值是指试验器
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械与对照器械之间的差异不具有临床实际意义的最大值。优效界值、非劣效界值均为预先制定的一个数值，等效界值需要预先制定优侧、劣侧两个数值。
界值的制定主要考虑临床实际意义，需要被临床认可或接受。理论上，非劣效界值的确定可采用两步法，一是通过Meta 分析估计对照器械减去安慰效应后的绝对效应或对照器械的相对效应M1，二是结合临床具体情况，在考虑保留对照器械效应的适当比例1-f后，确定非劣效界值M2（M2=f×M1）。f越小，试验器械的效应越接近对照器械，一般情况下，f的取值在0～0.5之间。制定等效界值时，可用类似的方法确定下限和上限。
（三）检验假设
试验方案需明确检验假设和假设检验方法，检验假设依据试验目的确定，假设检验方法依据试验设计类型和主要评价指标类型确定。附录1提供了部分试验设计和比较类型下的检验假设举例，供参考。
六、样本量估算
临床试验收集受试人群中的疗效/安全性数据，用统计分析将基于主要评价指标的试验结论推断到与受试人群具有相同特征的目标人群。为实现样本（受试人群）代替总体（目标人群）的目的，临床试验需要一定的受试者数量（样本量）。样本量大小与主要评价指标的变异度呈正相关，与主要评价指标的组间差—16 —
异呈负相关。
样本量一般以临床试验的主要评价指标进行估算。需在临床试验方案中说明样本量估算的相关要素及其确定依据、样本量的具体计算方法。附录2提供了样本量估算公式的样例，供参考。确定样本量的相关要素一般包括临床试验的设计类型和比较类型、主要评价指标的类型和定义、主要评价指标有临床实际意义的界值、主要评价指标的相关参数（如预期有效率、均值、标准差等）、Ⅰ类和Ⅱ类错误率以及预期的受试者脱落和方案违背的比例等。主要评价指标的相关参数根据已有临床数据和小样本可行性试验（如有）的结果来估算，需要在临床试验方案中明确这些估计值的确定依据。一般情况下，Ⅰ类错误概率α设定为双侧0.05或单侧0.025，Ⅱ类错误概率β设定为不大于0.2，预期受试者脱落和方案违背的比例不大于0.2，申请人可根据产品特征和试验设计的具体情形采用不同的取值，需充分论证其合理性。
七、临床试验设计需考虑的其他因素
由于器械的固有特征可能影响其临床试验设计，在进行器械临床试验设计时，需对以下因素予以考虑：
（一）器械的工作原理
器械的工作原理和作用机理可能与产品性能/安全性评价方法、临床试验设计是否恰当相关。
（二）使用者技术水平和培训
部分器械可能需要对使用者进行技能培训后才能被安全有
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效地使用，例如手术复杂的植入器械。在临床试验设计时，需考虑使用器械所必需的技能，研究者技能应能反映产品上市后在预期用途下的器械使用者的技能范围。
（三）学习曲线
部分器械使用方法新颖，存在一定的学习曲线。当临床试验过程中学习曲线明显时，试验方案中需考虑在学习曲线时间内收集的信息（例如明确定义哪些受试者是学习曲线时间段的一部分）以及在统计分析中报告这些结果。如果学习曲线陡峭，可能会影响产品说明书的相关内容和用户培训需求。
（四）人为因素
在器械设计开发过程中，对器械使用相关的人为因素的研究可能会指导器械的设计或使用说明书的制定，以使其更安全，更有效，或让受试者或医学专业人士更容易使用。
八、统计分析
（一）分析数据集的定义
意向性分析（Intention To Treat，简称ITT）原则是指主要分析应包括所有随机化的受试者，基于所有随机化受试者的分析集通常被称为ITT分析集。理论上需要对所有随机化受试者进行完整随访，但实际中很难实现。
临床试验常用的分析数据集包括全分析集（Full Analysis Set，FAS）、符合方案集（Per Protocol Set，PPS）和安全性数据—18 —
集（Safety Set，SS）。需根据临床试验目的，遵循尽可能减少试验偏倚和防止Ⅰ类错误增加的原则，在临床试验方案中对上述数据集进行明确定义，规定不同数据集在有效性评价和安全性评价中的地位。全分析集为尽可能接近于包括所有随机化的受试者的分析集，通常应包括所有入组且使用过一次器械/接受过一次治疗的受试者，只有在非常有限的情形下才可剔除受试者，包括违反了重要的入组标准、入组后无任何观察数据的情形。符合方案集是全分析集的子集，包括已接受方案中规定的治疗、可获得主要评价指标的观察数据、对试验方案没有重大违背的受试者。若从全分析集和符合方案集中剔除受试者，一是需符合方案中的定义，二是需充分阐明剔除理由，需在盲态审核时阐明剔除理由。安全性数据集通常应包括所有入组且使用过一次器械/接受过一次治疗并进行过安全性评价的受试者。
需同时在全分析集、符合方案集中对试验结果进行统计分析。当二者结论一致时，可以增强试验结果的可信度。当二者结论不一致时，应对差异进行充分的讨论和解释。如果符合方案集中排除的受试者比例过大，或者因排除受试者导致试验结论的根本性变化（由全分析集中的试验失败变为符合方案集中的试验成功），将影响临床试验的可信度。
全分析集和符合方案集在优效性试验和等效性或非劣效性试验中所起作用不同。一般来说，在优效性试验中，应采用全分
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析集作为主要分析集，因为它包含了依从性差的受试者而可能低估了疗效，基于全分析集的分析结果是保守的。符合方案集显示试验器械按规定方案使用的效果，与上市后的疗效比较，可能高估疗效。在等效性或非劣效性试验中，用全分析集所分析的结果并不一定保守。
（二）缺失值和离群值
缺失值（临床试验观察指标的数据缺失）是临床试验结果偏倚的潜在来源，在临床试验方案的制定和执行过程中应采取充分的措施尽量减少数据缺失。对于缺失值的处理方法，特别是主要评价指标的缺失值，需根据具体情形，在方案中遵循保守原则规定恰当的处理方法，如末次观察值结转（Last Observation Carried Forward, LOCF）、基线观察值结转（Baseline Observation Carried Forward, BOCF）等。必要时，可考虑采用不同的缺失值处理方法进行敏感性分析。
