疫苗临床试验技术指导原则
一、前言
二、基本原则
三、概述
（一）临床试验分期
（二）疫苗临床试验前研究和实验室评价
（三）疫苗特殊性考虑
四、方法学考虑
（一）受试人群
（二）结果判定
（三）诊断方法的验证
（四）病例检测和确定
（五）不良事件监测和报告
五、统计学考虑
（一）概述
（二）Ⅲ期试验设计要求
（三）效力
（四）安全性
（五）样本量
（六）随访持续时间
六、伦理学考虑
（一）概述
（二）受试者保护
（三）伦理委员审查
七、Ⅰ期临床试验
八、Ⅱ期临床试验
九、Ⅲ期临床试验
十、Ⅳ期临床试验
十一、研究设计
（一）平行组设计
（二）多中心试验
（三）优效性、非劣效性试验
（四）观察队列试验
（五）病例对照试验
十二、桥接试验
附录1：术语定义
附录2：疫苗临床试验方案基本要求
疫苗临床试验技术指导原则
一、前言
本指导原则中的疫苗，是指能诱导宿主对感染病原、毒素或其他重要抗原性物质产生特异、主动保护性免疫的异源预防用生物制品。
人用疫苗包括：含用化学和/或物理方法灭活但仍具有免疫原性的微生物灭活疫苗；对人无毒或减毒但保留免疫原性的活微生物，即减毒活疫苗；由生物体或其分泌物提取及重组DNA等技术获得的抗原制备的疫苗。
疫苗的研发主要分为两部分：临床前研究和临床试验。本指导原则仅对预防用疫苗的临床试验提出总的要求，疫苗临床试验的全过程应严格按照《药品临床试验管理规范》（GCP）进行。
GCP是有关临床试验的方案设计、组织实施、分析总结等全过程的基本要求，宗旨是保护受试者的权益并保障其安全，保证药品临床试验的过程规范可信，结果科学可靠，其一般原则也适用于疫苗。但疫苗因具有其内在和应用特殊性，如来源于活生物体、其组成复杂，用于健康人群且以儿童为主要接种对象，因此在安全性和有效性方面有其特殊的要求,需要有特殊的检测方法以保证其批间质量的稳定和一致性。
本疫苗临床评价技术指导原则的基本目的，是为疫苗临床试验提供总的要求，各类疫苗的临床试验应在本指导原则的基础上，根据疫苗的各自特征和疾病
流行情况，并参照相关的其他指导原则，确定具体的临床试验方案。
本指导原则适用于新疫苗、新的联合疫苗以及其他需要通过临床试验评价的疫苗所进行的临床试验。
新疫苗是指国内外或国内未上市的疫苗，以及改变已上市疫苗抗原组分、使用新佐剂等《药品注册管理办法》中规定的按新药管理的其他疫苗。
联合疫苗是用于预防由不同病原体种或同一病原体血清型病原体引起的单一感染性疾病或者预防多重感染性疾病的疫苗。
DNA疫苗或重组微生物作为疫苗或疫苗成分的特殊疫苗，除符合本指导原则的一般要求外，还应符合国家的特殊要求。
国家食品药品监督管理局将根据疫苗研究的情况适时对本指导原则进行修订。
二、基本原则
（一）必须符合赫尔辛基宣言的伦理学准则，受试者的权益、安全和意志高于研究的需要。对特殊的受试者群体（如儿童），尤其是需要采用安慰剂对照时，其伦理学方面必须予以充分的考虑。
（二）为受试者保密，尊重个人隐私，防止受试者因接种疫苗而受到歧视。
（三）临床前安全性、药效学研究结果支持进行临床试验。
（四）疫苗接种的目标人群为健康人群，特别是婴幼儿，因此，疫苗各期临床试验的设计、实施等均应符合国家GCP的基本要求。
三、概述
（一）人体临床试验分为四期：即Ⅰ期，Ⅱ期，Ⅲ期和Ⅳ期。
Ⅰ期重点观察安全性，观察对象应健康，一般为成人。
Ⅱ期试验目的是观察或者评价疫苗在目标人群中是否能获得预期效果（通常指免疫原性）和一般安全性信息。
Ⅲ期试验的目的为全面评价疫苗的保护效果和安全性，该期是获得注册批准的基础。
Ⅳ期临床试验是疫苗注册上市后，对疫苗实际应用人群的安全性和有效性进行综合评价。
（二）疫苗临床试验前研究和实验室评价
1．疫苗临床前研究结果证实试验疫苗适合于人体试验。
2．应确定试验疫苗的性质，包括适宜动物模型中安全性、免疫原性指标；应提供效力和免疫原性资料，建立和完善疫苗免疫原性（如血清阳转率、抗体滴度、细胞免疫等）和效力的检测指标和方法。
3．试验疫苗的生产和质量控制
（1）应提供疫苗生产、质量控制资料；试验疫苗和安慰剂应按GMP要求生产，并通过国家检定。
（2）临床试验所用疫苗的菌毒种批和/或细胞批应与注册后生产的代次一致。临床试验所用疫苗应有完整的批制造及检定记录，并保持工艺稳定一致。
（3）临床试验用疫苗的质量标准应与上市疫苗的一致；临床试验的数据应能反映疫苗质量的稳定和一致性。
4．由于常用的药品毒性试验可能不适用于疫苗，缺乏合适的动物模型及动物模型反应模式与人体不同，研究者应对疫苗安全性评价的设计进行充分的考虑。
5．应提供疫苗不同免疫程序、剂量、途径等多项研究资料。
6．DNA疫苗、重组疫苗、合成肽疫苗应分别按相应生产、质控和临床前评价要求进行；应证明佐剂、新型添加剂和疫苗的相配性和相容性。联合疫苗应尽可能在动物模型上进行合适的免疫原性研究，评价单个抗原的反应性。
减毒活疫苗应提供毒力返祖、可能传播和与野毒株进行遗传信息交换等的研究资料。
7．应提供疫苗拟用人群的流行病学以及相关传染病疫情监测资料，目的是确定疾病的发病率、感染与发病之比例、临床表现、诊断标准、高危人群（年龄、性别、种族或人群、地理、社会特征及季节等有关因素）等。在此基础上确定试验所需人群样本数量及临床试验时间。
8．对于注射用疫苗通常不要求进行药代动力学研究，因其不能为确定合适的推荐剂量提供有用信息，但在其他途径给药时，则应考虑。
（三）疫苗的特殊性考虑
1．用于健康人群，应避免或者减少不良反应事件的发生。对目标人群为儿
童和婴幼儿的疫苗，由于儿童和婴幼儿对不良反应的耐受力低，应按照成人、儿童、婴幼儿的顺序进行。
2．疫苗来源于活生物体，其成分复杂，需建立特定的检测方法测定，以保证疫苗的质量和其批间质量的均一性。
四、方法学考虑
（一）受试人群
1．受试者的选择
Ⅰ期临床试验通常在健康、免疫功能正常的成人中进行。Ⅱ、Ⅲ期则应选择能代表将来免疫接种的目标人群。
若疫苗接种对象为儿童或其他特殊人群，通常应在健康成人进行Ⅰ期试验之后，再在小规模目标人群中接种；用于婴幼儿的疫苗，在进行人体安全性评价时，应按先成人、后儿童、最后婴幼儿的顺序（各20-30人）分步进行。
2．受试者入选和排除标准
在进行大规模人群试验之前，应建立明确的受试者入选和排除标准。
（1）试验的任何阶段均应有具体的入选和排除标准，受试者应符合年龄要求，住地固定。根据医学伦理学的原则，对参加试验的受试者，都要在详细解释试验方案及内容后取得其本人同意，并在知情同意书上签字（征求儿童父母或监护人的同意），疫苗接种史等应记录在案。
（2）排除的对象为不符合医学或其他标准者，如具有心、肾衰竭指征，患可疑进行性神经性疾患、癫痫/婴幼儿痉挛，或在1-2周内接种过其他疫苗及长期使用抗生素者。
（3）入选和排除标准还应考虑免疫状态（如过敏体质、免疫缺陷、免疫抑制和/或免疫机制不成熟）和影响免疫应答的因素（如年龄、烟、酒史等）；在试验期间可能离开试验地址的、有社交或语言障碍的、或有其他情况影响交流的人也在排除之列。
（4）必要时，应建立第二、三针疫苗接种的禁忌症标准，应包括在第一和第二针后出现严重的反应（如神经系统反应），如48小时内高热超过40℃、发生过敏反应者。
（5）为保证试验结果的代表性和适用性，应注意入选的标准不宜过严，排除标准也不宜过多。
（二）结果判定
判断标准应尽量使用国际或国内的统一标准。
1．安全性
安全性是临床试验的主要判定终点之一。在试验设计中应重点考虑不良事件。临床试验疫苗的安全性评价结果在将来实际应用中应具有代表性和预见性。
2．免疫原性
免疫原性数据一般在Ⅱ、Ⅲ期临床试验中获得。免疫原性数据包括免疫前后血清中抗体浓度的峰值、几何均值、可信区间等。
3．疫苗效力
疫苗效力（Ⅱ、Ⅲ期）是指临床试验中对受试者的临床保护力和/或用免疫学检测指标作为替代终点的结果。方案中应对临床病例的定义作具体描述，不能用微生物学方法证实的也应在方案中作适当的界定。无论是临床保护还是替代终点均应提交数据。使用临床保护终点判定效力的试验应在那些可以实施主动免疫接种并可获得预期效果的地区进行，且设对照试验。应确定并验证疫苗效力计算方法。
4．疫苗群体保护效果
疫苗群体保护效果依赖于疫苗接种覆盖的范围，同时也有赖于其预防疾病和控制感染的效果，即疫苗自身的效力；疫苗群体保护效果还依赖于个体、人群对疫苗的易感性、暴露于感染原的机率和免疫后获得的保护力，同时还受人群特征的影响（如年龄分布），因此，应在方案中对预期的疫苗群体保护效果给予描述和限定。
5．影响结果的因素
对于特定的临床试验，其结果受科学性、逻辑、经济、伦理等因素的限制。随机对照试验是确定疫苗有效性的关键研究，当用于临床保护判定终点的随机对照试验不可行时，应在方案中考虑替代方法。原则上，非对照的开放试验只能提供有关血清学反应（免疫原性）及疫苗耐受性的资料。试验方案应具可行性与有
效性。评价血清学试验与保护力的关系应注意替代终点与临床保护终点的关系，两者可能不成线性或正相关。
（三）诊断方法的验证
申请者应在试验方案中提供诊断方法的验证资料。诊断的真实性影响疫苗安全性和有效性评价；诊断感染的可靠性在评价新疫苗方面十分重要；诊断应有明确的临床指征及实验室检测结果支持。
（四）病例检测和确定
1．病例
效力试验开始前，应确定病例的定义并在试验方案中阐明诊断标准，确定检测方法和试剂的灵敏度及特异性可能对病例诊断的影响。应在整个研究期间和所有研究地点保证所用的检测、确定病例方法和标准一致性。
2．病例检测
对接种和未接种疫苗人群中病例的检测和确证方法应完全一致。若试验人群暴露于病原机会高，那么小量人群和短时间内可以准确估计疫苗效力。若暴露于病原机会低，那么受试人数（样本大小）和/或持续时间需增加以便有机会检测出足够的病例，从而准确估计效力。
