胰腺癌发病机制研究
季宇彬1,2,3，庞琳琳1?，于蕾1,2,3，杨海帆1，刘光达1, 李海娇1
（1.哈尔滨商业大学生命科学与环境科学研究中心，哈尔滨 150076；2.哈尔滨商业大学药物研究所博士后科研工作站，哈尔滨 150076; 3.抗肿瘤天然药物教育部工程研究中心，黑龙江哈尔滨 150076）
摘要:胰腺导是一种恶性成分很高的疾病之一,其发病隐匿,预后差,死亡率高,治疗手段有限。目前对其致病机制的研究很多,遗传因素和环境因素所造成的分子遗传学改变在其中凸显重要,越来越多的发现都深入到了基因分子水平。对于这些已发现的基因改变,有些已通过体内体外实验予以验证,有些仍未明确,现对其中4个主要通路的特征性分子改变以及相关途径的认识做一简要概括,其常见的基因分子改变主要集中在K-RAS、p16 INK4a、P53和SMAD4 基因上, 其次, p14ARF、TGF-β、LKB1 /STK11、BRCA2、生长因子家族、Hedgehog和Notch 等信号通路的改变、以及端粒的缩短和功能异常在胰腺癌的发生、发展中也发挥着重要的作
用。进一步明确这些基因改变在胰腺癌发病过程中的作用及其研究的现状。
关键词: 胰腺癌; K-RAS; INK4A; P53
Studies of pancreatic carcinogenesis
JI Yu-bin1,2,3, PangLin-lin 1,YU Lei1,2,3, YangHai-fan1,LiuGuang-da1, LiHai-jiao1 (1.Center of Research and Development on Life Sciences and Environmental Sciences, Harbin University of Commerce, Harbin 150076, China; 2.Institute of Materia Medica and Postdoctoral Programme of Harbin University of Commerce, Harbin 150076, China;3.Engineering Reseach Center of Natural Anticancer Drugs,Ministry of Education)
Abstract: Pancreatic carcinoma is the most common pancreatic neoplasm characterized by latentmorbidit, poor prognosis, high mortality rate and limited choice of treatment. Quite a lot studies focused on its pathogenesis, and showed molecular genetic alterations, which derived of genetic and environmental factors and played an important role in tumorigenesis. Recently, more and more findings laid particular emphasis on the changes of gene molecule and some were confirmed in vitro and in vivo. In this paper, we made a review and summarized the arked molecular changes and signalings of the four pathway to understand their functions in Pancreatic carcinoma. The most important changes concentrate on K-RAS、p16 INK4a、P53 gene，secondly，the changes of p14ARF、TGF-β、LKB1 /STK11、BRCA2 and growth factor Hedgehog和Notch path way and Telomere also play a important role in pancreatic carcinoma.
Key words: pancreatic carcinoma; K-RAS; IN K4A; P53
基金项目：黑龙江省自然科学基金项目（D200610）
作者简介：季宇彬(1956-),男,博士，博士后，教授, 博士生导师, 研究方向：抗肿瘤药物研究?通讯作者 E-mail: panglin85514@https://www.doczj.com/doc/bb5476080.html,
胰腺癌( Pancreatic carcinoma)是临床上常见的消化系统恶性肿瘤,近年来,在世界范围内,其发病率呈现出明显上升的趋势。在欧美国家,胰腺癌已是第4位常见的恶性肿瘤。据美国癌症学会(ACS)统计, 2005年美国新发的胰腺癌有32180例,死亡约31800例[1],约占癌症死亡5%;预计2006年新发胰腺癌有33730例,死亡约32300例。在我国,胰腺癌的年发病率约511/10万,估计每年新增5万～6万例。研究表明[2] ,吸烟、大量饮酒(每周摄入酒精量> 750g)、糖尿病史、胆石症史及多次生育(生育数> 3胎)为我国胰腺癌发病的主要危险因素[3]有关胰腺癌肿瘤分子遗传学改变的研究很多,其常见的基因分子改变主要集中在K-RAS、p16 INK4a、P53 基因上, 其次, p14ARF、TGF-β、LKB1 /STK11、BRCA2、生长因子家族、Hedgehog和Notch 等信号通路的改变、以及端粒的缩短和功能异常在胰腺癌的发生、发展中也发挥着重要的作用。此外,染色体的结构畸变导致的基因组不稳定性是肿瘤发生进展的前提条件[ 4 ]。
