第一章绪论
教学要点与教学目标：掌握生物药物的概念和种类
了解生物药物的制备过程
了解分离纯化在制药工艺学的重要性
掌握分离纯化的特点
第一节生物药物概述
一、生物药物的定义
人类防病、治病的三大药源：化学药物、生物药物、中草药生物药物：是利用生物体、生物组织或其成分，综合应用生物学、生物化学、微生物学、免疫学、物理化学和药学的原理与方法进行加工、制造而成的一大类预防、诊断、治疗制品。
广义的生物药物包括从动物、植物、微生物等生物体中制取的各种天然生物活性物质及其人工合成或半合成的天然物质类似物。由于抗生素发展迅速，已成为制药工业的独立门类，所以生物药物主要包括生化药品与生物制品及其相关的生物产品。随着分子生物学、免疫学与现代生化技术和生物工程学的迅猛发展，生物药物已成为当前新药研究开发中最有前景的一个中药领域。
二、生物药物的研究范围
（一）生物药物发展过程
生物药物是一类既古老又年轻的新型药物。
1.历史
2.生物药物发展的三个阶段
按照制品的纯度，工艺特点和临床疗效特征，生物药物的发展大致可分为三个阶段
（1）第一阶段特点是低纯度，低产量。
（2）第二阶段根据生物化学和免疫学原理，应用近代生化分离技术从生物体制取的具有针对性治疗作用的特异生化成分的生物药物。
（3）第三阶段应用生物技术生产的天然生物活性物质以及通过蛋白质工程原理设计制造地具有比天然物质更高活性的类似物或与天然品结构不同的全新的药理活性成分的生物药物。
3.生物药物的研究方向
三、生物制药工艺学的性质与任务
《生物制药工艺学》是从事各种生物药物的研究、生产和制剂的综合性应用技术科学。
（一）研究内容
包括生化制药工艺、生物制品制造与相关的生物医药产品的生产工艺。主要讨论各类生物药物的来源、结构、性质、制造原理、工艺过程、生产技术操作和质量控制。所以《生物制药工艺学》是一门理论与实践紧密结合的崭新的综合性制药工艺学。（二）具体任务
1.生物药物的来源及其原料药物生产的主要途径和工艺过程；
2.生物药物的一般提取、分离、纯化、制造原理与生产方法；
3.各类生物药物的结构、性质、用途及其工艺过程和质量控制。
现在生物制药工艺正在成为高科技发展领域的一个重要工业门类，生物制药工艺学也必将取得更大发展。
四、生物药物的特点
新陈代谢是生命的基本特征之一，生物体是有组织的统一整体。生物体组成物质及其在体内进行一连串代谢过程都是相互联系，相互制约的。所谓疾病主要是机体受到内外环境的改变而使代谢失常，导致起调控作用的酶、激素及核酸、蛋白质等生物活性物质自身或环境发生障碍。维持正常代谢的各种生物活性物质应是人类长期进化和自然选择的合理结果，根据其构效关系进行结构的修饰和必造使之更有效、更专一、更合理地为机体所接受。在机体需要时（如生病时），应用这些活性物质作为药物来补充调整、增强、抑制、替换或纠正人体的代谢失调，势必比较地有效和合理。如用胰岛素治疗糖尿病，用细胞色素C治疗因组织氧化还原过程障碍及因组织缺点氧所引起的一系列疾病等，1．所以生物药物在医疗上具有药理活性高、针对性强、毒性低、副作用小、疗效可靠及营养价值高等特点。
2．生物药物的有效成分在生物材料中浓度都很低，杂质的含量相对比较高。
3.统一的质量管理要求。
五、生物药物的分类
生物药物的分类方法多种，可以按生理功能和临床用途分类，还可以按其来源和制造方法进行分类，但通常是按其化学本质和化学特征进行分类。
（一）生化药物
生化药物的有效成分和化学本质多数已比较清楚，故一般按其化学本质和药理作用进行分类和命名。
1.氨基酸类药物
氨基酸类药物有个别氨基酸制剂和复方氨基酸制剂两类。
（1）个别氨基酸制剂胱氨酸用于抗过敏、肝炎及白细胞减少症；蛋氨酸用于防治肝炎、肝坏死、脂肪肝；精氨酸、鸟氨酸用于肝昏迷；谷氨酸用于肝昏迷、神经衰弱和癫痫。
（2）复方氨基酸制剂
2.多肽和蛋白质类药物
3.酶与辅酶类药物
4.核酸及其降解物和衍生物
5.多糖类药物
6.脂类药物
7.细胞生长因子与组织制剂
(二)生物制品
生物制品有预防用制品、治疗用制品和诊断用制品。略
六、生物药物的用途
生物药物广泛用作医疗用品，特别在传染病的预防和某些疑难病的诊断和治疗上起着其他药物所不能替代的独特作用，随着预防医学和保健医学的发现，生物药物正日益深入到其他人民生活的各个领域，大大扩大了其应用范围。
（一）作为治疗药物
（二）作为预防药物
（三）作为诊断药物
（四）用作其他生物医药领域
七、生物药物的制造方法
生物药物的制造主要包括以下工艺过程：生物材料的选取与预处理；从生物材料中提取有效活性成分；有效成分的分离、纯化、后处理及制剂。
第二节生物分离
一、生物分离的基本概念
生化分离技术是指从含有目标产物的发酵液、酶反应液或动植物细胞培养液中，提取、
精制并加工制成高纯度的、符合规定要求的各种产品的生产技术，又称为下游加工技术。生化分离过程有别于一般的化学分离过程，它是依据生物产品的特殊性而采取一定技术处理手段的加工过程。