3．破盲后若疫苗试验失败，如何以及何时进行受试者的免疫效果评价和感染微生物分型，应事先在方案设计中注明。应用血清学和/或微生物学等方法确诊，以评价病例在人群中的分布以及对疫苗株与流行株的血清型或基因型进行比较。
（五）不良事件监测和报告
1．不良事件是指临床试验中受试者产生的非预期不良医学事件，与疫苗/接种疫苗不一定有因果联系。对其进行监测和及时报告至关重要。应对不良反应调查员进行适当的培训；报告和评价局部和全身性不良反应应采用标准方法，记录应完整。
2．试验方案中应从以下方面对不良事件报告进行说明。
（1）谁报告（试验者，受试者，父母/监护人）；
（2）如何报告（调查表，日记卡等）；
（3）随访持续时间；
（4）报告间隔时间。
3．应详细记录接种疫苗的不良反应，包括局部（如疼痛，硬结，红斑等）和全身反应（如发热，恶心，不适，头痛，过敏反应等），对严重非预期的医学事件，由主要研究者决定是否破盲，通知伦理委员会或医学委员会及药品管理当局，必要时中止试验。
五、统计学考虑
（一）概述
早期的临床试验通常带有探索性，数据较少不具备统计学意义。但如果研究的目的是为提供结论性意见，如在Ⅱ期试验中确定Ⅲ期试验的合适使用剂量时，则必须进行严格的设计和统计学分析。
（二）III期临床试验方案
1．应设立随机对照和盲法程序。
2．应说明主要和次要研究目的。
3．方案应明确考虑分析结果的变量、检验的无效假设和备择假设、显着性水平、把握度，应详细说明用于评价每个终点的统计学方法。
4．研究报告中应详细说明已完成全部试验的受试者在效力、安全性结果分析中排除的理由。
5．统计学评估应包括可信区间。
（三）效力
1．对用临床保护判定疫苗效力的临床试验，采用随机双盲安慰剂对照试验（Ⅲ期试验）是评价疫苗效力的有效方法。
2．安慰剂可以是一种无活性的物质或适用于另一种疾病的疫苗，这一类型的试验被称之为优效性试验，目的是评价接种疫苗后所预防的疾病的发病率下降的百分比。疫苗的效力必须优于安慰剂。
3．应对效力进行点值估算和相应可信区间（一般为95%）评价。试验样本大小由受试人群的发病率以及疫苗预期效力水平来决定。
4．当用已获批准的疫苗进行广泛免疫接种使疾病发病率降至很低水平，血清学参数被认为与临床保护作用相关时，免疫原学指标可用于评价疫苗效力。这种情
况下，对照是已获批准的疫苗，新疫苗效力以不低于已获批准疫苗水平为原则，该种试验设计称为非劣效性试验（单侧等效）。
（四）安全性
1．早期临床试验的安全性评价通常仅对初步数据进行描述，对进一步的评价，可用统计学检验以发现可能与疫苗相关的不良事件。
2．如果大规模临床试验目的是检测一些前瞻性的特定的严重不良事件，最好考虑用进行多因素的安全性分析和相关性假设的检验。应进一步观察与疫苗可能相关的不良反应数据，以便确定因果关系。
3．非劣效性试验的不良反应可以通过测定不良反应差异或比率的结果来确定。对比率而言，试验设计要证明新疫苗不良反应的相对危险率相对于对照不大于一个特定的比值；对危险率差异来说，试验设计要证明新疫苗不良反应的危险与对照相比不大于预先界定值。
（五）样本量
疫苗临床试验样本的大小取决于方法学和统计学考虑，同时是基于所采用的方法学、统计学及临床和流行病学的科学判定，并且视制品而异。在满足统计学要求的前提下，应不低于法规规定的样本量（见药品注册管理办法）。
临床试验中受试者的数量必须足够以确保结果可靠，疫苗效力试验的样本量应足够大，以得到精确的效力区间估计。通常情况下，不同的判定终点所需的样本量不同。
设计方案应说明每一个主要判定终点（免疫原性，安全性和效力）的研究所需样本量的计算，最终估计值决定了试验所需的受试者数目，同时应仔细考虑对疫苗获准上市审批所需的数量与可行性之间的平衡。
1．非劣效性试验
以临床保护为判定终点的疫苗效力非劣效性试验通常需要的样本量比安慰剂对照的优效性试验和以测定免疫原学指标为判定终点的非劣效性试验的样本量要大。
2．免疫原性评价
当免疫学指标是唯一的效力判定终点时，受试者应具有目标人群的代表性，样本大小应根据研究目的和研究设计决定，同时应考虑免疫反应测定的可变性。
3．效力评价
决定效力样本量的原则是以方法学和统计学因素为基础的，同时还有流行病学和科学依据，包括预期的疾病发生率和流行情况（区域性传播，流行性传播，或低发病的疾病）。不同产品、不同试验考虑的细节也有所不同。
4．安全性评价
常见不良反应的比较研究及为发现严重的、不常见不良反应事件的队列研究通常需要大样本才足以发现小的差别。评价常见的局部反应，每组需要近300
名受试者。但是，考虑到疫苗的类型、疾病指征和目标人群的不同，为提供可靠的安全性数据，注册前的随机对照试验较合适的样本是5000人以上。
人群中的不常见和罕见不良反应的监测需要对人群进行长期前瞻性研究，在进入市场之前这种试验通常不可行，需从上市后监测研究中获得，其研究方法为回顾性队列研究和/或病例对照方法。
（六）随访持续时间
应在方案中明确说明随访持续时间、间隔和次数。应通过临床试验的结果评价疫苗的接种程序。原则上，所有疫苗需建立长期的评价计划，应在最后一次疫苗接种后至少观察六个月，但随访持续时间还依赖于选择的判定终点（临床保护、免疫学指标和安全性）、疫苗接种策略和疫苗的特点和类型。
长期随访可在整个受试人群或一个相关分组人群中进行。
计划免疫疫苗，随访时间应至少为最后一次疫苗接种后观察一年，以获得有关持续性保护和加强免疫方面的血清学和临床资料。当研究目的是评价安全性时，应以个案病例为基础考虑随访时间。应该获得尽可能多的受试者在整个随访时间内的信息，直到记录所有的最终结果。
六、伦理学考虑
（一）概述
临床试验是在人体上实施，因此应遵循医学论理的原则，保证受试者的权利、安全和健康。任何研究均应由独立的伦理安全委员会审查获得许可，并与国家GCP标准一致。没有知情同意，受试者不能参加临床试验。对于儿童，应获得其父母或者监护人的同意并有书面的同意证明书。受试者是健康婴幼儿、孕妇和老
年人时，应特别注意伦理考虑。用于婴幼儿的疫苗，在进行人体安全性试验时，应按先成人、后儿童、最后婴幼儿的顺序（各20人）分步进行。
（二）受试者保护
疫苗临床试验的受试者不应处于严重疾病和伤害的危险中，应采取适当措施确保受试者从科学创新中受益。同时，不应与现行国家计划免疫冲突和带来影响。经济落后地区人群感染疾病的危险性较大，不应将他们置于对其不利的研究中。
（三）伦理委员审查
伦理委员会的基本任务是审查疫苗研究建议书及其支持文件，应特别关注方案中的知情同意过程、文件和方案的可行性和适用性。
1．研究者的资格、经验是否符合要求；是否有充分时间参加临床试验；人员配备及设备条件是否符合要求。只有在符合这些要求，保证受试者安全、有效的前提下才能许可该临床试验，并使临床试验不至于因为设计不当和技术条件不够而失败。
2．试验方案是否适当。受试对象的选择要合理，并且使受试者在试验中可能获得的治疗利益大于承受的风险。方案中应事先确定在什么条件下必须终止试验，以保证受试者不受严重损害。试验设计前应充分掌握情报资料，了解药物的安全性和有效性，并力求提高效力，减少不良反应。
3．受试者入选的方法和向受试者或监护人或法定代理人提供有关的信息资料是否完整、易懂；获取知情同意书的方法是否适当。
4．受试者因参加临床试验而受到损害或发生死亡时如何给予治疗或补偿以及相应的保险措施。
5．临床试验的最后结果要对病人有利。试验全过程，自始至终要充分考虑受试者获得的利益应大于承受的风险。
6．对试验方案提出的修正意见是否可接受。
7．审查受试者所承受风险的程度。
七、Ⅰ期临床试验
（一）当有动物模型可以评价免疫原性/效力时，在临床试验开始前应提供在动物模型上的研究数据。如果没有适宜动物模型，用替代方法和/或体外试验获得的相关数据也可作为支持临床试验计划的依据。
（二）通常Ⅰ期临床试验是小范围研究（20-30人），重点是确保临床耐受性和安全性。Ⅰ期临床试验应在适宜的实验室条件支持下，仔细监测和实施。应避免同时使用其他疫苗或治疗药物。
（三）Ⅰ期临床试验所需剂量、疫苗接种时间、接种途径或疾病发生的危险等,可能存在某些方面的差异。原则上应在成人中进行。必要时，可采取高、中、低三种剂量，每组8-10人，观察临床耐受性。
（四）减毒活疫苗（病毒或细菌）可能在接种者和接触过程中造成严重感染。评价应主要考虑排毒、接触传播、遗传稳定性和返祖（毒力回升），因此，需对研究现场进行严密监控与调查，候选减毒疫苗早期研究应对疫苗初步剂量范围、免疫应答、感染临床表现和过敏原性（速发、早期和后期）作出评价。Ⅰ期临床试验应提供排毒、返祖、接触传播和遗传稳定性的研究结果。
八、Ⅱ期临床试验
（一）Ⅱ期临床试验目的是为证明疫苗在目标人群中的免疫原性和安全性，最低样本量为300例。应严格设计，适当实施和分析以从中得出支持大范围的Ⅲ期效力试验将采用的适宜剂量的结论。
（二）应评价与宿主免疫应答有关的多种可变因素，如年龄、性别、母体或已存在的抗体，疫苗剂量、不同剂量的顺序或者间隔、疫苗免疫次数、接种途径，有条件时也应考虑基因型。
（三）减毒活疫苗接种后，还应动态监测至第2、3周或者更长。
（四）免疫应答
1．应仔细评价疫苗抗原的免疫应答，特别是与保护作用有关的特定免疫原诱导的免疫应答，如抗体水平、型别、亚型、特异抗体功能以及抗体滴度出现和持续时间。也应记录其他相关信息，如中和抗体、交叉反应抗体、细胞免疫和可能影响免疫应答的其他因素（如已存在的抗体，同期使用的疫苗和药物）。如果疫苗保护作用的基本机制是细胞的免疫，则在剂量探索试验中应建立合适的检测方法，以评价疫苗的保护作用。