不建议在统计分析中直接排除有缺失数据的受试者，因为该处理方式可能破坏入组的随机性、破坏受试人群的代表性、降低研究的把握度、增加Ⅰ类错误率。
对于离群值的处理，需要同时从医学和统计学两方面考虑，尤其是医学专业知识的判断。离群值的处理应在盲态审核时进行，如果试验方案中未预先规定处理方法，在实际资料分析时，需要进行敏感性分析，即比较包括和不包括离群值的两种试验结—20 —
药物临床试验的一般考虑指导原则 一、概述 药物临床试验的一般考虑指导原则（以下称指导原则），是目前国家食品药品监督管理总局关于研究药物在进行临床试验时的一般考虑。制定本指导原则的目的是为申请人和研究者制定药物整体研发策略及单个临床试验提供技术指导，同时也为药品技术评价提供参考。另外，已上市药品增加新适应症等进行临床试验时，可参照本指导原则。本指导原则主要适用于化学药物和治疗用生物制品。 二、临床试验基本原则 （一）受试者保护 1．执行相关法律法规 药物临床试验必须遵循世界医学大会赫尔辛基宣言，执行国家食品药品监督管理总局公布的《药物临床试验质量管理规范》等相关法律法规。 2．应具备的安全性基础 开展任何临床试验之前，其非临床研究或以往临床研究的结果必须足以说明药物在所推荐的人体研究中有可接受的安全性基础。 在整个药物研发过程中，应当由药理毒理专家和临床专家等动态地对药理毒理数据和临床数据进行评价，以评估临床试验可能给受试者带来的安全性风险。对于正在或将要进行的临床试验方案，也应进行必要的调整。 参与药物临床试验的有关各方应当按各自职责承担保护受
试者职责。 （二）临床试验基本方法 1．临床试验一般规律 药物研发的本质在于提出有效性、安全性相关的问题，然后通过研究进行回答。临床试验是指在人体进行的研究，用于回答与研究药物预防、治疗或诊断疾病相关的特定问题。通常采用两类方法对临床试验进行描述。 按研发阶段分类，将临床试验分为Ⅰ期临床试验、Ⅱ期临床试验、Ⅲ期临床试验和Ⅳ期临床试验。 按研究目的分类，将临床试验分为临床药理学研究、探索性临床试验、确证性临床试验、上市后研究。 两个分类系统都有一定的局限性，但两个分类系统互补形成一个动态的有实用价值的临床试验网络（图1）。 图1. 临床研发阶段与研究类型间的关系 （实心圆代表在某一研发阶段最常进行的研究类型，空心圆代表某些可能但较少进行的研究类型）概念验证（Proof of Concept，POC）是指验证候选药物的药理效应可以转化成临床获益，一般在早期临床研究阶段进行，用以探索安全耐受剂量下有效性的信号，降低临床开发风险。 本指导原则采用以研究目的分类为主线对临床试验进行描述。 临床药理学研究的目的是评价耐受性，明确并描述药代动力学及药效学特征，探索药物代谢和药物相互作用，以及评估药物活性。 探索性临床试验的研究目的是探索目标适应症后续研究的给药方案，为有效性和安全性确证的研究设计、研究终点、方法
北京市第二类体外诊断试剂临床试验 指导原则 由于体外诊断试剂产品具有发展快、专业跨度大、临床使用目的各异的特点，不同使用目的的产品，临床研究方法及内容不尽相同。申请人应在完成产品分析性能评估，拟定产品标准后，方可申请体外诊断试剂产品的临床评价。临床评价开始前，申请人应根据产品特点及使用目的，确定临床评价的项目、方法，制定合理的临床评价方案，合理、系统地评价申报产品的临床性能。本方案仅用于指导体外诊断试剂检测方法一致性临床研究，并对临床试验机构的选择、样本要求、检测前的准备、临床试验数据的分析等具体操作提出了一般性要求。 申请人应根据国家法律、法规、标准及技术指导原则的要求建立更加可靠、可重复的临床评价方案，合理评价产品的安全性、有效性。 一、临床试验机构的选择 临床评价开始前，申请人应根据申报产品特点选择临床试验机构。临床试验机构应当具有与申报产品相适应的人员、场地、设备、仪器和管理制度，试验机构的选择应符合以下标准要求：
本方案将申报产品的检测系统称为试验系统，所选择的对照检测系统称为对照系统。 （一）应选择至少2家（含两家）省级卫生医疗机构，特殊使用的产品可在市级以上的疾病控制中心、专科医院或检验检疫所、戒毒中心等临床机构。临床机构的检验实验室（简称实验室）应符合《医疗机构临床实验室管理办法》要求；应优先考虑经CNAS-CL02《医学实验室能力认可准则》(ISO 15189:2007)认可或GB17025标准认可的实验室。 （二）实验室所釆用的检测系统应为完整、有效的, 检测系统包括申报产品的检测系统和所选择的对照检测系统。对照检测系统的试剂、校准品、仪器等应是经注册批准的；其主要分析性能指标（如准确性、精密度、线性范围、参考区间、测量范围等）满足临床要求。 申报产品的检测系统与所选择的对照检测系统最好为同一类型的检测方法（如同为酶联免疫反应、同为化学发光免疫反应等），如为非同一类型的检测方法，尽可能选择分析性能较近似的方法。 （三）实验室应有完善的室内质控程序；应优先选择连续两年以上室间质量评价结果为满意的实验室。 （四）实验室的该项目检测人员应具有相应资质（项目
附件1 证候类中药新药临床研究技术指导原则 证候（简称证）是对疾病（泛指非健康）发展到一定阶段的病因、病性、病位及病势等的高度概括，具体表现为一组有内在联系的症状和体征，是中医临床诊断和治疗的依据。为了更好地传承和发扬中医药特色和优势，国家药品监督管理局根据药品注册相关法规，特制定《证候类中药新药临床研究技术指导原则》（以下简称《指导原则》）。 证候类中药新药是指主治为证候的中药复方制剂新药。《指导原则》旨在为证候类中药新药临床试验的开展和有效性、安全性评价提供基础性指导，其正文内容中的每一个原则性要求都可以随着后续研究的不断深入，进一步丰富和发展为更详实具体的技术标准。 一、证候类中药新药的处方来源及基本要求 证候类中药新药的处方应来源于临床实践，符合中医药理论，体现理、法、方、药相一致的原则。证候类中药新药申请临床试验应有充分的人用历史证明性文献材料，包括处方来源、组方合理性、临床应用情况（包括提供临床实践完善处方的演变过程）、功能主治、用法用量等相关内容。如拟开发的证候类中药新药是来源于中医临床经验的积累，针对临床常见基本证候的，应提供相关证明；如是源于医案中对比分析研究所发现的相对成