1 原癌基因K-RAS和其通路
K-RAS是介导多种细胞功能(包括细胞生长、增殖、分化和存活)的RAS家族的成员,它是一种GTP结合蛋白。RAS基因家族包括H、N和K-RAS 3种基因,其中K-RAS基因与胰腺癌的关系最为密切。K-RAS基因编码蛋白由188～189个氨基酸组成,分子质量为21 ku。尽管RAS是一种GTPase,但是它没有内在活性,需要GTPase激活蛋白( GAPs)来启动GTP水解和缩减下游信号。K-RAS 基因的第12密码子点突变( GGT突变为GAT或GTT、或CGT)最为常见,导致该位点上甘氨酸( glycine)被替换为天冬氨酸( aspartate)或缬氨酸(valine)、或精氨酸(arginine)。这些突变是最早知道的遗传学改变,在正常胰腺组织中偶尔发生,在早期肿瘤中检出率小于30% ,晚期胰腺癌中上升到几乎100%[5] 。这种变化导致了分子的组成性激活,而这种激活基本上不再依赖生长因子的刺激。与其他的癌基因(如kinase)的激活突变导致的水解活性增强相反,RAS的致瘤突变抑制了它的酶解活性。因此,在治疗策略上不再采用传统方法来抑制癌基因(如C-KIT, EGFR, HER2/Neu)的酶解功能, 而是应用有效的RAS拮抗剂,来增强RAS的GTPase活性或者使其对GAPs更加敏感。已经有尝试通过抑制翻译后修饰来抑制K-RAS的恶性行为,例如farnysltrans-ferase抑制剂(FTIs)能够抑制RAS蛋白C末端的脂质修饰,在体外和胰腺癌异种移植物实验中的应用已经显示出希望,但是在临床上没有疗效[ 6 ],分析原因可能是代偿性的geranyltransferase活性维持了RAS的功能。K-RAS突变几乎存在于所有的人类胰腺癌组织中,鼠模型已有力的显示K-RAS突变是胰腺癌发病机制的始动环节[ 7 ]
2 抑癌基因
2.1 INK4A和ARF 肿瘤抑制基因
INK4A功能的丢失,是由基因突变、缺失或者启动子区的高甲基化引起的,它发生在80%～95%散在的胰腺癌中[ 5 ]。INK4A 丢失常见于肿瘤中晚期的病变。INK4A 的胚系突变与家族性非典型多发性恶性黑色素瘤综合征(FAMMM)相关,这种综合征以黑色素瘤高发为特征,其患胰腺癌的危险性增加了13倍[ 8 ]
9p21基因座编码了两个重叠的肿瘤抑制基因—INK4A 和ARF, 他们各自的蛋白质产物p16 INK4A和p14ARF—通过选择性剪接导致的第一外显子不同而其他外显子相同的两种蛋白质分子[9]。最近,小鼠模型研究开始阐明INK4A和ARF肿瘤抑制通路在胰腺癌中的特殊作用。这些研究强调了INK4A在胰腺癌发病机制中的关联性,因为INK4A突变在胰腺癌的进
展中与K-RAS协同作用,并且在同时存在P53突变的背景下加速了肿瘤的进展[10]。肺腺瘤和Pan INs中出现了包括INK4A在内的衰老标志物,而在完全转化的侵袭性病变中INK4A表现为丢失[11]。在胰腺癌的动物模型中,可以观察到RAS基因激活和INK4A 基因丢失之间存在协同作用[12]。也有研究显示,在导管内乳头状黏液性肿瘤( IPMN)和导管内瘤变( Pan IN)中可以检测到p16 INK4A 的丢失[13] ,提示在胰腺癌的早期也可有INK4A的改变。
2.2P53肿瘤抑制基因
在胰腺癌病例中50%以上存在P53 肿瘤抑制基因的突变,突变类型常见于DNA结合结构域的错义突变[5]。P53突变出现在高级别的PanINs中[14] ,对P53如何参与维持基因组稳定性的理解将为疾病的发病和治疗提供重要的启示。在许多其他类型的癌中, ARF和P53的丢失存在密切的相互联系[5]。如上所述,这种关系可能反映在ARF抑制MDM2介导P53蛋白的靶向蛋白酶体降解[14]。因此,ARF缺陷将导致在不同的癌相关进程中P53蛋白水平的显著降低和P53通路功能的衰减。另一方面, P53突变和ARF缺失仅共存于小于40%的胰腺癌病例中,提示它们可能在胰腺癌中发挥的抑制作用并不相同[15] 。越来越多的证据显示ARF具有P53非依赖的功能,包括抑制核糖体RNA的加工等。另外,ARF的丢失似乎不能消除细胞周期停滞于DNA损伤检验点,因此,在胰腺癌进程中由于这种信号(细胞周期停滞)放大,迫使进一步需要有P53功能的丢失。在胰腺癌中,ARF的缺失代表一种旁观者效应,这种效应与靶向INK4A 突变相关。另外,有研究在P53缺失的胰腺癌细胞系中引入P53基因,结果会上调p21Waf1 /Cip1的表达和导致细胞G1期生长停滞[16]。
3 DNA MMR基因
作为与胰腺癌相关的第三大类肿瘤基因，DNA MMR基因引起了人们的重视。其突变主要表现为微卫星不稳定性，其异常可能导致整个基因组的多突变或错误复制的堆积，由此造成单一重复系列的广泛改变。已发现存在微卫星不稳定性的恶性肿瘤有大肠癌、胃癌等[17]，胰腺癌微卫星不稳定性的研究结果目前尚有争议。有些学者比较肯定有相当比例的胰腺癌存在微卫星不稳定性，但西方学者认为这可能是一个罕见的现象，可能与地域或种族有关。[18]
4 端粒酶
人体正常体细胞端粒酶活性均为阴性，而90%左右的恶性肿瘤细胞端粒酶呈活化状态。胰腺癌是高度恶性肿瘤，肿瘤组织生长迅速，端粒呈活化状态。有研究表明端粒酶在正常胰腺和良性胰腺疾病时处于抑制状态，在胰腺癌时则被重新持续激活，表明端粒酶活化在胰腺癌的发生中起重要作用，并可以作为一个有价值的诊断指标。
5 多肽生长因子及其受体
生长因子及其受体的过表达对恶性肿瘤的生长起重要作用。表皮生长因子受体(EGFG)可被一系列多肽家族激活, 正常胰腺组织中EGFG表达水平很低，而胰腺癌细胞株出现EGFG高表达的概率为95%有学者认为这是由于其基因转录增加所致。纤维母细胞生长因子（FGFs）及其受体（FGFGs）对各种体细胞和上皮细胞的有丝分裂均具有促进作用，同时又能促进血管形成，这一作用在神经组织中表现得特别明显，反映了胰腺癌患者神经易受侵犯的分子基础!