2．符合免疫学指标（通常是血清阳转）判定标准的受试者，为有应答者（血清阳转）。应确定有应答者的百分比，并根据确定的判定标准（抗体和/或细胞免疫）进行描述。
3．对尚不清楚免疫学指标和保护作用是否相关的疫苗，应仔细研究免疫学反应的模式。应在整个研究阶段根据预先规定的间隔定期收集所有受试者的血清。对某些疫苗（如鼻腔接种疫苗）应考虑是否需要另外收集其他体液样品。Ⅱ期试验的免疫学数据应记录包括滴度的几何均数（GMT）、中位数、标准差（SD）和免疫前后血清抗体范围的数据。若疫苗判定终点是诱导抗体产生，应对免疫前、后抗体滴度或浓度达到规定（或已知保护性的）抗体水平的情况进行说明；必须使用已验证的检测方法。
4．在剂量反应关系基础上根据每个剂量的抗原量来推荐初始免疫的剂量、次数、持续时间及加强免疫的必要性。需考虑免疫持续时间以及加强免疫的必要性。
九、Ⅲ期试验
（一）概述
Ⅲ期临床试验是为提供疫苗效力和安全性数据而设计的大规模临床试验。最低试验例数应不低于500例。血清学数据至少来自根据预定的时间间隔采集血清样本，至少收集一个中心受试者的血清样品，以及所有确定为疫苗免疫失败的人。Ⅲ期试验中应尽可能采取随机对照双盲和多中心设计。
若含相同抗原成分的疫苗已广泛应用，或疫苗相关疾病的发病率很低，可考虑用与临床保护相关的免疫学指标作为疫苗效力评价的替代终点，也可以用其他与保护作用相关的参数来评价。
在方案设计时，应考虑因各种原因退出试验人数对样本量的影响，并应对退出的原因进行分析。
（二）保护效力试验应考虑的因素
1．疫苗效力指免疫人群相对于未免疫人群发病率下降的百分率，为直接保护作用。
2．试验设计
效力试验通常有两种方法，分别为试验性研究和观察性研究。Ⅲ期试验中，评价疫苗对预防疾病或感染的金标准是前瞻性随机双盲对照的保护性效力试验。
3．随机双盲对照试验
（1）效力试验应按双盲、随机和对照要求设计。受试人群的免疫接种策略、
地理分布和流行病学特征,决定了双盲、随机对照试验的选择和可行性。
（2）几种可能应用的方法
①前瞻性队列研究；
②暴露前队列研究：如对旅行者接种疫苗的研究。
（3）应对疾病的发生进行双盲评价，以减少潜在的判定偏倚，真实反映疫苗的效果。随机化可避免研究分组产生偏倚，可发现疫苗和对照间的细小差别。
4．获得效力数据的其他替代研究方法
（1）根据疾病的发生率、流行病学情况、人口特征及疫苗的预期效力，可选择其他替代研究方法，但那些非随机双盲对照试验提供的效力数据必须经过验证。
（2）替代方法包括
①续发率研究或家庭内接触研究（可随机化），为一种特殊类型的暴露前队列研究，样本小于其他随机对照试验；
②非对照、开放性研究：仅用在获取血清学反应和耐受等附加信息时使用；
③观察性队列研究：如果伦理学依据不支持双盲随机对照试验、需要长时间随访或临床保护判定终点的（如新生儿乙型肝炎疫苗接种）及所需个体数目太大不能作随访等非常情况，可考虑应用观察性队列研究。但实施大规模和长时间的试验难度较大，因此，申请者应充分考虑所确定的样本大小和试验持续时间；
④病例对照研究。
5．对照选择
（1）对照选择由多个因素决定，安慰剂对照通常在比较组中使用。当试验疫苗为联合组份时，可用已获批准的非研究组份作为对照疫苗，也可用与研究无关的预防其他传染病的疫苗，因此对照可认为是对其他疾病有效的疫苗，而阳性对照是可预防相同疾病的疫苗；
（2）安慰剂对照：常用在评价新疫苗的保护效力时使用。无活性安慰剂或对其他疾病有效，但对所研究疾病无效的疫苗可作为单价疫苗对照。试验组与安慰剂组按1：1比例分配，而其他类型的研究该比例可为2或更高。
对多价疫苗，如其中包含预防新传染病的组份，对照中不应含有该组份；如这种新传染病疫苗已获批准或其效力和安全性已被证明，可包含在对照组中，但
应单独进行接种；
（3）当不符合伦理学或由于发病率较低，计算效力所需随访期较长而造成随机对照试验或续发率试验不可行时，可应用观察性队列研究获取支持性数据，这些数据可估计疫苗的效力；
（4）发病率低，不能使用前瞻性对照试验时，可采用病例对照研究。
6．效力试验的一般考虑
（1）试验规模是以用临床保护判定终点或用与保护作用有关的免疫学指标为判定终点来确定。以临床保护判定终点为基础的效力试验，通常需要大样本，可能各组需几千名受试者。如果受试人群的预期发病率较低，为准确评价效力，也需大量受试者。若疾病发病率高，较小样本即可。
（2）如果以临床保护作用相关的免疫学指标为效力判定终点，在满足统计学评价的前提下，每组受试者所需要数目可以较小。
（3）阳性对照
①如疫苗含一种新抗原或为不同剂型的已知抗原（如液体与冻干、佐剂改变、赋型剂、防腐剂或抗原剂量改变）或接种途径改变（如流感疫苗气雾吸入取代肌肉注射），需要应用抗原性相似的阳性对照进行比较；
②当阳性对照疫苗效力稳定性和有效性受疫苗质量、抗原变异、接种覆盖率及其他保护措施、地区、流行病学、社会经济及其他人群特征等因素所影响时，应考虑另设安慰剂对照作为内部对照。
（4）保护作用的考虑
①临床试验是以预防疾病作为判定终点，但有时可能存在实施与伦理上的困难，应努力发现、建立保护作用与免疫学指标之间的相关联系；
②保护作用与免疫学指标相关联的研究可以群体或个体为基础。血清学分析所用实验室方法需经验证；
③以群体为基础的与保护作用相关联的特定抗体水平，是根据绝大多数免疫组人群免疫后具有该抗体水平来确定，而绝大多数易感人群（未免疫）检测不出，为此必须在Ⅲ期队列研究中测定免疫和未免疫人群中具有代表性和具有统计学意义样品的免疫学指标。与保护效果相关的抗体水平实际上是Ⅲ期试验疫苗的效力；
④对以个体为基础的与保护相关联指标的研究，免疫前和至少一次免疫后进行抗体水平测定。分析抗体水平与发病间的关联，目的是了解获得保护性的最低抗体水平（临界水平）。在Ⅲ期队列研究中，若以个体为基础，必须测定免疫后抗体水平，对用于测定与保护作用相关的免疫学指标的方法（抗体或细胞免疫）必须验证和标准化，以便不同临床试验数据间有可比性。为建立免疫应答与疫苗保护效力之间的联系，应确定他们之间的定性和定量
关系。
（5）保护作用持续时间和加强免疫的必要性。
①随机对照试验可为保护期长短和是否需要加强免疫提供早期指征；
②对含新抗原疫苗的长期随访除考虑抗体应答与临床保护的关联外，还需对抗体反应的质量和动态进行观察，如抗体滴度、血清阳转率和回忆诱导等动态信息；
③疫苗效力试验完成后及疫苗批准上市后仍应对已受试群体进行长期随访研究，收集血清学资料，以进一步确定与保护作用相关性，以及为是否需要加强免疫及加强免疫程序提供数据。
（6）Ⅲ期试验的安全性评价
①Ⅱ、Ⅲ期试验中，对安全性评价的描述和定义，一定程度上应与将来实际应用情况一致；
②应尽可能提供用来预防相同传染病、抗原性相似的阳性对照数据比较的结果。应在Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验中特别注意安全性问题。包括基因改变的活疫苗对环境影响等；
③应彻底调查常见的不良反应，了解所研究产品的特征（如与其他药物、疫苗相互作用、年龄或流行病学特性导致的不同效果的因素等）。这些结果需通过进行大规模的随机试验而获得，涉及到临床流行病学、生物统计、实验室检测等很多方法；
④随机研究必须考虑到能发现常见不良反应（≥1/100～≤1/10）及罕见不良反应（≤1/10000〉的可能性；
⑤安全性评价对象应包括所有甚至仅（至少）接种过一个剂量疫苗的受试者，且安全性监测应从入选开始；
⑥在试验的早期阶段就应制定对所有受试者进行监测的计划和方案。若有Ⅰ、Ⅱ期临床试验的安全性数据，Ⅲ期中可以仅严密监测部分受试者（如每组几百人），以确定受试人群中常见和不严重的局部和全身反应。对其他的Ⅲ期受试者，应监测是否有重大或未预期的严重反应，如住院、死亡等事件；
⑦严重不良事件
涉及严重不良事件的资料须详细记录：病人试验编号或身份证号码；研究证明不良事件类型、发生时间、病人临床特征，包括任何亚临床疾病；同期预防接种和用药及采取的措施和治疗；事件起止、持续时间、结果及研究者对因果关系的评价。
虽然以群体为基础的研究通常不易得到引起不良事件的真正原因，但应尽可能调查每个病例与疫苗接种相关的生物学联系或/和因果关系。在注册技术审评中，须对不良事件报告进行审议，根据严重程度采取相应措施，如暂停产品开发（或仅是短期）或增加其他临床安全性研究以证实疫苗与反应事件之间的关系。
严重不良事件跟踪监测期的长短应根据其特性而定。应建立标准的病例报告书，用以记录严重不良事件信息，该报告书应从Ⅰ期临床开始使用。
免疫接种后的一些严重不良事件可能非常少，在Ⅱ、Ⅲ期临床试验中观察不到。因此在Ⅳ期临床试验期间还应进行监控。
十、Ⅳ期临床试验
疫苗上市后使用时，对其有效性、安全性和质量的监测称为Ⅳ期临床试验。
（一）Ⅳ期临床试验的目的是监测疫苗在大量目标人群常规使用状态下的各种情况，目的是发现不良反应并监控有效性/效力。对不良反应和有效性更精确的评价可通过主动监测和仔细统计Ⅳ期临床试验的数据获得。对于偶发疾病及罕见疾病，需调查整个群体以保证统计学的可信性，但一般研究常局限于分组人群。
（二）多数情况下Ⅳ期临床试验采取病例对照或者观察性队列研究。
（三）上市后监测和研究主要针对如下方面
1．疫苗的最佳应用（与其他疫苗同时使用的年龄、疫苗株的改变等）。
2．某些高危人群中的有效性（老人、免疫耐受病人、患某些疾病的病人）。
3．长期效果和安全性监控。
（四）为保证上市后监控，申请者有义务在申请注册时递交上市后的监测计划，监测结果（效力、不良反应与质量）应向国家食品药品监督管理局报告。上市后监测项目应与疾病流行病学、基础设施和目标区域的情况相适应。开始实施上市后监控项目前，应清楚界定有效性、安全性及质量基本标准。