熟有效的处方，应提供典型医案和系列医案；如具有一定临床研究基础且有相应数据证明的成熟有效的处方，应提供相关临床研究总结报告，该总结报告应明确具体中医证候、疗效特点和安全性信息；如是源于国家科技立项的临床研究成果，应提供临床研究部分的总结资料及相关的成果鉴定材料。 证候类中药新药立项开发时，应注意评估与已上市同类药品的临床价值差异，以明确其是否具备临床开发价值。 二、证候类中药新药的临床定位 证候类中药新药临床应定位于消除、改善或控制具有内在关联性的一组疾病的主要临床症状、体征等，也可定位于通过证候改善达到疾病治疗等目的。 三、证候类中药新药的证候诊断 拟开发新药的中医证候确定应有与之相关的临床实践基础，并应遵循中医药理论。 中医证候诊断标准可以参照有关国家标准、行业标准或团体标准等进行制定，如无适用的诊断标准，可自行制定并经专家论证达成共识。证候诊断构成要素可采用定性或半定量方式，或主次症的方法，鼓励制定具有中医特色的证候诊断量表，并可根据具体研究内容辅以客观诊断指标。 四、证候类中药新药的基本研究思路及试验设计 （一）基本研究思路 证候类中药新药临床研究可有多种模式，如单纯中医证候研究模式、中医病证结合研究模式或中医证统西医病的研究模式，
临床试验设计原则 设计方案:相关的受试对象、施加因素、试验效应、可行性等 科研设计的目的在于使该项研究能达到预期的而又可靠的结果，同时避免在研究实施过程中不必要的人力、物力、财力和时间上的浪费。一、临床研究的主要环节 施加因素 受试对象 试验效应 严格而有效地对上述临床试验中的三大主要环节的控制，将很大程度上减少偏倚所造成的系统误差及由于机遇所带来的随机误差，提高研究结论的科学性和真实性。 二、临床试验设计基本原则 对照 随机 盲法 重复 （一）对照的原则 对照（control） 是指在调查研究或实验研究的过程中，确立可供相互比较的组别。１. 对照的意义 鉴别试验性与非试验性措施
减少或消除实验误差 （１）鉴别试验性措施（处理因素）与非试验性措施（非处理因素）的差异，从而确认实验性措施在试验过程中的真实效应。 （２）减少或消除实验误差：合理的均衡的对照可使实验组与对照组的非试验性措施处于相等状态，使组间的基线特征具有可比性，从而使实验误差得到减少或消除。 临床医学研究的复杂性 疾病自身的演变 社会人口学因素的影响 心理因素的影响 自然环境条件等 必须强调，均衡是十分重要的。没有对照，难以比较、鉴别；而有了对照，但不是均衡，就失去对照的意义。 临床数据的统计学分析，也是以对照的均衡为前提的。 ２.对照的方法或对照的种类 空白对照 实验对照 标准对照 自身对照 相互对照 配对对照 历史对照
安慰剂对照 空白对照：指在对照组不加任何处理的“空白”条件下进行观察、研究。指在对照组不加任何处理的“空白”条件下进行观察、研究。 实验对照：指在一定实验条件下所进行的观察、对比。例如观察中药雾化吸入剂对于支气管哮喘的作用，为了排除单纯雾化作用的效应，在设立空白对照组时，还应该设立不加中药的雾化吸入组（如水液雾化吸入）标准对照：以正常值或标准值作为对照，以及在所谓标准条件下进行观察的对照。研究药物的疗效时，可以公认的常规有效疗法作为对照。——阳性对照 自身对照：如用药前后的自身对比观察；或是对照与实验在同一对象身上进行，即在观察的不同时期接受不同的疗法，然后比较它们的差异，这种方法也称为自身交叉对照。 相互对照：各实验相互为对照。如中医各种不同证候的对照；中药组、西药组、中西药结合组治疗急性心梗的对照等。 配对对照：根据研究目的，把对实验结果（或效应指标）有影响的有关条件（如年龄、性别、病情等）相近似的研究对象配成对子，再把每一对子中的研究对象分配到各比较组中去。 历史对照：又称文献对照或回顾对照。是以本人或他人过去的研究结果与本次研究结果作比较，历史对照要特别注意比较资料之间是否具有可比性。如果某种疾病（如癌肿）治疗过程中的非处理因素（如生活条件、心理、一般药物治疗）不易影响它的疗效，且误诊率低，评价疗效指标
如何设计出具有优秀用户体验的产品是交互设计师始终面临的一道难题，“好的产品设计一定是建立在对用户需求的深刻理解上”这句话被许多设计师视为设计的天条；至于在设计中如何发现并深刻理解用户的需求，并由此设计出具有优秀用户体验的产品，阿里巴巴的UED团队在多年的产品设计实践中总结出重要的五项原则。 1. 同理心： 所谓的同理心通俗说法就是换位思考。设计师在设计产品时要能够做到换位思考，体会用户的立场和感受，并站在用户的角度思考和处理问题，把自己置身于相关的用户场景中，理解用户的行为特点和行为差异。 在我们阿里系网站，淘宝网站上面主要是C类用户，淘宝的很多设计师自己本身就是C 类用户，他们会更加容易把握和理解C类用户的需求，以此来指导产品的设计。这一点对于我们B2B的设计师来说即是面临的困难也是一种机遇，因为B2B的设计师很难从自身获得足够的B类用户经验也就无法很好的把握和理解B类用户的需求，所以我们团队就更加强调设计师的同理心、换位思考能力。我们会要求设计师在平时多注意积累用户经验，熟练的使用自己的产品，模拟B类用户进行相关操作，也会经常让设计师走出去把用户请进来等各个渠道和用户研究的手段让设计师可以全方位深入的了解用户需求。使得我们的设计师可以很客观、深入和全面的了解用户以及相关需求，也就避免了依赖自身经验和主观臆断的闭门造车。 记得在我上大学学习《无障碍设计》课程的时候，为了体验和理解腿部残疾人士对于乘坐车辆的需求，我会把自己的腿绑在一起或者坐在轮椅上，真实体验腿部残疾人士上车时的场景。我想有过这种体验的设计师为腿部残疾人士设计产品的时候，肯定会在设计中充分考虑到残障人士的真实需求了。 同理心是用户体验设计的基础，只有这样设计师才会对用户需求把握的越透彻，设计出越贴心的产品。当我们的用户看到产品时会说：“这就是我想要的”，我想这应该就是最好的用户体验设计了。