另外近年来，家族性胰腺癌的发生与palladin基因的异常表达有关[19]，在散发性胰腺癌
病例中表现出的palladin蛋白的过度表达，导致了胰腺癌细胞骨架的改变，并且可能与胰腺肿瘤高度的侵袭性和迁延能力有关[20]。
综上所述,胰腺癌的发生、发展是一个极其复杂的过程,是遗传因素与环境因素共同参与的结果。胰腺肿瘤的分子生物学除了在上述的4条主要基因改变之外,还存在许多其他改变,在所有的这些改变中, K-RAS改变最为关键, RAS通路在胰腺癌的发生、发展过程中的作用也最为重要,许多其他通路的改变与其存在密切的关系。在胰腺肿瘤的致病过程中,是多条通路的改变共同作用致癌,还是以RAS通路的改变为主导,继发其他的通路随着改变? 这个问题还有待于更深入研究去探讨其中更为复杂的关系。对胰腺癌在组织形态学、分子遗传学、肿瘤生物学等方面的逐步探索,尽管过程中很多的问题还未解决,但还是希望在不久的将来,人们会完全揭开胰腺癌的发病机理,在其诊断和治疗上有新的突破。
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V ol. 25 No.9Sep., 2013 化 学 进 展 PROGRESS IN CHEMISTRY 第25卷 第9期2013年9月 Contents 1 Introduction 2 Cancer statistics 3 The current status of cancer prevention and control 3.1 Strategies and policies for cancer control and 中国癌症流行病学与防治研究现状 曾红梅 陈万青* （中国医学科学院肿瘤医院 全国肿瘤防治研究办公室 北京 100021） 摘 要 癌症是影响我国居民健康的主要慢性病之一，列城市死因的第一位，农村死因的第二位。本文对我国近几十年来癌症的流行状况、发病负担进行了概述。结果显示由于我国老龄人口的增加，消化道癌症发病负担依然严重，而与环境和生活方式密切相关的癌症如肺癌、乳腺癌等近年来显著增加。预计在未来几十年内，我国癌症发病率和死亡率将整体继续呈上升趋势。沉重的癌症负担需要采用综合化的防治策略来解决。本文阐述了我国的癌症防治政策、体系建设和癌症数据监测情况，介绍了近几十年来在我国癌症高发现场开展病因学预防及早诊早治工作的历史经验，概述了全国范围内癌症防控现状，为今后癌症防治工作提供参考。 关键词 癌症 趋势分析 预防控制 癌症筛查 中图分类号： R730.1; R18 文献标识码：A 文章编号：1005-281X(2013)09-1415-06 Cancer Epidemiology and Control in China: State of the Art Zeng Hongmei Chen Wanqing * (National Office for Cancer Prevention and Control, Chinese Academy of Medical Sciences, Cancer Hospital & Institute, Beijing 100021, China) Abstract Cancer has been a major challenge for public health in China. It ranks first among all causes of death in urban areas, and second in rural areas. This paper present the latest cancer statistics of China. The incident number of gastrointestinal cancers is still high and the burden of lung cancer and breast cancer are increasing. The trend indicates that the overall cancer burden would still be severe with the rapid development of China and aging population. Addressing this challenge requires comprehensive and multidisciplinary approaches. The current status of cancer control polices, structures, and cancer registration in China are described. National cancer control plans has been carried out by Ministry of Health since 1986. National program of cancer registry has been set up. In 2012, the number of population-based cancer registries has expanded to 222, covering populations with 200 millions. In areas with high risk of cancer, they have held systematic programs of cancer control. Many places such as Linzhou and Cixian have shown a down-trend of cancer incidence and mortality. The successful experiences in areas of high risk