（五）在Ⅳ期临床试验计划中应对以下方面进行评价
1．目标疾病影响（发病率、病死率）。
2．疾病流行的潜在可能性。
3．该病是否为国家、区域或国际疾病监控项目特定目标。
4．有关传染病信息收集是否会引起重大的公共卫生影响。
（六）安全性评价
1．上市后监测可能是唯一能发现临床试验中不常发生的长期或急性不良反应事件的途径。
2．Ⅳ期临床试验的目的还在于发现Ⅱ/Ⅲ期未能发现的极少数或非预期事件。
3．为收集安全性数据，可采用主动或被动监控，范围可针对全部或分组人群。常用不良反应事件自愿报告（被动调查），可有效发现严重或致命的不良反应和异常临床反应。
4．研究特殊不良事件常用个例对照与历史性对照相关的回顾性暴露队列研究方法。
（七）疫苗群体保护效果评价
随机、对照Ⅲ期临床试验有效性评价后，应确定新疫苗常规应用的有效性。疫苗有效性包括直接和间接保护。应考虑到疫苗有效性受下列因素影响：1．分组人群接种覆盖范围。
2．人群免疫状态。
3．疫苗生产毒株与环境中毒株的联系。
4．疫苗使用后，非疫苗毒株的感染。
5．若进行较长时间的上市后监控，那么在一定条件下可纵向评价有效性，并发现疫苗质量变化。
（八）随访时限与流行病学调查
在计划草案中应明确上市后对接种者跟踪时间的期限。在某群体中实施免疫接种项目，开展适当组织的上市后调查有利于长时期的观察和发现目标人群中疾病流行病学变化。
1．通过分析免疫失败及疾病发生对项目的影响。
2．是否需要新的免疫策略。
3．接种疫苗后疾病改变可能造成的不良事件（如其他血清型代替疫苗株的血清型）。
4．监控草案应在申请注册时提交，并应提交实施该项目的总体计划，包括研究的有关资料和报告间隔（常为每六个月报告一次，共报告五年）。
（九）样本量
Ⅳ期临床试验样本量应参照SFDA对药物的一般规定，预防用疫苗应至少几千例，甚至几万例。
十一、试验设计
（一）平行组设计
为最常见的临床试验设计，对试验疫苗设置一个或多个对照疫苗。试验疫苗可分为若干剂量组（剂量成等比或等差关系）。对照疫苗的选择应符合设计要求，对照组一般分为阳性对照（公认有效的疫苗）和阴性对照（一般为安慰剂）。
（二）多中心试验
1．指由多个临床试验中心（或单位）分别进行的临床试验，可在较短时间内收集研究所需的受试者，且范围广，能够反应地域性，结果更具代表性。
2．多中心试验必须在统一组织领导下进行，遵循预定的设计方案，试验过程应有监控措施。
3．各试验中心的试验组受试者数量一般不少于100例，各中心间样本应有可比性。
（三）优效性、非劣效性试验
1．优效性试验：疫苗优效性试验以发病率为基础，对照是安慰剂或对所研究的疾病无效的疫苗，试验目的是评价接种疫苗后所预防的疾病的发病率下降的百分比。
2．非劣效性试验：典型的设计是为说明使用新疫苗后疾病、感染的相对危险度（或相对发病率，或相对危险率）与对照疫苗相比不大于事先指定的临床相关数值。
（四）观察性队列研究
以社区为基础的免疫规划项目评价需作大范围监控。观察性队列研究，重点在于目标人群中接种和未接种者发生的暴露与发病事件。正常情况下，这项研究可对疫苗有效性进行评估。
在非随机性研究中，开展家庭内调查可减少偏差，某些情况下，Ⅲ期临床试验随机化可延续进行。观察队列研究可能需在社会范围内取样，样本大小取决于干预的性质，如对高危人群的干预、社会干预和对旅行者的预防接种等。（五）病例对照研究
该研究用于低发病率疾病或当疫苗有特殊用途时，对不良事件的研究。为获得有效性的数据，应确定有代表性的采样群体。病例对照研究的优点为范围小，随访时间短。该研究主要局限在于可能存在选择性偏离，及缺少随机对照,引起的其他偏离。当研究范围不以人群为基础时，应包含尽可能多的例数，研究设计和实施情况均应仔细记录。
十二、桥接试验
（一）临床桥接试验是用以支持生产工艺变更、产品组成改变、新的免疫剂量、途径或程序的比对研究，一般应随机对照。至少这类研究应能对相关免疫学指标进行比较，并可评价一般不良事件；当改变较大时，如新联合疫苗中抗原组成改变，还需要有其他安全性比较研究的数据以支持这种改变。
（二）用于改变使用人群的临床桥接试验可为非随机性的研究。但要获得正确的结果，应尽量减少相关的易混淆变量。疫苗组份、生产工艺应尽可能与试验组一致，尽可能使用同批产品。
（三）当药学和临床前研究已足以证明生产工艺改变不影响疫苗临床有效性和安全性时，不需进行桥接试验（如质量控制和批签发的质量标准未改变）。
（四）适用范围
1．用于生产工艺变更
疫苗上市后,无论产品的组成成份（佐剂、防腐剂）或生产（工艺、地点或
药物临床试验的一般考虑指导原则 一、概述 药物临床试验的一般考虑指导原则（以下称指导原则），是目前国家食品药品监督管理总局关于研究药物在进行临床试验时的一般考虑。制定本指导原则的目的是为申请人和研究者制定药物整体研发策略及单个临床试验提供技术指导，同时也为药品技术评价提供参考。另外，已上市药品增加新适应症等进行临床试验时，可参照本指导原则。本指导原则主要适用于化学药物和治疗用生物制品。 二、临床试验基本原则 （一）受试者保护 1．执行相关法律法规 药物临床试验必须遵循世界医学大会赫尔辛基宣言，执行国家食品药品监督管理总局公布的《药物临床试验质量管理规范》等相关法律法规。 2．应具备的安全性基础 开展任何临床试验之前，其非临床研究或以往临床研究的结果必须足以说明药物在所推荐的人体研究中有可接受的安全性基础。 在整个药物研发过程中，应当由药理毒理专家和临床专家等动态地对药理毒理数据和临床数据进行评价，以评估临床试验可能给受试者带来的安全性风险。对于正在或将要进行的临床试验方案，也应进行必要的调整。 参与药物临床试验的有关各方应当按各自职责承担保护受
试者职责。 （二）临床试验基本方法 1．临床试验一般规律 药物研发的本质在于提出有效性、安全性相关的问题，然后通过研究进行回答。临床试验是指在人体进行的研究，用于回答与研究药物预防、治疗或诊断疾病相关的特定问题。通常采用两类方法对临床试验进行描述。 按研发阶段分类，将临床试验分为Ⅰ期临床试验、Ⅱ期临床试验、Ⅲ期临床试验和Ⅳ期临床试验。 按研究目的分类，将临床试验分为临床药理学研究、探索性临床试验、确证性临床试验、上市后研究。 两个分类系统都有一定的局限性，但两个分类系统互补形成一个动态的有实用价值的临床试验网络（图1）。 图1. 临床研发阶段与研究类型间的关系 （实心圆代表在某一研发阶段最常进行的研究类型，空心圆代表某些可能但较少进行的研究类型）概念验证（Proof of Concept，POC）是指验证候选药物的药理效应可以转化成临床获益，一般在早期临床研究阶段进行，用以探索安全耐受剂量下有效性的信号，降低临床开发风险。 本指导原则采用以研究目的分类为主线对临床试验进行描述。 临床药理学研究的目的是评价耐受性，明确并描述药代动力学及药效学特征，探索药物代谢和药物相互作用，以及评估药物活性。 探索性临床试验的研究目的是探索目标适应症后续研究的给药方案，为有效性和安全性确证的研究设计、研究终点、方法
北京市第二类体外诊断试剂临床试验 指导原则 由于体外诊断试剂产品具有发展快、专业跨度大、临床使用目的各异的特点，不同使用目的的产品，临床研究方法及内容不尽相同。申请人应在完成产品分析性能评估，拟定产品标准后，方可申请体外诊断试剂产品的临床评价。临床评价开始前，申请人应根据产品特点及使用目的，确定临床评价的项目、方法，制定合理的临床评价方案，合理、系统地评价申报产品的临床性能。本方案仅用于指导体外诊断试剂检测方法一致性临床研究，并对临床试验机构的选择、样本要求、检测前的准备、临床试验数据的分析等具体操作提出了一般性要求。 申请人应根据国家法律、法规、标准及技术指导原则的要求建立更加可靠、可重复的临床评价方案，合理评价产品的安全性、有效性。 一、临床试验机构的选择 临床评价开始前，申请人应根据申报产品特点选择临床试验机构。临床试验机构应当具有与申报产品相适应的人员、场地、设备、仪器和管理制度，试验机构的选择应符合以下标准要求：
本方案将申报产品的检测系统称为试验系统，所选择的对照检测系统称为对照系统。 （一）应选择至少2家（含两家）省级卫生医疗机构，特殊使用的产品可在市级以上的疾病控制中心、专科医院或检验检疫所、戒毒中心等临床机构。临床机构的检验实验室（简称实验室）应符合《医疗机构临床实验室管理办法》要求；应优先考虑经CNAS-CL02《医学实验室能力认可准则》(ISO 15189:2007)认可或GB17025标准认可的实验室。 （二）实验室所釆用的检测系统应为完整、有效的, 检测系统包括申报产品的检测系统和所选择的对照检测系统。对照检测系统的试剂、校准品、仪器等应是经注册批准的；其主要分析性能指标（如准确性、精密度、线性范围、参考区间、测量范围等）满足临床要求。 申报产品的检测系统与所选择的对照检测系统最好为同一类型的检测方法（如同为酶联免疫反应、同为化学发光免疫反应等），如为非同一类型的检测方法，尽可能选择分析性能较近似的方法。 （三）实验室应有完善的室内质控程序；应优先选择连续两年以上室间质量评价结果为满意的实验室。 （四）实验室的该项目检测人员应具有相应资质（项目