脉搏血氧仪设备临床评价技术指导原则 本指导原则旨在指导注册申请人对脉搏血氧仪设备（以下简称血氧仪）临床评价资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门审评血氧仪临床评价资料提供参考。 本指导原则是对血氧仪临床评价的一般性要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对临床评价资料的内容进行充实和细化。 本指导原则是供申请人和审查人员使用的指导文件，不涉及注册审批等行政事项，亦不作为法规强制执行，如有能够满足法规要求的其他方法，也可以采用，但应提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。 本指导原则是在现行法规、标准体系及当前认知水平下制定的，随着法规、标准体系的不断完善和科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。 一、范围 本指导原则适用于脉搏血氧仪设备，在医疗器械分类目录中的分类编码为6821。 脉搏血氧仪设备通过光信号与组织的相互作用，利用脉动
血流导致组织光学特性的依赖于时间的变化，用于无创的测量脉搏血氧饱和度(SpO2)和脉搏率(PR，即Pluse Rate)。 脉搏血氧仪设备包括脉搏血氧仪主机、血氧探头和探头延长电缆（如提供），其中探头延长电缆和血氧探头可组合成单一的部件。 本指导原则所述的血氧仪包含预期测量和监护脉搏血氧饱和度的各种设备或系统。血氧仪可以单次测量或连续测量脉搏血氧饱和度，或是独立设备，或集成在多参数模块的设备或系统中。血氧仪可以使用透射、反射或散射方式，透射、反射或散射方式指的是血氧探头几何结构，而不是指血氧仪的原理、光在血红蛋白上的作用机理。 本指导原则对于血氧仪的测量部位、预期使用环境等不做限制，例如，血氧仪的测量部位包含但不限于手、手指、足、前额、耳、鼻和背，等等；血氧仪预期在医疗机构或在家庭中使用。 二、基本要求 制造商应提供血氧仪的下述信息： (一)综述信息 1.临床机理、工作原理/作用机理、实现方法，例如，功能血氧饱和度或氧合血红蛋白、脉搏血氧饱和度的测量原理； 2.设计特点和功能；
临床实验设计原则 设立对照，研究对象随机分组和盲法是临床实验设计三项原则。 一、设立对照 有比较才干鉴别。某种治疗办法只有与其她治疗办法比较，才干理解其优劣。因而，设立对照是科学地评价一项治疗办法必不可少。 （一）设立对照意义 1.科学地评估药物疗效临床医学虽较前有了长足进展，当前依然有不少疾病（特别是慢性病）自然史不能预测，而判断某一患者预后尤为困难。临床医生正是运用疾病自然史和预日后评价疗效。如在某些急性自限性疾病，像上呼吸道感染或胃肠炎等，患者虽然不治疗也可因其自然转归，症状可消失而自愈。在慢性非自限性疾病时，其自然史也会浮现缓和、复发、缓和和活动交替过程，如系统性红斑狼疮，在用药物治疗该病时，若未设对照组，则极易将疾病缓和误以为是药物疗效。 2.排除非研究因素对疗效影响临床实验中，除研究因素外，研究对象所具备其她因素如年龄、性别、疾病类型、病程、严重限度和治疗经历等均可影响疗效。研究人员欲排除上述各种非研究因素对疗效影响，进而拟定研究因素真实疗效，只有设立对照才干做到。 3.拟定治疗毒副反映可靠办法药物临床实验中，某些患者浮现不同限度异常反映是常用。临床医师应能对的地判断上述反映是疾病自身体现，还是药物毒副作用，这只有与对照组比较才干做到。国外学者曾开展一项研究以观测安妥明、烟酰胺等降脂药对冠心病患者长期疗效。服药过程中一某些患者浮现心律失常。可是研究人员仅依照上述资料无法判断异常症状是疾病自然现象，还是药物副作用，因未同步设立对照。设立后则发现服上述两种降脂药组与对照药组心律失常发生率分别为33.3%、32.7%和28.2%。经记录学解决显示前两种药心律失常发生率与对照药差别无记录学意义。显然，只有设立对照组才干拟定降脂药副作用。因而，未设对照临床实验报告毒副作用，我胶有理由对其待怀疑态度。 （二）对照类型 临床上惯用对照类型如下：
药物I期临床试验管理指导原则（试行） 第一章总则 第一条为加强药物I期临床试验（以下简称I期试验）的管理，有效地保障受试者的权益与安全，提高I期试验的研究质量与管理水平，根据《中华人民共和国药品管理法》、《药品注册管理办法》、《药物临床试验质量管理规范》等相关规定，参照国际通行规范，制定本指导原则。 第二条本指导原则适用于I期试验，旨在为I期试验的组织管理和实施提供指导。人体生物利用度或生物等效性试验应参照本指导原则。 第二章职责要求 第三条申办者应建立评价药物临床试验机构的程序和标准，选择、委托获得资格认定的I期试验研究室进行I期试验。 第四条申办者应建立质量保证体系，对I 期试验的全过程进行监查和稽查，确保临床试验的质量，保障受试者的权益与安全。 第五条申办者可以委托合同研究组织（CRO执行I期试验中的某些工作和任务。委托前对合同研究组织的研究条件、能力、经验以及相应的质量管理体系进行评价。当合同研究组织接受了委托，则本指导原则中规定的由申办者履行的责任，合同研究组织应同样履行。申办者对临床试验的真实性及质量负最终责任。 第六条I期试验研究室负责I期试验的实施。研究者应遵循临床试验相关法律法规、规范性文件和技术指导原则，执行临床试验方案，保护受试者的权益与安全，保证临床试验结果的真实可靠。 第七条药物临床试验生物样本分析应在符合《药物临床试验生物样本分析实验室管理指南》（以下简称《实验室管理指南》）的实验室进行。从事药物临床试验生物样本分析的实验室均应接受药品监督管理部门的监督检查。 第八条伦理委员会应针对I期试验的特点，加强对受试者权益与安全的保护，重点关注：试验风险的管理与控制，试验方案设计和知情同意书的内容，研究团队的人员组成、资 质、经验，受试者的来源、招募方式，实施过程中发生的意外情况等。 第三章实施条件 第九条I期试验研究室应设有足够的试验病房，也可以设有临床试验生物样本分析实 验室（以下简称实验室）。试验病房应符合本指导原则的要求，实验室应符合《实验室管理指南》的要求。均应具备相应的组织管理体系、质量管理体系及能满足I 期试验需要的场所和设施设备等。 第十条I 期试验研究室应配备研究室负责人、主要研究者、研究医生、药师、研究护士及其他工作人员。所有人员应具备与承担工作相适应的专业特长、资质和能力。实验室人员应符合《实验室管理指南》的要求。 （一）研究室负责人。研究室负责人总体负责I 期试验的管理工作，保障受试者的权益 与安全。研究室负责人应具备医学或药学本科以上学历并具有高级职称，具有5 年以上药物 临床试验实践和管理经验，组织过多项I期试验。 （二）主要研究者。研究室负责人和主要研究者可以是同一人。主要研究者负责I 期试 验的全过程管理，熟悉与临床试验有关的资料与文献，确保试验顺利进行。主要研究者应具备医学或药学本科或以上学历、高级技术职称，具有系统的临床药理专业知识，至少5 年以 上药物临床试验经验，有负责过多项I期试验的经历。 （三）研究医生。研究医生协助主要研究者进行医学观察和不良事件的监测与处置。研究医生应具备执业医师资格，具有医学本科或以上学历，有参与药物临床试验的经历，具备急诊和急救等方面的能力。
