第２期（总第６０期）
重庆中草药研究
二○○九年十二月
铁是人体内必需的微量元素之一，铁缺乏会造成多种疾病。缺铁性贫血（IDA）已经成为世界上最常见疾病之一，严重威胁着人类的健康[1,2]，如何预防和治疗缺铁性贫血越来越受到人们的关注。临床上常用的补铁剂为硫酸亚铁、葡萄糖酸亚铁等无机铁和小分子有机酸铁盐，虽然含铁量较高，在一定程度上可以缓解铁缺乏，但却伴随有铁锈味，口服吸收不好，胃肠道刺激,顺应性差等缺陷。而且二价铁离子过量进入体内，很容易通过Fentong反应产生羟自由基，引起细胞毒性和生物机体的损伤[3]。因此，研制一种毒副作用小，利用率和疗效都显著，老少皆宜的新型补铁剂，一直是世界范围内的科研工作者不断追求的目标。目前国内外研究较多的是一种以多糖为载体，络合上三价铁离子后形成的多糖铁类复合物(Polysac－charide-Iron Complex,PIC），它不仅可以避免胃肠道刺激，还具有副作用小，溶解度好，含铁量高等优点，是一种很有前途的补铁剂。国外已有多糖铁复合物制剂力蜚能（Niferex）上市，且应用于临床多年，它是三价铁与低聚多糖的络和作用而成。相关临床研究表明[4-9]，多糖铁复合物在治疗儿童缺铁性贫血、妇女妊娠缺铁性贫血、慢性肾衰贫血等方面均比传统治疗使
用硫酸亚铁有更显著的疗效，而且不良反应的发生率低。
力蜚能结构中的配体多糖能够为铁离子提供一定的空间位置供其发生络合反应，生成一个长序结构，以β-Fe00H的形式存在，接近于正方针铁矿的核心，多糖作为配体在核表面形成表面配合物[10,11]。通过X射线粉末衍射法（XRD）观察，多糖铁的β-Fe00H核心与铁蛋白的核心结构相似，从而使得多糖铁复合物具有副作用小、配合性稳定、溶解度好这样的优点[12]。虽然作为一种新型补铁剂在治疗缺铁性贫血方面作用显著，但力蜚能的配体多糖只是简单的碳水化合物，本身的功效乏善可陈，这限制了它的适用范围。
我国地大物博，植物资源丰富，许多传统中药材都含有多糖类成分，如传统补血补气药当归、地黄、人参、黄芪等。大量研究表明，这些中药中的多糖是其发挥药效的主要成分，能提高机体免疫监视系统,包括天然杀伤细胞（NK）、巨噬细胞（MΦ）、杀伤性T细胞（CTL）、T 细胞、淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK）、肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）、白介素（IL）和其它细胞因子的活性来达到杀伤肿瘤细胞的目的，绝大多数多糖都能促进IL-21和IL-22的生成。如当归
植物多糖类铁复合物的研究进展
陈国庆1先宏2
（1．重庆市中药研究院重庆400065；
2．军事医学科学院放射与辐射医学研究所北京100850）
摘要：对植物多糖类铁复合物的制备工艺、结构、理化性质和药理作用等方面研究进行了综述，对植物多糖种类的选择、复合物结构检测以及工艺优化方面等还需深入研究。
关键词：植物多糖类铁复合物植物多糖缺铁性贫血
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多糖成分可显著增强巨噬细胞的吞噬功能，同时可拮抗环磷酰胺对小鼠腹腔巨噬细胞吞噬功能的抑制作用，能够促进红细胞的生成，造血细胞的增殖和分化，从而发挥其补血活血和调经止痛的作用[13,14]。海洋植物褐藻中所含的褐藻多糖有很好的抗肿瘤、抗氧化、抗病毒以及增强免疫的作用[15-18]。现在的技术已经能够有效的将这些植物中的多糖成分提取分离，除了对植物多糖本身的开发外，如何将植物多糖与多糖铁的研发靠拢，是值得思考的问题。
1植物多糖类铁复合物的制备工艺