附件1 证候类中药新药临床研究技术指导原则 证候（简称证）是对疾病（泛指非健康）发展到一定阶段的病因、病性、病位及病势等的高度概括，具体表现为一组有内在联系的症状和体征，是中医临床诊断和治疗的依据。为了更好地传承和发扬中医药特色和优势，国家药品监督管理局根据药品注册相关法规，特制定《证候类中药新药临床研究技术指导原则》（以下简称《指导原则》）。 证候类中药新药是指主治为证候的中药复方制剂新药。《指导原则》旨在为证候类中药新药临床试验的开展和有效性、安全性评价提供基础性指导，其正文内容中的每一个原则性要求都可以随着后续研究的不断深入，进一步丰富和发展为更详实具体的技术标准。 一、证候类中药新药的处方来源及基本要求 证候类中药新药的处方应来源于临床实践，符合中医药理论，体现理、法、方、药相一致的原则。证候类中药新药申请临床试验应有充分的人用历史证明性文献材料，包括处方来源、组方合理性、临床应用情况（包括提供临床实践完善处方的演变过程）、功能主治、用法用量等相关内容。如拟开发的证候类中药新药是来源于中医临床经验的积累，针对临床常见基本证候的，应提供相关证明；如是源于医案中对比分析研究所发现的相对成
熟有效的处方，应提供典型医案和系列医案；如具有一定临床研究基础且有相应数据证明的成熟有效的处方，应提供相关临床研究总结报告，该总结报告应明确具体中医证候、疗效特点和安全性信息；如是源于国家科技立项的临床研究成果，应提供临床研究部分的总结资料及相关的成果鉴定材料。 证候类中药新药立项开发时，应注意评估与已上市同类药品的临床价值差异，以明确其是否具备临床开发价值。 二、证候类中药新药的临床定位 证候类中药新药临床应定位于消除、改善或控制具有内在关联性的一组疾病的主要临床症状、体征等，也可定位于通过证候改善达到疾病治疗等目的。 三、证候类中药新药的证候诊断 拟开发新药的中医证候确定应有与之相关的临床实践基础，并应遵循中医药理论。 中医证候诊断标准可以参照有关国家标准、行业标准或团体标准等进行制定，如无适用的诊断标准，可自行制定并经专家论证达成共识。证候诊断构成要素可采用定性或半定量方式，或主次症的方法，鼓励制定具有中医特色的证候诊断量表，并可根据具体研究内容辅以客观诊断指标。 四、证候类中药新药的基本研究思路及试验设计 （一）基本研究思路 证候类中药新药临床研究可有多种模式，如单纯中医证候研究模式、中医病证结合研究模式或中医证统西医病的研究模式，
脉搏血氧仪设备临床评价技术指导原则 本指导原则旨在指导注册申请人对脉搏血氧仪设备（以下简称血氧仪）临床评价资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门审评血氧仪临床评价资料提供参考。 本指导原则是对血氧仪临床评价的一般性要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对临床评价资料的内容进行充实和细化。 本指导原则是供申请人和审查人员使用的指导文件，不涉及注册审批等行政事项，亦不作为法规强制执行，如有能够满足法规要求的其他方法，也可以采用，但应提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。 本指导原则是在现行法规、标准体系及当前认知水平下制定的，随着法规、标准体系的不断完善和科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。 一、范围 本指导原则适用于脉搏血氧仪设备，在医疗器械分类目录中的分类编码为6821。 脉搏血氧仪设备通过光信号与组织的相互作用，利用脉动
血流导致组织光学特性的依赖于时间的变化，用于无创的测量脉搏血氧饱和度(SpO2)和脉搏率(PR，即Pluse Rate)。 脉搏血氧仪设备包括脉搏血氧仪主机、血氧探头和探头延长电缆（如提供），其中探头延长电缆和血氧探头可组合成单一的部件。 本指导原则所述的血氧仪包含预期测量和监护脉搏血氧饱和度的各种设备或系统。血氧仪可以单次测量或连续测量脉搏血氧饱和度，或是独立设备，或集成在多参数模块的设备或系统中。血氧仪可以使用透射、反射或散射方式，透射、反射或散射方式指的是血氧探头几何结构，而不是指血氧仪的原理、光在血红蛋白上的作用机理。 本指导原则对于血氧仪的测量部位、预期使用环境等不做限制，例如，血氧仪的测量部位包含但不限于手、手指、足、前额、耳、鼻和背，等等；血氧仪预期在医疗机构或在家庭中使用。 二、基本要求 制造商应提供血氧仪的下述信息： (一)综述信息 1.临床机理、工作原理/作用机理、实现方法，例如，功能血氧饱和度或氧合血红蛋白、脉搏血氧饱和度的测量原理； 2.设计特点和功能；
抗肿瘤药物临床试验技术指导原则 一、概述 恶性肿瘤是严重威胁人类生命的一类疾病，尽管现有治疗手段取得了一定疗效，但多数肿瘤患者生存时间有限，缺乏有效的可以治愈的药物，亟需开发新的药物来满足需要。在抗肿瘤药物的风险效益评估中，医护人员和患者可能愿意承受相对较大的安全性风险，所以抗肿瘤药物的临床研究除遵循一般药物临床研究原则外，还应考虑其特殊性。由于肿瘤生物学研究的进展，一些新的作用机制、作用靶点的抗肿瘤药物不断涌现，呈现出不同于以往传统细胞毒类药物的安全性和有效性特点；肿瘤疾病的药物治疗也从以往的单纯追求肿瘤缩小向延长患者的生存期、提高生存质量转变，这些改变使抗肿瘤药物临床疗效评价终点指标也出现较大改变。因此，传统的抗肿瘤药物开发模式已经变得不适宜，需要更多地探索能加快和促进开发进程的临床研究策略。 本指导原则将对抗肿瘤药物临床研究一般考虑进行阐述，重点阐述在不同临床研究阶段中需要重点考虑的问题，旨在为抗肿瘤药物临床研究的设计、实施和评价提供方法学指导。申请人在进行临床研究时，还应当参照国家食品药品监督管理局（以下简称SFDA）既往发布的相关指导原则和《药物临床试验质量管理规范》（GCP）要求进行，对于一般药物临床研究需要遵从的原则以及与其他指导原则重复内容在本文中不再赘述。 本指导原则主要适用于抗肿瘤新化合物的临床研究，抗肿瘤生物制品也可参考部分内容，不适用于中药制剂。药物类别上主要针对细胞毒
类抗肿瘤药物临床研究，由于非细胞毒类药物（如信号传导抑制剂，生物反应调节剂，激素类等）是目前新药开发的主要方向，本指导原则也将尽可能对此类别药物临床研究的不同之处进行阐述。 本指导原则中的观点仅代表SFDA当前对抗肿瘤药物临床研究的一般性认识，不能涵盖在新药研发中遇到的所有情况，申请人在研究中应始终坚持具体问题具体分析的原则。尤其应注意的是，抗肿瘤药物研究理论和技术的快速发展，很可能对将来抗肿瘤药物开发模式产生影响，因此申请人可以积极探索更为科学合理的研究方法，并及时寻求SFDA 药品注册部门的建议。 二、临床研究的总体考虑 抗肿瘤药物的临床研究过程通常分为Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期临床试验。Ⅰ期临床试验主要目的是对药物的耐受性、药代动力学进行初步研究，为后期研究给药方案的设计提供数据支持；Ⅱ期临床试验主要是探索性的研究，如给药剂量探索、给药方案探索、瘤肿有效性探索等，同时也观察安全性；Ⅲ期临床试验则在Ⅱ期基础上进一步确证肿瘤患者临床获益情况，为获得上市许可提供足够证据。 需要指出，这种临床研究的分期并不是固定的开发顺序。在本指导原则中，尽管对Ⅰ、Ⅱ期探索性试验和Ⅲ期确证性试验区别对待，但统计假设的建立和检验也可以成为Ⅱ期临床试验的一部分，同样，部分探索性研究也可能成为Ⅲ期临床试验的一部分。 由于Ⅲ期临床试验需要提供生存获益的疗效数据，试验周期较长，因此可以采用探索的开发模式，按照预定的中期分析计划，依据不断积累的信息，对临床试验方案进行调整。
药物I期临床试验管理指导原则（试行） 第一章总则 第一条为加强药物I期临床试验（以下简称I期试验）的管理，有效地保障受试者的权益与安全，提高I期试验的研究质量与管理水平，根据《中华人民共和国药品管理法》、《药品注册管理办法》、《药物临床试验质量管理规范》等相关规定，参照国际通行规范，制定本指导原则。 第二条本指导原则适用于I期试验，旨在为I期试验的组织管理和实施提供指导。人体生物利用度或生物等效性试验应参照本指导原则。 第二章职责要求 第三条申办者应建立评价药物临床试验机构的程序和标准，选择、委托获得资格认定的I期试验研究室进行I期试验。 第四条申办者应建立质量保证体系，对I 期试验的全过程进行监查和稽查，确保临床试验的质量，保障受试者的权益与安全。 第五条申办者可以委托合同研究组织（CRO执行I期试验中的某些工作和任务。委托前对合同研究组织的研究条件、能力、经验以及相应的质量管理体系进行评价。当合同研究组织接受了委托，则本指导原则中规定的由申办者履行的责任，合同研究组织应同样履行。申办者对临床试验的真实性及质量负最终责任。 第六条I期试验研究室负责I期试验的实施。研究者应遵循临床试验相关法律法规、规范性文件和技术指导原则，执行临床试验方案，保护受试者的权益与安全，保证临床试验结果的真实可靠。 第七条药物临床试验生物样本分析应在符合《药物临床试验生物样本分析实验室管理指南》（以下简称《实验室管理指南》）的实验室进行。从事药物临床试验生物样本分析的实验室均应接受药品监督管理部门的监督检查。 第八条伦理委员会应针对I期试验的特点，加强对受试者权益与安全的保护，重点关注：试验风险的管理与控制，试验方案设计和知情同意书的内容，研究团队的人员组成、资 质、经验，受试者的来源、招募方式，实施过程中发生的意外情况等。 第三章实施条件 第九条I期试验研究室应设有足够的试验病房，也可以设有临床试验生物样本分析实 验室（以下简称实验室）。试验病房应符合本指导原则的要求，实验室应符合《实验室管理指南》的要求。均应具备相应的组织管理体系、质量管理体系及能满足I 期试验需要的场所和设施设备等。 第十条I 期试验研究室应配备研究室负责人、主要研究者、研究医生、药师、研究护士及其他工作人员。所有人员应具备与承担工作相适应的专业特长、资质和能力。实验室人员应符合《实验室管理指南》的要求。 （一）研究室负责人。研究室负责人总体负责I 期试验的管理工作，保障受试者的权益 与安全。研究室负责人应具备医学或药学本科以上学历并具有高级职称，具有5 年以上药物 临床试验实践和管理经验，组织过多项I期试验。 （二）主要研究者。研究室负责人和主要研究者可以是同一人。主要研究者负责I 期试 验的全过程管理，熟悉与临床试验有关的资料与文献，确保试验顺利进行。主要研究者应具备医学或药学本科或以上学历、高级技术职称，具有系统的临床药理专业知识，至少5 年以 上药物临床试验经验，有负责过多项I期试验的经历。 （三）研究医生。研究医生协助主要研究者进行医学观察和不良事件的监测与处置。研究医生应具备执业医师资格，具有医学本科或以上学历，有参与药物临床试验的经历，具备急诊和急救等方面的能力。