抗肿瘤药物临床试验技术指导原则 一、概述 恶性肿瘤是严重威胁人类生命的一类疾病，尽管现有治疗手段取得了一定疗效，但多数肿瘤患者生存时间有限，缺乏有效的可以治愈的药物，亟需开发新的药物来满足需要。在抗肿瘤药物的风险效益评估中，医护人员和患者可能愿意承受相对较大的安全性风险，所以抗肿瘤药物的临床研究除遵循一般药物临床研究原则外，还应考虑其特殊性。由于肿瘤生物学研究的进展，一些新的作用机制、作用靶点的抗肿瘤药物不断涌现，呈现出不同于以往传统细胞毒类药物的安全性和有效性特点；肿瘤疾病的药物治疗也从以往的单纯追求肿瘤缩小向延长患者的生存期、提高生存质量转变，这些改变使抗肿瘤药物临床疗效评价终点指标也出现较大改变。因此，传统的抗肿瘤药物开发模式已经变得不适宜，需要更多地探索能加快和促进开发进程的临床研究策略。 本指导原则将对抗肿瘤药物临床研究一般考虑进行阐述，重点阐述在不同临床研究阶段中需要重点考虑的问题，旨在为抗肿瘤药物临床研究的设计、实施和评价提供方法学指导。申请人在进行临床研究时，还应当参照国家食品药品监督管理局（以下简称SFDA）既往发布的相关指导原则和《药物临床试验质量管理规范》（GCP）要求进行，对于一般药物临床研究需要遵从的原则以及与其他指导原则重复内容在本文中不再赘述。 本指导原则主要适用于抗肿瘤新化合物的临床研究，抗肿瘤生物制品也可参考部分内容，不适用于中药制剂。药物类别上主要针对细胞毒
类抗肿瘤药物临床研究，由于非细胞毒类药物（如信号传导抑制剂，生物反应调节剂，激素类等）是目前新药开发的主要方向，本指导原则也将尽可能对此类别药物临床研究的不同之处进行阐述。 本指导原则中的观点仅代表SFDA当前对抗肿瘤药物临床研究的一般性认识，不能涵盖在新药研发中遇到的所有情况，申请人在研究中应始终坚持具体问题具体分析的原则。尤其应注意的是，抗肿瘤药物研究理论和技术的快速发展，很可能对将来抗肿瘤药物开发模式产生影响，因此申请人可以积极探索更为科学合理的研究方法，并及时寻求SFDA 药品注册部门的建议。 二、临床研究的总体考虑 抗肿瘤药物的临床研究过程通常分为Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期临床试验。Ⅰ期临床试验主要目的是对药物的耐受性、药代动力学进行初步研究，为后期研究给药方案的设计提供数据支持；Ⅱ期临床试验主要是探索性的研究，如给药剂量探索、给药方案探索、瘤肿有效性探索等，同时也观察安全性；Ⅲ期临床试验则在Ⅱ期基础上进一步确证肿瘤患者临床获益情况，为获得上市许可提供足够证据。 需要指出，这种临床研究的分期并不是固定的开发顺序。在本指导原则中，尽管对Ⅰ、Ⅱ期探索性试验和Ⅲ期确证性试验区别对待，但统计假设的建立和检验也可以成为Ⅱ期临床试验的一部分，同样，部分探索性研究也可能成为Ⅲ期临床试验的一部分。 由于Ⅲ期临床试验需要提供生存获益的疗效数据，试验周期较长，因此可以采用探索的开发模式，按照预定的中期分析计划，依据不断积累的信息，对临床试验方案进行调整。
关于发布医疗器械临床评价技术指导原则的通告 （2015年第14号） 为指导医疗器械临床评价工作，根据《医疗器械监督管理条例》（国务院令第650号）和《医疗器械注册管理办法》（国家食品药品监督管理总局令第4号），国家食品药品监督管理总局组织制定了《医疗器械临床评价技术指导原则》，现予发布。 特此通告。 附件：医疗器械临床评价技术指导原则 食品药品监管总局 2015年5月19日 附件 医疗器械临床评价技术指导原则 一、编制目的 医疗器械临床评价是指注册申请人通过临床文献资料、临床经验数据、临床试验等信息对产品是否满足使用要求或者适用范围进行确认的过程。本指导原则旨在为注册申请人进行临床评价及食品药品监督管理部门对临床评价资料的审评提供技术指导。 二、法规依据 （一）《医疗器械监督管理条例》（国务院令第650号）； （二）《医疗器械注册管理办法》（国家食品药品监督管理总局令第4号）； （三）医疗器械临床试验质量管理相关规定。 三、适用范围 本指导原则适用于第二类、第三类医疗器械注册申报时的临床评价工作，不适用于按医疗器械管理的体外诊断试剂的临床评价工作。如有针对特定产品的临床评价技术指导原则发布，则相应产品临床评价工作应遵循有关要求。 四、基本原则 临床评价应全面、客观，应通过临床试验等多种手段收集相应数据，临床评价过程中收集的临床性能和安全性数据、有利的和不利的数据均应纳入分析。临床评价的深度和广度、需要的数据类型和数据量应与产品的设计特征、关键技术、适用范围和风险程度相适应，也应与非临床研究的水平和程度相适应。 临床评价应对产品的适用范围（如适用人群、适用部位、与人体接触方式、适应症、疾病的程度和阶段、使用要求、使用环境等）、使用方法、禁忌症、防范措施、警告等临床使用信息进行确认。 注册申请人通过临床评价应得出以下结论：在正常使用条件下，产品可达到预期性能；与预期受益相比较，产品的风险可接受；产品的临床性能和安全性均有适当的证据支持。 五、列入《免于进行临床试验的医疗器械目录》产品的临床评价要求 对于列入《免于进行临床试验的医疗器械目录》（以下简称《目录》产品，注册申请人需提交申报产品相关信息与《目录》所述内容的对比资料和申报产品与已获准境内注册的《目录》中医疗器械的对比说明。具体需提交的临床评价资料要求如下： （一）提交申报产品相关信息与《目录》所述内容的对比资料； （二）提交申报产品与《目录》中已获准境内注册医疗器械的对比说明，对比说明应当包括《申报产品与目录中已获准境内注册医疗器械对比表》（见附1）和相应支持性资料。 提交的上述资料应能证明申报产品与《目录》所述的产品具有等同性。若无法证明申报产品与《目录》产品具