目前国内许多单位都开展了以植物多糖为配体的多糖铁类复合物的研究。制备植物多糖类铁复合物的方法主要是将植物多糖和柠檬酸三钠混合溶解，70℃水浴不停搅拌，同时缓慢滴加2mol/L的三氯化铁溶液和20%的氢氧化钠溶液,控制溶液的pH值在8.0～8.5范围内，当反应液中出现棕红色不溶性沉淀时,立即停止滴加三氯化铁和氢氧化钠溶液,继续在热水浴中搅拌1h，然后经过再离心、透析除盐再醇沉等处理后即可制得多糖铁。张玉[19]对此法制备当归多糖铁复合物进行了正交试验，确定了当归多糖铁复合物的最佳合成条件为：当归多糖与柠檬酸三钠的质量配比为4：1，反应温度控制在70℃左右、反应液酸碱性控制在pH8左右。李玉贤，裴晓红，赵燕[20-25]通过此方法，分别制备出了地黄多糖铁复合物、白芍多糖铁复合物、大枣多糖铁复合物、茶叶多糖铁复合物、百合多糖铁复合物和当归多糖铁复合物等。另外也可采用将多糖和柠檬酸溶液混合，再加入一定浓度的Na2CO3溶液，混合后再加入三氯化铁溶液，调节反应体系的pH值，再经过回流、浓缩、醇沉后离心分离来制备多糖铁。孟凡德[26，27]运用此法制备出了紫菜多糖铁复合物和黑木耳多糖铁复合物。
2植物多糖类铁复合物的结构
目前国内各单位对植物多糖类铁复合物的结构检测大多采用红外光谱解析，通过分析其850cm-1和680cm-1之间的特征吸收峰来判断配体多糖与铁离子的络合状态，即是否形成FeOOH核心，这与国外对多糖铁的红外光谱解析相一致[28]。植物多糖类铁复合物属于有机铁类，是由铁和植物多糖络合而成的复合物，由于植物多糖基本属于大分子物质，种类繁多，各种多糖之间分子量有很大的差异，而且还有α-构型和β-构型的差别，所以植物多糖类铁复合物无统一固定的分子结构，但结构都比较近似。植物多糖结构中含有丰富的羟基，具有表面络合能力，能够与FeOOH表面发生络合作用，从而与游离铁结合在一起。王桥等[29]通过染色后电镜观察发现，银耳多糖铁复合物的核心存在不能够过电子束的铁核颗粒，大小不一，均为有规则的球形颗粒，银耳多糖是以聚合的β-FeOOH为核心结合在核表面的，其结构与力斐能结构相似。再将银耳多糖复合物超速离心后发现，其离心前后的复合物粒子直径没有显著差异。程荷凤[30]研究发现，化橘红多糖铁复合物也是以FeOOH为核心，化橘红多糖在核表面结合而形成了复合物。王凯平[31]研究发现，在当归多糖铁溶液加入氢氧化钠溶液和亚铁氰化钾溶液均无反应发生。这都能充分说明植物大分子多糖与三价铁之间并不是简单的物理吸附，而是形成了稳定的配合物，而且在水溶液中始终以完整的分子形式存在，不含有游离铁离子。
3植物多糖类铁复合物的理化性质
植物多糖类铁复合物一般为棕黑色粉末，易溶于水，无臭无味，且水溶液呈中性，不溶于无水甲醇、无水乙醇、乙醚等有机溶剂。性质稳定，在酸性或碱性环境中均有稳定的高水溶性，进入胃肠系统后，复合物中的三价铁在有还原性物质作用时逐渐溶出，溶出时间约为六小时，较硫酸亚铁长，所以其在血清中存留时间更长，更有利于机体对铁的摄取和利用，治疗中给药时间间隔相对硫酸亚铁给药时间就延长，相应的可以减少给药次数，消除因为每
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日补铁会造成的暂时性铁过量而导致吸收率低和胃肠道等不良反应。
4植物多糖类铁复合物的药理研究
植物多糖类铁复合物是将植物多糖与高价铁络合而成，在水溶液中始终以完整的分子形式存在，具有多糖铁复合物的共同特性：即不含有游离铁离子，易吸收，无胃肠道刺激，无毒性等，该配合物进入体内代谢，三价铁释放之后，能够利用体内的还原物质如抗坏血酸等将三价铁还原为二价铁供机体吸收[32,33]。周玉燕[34]等通过在犬体内研究发现，植物多糖类铁复合物与力蜚能具有生物等效性。王凯平[35]将当归多糖铁与硫酸亚铁比较研究后发现，当归多糖铁在大鼠体内吸收速率、药时曲线下面积大于硫酸亚铁，而消除速率、达峰时间却小于硫酸亚铁，所以当归多糖铁不仅使大鼠体内具有更高的铁浓度，而且维持高浓度的时间更长，生物利用度更高。孟凡德[27]研究发现大鼠对硫酸亚铁中铁和对黑木耳多糖中的铁吸收速率相似，但黑木耳多糖的血清铁维持较高浓度的时间较长，有利于机体的吸收。此外配体多糖还具有多方面的生物活性，如抗病毒、抗辐射、增强免疫、清除自由基等多种功能，对机体骨髓造血功能也有显著促进作用，是对机体有益的成分，可被吸收利用，不会产生毒性作用。王凯平[36]研究发现，当归多糖铁复合物具有较好的治疗缺铁性贫血的作用，同时还具有当归多糖的补血活血的功效，其疗效不仅仅是当归多糖和三价铁的治疗作用的加合，而是当归多糖与铁的协同作用。