关于发布医疗器械临床评价技术指导原则的通告 （2015年第14号） 为指导医疗器械临床评价工作，根据《医疗器械监督管理条例》（国务院令第650号）和《医疗器械注册管理办法》（国家食品药品监督管理总局令第4号），国家食品药品监督管理总局组织制定了《医疗器械临床评价技术指导原则》，现予发布。 特此通告。 附件：医疗器械临床评价技术指导原则 食品药品监管总局 2015年5月19日 附件 医疗器械临床评价技术指导原则 一、编制目的 医疗器械临床评价是指注册申请人通过临床文献资料、临床经验数据、临床试验等信息对产品是否满足使用要求或者适用范围进行确认的过程。本指导原则旨在为注册申请人进行临床评价及食品药品监督管理部门对临床评价资料的审评提供技术指导。 二、法规依据 （一）《医疗器械监督管理条例》（国务院令第650号）； （二）《医疗器械注册管理办法》（国家食品药品监督管理总局令第4号）； （三）医疗器械临床试验质量管理相关规定。 三、适用范围 本指导原则适用于第二类、第三类医疗器械注册申报时的临床评价工作，不适用于按医疗器械管理的体外诊断试剂的临床评价工作。如有针对特定产品的临床评价技术指导原则发布，则相应产品临床评价工作应遵循有关要求。 四、基本原则 临床评价应全面、客观，应通过临床试验等多种手段收集相应数据，临床评价过程中收集的临床性能和安全性数据、有利的和不利的数据均应纳入分析。临床评价的深度和广度、需要的数据类型和数据量应与产品的设计特征、关键技术、适用范围和风险程度相适应，也应与非临床研究的水平和程度相适应。 临床评价应对产品的适用范围（如适用人群、适用部位、与人体接触方式、适应症、疾病的程度和阶段、使用要求、使用环境等）、使用方法、禁忌症、防范措施、警告等临床使用信息进行确认。 注册申请人通过临床评价应得出以下结论：在正常使用条件下，产品可达到预期性能；与预期受益相比较，产品的风险可接受；产品的临床性能和安全性均有适当的证据支持。 五、列入《免于进行临床试验的医疗器械目录》产品的临床评价要求 对于列入《免于进行临床试验的医疗器械目录》（以下简称《目录》产品，注册申请人需提交申报产品相关信息与《目录》所述内容的对比资料和申报产品与已获准境内注册的《目录》中医疗器械的对比说明。具体需提交的临床评价资料要求如下： （一）提交申报产品相关信息与《目录》所述内容的对比资料； （二）提交申报产品与《目录》中已获准境内注册医疗器械的对比说明，对比说明应当包括《申报产品与目录中已获准境内注册医疗器械对比表》（见附1）和相应支持性资料。 提交的上述资料应能证明申报产品与《目录》所述的产品具有等同性。若无法证明申报产品与《目录》产品具
北京市第二类体外诊断试剂临床试验指导原则（2016年版） （征求意见稿） 本原则适用于指导北京市第二类体外诊断试剂检测方法等效性临床研究，对临床试验机构和参比系统的选择、样本要求、临床实验方案、临床试验数据分析等提出了一般性要求。申请人应在完成产品分析性能评估、拟定产品标准后，方可申请该产品的临床评价。临床评价开始前，申请人应根据产品特点及使用目的，确定临床评价的项目和方法，制定合理可靠的临床评价方案。 申请人应根据国家相关法律法规、标准及技术指导原则的要求合理评价产品的安全性和有效性。 一、临床试验机构的选择 临床评价开始前，申请人应根据申报产品特点选择临床试验机构。临床试验机构应当具有与申报产品相适应的条件及能力。试验机构的选择应符合以下要求： （一）应选择至少两家获得国家食品药品监督管理总局资质认可的医疗机构。医疗机构的临床实验室（简称实验室）应符合《医疗机构临床实验室管理办法》（卫医发〔2006〕73号）的要求，并优先考虑经中国合格评定国家认可委员会（CNAS）依据《医学实验室质量和能力认可准则》（CNAS-CL02等同ISO15189）或《检测和校准实验室能力认可准则》（CNAS-CL01等同ISO17025）认可的实验室。 （二）实验室应有完善的室内质控程序，并应优先选择连续两年以上室间质量评价相关专业结果合格的实验室。整个实验过程都应处于有效的质量控制下，并有措施保证试验数据的准确性及可重复性。 （三）实验室的检测人员应具有相应资质（项目负责人至少具有相关专业中级或以上技术职称）。 （四）实验室应有能力提供临床评价所需的各类样本。
（五）临床试验必须获得临床试验机构伦理委员会的同意。 二、参比检测系统的选择 以下将申报产品的检测系统称为考核系统，所选择的对照检测系统称为参比系统。 （一）实验室应保证所用检测系统的完整性和有效性。考核系统和对照系统的主要分析性能指标（如准确性、精密度、线性范围等）应满足临床要求。 （二）参比系统的试剂、仪器、校准品均应已取得医疗器械注册证；考核系统的仪器、校准品应已取得医疗器械注册证或与考核试剂同步注册，且进度基本一致。 （三）参比系统应选择与考核产品方法学原理相同（如同为酶联免疫反应、同为化学发光免疫反应等）或相似的，其方法学分析性能应优于或近似于考核产品。 （四）对于定量产品，参比试剂的性能技术指标（如线性范围、精密度等）应与考核试剂近似或更优，两者的参考区间不宜差别过大；对于定性产品，两者检出限/临界值应基本一致；对于半定量产品，两者的分段区间应基本一致。 （五）定性产品可选性能更优的半定量或定量产品作为参比试剂（统计数据时应先将定量/半定量测试结果按照其自身说明书中确定的参考区间/临界值分别划归阴性、阳性结果后，再进行两个试剂测试结果间的等效性分析）。同理，半定量产品可选择定量产品作为参比试剂。 三、试验样本的选择 （一）应明确临床样本要求，考核系统与参比系统所用样本及其要求应一致。应注明样本采集、预处理、保存、输送的要求及条件（如明确采血管种类、抗凝剂要求等）。 注：推荐使用新鲜样本，如果使用贮存样本时，应注明贮存条件及时间，在数据分析时应考虑其影响并说明。
药物Ⅰ期临床试验管理指导原则（试行） 第一章总则 第一条为加强药物Ⅰ期临床试验（以下简称I期试验）的管理，有效地保障受试者的权益与安全，提高Ⅰ期试验的研究质量与管理水平，根据《中华人民共和国药品管理法》、《药品注册管理办法》、《药物临床试验质量管理规范》等相关规定，参照国际通行规范，制定本指导原则。 第二条本指导原则适用于Ⅰ期试验，旨在为Ⅰ期试验的组织管理和实施提供指导。人体生物利用度或生物等效性试验应参照本指导原则。 第二章职责要求 第三条申办者应建立评价药物临床试验机构的程序和标准，选择、委托获得资格认定的I期试验研究室进行Ⅰ期试验。 第四条申办者应建立质量保证体系，对I期试验的全过程进行监查和稽查，确保临床试验的质量，保障受试者的权益与安全。 第五条申办者可以委托合同研究组织（CRO）执行I期试验中的某些工作和任务。委托前对合同研究组织的研究条件、能力、经验以及相应的质量管理体系进行评价。当合同研究组织接受了委托，则本指导原则中规定的由申办者履行的责任，合同研究组织应同样履行。申办者对临床试验的真实性及质量负最终责任。
第六条Ⅰ期试验研究室负责Ⅰ期试验的实施。研究者应遵循临床试验相关法律法规、规范性文件和技术指导原则，执行临床试验方案，保护受试者的权益与安全，保证临床试验结果的真实可靠。 第七条药物临床试验生物样本分析应在符合《药物临床试验生物样本分析实验室管理指南》（以下简称《实验室管理指南》）的实验室进行。从事药物临床试验生物样本分析的实验室均应接受药品监督管理部门的监督检查。 第八条伦理委员会应针对Ⅰ期试验的特点，加强对受试者权益与安全的保护，重点关注：试验风险的管理与控制，试验方案设计和知情同意书的内容，研究团队的人员组成、资质、经验，受试者的来源、招募方式，实施过程中发生的意外情况等。 第三章实施条件 第九条Ⅰ期试验研究室应设有足够的试验病房，也可以设有临床试验生物样本分析实验室（以下简称实验室）。试验病房应符合本指导原则的要求，实验室应符合《实验室管理指南》的要求。均应具备相应的组织管理体系、质量管理体系及能满足I期试验需要的场所和设施设备等。 第十条I期试验研究室应配备研究室负责人、主要研究者、研究医生、药师、研究护士及其他工作人员。所有人员应具备与承担工作相适应的专业特长、资质和能力。实验室人员应符合《实验室管理指南》的要求。 （一）研究室负责人。研究室负责人总体负责I期试验的管理工作，保障受试者的权益与安全。研究室负责人应具备医学或药学本科以上学历并具有高级职称，具有5年以上药
治疗呼吸机临床评价技术指导原则 （征求意见稿） 本指导原则旨在指导注册申请人对治疗呼吸机临床评价资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门审评治疗呼吸机临床评价资料提供参考。 本指导原则是对治疗呼吸机临床评价的一般性要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对临床评价资料的内容进行充实和细化。 本指导原则是供申请人和审查人员使用的指导文件，不涉及注册审批等行政事项，亦不作为法规强制执行，如有能够满足法规要求的其他方法，也可以采用，但应提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。 本指导原则是在现行法规、标准体系及当前认知水平下制定的，随着法规、标准体系的不断完善和科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。 一、范围 本指导原则适用于治疗呼吸机。 治疗呼吸机的使用目的是：生命的支持或者维持。治疗呼吸机是一种为增加或供给患者的通气而设计的自动装置。