二、生化分离过程的重要性及其特点
要想从各种杂质的总含量大大多于目标产物的悬浮液中制得最终所需的产品，必须经过
一系列必要的分离纯化过程才能实现。因此，生化分离技术是生物技术产品制备过程中的必
要技术手段，具有十分重要的地位。由于生化产品的特点导致生化分离过程实施十分艰难，
且需付出昂贵的代价。据各种资料统计，分离纯化过程的成本在产品总成本中占有的比例越
来越高。如化学合成药物的分离成本是合成反应成本的1-2倍; 抗生素类药物的分离纯化
费用约为发酵部分的3-4倍；对维生素和氨基酸等药物的分离纯化费用而言，约为1.5-2
倍；对于新开发的基因药物和各种生物药品，其分离纯化费用可占整个生产费用的80％～
90％。由此可以看出，分离与纯化技术直接影响着产品的总成本，制约着产品生产工业化的
进程。没有下游加工过程的配套就不可能有工业化结果，没有下游加工过程的进步就不可能
有工业化的经济效益。开发和研究新的先进的适合于不同产品的分离纯化技术和过程是提高
经济效益，顺利实现产品工业化的重要途径。
在分离与纯化过程中，要克服分离步骤多、加工周期长、影
响因素复杂、控制条件严
格、生产过程中不确定性较大、收率低且重复性差的弊端，就必须综合运用多种现代分离与
纯化技术手段，才能保证产品的有效性、稳定性、均一性和纯净度，使产品质量符合标准要
求。
下游加工过程呈现如下几方面特点。
1、常无固定操作方法可循
2、生物材料组成非常复杂
3、分离操作步骤多，不易获得高收率
4、培养液（或发酵液）中所含目的物浓度很低，而杂质含量却很高
5、分离进程必须保护化合物的生理活性
6、生物活性成分离开生物体后，易变性、破坏
7、基因工程产品，一般要求在密封环境下操作。
①发酵液中杂质成分复杂，它们的确切组分不十分清楚，这给过程设计造成困难。生
物分离实际上是利用各种物质的性质差别进行的分离，对成分的数据缺乏是现在下游加工过
程共同的障碍。
②起始浓度低，最终产品要求纯度高，常需多步分离，致使收率较低。例如，发酵液
中抗生素的质量分数为1％- 3％、酶为0.1％-0.5％、维生素B12为0.002％-0.005％、
胰岛素不超过0.01％、单克隆抗体不超过0.0001％，而杂质含量却很高，并且杂质往往与
目标药物成分有相似的结构，从而加大了分离的难度。如有的产品达到要求要经过9步分离
操作才能完成，即使每步的收率达90％，最终的收率也只能达到38％。
③生物物质很不稳定，从某种程度上来说，生物产品不是以量的多少来衡量，而是生
物活性的量化，因此对其就还有活性要求。遇热、极端,有机溶剂都会引起生物物质失
活或分解，如蛋白质的生物活性与一些辅因子、金属离子的存在和分子的空间构型有关。剪
切力会影响蛋白质的空间构型，促使其分子降解，从而影响蛋白质活性，这是分离过程中要
考虑的。因此，生化分离过程通常在十分温和的条件下操作，以避免因强烈外界因子的作用
而丧失产品的生物活性，同时生产要尽可能迅速，缩短加工时间。
④发酵和培养很多是分批操作，生物变异性大，各批发酵液不尽相同，这就要求下游
加工设备有一定的操作弹性，特别是对染菌的批号，也要能处理。
发酵液的放罐时间、发酵
过程中消沫剂的加人都对提取有影响。另外，发酵液放罐后，由于条件改变，还会继续按另
一条途径发酵，同时也容易感染杂菌，破坏产品，所以在防止染菌的同时，整个提取过程要
尽量缩短发酵液存放的时间。另外发酵废液量大，生化需氧量()值较高，必须经过
生物处理后才能排放。
⑤某些产品在分离与纯化过程中，还要求无菌操作。对基因工程产品，还应注意生物
安全问题，即在密闭环境下操作，防止因生物体扩散对环境造成危害。
由于生化产品生产所用原料的多样性，反应过程的复杂性，产品质量要求的高标准性，
使生化分离技术发展迅速，许多新型分离技术应运而生，成为生化制品生产技术的重要组成
部分之一。因此，为了更好地从事生化产品的生产工作，掌握一定的生化分离技术尤为
必要。
三、生物分离的一般工艺流程
一般来说，生化分离过程主要包括4个方面：
①原料液的预处理和固液分离；
②初步纯化（提取）；
③高度纯化（精制）；
④成品加工。
下游加工的一般工艺过程如图0-2所示。但就具体产品其提取和精制工艺要根据发酵液的特点和产品的要求来决定。如有的可以直接从发酵液中提取，可省去固液分离过程。
注：（1）胞内产物需经细胞破碎，细胞碎片分离等步骤；胞外产物则将细胞去除后，对余下的液体即可进行初步纯化。（2）在初步纯化及其以前的各步操作，处理的体积较大，着重于浓缩，称为提取或分离；以后各步为精细的分离操作，着重于纯化，称为精制（或纯化）。
四、生物分离的各阶段的常用方法
（1）发酵液的预处理
加热
调
絮凝和凝聚
（2 ）固液分离
沉降
离心分离
过滤
错流过滤