of cancer also promote the nationwide cancer campaign. The prevention programs include tobacco control, immunization against hepatitis B for infants and children, and cancer early detection and diagnosis. This paper provides considerable scope and motivation for future work on cancer control and prevention. Key words cancer; trend analysis; prevention and control; cancer screening 收稿：2012年12月，收修改稿：2013年6月 *Corresponding author e-mail: chenwq@https://www.doczj.com/doc/bb5476080.html,
Advances in Clinical Medicine 临床医学进展, 2019, 9(5), 638-644 Published Online May 2019 in Hans. https://www.doczj.com/doc/bb5476080.html,/journal/acm https://https://www.doczj.com/doc/bb5476080.html,/10.12677/acm.2019.95096 Research Progress on the Treatment of Pancreatic Cancer Junpu Wang1, Hui Zhang1,2, Jun Yan1,2, Wence Zhou1,2* 1The First Clinical of Lanzhou University, Lanzhou Gansu 2The Second Department of General Surgery, First Hospital of Lanzhou University, Lanzhou Gansu Received: Apr. 25th, 2019; accepted: May 13th, 2019; published: May 20th, 2019 Abstract Pancreatic cancer is one of the most malignant tumors of the digestive tract, and its global mor-bidity and mortality are increasing year by year. At present, the clinical treatment of pancreatic cancer mainly includes surgical resection, radiotherapy, chemotherapy, and combination of radi-otherapy and chemotherapy. Due to the concealed disease of pancreatic cancer, the disease progresses rapidly, and the degree of malignancy is high. Once the patient is found to be in the middle and late stage of cancer, the operation is lost. Opportunities lead to a 5-year survival rate of less than 6%. In order to prolong the survival time of patients, actively exploring effective treatment methods is an urgent problem to be solved in pancreatic cancer. In recent years, with the rapid development of medical services, the treatment of pancreatic cancer has ranged from conventional surgery, radiotherapy and chemotherapy to alkaloid drug therapy, gene therapy, and immunotherapy. This article provides an overview of current treatments for pancreatic can-cer. Keywords Pancreatic Cancer, Treatment, Review 胰腺癌治疗的研究进展 王君璞1，张辉1,2，严俊1,2，周文策1,2 * 1兰州大学第一临床医学院，甘肃兰州 2兰州大学第一医院，普外二科，甘肃兰州 收稿日期：2019年4月25日；录用日期：2019年5月13日；发布日期：2019年5月20日 *通讯作者。