治疗呼吸机预期由专业操作者操作，应用于依赖机械通气的患者；治疗呼吸机预期在专业医疗机构内的重症治疗环境中使用或在专业医疗机构内进行患者转运。治疗呼吸的适用人群可以是：成人、儿童、婴幼儿或新生儿。 本指导原则主要包括两个部分的内容：治疗呼吸机临床试验的基本要求，通过同品种治疗呼吸机临床试验或临床使用获得的数据进行分析评价的要求。 其他呼吸治疗设备可参照本指导原则中的要求准备相应资料。 二、临床试验的基本要求 治疗呼吸机作为生命支持设备，应被视为高风险产品，在某些情况下，开展符合要求的临床试验来验证产品的安全性和有效性是必要的。符合以下情形之一的，应考虑进行临床试验： 1.注册申请人为新的申请人，比如其治疗呼吸机产品从未在中国境内上市。 2.拟注册的产品属于申请人的全新产品，或产品包含全新的临床应用功能。例如申请人原来只持有气动电控治疗呼吸机注册证，此次拟申请注册电动电控的治疗呼吸机；再如，产品增加了可自动调节临床治疗参数的功能，从而达到治疗目的的。 治疗呼吸机的呼吸模式多种多样。临床试验时，针对不
体外诊断试剂临床试验技术指导原则 （征求意见稿） 一、概述 体外诊断试剂的临床试验（包括与已上市产品进行的比较研究试验）是指在相应的临床环境中，对体外诊断试剂的临床性能进行的系统性研究。 申请人应在符合要求的临床单位，在满足临床试验最低样本量要求的前提下，根据产品临床预期用途、相关疾病的流行率和统计学要求，制定能够证明其临床性能的临床试验方案，同时最大限度地控制试验误差、提高试验质量并对试验结果进行科学合理的分析。临床试验报告是对临床试验过程、结果的总结，是评价拟上市产品有效性和安全性的重要依据，是产品注册所需的重要文件之一。 本指导原则仅对体外诊断试剂临床试验提出了一般性的要求。由于体外诊断试剂产品具有发展快、专业跨度大、临床预期用途各异的特点，不同临床预期用途的产品的临床试验方法及内容不尽相同。申请人应根据产品特点及临床预期用途，制定合理的临床试验方案。国家食品药品监督管理总局也将根据体外诊断试剂发展的需要，适时修订本指导原则。 二、临床试验的基本原则 （一）基本要求 1．必须符合赫尔辛基宣言的伦理学准则。伦理考虑：研究者应考虑临床试验用样本，如血液、羊水、胸水、腹水、组织液、胸积液、组织切片、骨髓等的获得或试验结果对受试者的风险性，应提交伦理委员会的审查意见及受试者的知情同意书。对于例外情况，如客观上不可能获得受试者的知情同意或该临床试验对受试者几乎没有风险，可不提交伦理委员会的审查意见及受试者的知情同意书，但临床研究者应提供有关伦理事宜的说明。 2．受试者的权益、安全和意志高于临床试验的需要。 3．为受试者保密，尊重个人隐私。防止受试者因检测结果而受到歧视或伤害。 4．临床前研究结果支持进行临床试验。 （二）临床试验机构及人员的要求 1．体外诊断试剂的临床试验机构应获得国家食品药品监督管理总局资质认可。 2．申请人应根据产品特点及其预期用途，综合不同地区人种、流行病学背景、病原微生物的特性等因素选择临床试验机构。临床试验机构必须具有与试验用体外诊断试剂相适应的专业技术人员，及仪器设备，并能够确保该项试验的实施。 3. 申请人应当在临床试验前制定文件明确各方的职责分工，与各临床试验机构协商制定统一的临床试验方案，按照临床试验方案组织制定标准操作规程，并组织对参加试验的所有研究者进行临床试验方案和试验用体外诊断试剂使用的培训，以确保临床试验方案和试验用体外诊断试剂操作的一致性，并在临床试验过程中促进各研究者之间的沟通。 4．在临床试验开始前，申请人应与临床试验工作人员进行临床试验的预试验，使其熟悉并掌握该产品所适用的仪器、操作方法、技术性能等，以最大限度地控制试验误差。 5．在临床试验过程中，申请人应考虑吸收流行病学、统计学、临床医学、检验医学等方面专业人员（或知识），以保证临床试验科学、合理的开展。
新药I 期临床试验申请技术指南 (草案) 国家食品药品监督管理总局（CFDA） 2016年9月
目录 一、前言 (1) 二、背景 (2) 三、与药审中心沟通交流 (3) 四、IND提交所需的特定信息 (4) （一）规定的表格 (4) （二）文件目录 (4) （三）介绍性说明和总体研究计划 (5) （四）研究者手册 (6) （五）方案 (8) （六）化学、生产和控制信息 (9) （七）药理毒理信息 (13) （八）研究药物既往在人体使用的经验 (16) （九）其他重要信息 (16) （十）相关信息 (17) 五、提交信息 (17) 六、IND过程和审评过程 (17) （一）临床试验暂停要求 (19) （二）IND修订 (20) 七、申请人的其他责任 (21)
（一）遵守法规伦理要求 (21) （二）监测正在进行的研究 (22) （三）研究药物的推销或付费 (22) （四）记录和报告 (22) （五）IND安全性报告 (22) （六）IND年度报告 (23) 八、撤回、终止、暂停或者重新启动IND (24) 附件 (26) 附件1：药品注册临床试验申报资料信息表 (26) 附件2：研究者声明表 (29) 附件3: 化药Ⅰ期临床研究CMC资料表 (32)
新药I期临床试验申请技术指南 一、前言 国家食品药品监督管理总局（CFDA）发布本技术指南旨在帮助新药研发申请人提交足够的临床试验研究申请（Investigational new drug，IND）材料，以提高新药研发与审评效率，并同时能保证药品的安全性、有效性和质量可控性。 本指导原则阐述了在中国将研究药品（包括已进行结构确证的治疗性生物工程类产品）开始用于人体研究时，所需要提供的数据。将申报资料的要求按照新药不同的研究阶段加以分类，在满足向CFDA提供评估拟进行研究所需要数据的同时，建立对同一类别IND申报的统一标准，增加IND申报要求的透明度、标准化，减少模糊性和不一致性，将有助于缩短新药批准进入临床试验的时间。 本指导原则的目的是：（1）针对I期临床试验确保有充足的数据提交给监管机构，以评价拟进行的临床研究的安全性和可行性；（2）结合IND阶段的沟通交流制度，优化IND申报流程。（3）通过规I期临床资料的数据要求，加快新药研发。通过优化申报流程与细化申报资料标准，本技术指南将促进申请人成功地提交IND。
超声软组织切割止血系统同品种 临床评价技术审查指导原则 （征求意见稿） 一、目的 为进一步规范超声软组织切割止血系统的同品种临床评价，撰写本指导原则。 本指导原则是对注册申请人和审查人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。 本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则的相关内容也将进行适时的调整。 二、适用范围 本指导原则基于《医疗器械临床评价技术指导原则》[1]（下文简称通则）并结合超声软组织切割止血系统的特点制定，适用于超声软组织切割止血系统的同品种临床评价工作。目前已上市产品最高可闭合7mm血管。 三、基本原则 注册申请人需按国家有关文件的导则要求进行临床评价。注册申请人需本着科学、客观的原则，根据申报产品实际情况确定临床评价路径，提供相应的临床评价资料。 1/ 10
若注册申请人通过同品种的方式开展临床评价，在进行临床评价时可参考通则和本指导原则。针对拟申报产品和同品种产品之间的差异，注册申请人需提供相应的支持性资料评价差异性对申报产品的安全有效性是否产生不利影响，如体外爆破压力实验和动物实验。 四、同品种临床评价 （一）同品种对比要求 如果采用同品种对比路径进行临床评价，在按照《医疗器械临床评价技术指导原则》进行同品种比对时，应重点考虑下列因素： 1.基本原理 应对比器械的工作原理和作用机理。建议选取工作原理和作用机理尽可能相同的产品作为对比器械。 2.结构组成 应分别对比主机、换能器和刀头的结构设计。其中刀头应详细对比传动杆、尖端设计、装配方式及各部分的材质，对比应包含图示和尺寸。图示应尽量清晰，以爆炸图或结构图的形式呈现，并标明所有组成部件。 3.性能要求 性能的实现需要主机、换能器和刀头的配合，性能指标应以“一个主机+一个换能器+一个刀头”为单位进行对比。建议对比所有工作模式和能量档位的性能参数，包括标称值和测试值。如果仅选择典型模式和典型档位进行比对，则应详述其典型性依据。 2/ 10
医疗器械临床试验设计指导原则 （征求意见稿） 二〇一七年十一月