（3）细胞破碎
机械法
高压匀浆、高速珠磨
超声波破碎
非机械法
化学法、酶解法、渗透压冲击法、冻结融化法、干燥法（4 ）初步纯化
沉淀法
吸附法
萃取法
超滤法
（5）高度纯化
层析
亲和层析、凝胶层析、离子交换层析
电泳
结晶和重结晶
（6 ）成品加工
无菌过滤
去热原
干燥
冷冻干燥、喷雾干燥
制剂
思考题：
1 生物药物的概念和种类？
2 生物药物的制备过程？
3 分离纯化的特点？
参考书：
1 《生物制药工艺学》吴梧桐主编中国医药科技出版社
2 《生物制药设备和分离纯化技术》李津主编化学工业出版社
3 《生化分离技术》于文国主编化学工业出版社
4 《分离纯化工艺原理》顾觉奋主编中国医药科技出版社
5 《生物分离工程》孙彦主编化学工业出版社
第一章绪论 1、生物药物广泛应用于医学各领域，按功能用途可分为三类，分别是（）、（）、（) 2、生物技术制药发展历程经历了飞速发展的四个十年，分别是（）、（）、（）、（）。 3、生物技术所含的主要技术范畴有（）、（）、（）、（）、（）、（）、（）、（）和（）。 4、下列哪个产品不是用生物技术生产的（） A 青霉素 B 淀粉酶 C 乙醇 D 氯化钠 5、我国科学家承担了人类基因组计划（）的测序工作 A 10% B 5% C 1% D 7% 6、生物技术 7、生物技术药物 8、生物技术制药 第二章基因工程制药 1、基因工程药物制造的主要步骤是：（）、（）、（）、（）、（）、（）。 2、目的基因获得的主要方法是（）、（）、（）、（）。 3、基因表达的微生物宿主细胞分为2大类。第一类为（），目前常用的主要有（）；第二类 为（），常用的主要有（）。 4、基因工程药物的分离纯化一般不应超过5个步骤，包括（）、（）、（）、（）和（）。 5、在基因工程药物分离纯化过程中，基因重组蛋白的分离比较困难，可用（）、（）、（）、 （）的方法，达到初步分离的目的。 6、人工化学合成DNA新形成的核苷酸链的合成方向是（），合成的DNA 5’末端是（），3’ 末端是（）。 7、凝胶过滤法是依赖（）来分离蛋白组分 A、分子大小 B、带电状态 C、分子质量 D、解离状态 8、可用于医药目的的蛋白质和多肽药物都是由相应的（）合成的 A RNA B 基因 C 氨基酸 D 激素 9、用反转录法获得目的基因，首先必须获得（） P13cDNA文库法 A tRNA B cDNA C rRNA D mRNA 10、那一类细菌不属于原核细胞（） A 大肠杆菌 B 枯草芽孢杆菌 C 酵母 D 链霉菌 11、基因工程菌的生长代谢与（）无关 A 碳源 B RNA聚合酶 C 核糖体 D产物的分子量 12、基因工程菌的高密度发酵过程中，目前普遍采用（）作为发酵培养基的碳源 A 葡萄糖 B 蔗糖 C 甘油 D甘露醇 13、下列那种色谱方法是依据分子筛作用来纯化基因工程药物（） A 离子交换色谱 B 亲和色谱 C 凝胶色谱 D气相色谱 简答: 1、基因工程制药的概念？ 2、什么是载体？载体主要有哪几种？ 3、质粒载体的三种构型是什么？质粒载体的性质？用于克隆表达质粒载体的三个要素是 什么？ 4、目的基因常用的制备方法有哪四种？这四种方法的基本步骤是什么？
第一章绪论 一、选择题 1. 生物药剂学阐明的是药物的剂型因素、用药对象的生物因素与药效三者之间的关系，以 下不属于剂型因素的是：（） A. 药物的物理、化学性质 B. 处方中赋形剂的性质与质量 C. 处方中药物的配伍及药物在体内的相互作用 D. 用药对象的种族、年龄和生理条件的差异 2. 关于用药对象的生物因素，下面不正确的是：（） A. 种族差异 B. 性别差异 C. 身材差异 D. 年龄差异 3. 以下不属于生物药剂学研究内容的是：（） A. 固体制剂的溶出速率和生物利用度研究 B. 研究改进药物溶出速率和提高生物利用度的方法 C. 对药物晶型与吸收方面的研究 D. 新的药用辅料设计与合成的研究 4. 生物药剂学研究目的叙述中，不正确的是：（） A.为了正确评价药剂质量 B.设计合理剂型，处方及生产工具 C.评价药物的稳定性 D.为临床用药提供科学依据 5. 研究体内药物动态行为与量变的规律性的学科是：（） A. 临床药剂学 B. 生物药剂学 C. 药物动力学 D. 工业药剂学 6. 研究药物的剂型因素、用药对象的生物因素与药效三者之间关系的学科是：（） A. 药物动力学 B. 生物药剂学 C. 临床药剂学 D. 工业药剂学 7. 以下一般不作为生物药剂学实验中测定样本的是：（） A. 血液 B. 唾液 C. 汗液 D. 尿液 8. 以下方法中不可以用来增加药物生物利用度的是：（） A. 微粉化 B. 制备固体分散物 C. 改变晶型 D. 改变用药对象 9. 以下属于用药对象的生物因素的是：（） A. 剂型差异 B. 给药途径差异 C. 理化性质差异 D. 年龄差异 10.可以通过微粉化或固体分散物方法，增加其溶解度或体内吸收的药物是：（） A. 难溶性药物 B. 脂溶性药物 C. 水溶性药物 D. 高分子药物 二、填空题 1. 生物药剂学研究在体内的吸收、分布、代谢与排泄的过程，阐明药物的剂型因素、用药对象的生物因素与药效三者之间的关系。 2. 药效是指某药物及其制剂的及副作用、毒性等方面的总评价。 3. 对进行微粉化或固体分散物，可以增加其溶解度或体内吸收。 三、判断改错题 1. 生物药剂学实验测得的指标是判断某药在临床上有效或无效的最终指标。（） 1