胰腺癌科普知识 当前人们谈“癌”色变,尤其对于恶性程度较高的胰腺癌,由于缺乏有效的治疗手段,手术后远期疗效不令人满意,转移早,预后差,死亡率高,因此被称为“癌中之王”。数十年来,随着医疗水平的发展,胰腺癌的诊治也取得了一定进展,尤其对早期胰腺癌的检出率大大增加,这部分患者的预后明显改善。因此我们需要重新认识这一疾病,不要再恐惧胰腺癌,而应从科学的角度去认识它,重视它。 胰腺癌的临床表现： 早期胰腺癌缺乏特异的症状及体征。其临床表现取决于肿瘤的部位、病程早晚、有无转移以及邻近器官受侵犯的情况。最常见的早期表现是上腹部饱胀不适和上腹疼痛,可伴有食欲不振、消瘦乏力等表现,若是40岁以上中年人新近出现上述症状,除考虑肝胆、胃肠道等常见疾病外,应警惕胰腺癌的可能性。 随着疾病的进展,胰腺癌患者多表现为持续性且逐渐加重的上腹部疼痛,与进食无关,其程度可能为饱胀不适、钝痛乃至难以忍受的剧痛,腰背部疼痛则通常预示着肿瘤较晚期和预后差。 黄疸是胰头癌的重要症状,由于肿瘤与胆总管末端位置较近,容易压迫或侵犯胆管,造成梗阻性黄疸,病人出现进行性加重的皮肤、巩膜黄染,常伴皮肤瘙痒,小便颜色变深,大便则颜色变浅,晚期可呈现陶土色大便。尽管黄疸经常先于腹痛症状之前出现（即无痛性黄疸）,但决非胰头癌的早期临床表现,而是肿瘤已处于进展期的一个信号,有此症状的病人,仅50%左右有根治切除的机会。 胰腺癌的其它表现：少数病人可能摸到上腹部包块,一般为肿瘤晚期的表现,或者为胰头癌压迫胆管后胆汁瘀积造成的肿大胆囊或肝脏；另外,少数胰腺癌患者起病的最初表现为新出现的糖尿病,或者长期患糖尿病的病人近来病情加重,即原本能控制病情的治疗措施变为无效,需注意有可能在原有糖尿病的基础上又发生了胰腺癌；还应指出的是,部分胰腺癌患者可能表现为反复发作的急性或慢性胰腺炎,这种反复发作的胰腺炎也是胰腺癌的高危因素,应警惕胰腺癌的可能性。 如何预防胰腺癌： 目前,临床上还没有针对胰腺癌的特异性的预防措施,只能针对可能的病因和危险因素进行预防,同时注意提高机体健康素质。 胰腺癌的发生与吸烟、饮食中脂肪和蛋白质摄入过多、酗酒等不良生活方式和不合理营养有密切关系。因此,为避免或减少胰腺癌发生应做到戒酒、戒烟,提倡低脂肪、低蛋白质、高纤维素和高维生素饮食,即多吃新鲜水果和蔬菜,等等。 除了上述针对病因的一级预防措施,胰腺癌的早期发现、早期诊断和治疗,即二级预防更具现实意义。基于胰腺癌的发病特点, 40岁以上人群,出现无诱因上腹痛、饱胀不适、食欲不振、消瘦、乏力、腹泻、腰背部酸痛、反复发作性胰腺炎、突发糖尿病或原有糖尿病突然加重,应视为胰腺癌的高危人群,应警惕胰腺癌的可能性,需及时就医,并定期体检。 如何发现胰腺癌： 胰腺癌缺乏特异性的症状及体征,常规实验室检查也无特殊诊断价值。血液中肿瘤标记物的检测对恶性肿瘤的诊断有一定的辅助作用,其中与胰腺癌相关的主要有CEA、CA19-9和CA242,三者联合应用有助于胰腺癌的诊断,且可作为普查手段,或对高危人群定期进行筛查。这些肿瘤标记物对胰腺癌虽然有一定的阳性率,但不能作为诊断的依据,仅能供临床医生参考。
MUC4与胰腺癌关系的研究进展 发表时间：2016-08-12T11:51:11.243Z 来源：《心理医生》2016年9期作者：李勇 [导读] 膜蛋白MUC4(人类)是由上皮细胞分泌的一类高分子量糖蛋白，最初是在大鼠的乳腺癌中发现。 李勇 （川北医学院附属医院放射科四川南充 637000） 【中图分类号】R544.1 【文献标识码】A 【文章编号】1007-8231（2016）09-0002-03 膜蛋白MUC4(人类)是由上皮细胞分泌的一类高分子量糖蛋白，最初是在大鼠的乳腺癌中发现。它覆盖于粘膜上皮的表面，广泛表达于呼吸、消化、生殖、泌尿等系统起保护和润滑作用，也参与上皮细胞的分化与更新，以及细胞间信号转导，调节肿瘤的侵袭转移及细胞黏附[1-2]。尤其是Muc4/MUC4可作为受体酪氨酸激酶ErbB2的配体/调制器，来调控自身和ErbB3的磷酸化。Muc4/MUC4表达式是由多个调控机制，包括转录、翻译后修饰。MUC4在肿瘤中的作用，这表明它可能是有价值的肿瘤标记或治疗的目标。本文将从MUC4结构以及肿瘤表达、及发生、发展机制做以下综述。 很多文献上面已经报道过MUC4能做为一种很好的肿瘤标志物，不仅能够区分正常组织和肿瘤组织，以及能够区分不同阶段和不同类型的肿瘤，在这些方面MUC4也表现出它的临床应用潜能。根据文献报道MUC4的过表达发生在很多肿瘤中，比如胰腺癌、肺癌、乳腺癌、结肠癌、食管癌和卵巢癌。MUC4的异常表达也常常存在于部分炎性疾病，比如克罗恩病，肺囊性纤维化和慢性阻塞性肺疾病（COPD）[3]。 1.MUC4结构以及肿瘤表达 1.1 MUC4癌基因与胰腺癌 MUC4在正常胰腺组织及慢性胰腺炎中无表达，而在胰腺癌中特异性的高表达。胰腺上皮内瘤样病变（PanINs）中也发现MUC4的高表达[4]。Andrianifahanana M、Murielle Mimeault及李晓辉等的文献报道[5]采用RT-PCR和Northern杂交的方法，检测胰腺癌组织中的MUC4mRNA的表达与慢性胰腺炎和正常胰腺组织相比较差异显著，具有统计学意义；且在研究中发现伴随着胰腺癌组织分化程度的降低，而MUC4的表达逐步的增高，且差异亦有统计学意义。进一步研究发现沉默MUC4基因的表达可以明显抑制胰腺癌细胞的生长及转移，显然，MUC4在胰腺癌的发生发展中有着重要的作用，而且在正常组织中不表达，MUC4可望成为胰腺癌潜在特异性肿瘤分子标记物。Singh AP等在利用反义MUC4的mRNA后，MUC4蛋白的相对表达下降，克隆增殖的能力减弱，小鼠接种肿瘤细胞后肿瘤生长比较缓慢，肿瘤的转移能力下降明显[6]。研究显示胰腺癌病人外周血中的MUC4 mRNA表达水平和阳性表达率显著高于正常人组,且与胰腺癌患者淋巴结有无转移，临床TNM分期以及组织侵犯情况成正相关。 1.2 MUC4与其它肿瘤 Komatsu M[7]等报道在对14例乳腺癌组织的检测中发现，有10例MUC4蛋白表达强阳性。有研究指出在乳腺癌患者的外周血单个核细胞中能够检测到MUC4 mRNA的高表达，但是在乳腺炎症和正常人外周血单个核细胞中却没有检测到MUC4 mRNA的表达[8]。Moniaux N 等在试验中发现，MUC4在乳腺癌组织中高表达，其表达水平比哺乳期乳腺组织高100倍，比静止期的乳腺组织高10000倍之多[9]。