目录 一、适用范围 ..................... 错误!未定义书签。 二、临床试验的开展原则 ........... 错误!未定义书签。 三、医疗器械临床试验的设计原则和特点错误!未定义书签。（一）临床试验目的 ............... 错误!未定义书签。（二）器械临床试验设计需考虑的特殊因素错误!未定义书签。 1．器械的工作原理 ................ 错误!未定义书签。2．使用者技术水平和培训 .......... 错误!未定义书签。3．学习曲线 ...................... 错误!未定义书签。4．人为因素 ...................... 错误!未定义书签。（三）临床试验设计的基本类型和特点错误!未定义书签。1.平行对照设计 ................... 错误!未定义书签。（1）随机化 ...................... 错误!未定义书签。（2）盲法 ........................ 错误!未定义书签。（3）对照 ........................ 错误!未定义书签。 2.配对设计 ....................... 错误!未定义书签。 3.交叉设计 ....................... 错误!未定义书签。 4.单组设计 ....................... 错误!未定义书签。（1）与OPC比较 .................. 错误!未定义书签。（2）与PG比较 ................... 错误!未定义书签。
附件 体外诊断试剂临床试验技术指导原则 一、概述 体外诊断试剂的临床试验（包括与已上市产品进行的比较研究试验）是指在相应的临床环境中，对体外诊断试剂的临床性能进行的系统性研究。 申请人应在符合要求的临床单位，在满足临床试验最低样本量要求的前提下，根据产品临床预期用途、相关疾病的流行率和统计学要求，制定能够证明其临床性能的临床试验方案，同时最大限度地控制试验误差、提高试验质量并对试验结果进行科学合理的分析。临床试验报告是对临床试验过程、结果的总结，是评价拟上市产品有效性和安全性的重要依据，是产品注册所需的重要文件之一。 本指导原则仅对体外诊断试剂临床试验提出了一般性的要求。由于体外诊断试剂产品具有发展快、专业跨度大、临床预期用途各异的特点，不同临床预期用途产品的临床试验方法及内容不尽相同。申请人应根据产品特点及临床预期用途，制定合理的临床试验方案。国家食品药品监督管理总局也将根据体外诊断试剂发展的需要，适时修订本指导原则。 二、临床试验的基本原则 （一）基本要求 1．临床试验必须符合赫尔辛基宣言的伦理学准则,必须获得临床试验机构伦理委员会的同意。研究者应考虑临床试验用样本，如血液、羊水、胸水、腹水、组织液、胸积液、组织切片、骨髓等的获得或试验结果对受试者的风险性，应提交伦理委员会的审查意见及受试者的知情同意书。对于例外情况，如客观上不可能获得受试者的知情同意或该临床试验对受试者几乎没有风险，可经伦理委员会审查和批准后免于受试者的知情同意。 2．受试者的权益、安全和健康必须高于科学和社会利益。 3．为受试者保密，尊重个人隐私。防止受试者因检测结果而受到歧视或伤害。 4．临床前研究结果支持进行临床试验。 （二）临床试验机构及人员的要求 1. 第三类体外诊断试剂申请人应当选定不少于3家（含3家）、第二类体外诊断试剂申请人应当选定不少于2家（含2家）临床试验机构，按照有关规定开展临床试验。 2．体外诊断试剂的临床试验机构应获得国家食品药品监督管理总局资质认可。 3．申请人应根据产品特点及其预期用途，综合不同地区人种、流行病学背景、病原微生物的特性等因素选择临床试验机构。临床试验机构必须具有与试验用体外诊断试剂相适应的专业技术人员及仪器设备，并能够确保该项试验的实施。 4. 申请人应当在临床试验前制定文件明确各方的职责分工，与各临床试验机构协商制定统一的临床试验方案，按照临床试验方案组织制定标准操作规程，并组织对参加试验的所有研究者进行临床试验方案和试验用体外诊断试剂使用的培训，以确保临床试验方案和试验用体外诊断试剂操作的一致性，并在临床试验过程中促进各研究者之间的沟通。 5．在临床试验开始前，申请人应与临床试验工作人员进行临床试验的预试验，
市第二类体外诊断试剂 临床试验指导原则版 HEN system office room 【HEN16H-HENS2AHENS8Q8-HENH1688】
北京市第二类体外诊断试剂临床试验指导原则（2016年版） （征求意见稿） 本原则适用于指导北京市第二类体外诊断试剂检测方法等效性临床研究，对临床试验机构和参比系统的选择、样本要求、临床实验方案、临床试验数据分析等提出了一般性要求。申请人应在完成产品分析性能评估、拟定产品标准后，方可申请该产品的临床评价。临床评价开始前，申请人应根据产品特点及使用目的，确定临床评价的项目和方法，制定合理可靠的临床评价方案。 申请人应根据国家相关法律法规、标准及技术指导原则的要求合理评价产品的安全性和有效性。 一、临床试验机构的选择 临床评价开始前，申请人应根据申报产品特点选择临床试验机构。临床试验机构应当具有与申报产品相适应的条件及能力。试验机构的选择应符合以下要求： （一）应选择至少两家获得国家食品药品监督管理总局资质认可的医疗机构。医疗机构的临床实验室（简称实验室）应符合《医疗机构临床实验室管理办法》（卫医发〔2006〕73号）的要求，并优先考虑经中国合格评定国家认可委员会（CNAS）依据《医学实验室质量和能力认可准则》（CNAS-CL02等同ISO15189）或《检测和校准实验室能力认可准则》（CNAS-CL01等同ISO17025）认可的实验室。 （二）实验室应有完善的室内质控程序，并应优先选择连续两年以上室间质量评价相关专业结果合格的实验室。整个实验过程都应处于有效的质量控制下，并有措施保证试验数据的准确性及可重复性。
5个技术指导原则 兽用中药、天然药物临床试验技术指导原则 (3) 一、概述 (3) 二、兽用中药、天然药物临床试验的基本内容 (3) (一)靶动物安全性试验 (3) (二)实验性临床试验 (3) (三)扩大临床试验 (3) 三、兽用中药、天然药物临床试验的共性要求 (4) (一)以中兽医学理论为指导 (4) (二)试验设计原则 (4) (三)试验方案 (5) (四)试验记录 (6) (五)统计方法 (7) (六)结论推导 (7) (七)临床试验报告 (7) 四、靶动物安全性试验 (7) 五、实验性临床试验 (7) (一)—般性原则 (7) (二)人工发病或复制病证模型 (7) (三)自然病例的临床试验 (8) 六、扩大临床试验 (9) (一)一般性原则 (9) (二)试验设计 (9) 兽用中药、天然药物临床试验报告的撰写原则 (10) 一、概述 (10) 二、临床试验报告的结构与内容 (10) (一)报告封面或扉页 (10) (二)报告目录 (10) (三)缩略语 (10) (四)报告摘要 (10) (五)报告正文 (11) (六)附件 (13) 兽用中药、天然药物安全药理学研究技术指导原则 (14) 一、概述 (14) 二、基本原则 (14) 三、基本内容 (14) (一)受试物 (14) (二)生物材料 (14) (三)样本数和对照 (15) (四)给药途径 (15) (五)剂量或浓度 (15) (六)给药次数和检测时间 (15) (七)观察指标 (15) (八)结果及分析 (16)
四、名词解释 (16) 兽用中药、天然药物通用名称命名指导原则 (17) 一、基本原则 (17) 二、命名细则 (17) (一)药材命名 (17) (二)饮片命名 (18) (三)提取砌命名 (18) (四)成方制剂命名 (18) 兽用中药、天然药物质量控制研究技术指导原则 (20) 一、概述 (20) 二、处方及原料 (20) 三、制备工艺 (20) 四、质量研究及质量标准 (20) (一)质量研究的文献资料 (20) (二)质量研究的试验资料 (21) (三)质量标准草案及起草说明 (21) 1．质量标准制定前提 (21) 2．质量标准内容及起草说明 (21) 3．标准物质内容及要求 (23) 五、制剂稳定性试验要求 (24) 六、参考文献 (24)
关于印发药物Ⅰ期临床试验管理指导原则（试 行）的通知 国食药监注[2011]483号 各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局），总后卫生部药品监督管理局： 为加强药物Ⅰ期临床试验的管理，有效的保障受试者的权益与安全，提高药物Ⅰ期临床试验的研究质量与管理水平，根据《中华人民共和国药品管理法》、《药品注册管理办法》和《药物临床试验质量管理规范》等有关规定，国家局组织制定了《药物Ⅰ期临床试验管理指导原则（试行）》，现予印发。请你局组织本行政区域内药物临床试验机构学习，参照执行。 附件：《药物Ⅰ期临床试验管理指导原则（试行）》起草说明 国家食品药品监督管理局 二O一一年十二月二日 药物Ⅰ期临床试验管理指导原则（试行） 第一章总则
第一条为加强药物Ⅰ期临床试验（以下简称I期试验）的管理，有效地保障受试者的权益与安全，提高Ⅰ期试验的研究质量与管理水平，根据《中华人民共和国药品管理法》、《药品注册管理办法》、《药物临床试验质量管理规范》等相关规定，参照国际通行规范，制定本指导原则。 第二条本指导原则适用于Ⅰ期试验，旨在为Ⅰ期试验的组织管理和实施提供指导。人体生物利用度或生物等效性试验应参照本指导原则。 第二章职责要求 第三条申办者应建立评价药物临床试验机构的程序和标准，选择、委托获得资格认定的I期试验研究室进行Ⅰ期试验。 第四条申办者应建立质量保证体系，对I期试验的全过程进行监查和稽查，确保临床试验的质量，保障受试者的权益与安全。 第五条申办者可以委托合同研究组织（CRO）执行I期试验中的某些工作和任务。委托前对合同研究组织的研究条件、能力、经验以及相应的质量管理体系进行评价。当合同研究组织接受了委托，则本指导原则中规定的由申办者履行的责任，合同研究组织应同样履行。申办者对临床试验的真实性及质量负最终责任。 第六条Ⅰ期试验研究室负责Ⅰ期试验的实施。研究者应遵循临床试验相关法律法规、规范性文件和技术指导原则，执行临床试验方案，保护受试者的权益与安全，保证临床试验结果的真实可靠。