第一章绪论 1、生物药物（biopharmaceuticals）利用生物体、生物组织或其成分（初级代谢和次级代谢产物），综合应用多门 学科的原理和方法进行加工、制造而成的一大类药物。 2、生物药物的特性1）药理学特性：在化学构成上十分接近于体内的正常生理物质，容易为机体吸收利用。（1） 治疗的针对性强、药理活性高、疗效高细胞色素c用于治疗组织缺氧所引起的一系列疾病（2）毒副作用小、营养价值高注射用的纯ATP可以直接供给机体能量；蛋白质、核酸、糖类、脂类等生物药物本身就直接取自体内（3）生理副作用时有发生（缺点）生物体之间的种属差异或同种生物体之间的个体差异都很大，所以用药时会发生免疫反应和过敏反应。2）原料的生物学特性（1）原料中的有效物质含量低，杂质多激素、酶在体内含量极低。（尿激酶）（2）原料的多样性（来源多样性）（3）易腐败（缺点）生物药物营养价值高，易染菌、腐败。生产过程中应低温、无菌。（4）注射用药有特殊要求生物药物易被肠道中的酶所分解，所以多采用注射给药，注射药比口服药要求更严格（均一性、安全性、稳定性、有效性）（理化性质、检验方法、第二章生物药物的质量管理与控制 1、生物药物质量检验的程序与方法 基本程序：取样→鉴别→检查→含量测定→写出检验报告 1）取样：均匀、合理、有代表性。 2）药物的鉴别试验：化学反应法、紫外分光光度法、色谱法、酶法、电泳法等。 3）药物的杂质检查：分为一般杂质（如酸、碱、水分、氯化物、硫酸盐、砷盐、重金属）和特殊杂质；检查方法：对照法、灵敏度法、比较法。 4）药物的安全性检查(安全性)：热源检查、药物的降压物质检查 5）药物含量（效价）测定（有效性）： ? 含量表示方法：有效物质的百分数表示，此百分数均系指重量百分数 ? 生物效价或者酶活力单位（对照或标准比对） ? 另外对于制剂，含量（效价）的限度一般用含量占标示量的百分率来表示 6）检验报告的书写 2、中华人民共和国药典 根据药物自身的理化与生物学特性，按照批准的处方来源、生产工艺、贮藏运输条件等所制定的、用以检测药品质量是否达到用药要求并衡量其质量是否稳定均一的技术规定。 3、1）药品生产质量管理规范（GMP） ? GMP是Good Manufacturing Practice，即药品生产质量管理规范。 ? 对药物的生产实行全面管理，是全员全过程的管理。 ?GMP的三大要素：人为产生的错误减小到最低；防止对医药品的污染和低质量医药品的产生；保证产品高质量的系统设计。 2）药品安全试验规范（GLP） ? GLP：Good Laboratory Practice，即药品安全试验规范；非临床研究质量管理规范 ? 主要内容是在规定试验条件下，进行药效、毒性动物试验的准则：对急性，亚急性，慢性毒性试验，生殖试验，致癌，致畸，致突变以及其它毒性试验等临床前安全试验作出规定，是保证药品安全有效的法规 ? 目的：实验研究的质量可靠；实验数据的可信 3）药物临床试验管理规范（GCP） ? GCP：Good Clinical Practice，药物临床试验管理规范 ? 药品临床试验是指在任何人体（健康的志愿者或病人）进行的药品系统性研究，以证实或揭示试验用药品的作用及不良反应等 ? 目的：保证临床试验过程规范，结果科学可靠；保证受试者的权益并保障其安全。 4、加速试验：对药物短时间内施加强应力，促使药物加速反应，按照一定的方法推测其有效期。低温观测法、恒 温法和变温法 第二章抗生素概述 1、抗生素定义: 生物细胞产生的能以低浓度抑制其他生物细胞生长或功能的化学物质。 1）药理活性物质:作用于动植物体本身的生理功能（如免λ疫调节、降血脂、降血糖、降血压、抗炎、减肥、动植物生长促进、植物生长抑制等） 2）抗生素:作用于动植物体内的寄生（或赘生）生物（细λ菌、真菌、病毒、癌细胞等）瓦克斯曼创造了新