5总结
与传统的无机补铁剂相比，植物多糖类铁复合物具有稳定的水溶性、易吸收、无铁味、无胃肠道刺激、无毒性、定向十二指肠吸收等优点，符合理想的口服补铁剂的国际标准，是一种值得研究开发的新型补铁剂[37]。而且植物多糖类铁复合物的配体多糖兼具其它多种功效，当植物多糖类铁复合物在体内释放以后，不但能补铁，还能发挥配体的功效，对机体起到双重的保护作用。
由于大分子植物多糖的多样性和复杂性，所以目前对植物多糖类铁复合物的结构研究不多，还需要进一步结合国外对多糖铁结构研究的技术手段，采用更多先进的结构检测方法，如扩展X射线吸收精细结构分析技术（EX－AFS）、穆斯堡尔谱（MOSSBAAUER）等来研究各类植物多糖类铁复合物的结构，探讨植物多糖类铁复合物的分子量、生物学活性等和其配体多糖构效关系的变化。同时也为植物多糖种类的选择提供更好的依据。
还有报道多糖铁复合物在治疗缺铁性贫血的费用比较昂贵[38]，可见还需要进一步研究如何改进加工生产植物多糖类铁复合物的技术，包括从植物多糖的提取制备到发生络合反应生成植物多糖类铁复合物的过程，以降低产品成本，使植物多糖类铁复合物在治疗缺铁性贫血中，不仅效果好，不良反应少，而且费用低廉，也是进一步研发植物类多糖铁复合物的一个重要方向。
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（上接第38页）
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选择免疫途径时一般应当考虑以下因素：①质粒DNA疫苗对机体细胞的转染效率和抗原基因的表达水平。抗原的表达量决定于被细胞摄取的DHA量和被转染细胞数量、抗原基因在被转染细胞中的表达水平和持续时间，这又与核酸疫苗的剂型、剂量及被转染细胞类型有关；②接种部位细胞向免疫系统提呈抗原的能力。机体不同组织所含抗原呈递细胞(APC)数量不等，抗原的提呈途径不同，所诱发的免疫反应侧重类型也不同；③是否方便有效。
6展望
核酸疫苗是近年来发展起来的一项新的生物技术，已成为疫苗研究领域的热点之一，并获得了迅速的发展。研究表明，DNA疫苗既可作为病毒、细菌或寄生虫的预防疫苗，也可作为非感染性疾病如肿瘤病的治疗用疫苗。另外，它为变态反应性疾病和自身免疫病的治疗也提供了新的希望。近年来，关于核酸免疫的研究在世界范围内广泛展开，所涉及的范围包括人和动物的各种细菌性、病毒性及寄生虫病，如流感病毒血凝素基因、乙肝病毒包膜抗原基因、狂犬病毒G蛋白基因、牛疱疹病毒2型糖蛋白基因、肺炎支原体和利什曼原虫gp63等。美国FDA已批准艾滋病、流感、结核、乙肝等10余种疫苗进行临床试验，其中有的疫苗已进入临床lI、III期试验阶段，有望在不久的将来安全地应用于人类疫病的防治[2]。
然而，我们在对这项技术抱着极大的热情的同时，还必须清醒地认识到潜在的危险性。如DNA抗体形成、外来抗原持续表达带来的副作用以及导致宿主细胞恶性转化的可能性。对核酸疫苗的长期使用可能引起的各种效应，目前还缺乏足够的研究。随着多组分核酸疫苗和同时编码细胞因子和抗原的核酸疫苗的普遍应用，核酸疫苗产生有害副作用的可能性也将随之增加。只有证明核酸疫苗是足够安全的，才能使之真正造福于人类。
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