药物Ⅰ期临床试验管理指导原则（试行） 第一章总则 第一条为加强药物Ⅰ期临床试验（以下简称I期试验）的管理，有效地保障受试者的权益与安全，提高Ⅰ期试验的研究质量与管理水平，根据《中华人民共和国药品管理法》、《药品注册管理办法》、《药物临床试验质量管理规范》等相关规定，参照国际通行规范，制定本指导原则。 第二条本指导原则适用于Ⅰ期试验，旨在为Ⅰ期试验的组织管理和实施提供指导。人体生物利用度或生物等效性试验应参照本指导原则。 第二章职责要求 第三条申办者应建立评价药物临床试验机构的程序和标准，选择、委托获得资格认定的I期试验研究室进行Ⅰ期试验。 第四条申办者应建立质量保证体系，对I期试验的全过程进行监查和稽查，确保临床试验的质量，保障受试者的权益与安全。 第五条申办者可以委托合同研究组织（CRO）执行I期试验中的某些工作和任务。委托前对合同研究组织的研究条件、能力、经验以及相应的质量管理体系进行评价。当合同研究组织接受了委托，则本指导原则中规定的由申办者履行的责任，合同研究组织应同样履行。申办者对临床试验的真实性及质量负最终责任。
第六条Ⅰ期试验研究室负责Ⅰ期试验的实施。研究者应遵循临床试验相关法律法规、规范性文件和技术指导原则，执行临床试验方案，保护受试者的权益与安全，保证临床试验结果的真实可靠。 第七条药物临床试验生物样本分析应在符合《药物临床试验生物样本分析实验室管理指南》（以下简称《实验室管理指南》）的实验室进行。从事药物临床试验生物样本分析的实验室均应接受药品监督管理部门的监督检查。 第八条伦理委员会应针对Ⅰ期试验的特点，加强对受试者权益与安全的保护，重点关注：试验风险的管理与控制，试验方案设计和知情同意书的内容，研究团队的人员组成、资质、经验，受试者的来源、招募方式，实施过程中发生的意外情况等。 第三章实施条件 第九条Ⅰ期试验研究室应设有足够的试验病房，也可以设有临床试验生物样本分析实验室（以下简称实验室）。试验病房应符合本指导原则的要求，实验室应符合《实验室管理指南》的要求。均应具备相应的组织管理体系、质量管理体系及能满足I期试验需要的场所和设施设备等。 第十条I期试验研究室应配备研究室负责人、主要研究者、研究医生、药师、研究护士及其他工作人员。所有人员应具备与承担工作相适应的专业特长、资质和能力。实验室人员应符合《实验室管理指南》的要求。 （一）研究室负责人。研究室负责人总体负责I期试验的管理工作，保障受试者的权益与安全。研究室负责人应具备医学或药学本科以上学历并具有高级职称，具有5年以上药
治疗呼吸机临床评价技术指导原则 （征求意见稿） 本指导原则旨在指导注册申请人对治疗呼吸机临床评价资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门审评治疗呼吸机临床评价资料提供参考。 本指导原则是对治疗呼吸机临床评价的一般性要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对临床评价资料的内容进行充实和细化。 本指导原则是供申请人和审查人员使用的指导文件，不涉及注册审批等行政事项，亦不作为法规强制执行，如有能够满足法规要求的其他方法，也可以采用，但应提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。 本指导原则是在现行法规、标准体系及当前认知水平下制定的，随着法规、标准体系的不断完善和科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。 一、范围 本指导原则适用于治疗呼吸机。 治疗呼吸机的使用目的是：生命的支持或者维持。治疗呼吸机是一种为增加或供给患者的通气而设计的自动装置。
治疗呼吸机预期由专业操作者操作，应用于依赖机械通气的患者；治疗呼吸机预期在专业医疗机构内的重症治疗环境中使用或在专业医疗机构内进行患者转运。治疗呼吸的适用人群可以是：成人、儿童、婴幼儿或新生儿。 本指导原则主要包括两个部分的内容：治疗呼吸机临床试验的基本要求，通过同品种治疗呼吸机临床试验或临床使用获得的数据进行分析评价的要求。 其他呼吸治疗设备可参照本指导原则中的要求准备相应资料。 二、临床试验的基本要求 治疗呼吸机作为生命支持设备，应被视为高风险产品，在某些情况下，开展符合要求的临床试验来验证产品的安全性和有效性是必要的。符合以下情形之一的，应考虑进行临床试验： 1.注册申请人为新的申请人，比如其治疗呼吸机产品从未在中国境内上市。 2.拟注册的产品属于申请人的全新产品，或产品包含全新的临床应用功能。例如申请人原来只持有气动电控治疗呼吸机注册证，此次拟申请注册电动电控的治疗呼吸机；再如，产品增加了可自动调节临床治疗参数的功能，从而达到治疗目的的。 治疗呼吸机的呼吸模式多种多样。临床试验时，针对不
临床试验设计原则 设置对照，研究对象随机分组和盲法是临床试验设计的三项原则。 一、设置对照 有比较才能鉴别。某种治疗措施只有与其他治疗方法比较，才能了解其优劣。因而，设置对照是科学地评价一项治疗措施必不可少的。 （一）设置对照的意义 1.科学地评定药物疗效临床医学虽较前有了长足的进展，目前依然有不少疾病（尤其是慢性病）的自然史不能预测，而判断某一患者的预后尤为困难。临床医生正是运用疾病自然史和预后来评价疗效的。如在某些急性自限性疾病，像上呼吸道感染或胃肠炎等，患者即使不治疗也可因其自然转归，症状可消失而自愈。在慢性非自限性疾病时，其自然史也会出现缓解、复发、缓解和活动的交替过程，如系统性红斑狼疮，在用药物治疗该病时，若未设对照组，则极易将疾病的缓解误认为是药物的疗效。 2.排除非研究因素对疗效的影响临床试验中，除研究因素外，研究对象所具备的其他因素如年龄、性别、疾病类型、病程、严重程度和治疗经历等均可影响疗效。研究人员欲排除上述各种非研究因素对疗效的影响，进而确定研究因素的真实疗效，只有设置对照才能做到。 3.确定治疗的毒副反应的可靠方法药物临床试验中，部分患者出现不同程度的异常反应是常见的。临床医师应能正确地判断上述的反应是疾病本身的表现，还是药物的毒副作用，这只有与对照组比较才能做到。国外学者曾开展一项研究以观察安妥明、烟酰胺等降脂药对冠心病患者长期疗效。服药过程中一部分患者出现心律失常。可是研究人员仅根据上述资料无法判断异常症状是疾病的自然现象，还是药物的副作用，因未同时设置对照。设置后则发现服上述两种降脂药组与对照药组心律失常发生率分别为33.3%、32.7%和28.2%。经统计学处理显示前两种