制药工艺复习整理 第一章绪论 GLP(Good Laboratory Practice) 药物非临床研究质量管理规范 GCP (Good Clinical Practice) 药物临床试验质量管理规范 GMP(Good Manufacturing Practice )药物生产质量管理规范 1.研究对象 药物生产过程共性规律及应用,包括制备原理+工艺路线+质量控制 2.主要内容 a)实验室(小试)工艺 工艺路线设计与选择,反应与产物合成得动力学及其影响因素,质控标准与方 法学 b)中试放大工艺 工艺参数得影响因素,工业化工艺研究与优化 c)在车间生产若干批号后,制定生产工艺规程 制定或修订生产工艺规程,工艺验证,产品得安全有效生产 3.药物生产过程分类 化学制药、生物制药、中药制药、制剂工艺学 4.制药工艺要求 最安全、最经济、最便捷、绿色工艺(三废:废水、气、渣) 5.生物制药工艺 以生物体与生物酶反应过程为基础,生产制造出商品化药物得工艺。 上游工艺/生物加工过程:以生物材料为核心,目得在于获得药物,包括菌株与细胞系得建立、微生物发酵/细胞培养工艺等 下游工艺/生物分离过程:以药物后处理为核心,包括提取、分离、精制工艺、产品质量检测及保证等。 6.化学制药工艺学 全合成制药:磺胺嘧啶,阿司匹林,普鲁卡因 半合成制药:多烯紫杉醇,头孢类抗生素
手性制药:阿托伐她汀,阿奇霉素 7.传统生物制药技术 a)天然生物材料得提取 b)微生物发酵制药 c)动物细胞培养技术制药 8.现代生物技术制药 a)基因工程技术制药 b)抗体工程技术制药 c)合成生物技术制药
第十一章抗生素发酵生产工艺 11、1概述 一、定义与命名 1.定义 由微生物、植物与动物产生得(或化学合成获得得)能在低微浓度下选择性抑制或杀灭其她生物得有机物质。 2.命名原则 根据来源生物得属名。青霉素 根据化学结构得性质。四环素 一些习惯性俗名、发现得地名等。井岗霉素 二、分类 三、抗生素生产工艺技术得研究 ●第一条途径:微生物发酵生产工艺。多数。成本低,周期长。 ●第二条途径:全化学合成生产工艺。结构相对简单得抗生素。 ●第三条途径:半合成生产工艺,利用化学方法修饰改良生物合成得抗生素,扩大抗菌 谱、提高疗效与降低毒副作用等,获得新抗生素。 ●微生物合成抗生素包括上游发酵与下游提取两部分,对于剂型产品,还需经过相应 得制剂工艺 11、2 青霉素得生产工艺 一、概述 (1)作用机理 ●细胞壁合成中肽多糖合成得第三阶段,肽多糖得D-丙氨酰-D-丙氨酸二肽类似 物竞争性与转肽酶结合,使转肽酶不能催化多肽链之间得交联 ●生长中得细胞有效,静止细胞无效 ●高效、安全得抗细菌感染药 (2)应用 ●临床抗感染治疗:多数革兰氏阳性菌与某些阴性菌及螺旋体等。毒性小,但需要 皮试。
第一章绪论 1、生物技术药物：一般来说，采用DNA重组技术或其他生物技术研制的蛋白质或核酸类 药物。 2、生物药物按其功能用途可以分为三类：（1）治疗药物；（2）预防药物；（3）诊断药物。 3、生物技术药物的特性：（1）分子结构复杂；（2）具有种属特异性；（3）治疗针对性强， 疗效高；（4）稳定性差；（5）基因稳定性；（6）免疫原性；（7）体内的半衰期短；（8）受体效应；（9）多效性和网络效应；（10）检的特异性 4、生物技术制药的特性：高技术；高投入；长周期；高风险；高收益。 第二章基因工程制药 1、基因工程制药的药物都是用传统方法很难生产的珍贵稀有的药品，主要是医用活性蛋白 和多肽类，包括：(1)免疫性蛋白，各种抗原和单克隆抗体。(2)细胞因子，如各种干扰素,白细胞介素，集落刺激生长因子，表皮生长因子及凝血因子。（3）激素，如胰岛素，生长激素，心钠素。（4）酶类，如尿激酶，链激酶，葡激酶，组织型纤维蛋白溶酶原激活剂及超氧化物歧化酶等。 2、我国科学家经过8年刻苦攻关，成功地研制出世界上第一个采用中国健康人白细胞中克 隆的A1B型干扰素基因，组建杂交质粒，传染大肠杆菌使之高效表达的人A1B干扰素。 3、基因工程技术是将所要重组对象的目的基因插入载体，拼接，转入新的宿主细胞，构建 成工程菌，实现遗传物质的重新组合，并使目的基因在工程菌内进行复制和表达的技术。 4、基因工程药物制造的主要步骤：获得目的基因—组建重组质粒—构建基因工程菌—培养 工程菌—产物分离纯化—除菌过滤—半成品检定—成品检定—包装。 5、简单叙事反转录法克隆基因的主要步骤：mRNA的纯化；CDNA第一链的合成；CDNA 第二链的合成；CDNA克隆；将重组体导入宿主细胞；CDNA文库的鉴定；目的CDNA 的分离和鉴定。 6、目前克隆真核基因常用的方法：化学合成和反转录法。 7、基因表达的微生物宿主细胞分为两类：原核生物，目前常用的有大肠杆菌，枯草芽孢杆 菌，链霉菌。真核生物，常用的有酵母，丝状真菌。 8、目前使用最广泛的宿主菌是大肠杆菌和酿酒酵母。 9、影响目的基因在大肠杆菌中表达的因素：（1）外源基因的剂量；（2）外源基因的表达效 率：启动子的强弱；核糖体结合位点的有效性；SD序列和起始密码的间距；密码子组成。（3）表达产物的稳定性；（4）细胞的代谢负荷；（5）工程菌的培养条件。 10、融合蛋白：融合蛋白的氨基端是原核序列，羧基端是真核序列，这样的蛋白质是由 一条短的原核多肽和真核蛋白结合在一起的。 