陈健等人通过FISH方法MUC4基因研究发现食管癌组织中均可出现高频率的扩增，而癌旁组织出现低频率扩增，且见MUC4基因的扩增与食管癌患者的年龄、性别以及各项的生物学行为均未见明显的相关性，这些均表明MUC4在食管癌的发生、发展中起着重要的作用[10]。Tsutsumida[11]等利用免疫组化方法分析185例小细胞型肺癌患者，发现MUC4的高表达，单变量分析后提示其高表达可能与血管的侵入有相关性，且见MUC4常常位于肺间质的侵入区域，MUC4的高表达患者的生存时间明显较低表达患者短，从而提示MUC4的高表达是一种新的预后不良的重要临床指标。MUC4的表达与宫颈癌有相关性，经免疫组化分析发现MUC4蛋白于正常宫颈口的鳞状上皮呈阴性或局限性阳性，鳞状上皮化生的组织10%～15%细胞呈假阳性，中重度不典型增生宫颈上皮组织大部分均呈阳性反应。此外，在肝外胆管细胞癌、唾液腺黏液表皮样癌、甲状腺乳头状癌、卵巢癌、子宫颈腺癌子宫内膜腺癌中均见MUC4基因的表达[12]。 2.MUC4在肿瘤发生、发展中的功能 研究肿瘤最重要的是研究它的基因以及基因在肿瘤发生发展的过程，以用来做为指导临床诊断方面和预后情况的依据。我们不仅要做到用基因来兼备肿瘤和正常组织，还要关注于肿瘤的分化程度，比如说高中低度的恶性肿瘤和肿瘤是否具有侵袭性，对于我们从临床角度的早期诊断和有效的治疗肿瘤，具有重大的临床价值。 MUC4能够通过多种机制抑制癌细胞的凋亡，促使肿瘤的发生、发展，比如PI3激酶Akt途径的活化；凋亡机制包括ErbB2的非依赖途径和依赖途径两种类型。不同的细胞种系中MUC4抑制细胞凋亡机制也不同，但是共同点在于促使凋亡蛋白酶的失活和介导元件的磷酸化，以及Bcl-xl抗凋亡蛋白的上调表达[13]。 MUC4有调节细胞间的粘附作用，原因在于它能够阻断来自外界的物质黏附在细胞的表明，这种作用干扰免疫细胞对肿瘤细胞的监视，也能保护正常的上皮细胞不受外来微生物的入侵。MUC4能够解离肿瘤细胞间的黏附作用，使肿瘤细胞从原发病灶中解离，这样便造成了肿瘤细胞的侵袭和转移功能，而通过调节激活细胞外信号激酶（ErK）途径能促进肿瘤细胞的增殖作用[14]。EGF样结构域与MUC4参与细胞信号的转导密切相关，研究指出MUC4与ErbB2的结合是通过EGF样结构域以调配子和配基的形式产生的，从而介导ErbB2位于第1248位的酪氨酸产生磷酸化，促使细胞生长信号向下游传输，而刺激细胞的增殖[15]，且两者合成不久变互相结合形成MUC4-ErbB2复合体。MUC4通过ErbB2活化MAP激酶p38，阻断ErbB2和ErbB3的交联，使其能维持细胞活化于极化的上皮细胞[16]。MUC4能稳定ErbB2-ErbB3复合体，并能促进ErbB2的磷酸化，调整ErbB2-ErbB3复合体的周转和位置，从而能够调节受体磷酸化介导的神经营养素效应[17]。ErbB3受体磷酸化以后，其通过PI3激酶AKt途径能够增强信号传导，抑制细胞凋亡和促进细胞增殖[18]。 多条信号通路均可调节MUC4基因的转录，关系比较复杂。大量研究显示MUC4基因的启动子具有4个转录启动位点，它们1个分布在近端，3个分布在远端区域，近端区域有多个例如糖皮质激素受体、AP、PEA及Sp1的转录启动子的结合位点，但远端区域相同位点很多[19]。MUC4对某些肿瘤的调控，表观遗传性也参与其中，它的调节主要依赖于对位于5′末端2个CPG岛的调节，其中对胰腺癌的表观调节有5个甲基化位点参与，通过甲基化参与表观调节的还包括肺癌，乳腺癌及结肠癌等。 3.结论 MUC4作为上皮粘蛋白家族成员之一，通过多种机制参与了多种恶性肿瘤的发生、发展过程，并能作为多个肿瘤发生、发展的标志
胰腺癌科普知识 当前人们谈“癌”色变，尤其对于恶性程度较高的胰腺癌，由于缺乏有效的治疗手段，手术后远期疗效不令人满意，转移早，预后差，死亡率高，因此被称为“癌中之王”。数十年来，随着医疗水平的发展，胰腺癌的诊治也取得了一定进展，尤其对早期胰腺癌的检出率大大增加，这部分患者的预后明显改善。因此我们需要重新认识这一疾病，不要再恐惧胰腺癌，而应从科学的角度去认识它，重视它。 胰腺癌的临床表现： 早期胰腺癌缺乏特异的症状及体征。其临床表现取决于肿瘤的部位、病程早晚、有无转移以及邻近器官受侵犯的情况。最常见的早期表现是上腹部饱胀不适和上腹疼痛，可伴有食欲不振、消瘦乏力等表现，若是40岁以上中年人新近出现上述症状，除考虑肝胆、胃肠道等常见疾病外，应警惕胰腺癌的可能性。 随着疾病的进展，胰腺癌患者多表现为持续性且逐渐加重的上腹部疼痛，与进食无关，其程度可能为饱胀不适、钝痛乃至难以忍受的剧痛，腰背部疼痛则通常预示着肿瘤较晚期和预后差。 黄疸是胰头癌的重要症状，由于肿瘤与胆总管末端位置较近，容易压迫或侵犯胆管，造成梗阻性黄疸，病人出现进行性加重的皮肤、巩膜黄染，常伴皮肤瘙痒，小便颜色变深，大便则颜色变浅，晚期可呈现陶土色大便。尽管黄疸经常先于腹痛症状之前出现（即无痛性黄疸），但决非胰头癌的早期临床表现，而是肿瘤已处于进展期的一个信号，有此症状的病人，仅50%左右有根治切除的机会。 胰腺癌的其它表现：少数病人可能摸到上腹部包块，一般为肿瘤晚期的表现，或者为胰头癌压迫胆管后胆汁瘀积造成的肿大胆囊或肝脏；另外，少数胰腺癌患者起病的最初表现为新出现的糖尿病，或者长期患糖尿病的病人近来病情加重，