新药I 期临床试验申请技术指南 (草案) 国家食品药品监督管理总局（CFDA） 2016年9月
目录 一、前言 (1) 二、背景 (2) 三、与药审中心沟通交流 (3) 四、IND提交所需的特定信息 (4) （一）规定的表格 (4) （二）文件目录 (4) （三）介绍性说明和总体研究计划 (5) （四）研究者手册 (6) （五）方案 (8) （六）化学、生产和控制信息 (9) （七）药理毒理信息 (13) （八）研究药物既往在人体使用的经验 (16) （九）其他重要信息 (16) （十）相关信息 (17) 五、提交信息 (17) 六、IND过程和审评过程 (17) （一）临床试验暂停要求 (19) （二）IND修订 (20) 七、申请人的其他责任 (21)
（一）遵守法规伦理要求 (21) （二）监测正在进行的研究 (22) （三）研究药物的推销或付费 (22) （四）记录和报告 (22) （五）IND安全性报告 (22) （六）IND年度报告 (23) 八、撤回、终止、暂停或者重新启动IND (24) 附件 (26) 附件1：药品注册临床试验申报资料信息表 (26) 附件2：研究者声明表 (29) 附件3: 化药Ⅰ期临床研究CMC资料表 (32)
新药I期临床试验申请技术指南 一、前言 国家食品药品监督管理总局（CFDA）发布本技术指南旨在帮助新药研发申请人提交足够的临床试验研究申请（Investigational new drug，IND）材料，以提高新药研发与审评效率，并同时能保证药品的安全性、有效性和质量可控性。 本指导原则阐述了在中国将研究药品（包括已进行结构确证的治疗性生物工程类产品）开始用于人体研究时，所需要提供的数据。将申报资料的要求按照新药不同的研究阶段加以分类，在满足向CFDA提供评估拟进行研究所需要数据的同时，建立对同一类别IND申报的统一标准，增加IND申报要求的透明度、标准化，减少模糊性和不一致性，将有助于缩短新药批准进入临床试验的时间。 本指导原则的目的是：（1）针对I期临床试验确保有充足的数据提交给监管机构，以评价拟进行的临床研究的安全性和可行性；（2）结合IND阶段的沟通交流制度，优化IND申报流程。（3）通过规I期临床资料的数据要求，加快新药研发。通过优化申报流程与细化申报资料标准，本技术指南将促进申请人成功地提交IND。
超声软组织切割止血系统同品种 临床评价技术审查指导原则 （征求意见稿） 一、目的 为进一步规范超声软组织切割止血系统的同品种临床评价，撰写本指导原则。 本指导原则是对注册申请人和审查人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。 本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则的相关内容也将进行适时的调整。 二、适用范围 本指导原则基于《医疗器械临床评价技术指导原则》[1]（下文简称通则）并结合超声软组织切割止血系统的特点制定，适用于超声软组织切割止血系统的同品种临床评价工作。目前已上市产品最高可闭合7mm血管。 三、基本原则 注册申请人需按国家有关文件的导则要求进行临床评价。注册申请人需本着科学、客观的原则，根据申报产品实际情况确定临床评价路径，提供相应的临床评价资料。 1/ 10
若注册申请人通过同品种的方式开展临床评价，在进行临床评价时可参考通则和本指导原则。针对拟申报产品和同品种产品之间的差异，注册申请人需提供相应的支持性资料评价差异性对申报产品的安全有效性是否产生不利影响，如体外爆破压力实验和动物实验。 四、同品种临床评价 （一）同品种对比要求 如果采用同品种对比路径进行临床评价，在按照《医疗器械临床评价技术指导原则》进行同品种比对时，应重点考虑下列因素： 1.基本原理 应对比器械的工作原理和作用机理。建议选取工作原理和作用机理尽可能相同的产品作为对比器械。 2.结构组成 应分别对比主机、换能器和刀头的结构设计。其中刀头应详细对比传动杆、尖端设计、装配方式及各部分的材质，对比应包含图示和尺寸。图示应尽量清晰，以爆炸图或结构图的形式呈现，并标明所有组成部件。 3.性能要求 性能的实现需要主机、换能器和刀头的配合，性能指标应以“一个主机+一个换能器+一个刀头”为单位进行对比。建议对比所有工作模式和能量档位的性能参数，包括标称值和测试值。如果仅选择典型模式和典型档位进行比对，则应详述其典型性依据。 2/ 10
第13章临床试验设计 思考与练习参考答案 一、最佳选择题 1. 赫尔辛基宣言问世的年份是（ D ）。 A. 1961年 B. 1962年 C. 1963年 D. 1964年 E. 1965年 2. 以下未参加ICH的国家是（ E ）。 A. 美国 B. 日本 C. 加拿大 D. 欧盟 E. 澳大利亚 3. 我国《药品注册管理办法》规定，新药Ⅱ期临床试验,试验组病例数不得少于（ B ）。 A. 60 B. 100 C. 200 D. 300 E. 400 4. 在一般临床试验中，通常受试者的服药量在（ C ）以下，认为依从性比较差。 A. 60% B. 70% C. 80% D. 90% E. 95% 5. 在注册药品的临床试验中，盲底可以保存在（A）处。 A.申办者 B.研究者 C.监察员 D.统计人员 E.稽查员 二、思考题 1.临床试验通常分为哪四期，各期的主要目的分别是什么？ 答：Ⅰ期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。 Ⅱ期临床试验：治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应证患者的治疗作用和安全性，也包括为Ⅲ期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。 Ⅲ期临床试验：治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应证患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。 Ⅳ期临床试验：新药上市后由申请人进行的应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应、评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。 2.在临床试验开始之前，应做哪些必要的准备工作？ 答：应当了解临床试验相关法规，了解临床试验相关指导原则，了解临床试验的伦理学