11、非融合蛋白：是指在大肠杆菌中表达的蛋白以真核的mRNA的AUG为起始，在 其氨基端不含任何细菌多肽序列。 12、质粒的不稳定分为分裂不稳定和结构不稳定。 13、质粒的分裂不稳定：是指工程菌分裂时出现一定比例不含质粒的子代菌的现象，它 主要与两个因素有关，一是含质粒菌产生不含质粒子代菌的频率，质粒丢失率与宿主菌，质粒特性和培养条件有关；二是这两种菌比生长速率差异的大小。 14、提高质粒稳定性的方法：选择合适的宿主菌；选择合适的载体；选择压力；分阶段 控制培养；控制培养条件；固定化。 15、接种量：是指移入的种子液体积和培养液的体积的比例。 16、基因工程药物的分裂纯化特点：（1）目的产物在初始物料中含量低；（2）含目的产 物的初始物料组成复杂；（3）目的产物的稳定性差；（4）种类繁多；（5）应用面广。17、分离纯化的基本过程的5个步骤：包括细胞破碎，固液分离，浓缩与初步纯化，高
第一章绪论 教学要点与教学目标：掌握生物药物的概念和种类 了解生物药物的制备过程 了解分离纯化在制药工艺学的重要性 掌握分离纯化的特点 第一节生物药物概述 一、生物药物的定义 人类防病、治病的三大药源：化学药物、生物药物、中草药 生物药物：是利用生物体、生物组织或其成分，综合应用生物学、生物化学、微生物学、免疫学、物理化学和药学的原理与方法进行加工、制造而成的一大类预防、诊断、治疗制品。 广义的生物药物包括从动物、植物、微生物等生物体中制取的各种天然生物活性物质及其人工合成或半合成的天然物质类似物。由于抗生素发展迅速，已成为制药工业的独立门类，所以生物药物主要包括生化药品与生物制品及其相关的生物产品。随着分子生物学、免疫学与现代生化技术和生物工程学的迅猛发展，生物药物已成为当前新药研究开发中最有前景的一个中药领域。 二、生物药物的研究范围 （一）生物药物发展过程 生物药物是一类既古老又年轻的新型药物。 1.历史 2.生物药物发展的三个阶段 按照制品的纯度，工艺特点和临床疗效特征，生物药物的发展大致可分为三个阶段 （1）第一阶段特点是低纯度，低产量。 （2）第二阶段根据生物化学和免疫学原理，应用近代生化分离技术从生物体制取的具有针对性治疗作用的特异生化成分的生物药物。 （3）第三阶段应用生物技术生产的天然生物活性物质以及通过蛋白质工程原理设计制造地具有比天然物质更高活性的类似物或与天然品结构不同的全新的药理活性成分的生物药物。 3.生物药物的研究方向 三、生物制药工艺学的性质与任务 《生物制药工艺学》是从事各种生物药物的研究、生产和制剂的综合性应用技术科学。（一）研究内容 包括生化制药工艺、生物制品制造与相关的生物医药产品的生产工艺。主要讨论各类生物药物的来源、结构、性质、制造原理、工艺过程、生产技术操作和质量控制。所以《生物制药工艺学》是一门理论与实践紧密结合的崭新的综合性制药工艺学。 （二）具体任务 1.生物药物的来源及其原料药物生产的主要途径和工艺过程； 2.生物药物的一般提取、分离、纯化、制造原理与生产方法； 3.各类生物药物的结构、性质、用途及其工艺过程和质量控制。 现在生物制药工艺正在成为高科技发展领域的一个重要工业门类，生物制药工艺学也必将取得更大发展。 四、生物药物的特点 新陈代谢是生命的基本特征之一，生物体是有组织的统一整体。生物体组成物质及其在
云南大学硕士招生考试 916-《制药工艺学》考试大纲 《制药工艺学》专业课程考试大纲适用于云南大学制药工程专业的硕士研究生入学考试，涉及两大部分内容：（1）制药工艺学课程，（2）有机化学课程。考题总分为150分，其中第一部分制药工艺学课程考试内容约占85分，第二部分有机化学课程考试内容约占65分。 要求学生全面掌握制药工艺学的基本概念、基本原理和基本技能，熟悉代表性产品的工艺研究、工艺过程与控制原理等，具有应用所学知识进行分析和解决工艺过程中存在问题的初步能力。 一、考试的内容 （一）制药工艺学部分考试内容： 1、绪论 制药工艺学研究的对象与内容、化学合成药物的生产特点、GLP、GMP、GSP、GCP、实验室工艺研究过程、中试放大研究过程、我国现阶段制药工业主要发展战略、创新药的概念及研究开发过程、仿制药的概念及研究开发过程、药品注册管理和生产管理法律法规 2、药物合成工艺路线的设计与选择 工艺路线的概念、工艺路线设计与选择的研究对象、合成路线设计的相关概念、逆合成分析方法、追溯求源法、分子对称法、模拟类推法、药物合成工艺路线的评价标准、药物合成工艺路线的选择、收率的计算 3、化学合成药物的工艺研究 影响化学反应的因素、工艺研究的基本思路和方法、反应试剂的选择、催化剂的选择、反应溶剂的选择、配料比与反应浓度、加料顺序与投料方法、反应温度、反应压力、搅拌与搅拌方式、反应时间、优化催化反应、反应后处理方法、产物