胰腺癌常见的几种诱发因素 1、酗酒 专家提醒，长期酗酒的40岁以上者是胰腺癌高发人群,腹痛频发宜及早就医遵医嘱治疗。 慢性胰腺炎患者多见于30至60岁人群,男性远多于女性,多是由于胆道疾病、慢性酒精中毒等导致胰腺实质性进行性损害,主要表现为反复发作、持续性腹痛、腹泻、脂肪痢、消瘦、营养不良、腹腔包块、黄疸、糖尿病等。长期酗酒是导致慢性胰腺炎的重要原因,这是因为酒精能引起胰腺损害,可使胰腺炎症反复发作最终导致慢性胰腺炎,会增加胰腺癌几率。 2、胃切除术 胃切除术的患者和没有行胃手术的患者可能均存在一些共有的胰腺癌诱发因素，但胃切除本身相关的一些因素加速了胰腺癌的发生进程。研究人员选取2633例接受胃切除手术的患者进行队列研究，对胰腺癌常见突变基因K-ras基因第12密码子进行分子分析，以探讨胰腺癌的发生相对危险度。 结果发现，在胃手术5到59年胰腺癌总的危险度增加到1.8(95%可信限介于1.3到2.6)，在35年逐渐增加到3.6以上(卡方检验P<0.05)。多变量分析表明手术后时期以外的因素不影响胰腺癌发生危险。另外，肺癌危险在手术后显著增加，但没有时间趋势。K-ras基因12密码子突变谱与一般胰腺癌人群相似。胃切除术与胰腺癌的发病危险增加相关，胃切除本身相关的一些因素加速了胰腺癌的发生进程。 3、吸烟 吸烟与胰腺癌危险性的联系已为国际上公认，在40岁及以上居民中，与非吸烟者比较，男女性吸烟者胰腺癌死亡的相对危险度分别为1.70 和1.53，男性中吸烟对胰腺癌死亡的人群归因危险度达27.8%。危险性随每日吸烟量、吸烟年限和累积年包数而显著升高，吸烟指标最高组的胰腺癌相对危险度约为非吸烟者的3～6倍。危险性随戒烟年限增长而降低，戒烟10 年以上者其危险性已和非吸烟者相仿。 4、年龄与性别 胰腺癌的发病率随年龄增大而增高。约80%患者的年龄在60～80岁之间。40岁以下的胰腺癌患者不足10%。 5、职业暴露
生存素在胰腺癌中的研究进展 随着胰腺癌发病率的逐年升高，胰腺癌的细胞凋亡方面的研究也逐年增多，生存素（survivin）是一种新发现的凋亡抑制剂，具有抑制细胞凋亡和调控细胞周期的生物学功能。研究表明，survivin在胰腺癌以及许多恶性肿瘤中广泛表达，与肿瘤的发生、转移及预后有很高的相关性，并可能参与肿瘤细胞耐药性的产生。因此survivin为胰腺癌的早期诊断、靶向治疗的应用提供了新的前景。 标签：生存素；细胞凋亡；胰腺癌 目前研究胰腺癌与细胞凋亡关系的研究很多，生存素（survivin）是凋亡抑制蛋白（IAP）家族的新成员而获得越来越多的关注。其定位于人染色体17q25上，含有4种mRNA剪接变异，编码产生分子量约16.5KD的由142个氨基酸组成的胞浆蛋白[1]。其表达于很多人类肿瘤，已知其表达与临床预后不良相关联，但在胰腺癌方面尚缺乏广泛研究，本文就生存素的生物学功能及其在胰腺癌方面的研究进展作一综述。 1 生存素的生物学功能 1.1 干扰细胞周期 生存素基因特异表达于细胞周期G2/M期，能与纺锤体上的微管蛋白结合，调节有丝分裂。生存素过度表达可使其跳过G2/M期检查点，加快向S期转换而促进转化细胞异常增殖，并逃避细胞凋亡，进而促进癌细胞增殖和分裂[2]。 1.2 抑制细胞凋亡 生存素通过与天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶（caspase）作用实现对细胞凋亡的抑制，主要抑制caspase-3，caspase-7的活性或者干扰caspase-9的活性，维持纺锤体完整，进而使细胞有丝分裂得以顺利进行。生存素与细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK4）互相作用，使p21从CDK4中释出与caspase-3结合，抑制其活性，从而来抑制介导凋亡的膜受体及死亡受体通路。 1.3 参与血管生成 正常血管内皮细胞中生存素表达量少，但新生肉芽组织的内皮细胞表达量增高，在血管生成过程中，VEGF、Ang-1等通过上调生存素表达来发挥抑制内皮细胞凋亡的作用。 2 生存素与肿瘤 目前已发现生存素在60多种肿瘤细胞中高度表达，包括肺癌、结肠癌、乳腺癌、肝癌和造血系统恶性肿瘤等。膀胱癌预后不良的患者，其生存素呈过表达
[ASCO2016]Evofosfamide+吉西他滨改善晚期胰腺癌PFS和ORR 2016年6月3-7日，一年一度的美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）年会在芝加哥举办。6月6日上午的消化系统（非结直肠）肿瘤口头报告专场上，一项摘要号为4007的随机双盲III期MAESTRO试验，在之前未接受治疗的转移性或局部晚期不可切除的胰腺导管腺癌（PDAC）患者中将evofosfamide（Evo）联合吉西他滨（Gem）进行研究。 胰腺导管腺癌（PDAC）组织缺氧会带来疾病进展和较差预后。Evofosfamide（Evo）是一种Br-IPM缺氧-活化前药，在缺氧条件下优先激活。在一项晚期PDAC的随机II期试验中，Evo 加入Gem会显著改善PFS（NCT01144455）。 主要内容 MAESTRO是一项国际，随机，双盲，安慰剂-对照III期试验，该试验在局部晚期不可切除或转移性PDAC患者中将Evo/Gem与安慰剂（Pbo）/Gem进行比较（NCT01746979）。 Evo 340mg/m2或者相匹配的Pbo和Gem 1000mg/m2在第1，8和15天IV给药，28天一个周期。关键合格标准包括ECOG PS 0/1。主要终点是总生存期（OS）。660例患者按照1:1随机分配，获得了508例事件（死亡）以保证90%P值来检出OS的0.75风险比（HR），双侧α为0.05。次要终点包括PFS和客观缓解率（ORR）。 主要结果 2013年1月到2014年11月，693例患者被随机分配（346例Evo/Gem，347例Pbo/Gem）。基线特征均衡。 中位OS分别为：Evo/Gem组8.7个月，Pbo/Gem组7.6个月；HR=0.84（95% CI：0.71-1.01，P=0.059）。 中位PFS分别为：Evo/Gem组5.5个月，Pbo/Gem组3.7个月；HR=0.77（95% CI：0.65-0.92，P=0.004）。 Evo/Gem组最佳ORR是20%，Pbo/Gem最佳ORR是16%；比值比（OR）=1.32（95% CI：0.88-1.97，P=0.17）。 Evo/Gem组经证实的ORR是15%，Pbo/Gem组经证实的ORR是9%；OR=1.90（95% CI：1.16-3.12，P=0.009）。 最常见的非血液学AEs在各组相似：恶心（47%），食欲下降（35%）和呕吐（33%）。血液学AEs包括中性粒细胞减少，血小板减少和贫血，在Evo/Gem组较为常见。 AEs导致的死亡在Evo/Gem组有9%，Pbo/Gem组有11%发生。AEs导致的治疗停止在17.9%接受Evo/Gem治疗的患者和15.6%接受Pbo/Gem治疗的患者中发生。 结论 该项试验主要终点未满足OS的时间差异，不具有统计学显著性。Evo/Gem组显示抗肿瘤活性迹象，出现较长的PFS和较高的ORR。安全性与之前报道的类似。临床试验信息：NCT01746979。