医疗器械临床试验设计指导原则 （征求意见稿） 二〇一七年十一月
目录 一、适用范围 ..................... 错误!未定义书签。 二、临床试验的开展原则 ........... 错误!未定义书签。 三、医疗器械临床试验的设计原则和特点错误!未定义书签。（一）临床试验目的 ............... 错误!未定义书签。（二）器械临床试验设计需考虑的特殊因素错误!未定义书签。 1．器械的工作原理 ................ 错误!未定义书签。2．使用者技术水平和培训 .......... 错误!未定义书签。3．学习曲线 ...................... 错误!未定义书签。4．人为因素 ...................... 错误!未定义书签。（三）临床试验设计的基本类型和特点错误!未定义书签。1.平行对照设计 ................... 错误!未定义书签。（1）随机化 ...................... 错误!未定义书签。（2）盲法 ........................ 错误!未定义书签。（3）对照 ........................ 错误!未定义书签。 2.配对设计 ....................... 错误!未定义书签。 3.交叉设计 ....................... 错误!未定义书签。 4.单组设计 ....................... 错误!未定义书签。（1）与OPC比较 .................. 错误!未定义书签。（2）与PG比较 ................... 错误!未定义书签。
附件 体外诊断试剂临床试验技术指导原则 一、概述 体外诊断试剂的临床试验（包括与已上市产品进行的比较研究试验）是指在相应的临床环境中，对体外诊断试剂的临床性能进行的系统性研究。 申请人应在符合要求的临床单位，在满足临床试验最低样本量要求的前提下，根据产品临床预期用途、相关疾病的流行率和统计学要求，制定能够证明其临床性能的临床试验方案，同时最大限度地控制试验误差、提高试验质量并对试验结果进行科学合理的分析。临床试验报告是对临床试验过程、结果的总结，是评价拟上市产品有效性和安全性的重要依据，是产品注册所需的重要文件之一。 本指导原则仅对体外诊断试剂临床试验提出了一般性的要求。由于体外诊断试剂产品具有发展快、专业跨度大、临床预期用途各异的特点，不同临床预期用途产品的临床试验方法及内容不尽相同。申请人应根据产品特点及临床预期用途，制定合理的临床试验方案。国家食品药品监督管理总局也将根据体外诊断试剂发展的需要，适时修订本指导原则。 二、临床试验的基本原则 （一）基本要求 1．临床试验必须符合赫尔辛基宣言的伦理学准则,必须获得临床试验机构伦理委员会的同意。研究者应考虑临床试验用样本，如血液、羊水、胸水、腹水、组织液、胸积液、组织切片、骨髓等的获得或试验结果对受试者的风险性，应提交伦理委员会的审查意见及受试者的知情同意书。对于例外情况，如客观上不可能获得受试者的知情同意或该临床试验对受试者几乎没有风险，可经伦理委员会审查和批准后免于受试者的知情同意。 2．受试者的权益、安全和健康必须高于科学和社会利益。 3．为受试者保密，尊重个人隐私。防止受试者因检测结果而受到歧视或伤害。 4．临床前研究结果支持进行临床试验。 （二）临床试验机构及人员的要求 1. 第三类体外诊断试剂申请人应当选定不少于3家（含3家）、第二类体外诊断试剂申请人应当选定不少于2家（含2家）临床试验机构，按照有关规定开展临床试验。 2．体外诊断试剂的临床试验机构应获得国家食品药品监督管理总局资质认可。 3．申请人应根据产品特点及其预期用途，综合不同地区人种、流行病学背景、病原微生物的特性等因素选择临床试验机构。临床试验机构必须具有与试验用体外诊断试剂相适应的专业技术人员及仪器设备，并能够确保该项试验的实施。 4. 申请人应当在临床试验前制定文件明确各方的职责分工，与各临床试验机构协商制定统一的临床试验方案，按照临床试验方案组织制定标准操作规程，并组织对参加试验的所有研究者进行临床试验方案和试验用体外诊断试剂使用的培训，以确保临床试验方案和试验用体外诊断试剂操作的一致性，并在临床试验过程中促进各研究者之间的沟通。 5．在临床试验开始前，申请人应与临床试验工作人员进行临床试验的预试验，
市第二类体外诊断试剂 临床试验指导原则版 HEN system office room 【HEN16H-HENS2AHENS8Q8-HENH1688】
北京市第二类体外诊断试剂临床试验指导原则（2016年版） （征求意见稿） 本原则适用于指导北京市第二类体外诊断试剂检测方法等效性临床研究，对临床试验机构和参比系统的选择、样本要求、临床实验方案、临床试验数据分析等提出了一般性要求。申请人应在完成产品分析性能评估、拟定产品标准后，方可申请该产品的临床评价。临床评价开始前，申请人应根据产品特点及使用目的，确定临床评价的项目和方法，制定合理可靠的临床评价方案。 申请人应根据国家相关法律法规、标准及技术指导原则的要求合理评价产品的安全性和有效性。 一、临床试验机构的选择 临床评价开始前，申请人应根据申报产品特点选择临床试验机构。临床试验机构应当具有与申报产品相适应的条件及能力。试验机构的选择应符合以下要求： （一）应选择至少两家获得国家食品药品监督管理总局资质认可的医疗机构。医疗机构的临床实验室（简称实验室）应符合《医疗机构临床实验室管理办法》（卫医发〔2006〕73号）的要求，并优先考虑经中国合格评定国家认可委员会（CNAS）依据《医学实验室质量和能力认可准则》（CNAS-CL02等同ISO15189）或《检测和校准实验室能力认可准则》（CNAS-CL01等同ISO17025）认可的实验室。 （二）实验室应有完善的室内质控程序，并应优先选择连续两年以上室间质量评价相关专业结果合格的实验室。整个实验过程都应处于有效的质量控制下，并有措施保证试验数据的准确性及可重复性。