纯化与精制方法、重结晶技术、工艺过程控制的研究内容和方法、利用实验设计优化工艺 4、手性药物的制备技术 手性药物与生物活性、手性药物的制备技术、影响手性药物生产成本的主要因素、结晶法拆分外消旋混合物、结晶法拆分非对映异构体、对映异构体的动力学拆分、手性合成子与手性辅剂、手性源的组成和应用、不对称合成的定义和发展、不对称合成反应类型。 5、中试放大与工艺规程 中试放大的研究方法、中试放大的研究内容、物料衡算的理论基础、确定物料衡算的计算基准、物料衡算的计算步骤、工艺规程的主要作用、制订工艺规程的原始资料和基本内容、工艺规程的制定和修订。 6、化学制药与环境保护 环境保护的重要性、我国防治污染的方针政策、化学制药厂污染的特点和现状、防治污染的主要措施、废水的处理、废气的处理、废渣的处理。 7、奥美拉唑的生产工艺原理 掌握奥美拉唑的结构、合成路线的分析和选择、奥美拉唑与中间体的生产工艺原理及过程。 8、塞来克西的生产工艺原理 掌握塞来克西的结构、合成路线的分析和选择、塞来克西与中间体的生产工艺原理及过程。 9、生育酚的生产工艺原理 掌握生育酚的结构、混合生育酚的生产工艺原理及过程。
项目管理 第一章绪论 项目管理知识体系包含了许多内容，它是对项目管理专业知识的一个总结，正如法律、医药和会计等其它专业一样，这一知识体系也有赖于那些实践者和学者们对它加以应用和提高。整个项目管理知识体系不仅包括那些已经被求证过的理论知识和已经被广泛加以应用的传统经验，而且还容纳了新的理论知识以及还没有被充分应用的先进经验。 本章将对几个关键术语进行定义和解释，并且给出全文的梗概，主要包括以下几个主要内容： 1． 1本文的目的 1． 2什么是项目 1． 3什么是项目管理 1． 4与其它管理方式的联系 1． 5相关的工作 1．1本文的目的 本文最根本的目的是要向大家介绍已经被普遍认可、接受的项目管理知识体系的基本内容。"普遍认可"意味着在此所介绍的理论和实践经验在大多数时候对于大多数项目来讲都是适用的，这意味着大家对于这些理认和实践的价值用途已达成了广泛的一致。但是，"普遍认可"并不是说这些理论和实践经验可
以或者应该适用于所有的项目。什么是对项目适用的，这应该由项目管理工作组做出决定。 作者也希望为大家探讨项目管理提供一本专业（术语）的通字典，项目管理是一个相对年轻的专业，因此在各种项目的实际运作中有大量相同类似的工作，但所使用的术语却很少相同。 本文为任何对项目管理感兴趣的人提供了一个基本的参考，主要适用于：（当然也不局限于此） 项目经理和项目组的其他人员
项目的客户和其他项目涉外人员项目经理的主管 有下属参与项目工作的部门经理
进行项目管理和相关课程教学工作的教育工作者 项目管理及相关领域的顾问和专家
对项目管理人员进行培训的培训师由于本文在内容上还不够深刻和广泛，因此仅为大家提供了一个基本的参考。附录E所讨论的是对项目管理应用的扩展，附录F给出了有关项目管理上的进一步的信息采源。 本文也被项目管理研究院采纳，作为其学科专业发展计划的常用教材，包括：
目录 绪论 一、生物制药的概念 二、生物制药工业现状 三、本课程在生物制药专业课程体系中的地位和作用第一章流体流动 第一节流体静力学 一、基本概念 二、流体静力学方程式 第二节流体动力学 一、流量和流速 二、定态流动的连续性方程式 三、流动系统中的能量守衡 第三节流体在圆管中的流动状态 一、流体黏度 二、流体的流动类型 第四节管路系统计算 一、管路中的流动阻力 二、管路系统的计算 第五节流体测量仪表 一、孔板流量计 二、文丘里流量计 三、转子流量计 习题 第二章流体输送机械 第一节离心泵 一、离心泵的结构和工作原理 二、离心泵的性能参数和特性曲线 三、离心泵的气蚀现象与安装高度 四、离心泵和管路特性曲线 五、离心泵的类型和选用 六、其他类型的泵 第二节气体输送机械 一、离心式通风机 二、鼓风机 三、压缩机 四、真空泵 习题 第三章沉降与过滤 第一节沉降 一、颗粒的基本性质 二、重力沉降及设备 三、离心沉降
四、离心沉降设备 第二节过滤 一、过滤基本原理 二、过滤设备 三、膜过滤简介 第三节空气净化工程 一、空气净化过程 二、典型空气净化工程简介 习题 第四章传热 第一节概述 一、传热的基本方式 二、制药工业热交换方式 三、传热速率和热通量 四、定态传热和非定态传热的概念 五、温度梯度 第二节热传导 一、傅立叶定律 二、平壁的热传导 三、圆筒壁的热传导 第三节对流传热 一、对流传热速率方程式 二、常用对流传热系数计算式 第四节传热过程计算 一、热负荷Q的计算 二、总传热速率方程 三、平均温度差Δtm的计算 四、总传热系数 五、总传热面积的计算 第五节常见换热器 一、管式换热器 二、板式换热器 三、传热过程的强化措施 第六节蒸发器 一、常用蒸发器的类型 二、蒸发器附属设备 三、多效蒸发流程 习题 第五章蒸馏 第一节传质过程基本原理 一、基本概念 二、单相传质过程 三、相际间的传质机理 四、液体沸腾过程
第一章绪论 选择题 1.生物技术的核心和关键是（A ） A 细胞工程 B 蛋白质工程 C 酶工程 D 基因工程 2. 第三代生物技术（ A ）的出现，大大扩大了现在生物技术的研究范围 A 基因工程技术 B 蛋白质工程技术 C 海洋生物技术D细胞工程技术 3.下列哪个产品不是用生物技术生产的（D ） A 青霉素 B 淀粉酶 C 乙醇 D 氯化钠 4. 下列哪组描述（A ）符合是生物技术制药的特征 A高技术、高投入、高风险、高收益、长周期 B高技术、高投入、低风险、高收益、长周期 C高技术、低投入、高风险、高收益、长周期 D高技术、高投入、高风险、低收益、短周期 5. 我国科学家承担了人类基因组计划（C ）的测序工作 A10% B5% C 1% D 7% 名词解释 1.生物技术制药 采用现代生物技术可以人为的创造一些条件，借助某些微生物、植物或动物来生产所需的医学药品，称为生物技术制药。 2.生物技术药物 一般说来，采用DNA重组技术或其它生物新技术研制的蛋白质或核酸来药物称为生物技术药物。 3.生物药物
生物技术药物是重组产品概念在医药领域的扩大应用，并与天然药物、微生物药物、海洋药物和生物制品一起归类为生物生物药物。 简答题 1.生物技术药物的特性是什么？ 生物技术药物的特征是： （1）分子结构复杂 （2）具有种属差异特异性 （3）治疗针对性强、疗效高 （4）稳定性差 （5）免疫原性 （6）基因稳定性 （7）体内半衰期短 （8）受体效应 （9）多效应和网络效应 （10）检验特殊性 2.简述生物技术发展的不同阶段的技术特征和代表产品？ （1）传统生物技术的技术特征是酿造技术，所得产品的结构较为简单，属于微生物的初级代谢产物。代表产品如酒、醋、乙醇，乳酸，柠檬酸等。 （2）近代生物技术阶段的技术特征是微生物发酵技术，所得产品的类型多，不但有菌体的初级代谢产物、次级代谢产物，还有生物转化和酶反应等的产品，生产技术要求高、规模巨大，技术发展速度快。代表产品有青霉素，链霉素，红霉素等抗生素，氨基酸，工业酶制剂等。 （3）现代生物技术阶段的技术特征是DNA重组技术。所得的产品结构复杂，治疗针对性强，疗效高，不足之处是稳定性差，分离纯化工艺更复杂。代表产品有胰岛素，干扰素和疫苗等。 3.生物技术在制药中有那些应用? 生物技术应用于制药工业可大量生产廉价的防治人类重大疾病及疑难症的新型药物，具体体现在以下几个方面： （1）基因工程制药，利用基因工程技术可生产出具有生理活性的肽类和蛋白质类药物，基因工程疫苗和抗体，还可建立更有效的药物筛选模型，改良现有发酵菌种，改进生产工艺，提供更准确的诊断技术和更有效的治疗技术等。随着基因技术的发展，应用前景会更广阔。 （2）细胞工程和酶工程制药
《现代生物制药工艺学》配套习题 班级： 姓名： 学号：
第1章绪论习题 一、名词解释： 1、生物药物： 2、生化药物 3、生物制品 二、填空题： 1、按照药物的化学本质，把生物药物分为（）、（）、（）、（）、（）、（）、（）七类。 2、生物药物的原料来源分为（）、（）、（）、（）、（）五大类。 3、肝素的化学成分属于一种（），其最常见的用途是（）。 4、SOD的中文全称是（），能专一性清除（）。 5、辅酶在人体内的酶促反应中起重要的递H、递e等作用，有药用价值，请任意列举4种人体生化反应中重要的辅酶：（）、（）、（）和（）。 6、前列腺素的成分是一大类含五元环的（），重要的天然前列腺素有（）、（）、（）等。 三、选择题 1、复方氨基酸注射液临床最主要的用途是（） A，治疗肝脏疾病；B，为重症患者提供蛋白类原料；C，为病人提供能量；D，用做稀释抗生素类药物的载体。 2、某些氨基酸的衍生物具有特殊药效，例如（）是治疗帕金森病的最有效药物。 A，N-乙酰-Cys；B，S-甲基-Cys；C，S-氨基甲酰-Cys；D，L-多巴（L-二羟-Phe） 3、下列药物其本质不属于多肽的为（） A，催产素；B，加压素；C，胰岛素；D，胰高血糖素 4、细胞因子如EGF、EPO等对特定细胞有重要的调节作用，有重要医用价值，目前发现的细胞因子，其成分主要为（）类。 A，蛋白或多肽；B，多糖；C，固醇；D，核酸 5、下列（）药品目前已主要使用基因工程方法制备。（多选） A，乙肝疫苗；B，胰岛素；C，人生长素；D，抗蛇毒血清 6、抗生素的成分大多为（） A，多糖；B，多肽；C，脂类；D，小分子化学物质 7、cty C (细胞色素C)参与代谢的机制是（） A，参与细胞内的无氧酵解；B，参与细胞内的有氧呼吸，是呼吸链的组成部分； C，参与氨基酸的转氨基反应；D，参与核苷酸的合成 8、胰岛组织中胰岛素的含量仅为（） A，0.5%；B，0.2%；C，0.02%；D，0.002% 四、简答题 1、请说明酶类药物主要有哪几类，并分别举例。 2、生物药物未来的研发热点有哪些方向？