胰腺癌 来源：日期：2011-06-02 一、概述 胰腺癌(pancreatic carcinoma)主要指胰外分泌腺癌，是胰腺恶性肿瘤中最常见的一种，占全身各种癌肿的1%～4%。占消化道恶性肿瘤的8%～10%。发病年龄为40～70岁，男性比女性多见，原发性胰腺癌可发生在胰腺的任何部位，但以胰头癌最常见，约占70%左右，胰体次之，胰尾部更次之，有的头体尾部均有，属于弥漫性病变或多中心性病变。胰腺癌多来自胰腺管上皮，少数发生于腺泡细胞。由于胰腺癌恶性程度较高，故其生长迅速，浸润性强，早期可发生转移。在我国，胰腺癌已成为我国人口死亡的十大恶性肿瘤之一，近年来，年轻的胰腺癌病人也较10年前有明显增加的趋势，而且恶性度更高，预后更差。 胰腺癌的发病原因与发病机制迄今尚未阐明。流行病学调查资料提示，其发病可能与吸烟、饮酒、饮食、环境、内分泌以及遗传有关。①研究证实，吸烟者的危险性与其吸烟程度成正比。对戒烟10年到15年的人，其危险性与终生不吸烟者相近。吸雪茄、卷烟、烟斗和咀嚼烟草者在危险性方面无差异。②有人认为，胰腺癌的发生与大量饮葡萄酒或啤酒有关，但无定论。③有研究认为，高脂肪饮食与胰腺癌的发展有关。其他如肉类和高热卡饮食，特别是高碳水化合物，奶制品和海洋食物也是有关因素。而饮食结构中高纤维、水果和新鲜蔬菜的人群患胰腺癌较少。虽然饮用咖啡因酒精类饮料被认为是正在增长的危险因素，但是也有很多研究不支持这种观点。④与胰腺癌有关的职业是与化学物质和金属接触的工作，有研究者认为，在与β-萘胺和苯有关的工厂中工作的男性有患胰腺癌的高危险性。⑤有一些前瞻性研究显示，糖尿病人患胰腺癌的危险性比其他人高4倍。近年来人们发现在胰腺癌确认前数月往往有糖尿病发作，这一发现可能提醒医生们对无糖尿病家庭史的中年病人要考虑早期胰腺癌的可能性。⑥胰腺癌的遗传因素尚未被明确证实，但也有家庭发病的报告。近期的研究认为近亲中有恶性胰腺肿瘤者的患病危险性较高。 二、临床表现 1.体重减轻：体重减轻是一种非特异性的症状，通常是渐进性的，在确认胰腺癌数月前即开始发生。 2.腹痛：65%～80%的病人有腹痛，常于夜间更为严重。平卧位和坐位可使疼痛加重。疼痛常常模糊不清，难以言明，这种情况往往延误诊断。 3.黄疸：这是第三位最常见的症状，许多病人出现较晚。黄疸通常是进行性加重的，但也有呈自然波动状态的。对邻近总胆管的小的胰腺癌的病人，黄疸可为唯一的临床表现。因此，对这种难以解释的黄疸应仔细评估。往往这类肿瘤较易于切除。黄疸常伴有上臂、小腿和腹部的烦人的瘙痒，特别在夜间加重。瘙痒与皮肤胆盐潴留有关。因为皮肤中胆盐水平与瘙痒程度的关系比血清胆红素的水平更加密切。还有另外的说法，即胆盐促进了周围细胞中蛋白酶的释放，而这些蛋白酶可以引起瘙痒，然而不是所有的病人都主诉瘙痒。偶尔可能见到瘙痒出现在临床上黄疸发生之前。尽管无痛性黄疸仍被错误宣布为胰腺癌病人的特有症状，但实际上有这种表现的病人仅是一种例外。 4.其他症状：胰腺癌的非特异性体征和症状包括厌食，上行性胆管炎，以及排便习惯的改变（便秘、腹泻、吸收不良、胃胀气或肠胀气）。糖尿病可伴随发作。由于胃、幽门或十二指肠直接受到侵害，或是由于胃功能的紊乱，可并发胃排空障碍的症状。通常与肺癌相关的转移性的血栓性静脉炎（Trousseau体征）也可能是胰腺癌的早期体征。中年人可出现忧郁症、疑虑病和癔病，一般认为是由胰腺癌引起。在胰腺癌病人中偶尔也可见以抑郁症状为主的精神症状。这种有精神症状的病人半数以上其精神症状比重比生理体征和症状的出现早6个月。正是由于有许多非特异性的和模糊的体征和症状，所以胰腺癌的早期诊断十分困难。 三、医技检查 1.实验室检查：血清胆红素明显升高，有时可超过342μmol/L，其中以直接胆红素升高为
胰腺癌实验室检查， ①CA19-9检测：血清正常含量<27U/ml,它是迄今为止报道的胰腺癌特异性 最高的标志物，对于手术与否，肿瘤有无复发有指导作用。 ②CA242检测：血清正常含量<30U/ml，是诊断胰腺癌特异肿瘤标志物，具有一定的早期诊断价值。特别是在与良性阻塞性黄疸鉴别方面优于CA19-9，而敏感性与CA19-9并无显著性差别。 ③胰腺癌胚抗原和胰腺癌相关抗原（ＰＣＡＡ）：对胰腺癌的诊断敏感性为67%,可作为特异的标志物。可作为进一步研究胰腺癌的病因、组织病理分级和早期癌转移的标志。 ⑤粪便癌基因K-ras和抑癌基因p53的DNA突变检测：有可能早期发现胰腺癌。胰腺癌的多种癌基因或抑癌基因及蛋白的异常现象非常突出。在K一ras、p53、pl6中有两种以上基因异常的占18%?47%，而慢性胰腺炎没有这种现象。 ⑥乳铁蛋白：用内窥镜取得的纯胰液中的乳铁蛋白作放射免疫测定，以125Ｉ标记乳铁蛋白。正常胰腺者其平均值为８３μgL，胰腺癌和慢性胰腺炎者分别为１０５μg/Ｌ和２２４０μg/L，这是一种值得继续摸索的方法。 ⑦胰瘤胎抗原（ＰＯＡ）：用定量的火箭免疫电泳方法测定病人血清中ＰO Ａ浓度，正常值为０～４单位％，４０～６０％胰腺癌的ＰＯＡ值可超过１４单位％。与ＣＥＡ一样，它的临床应用价值也缺乏特异性。 ⑧核糖核酸酶（ＲＮａse）：按其组织来源可分为胰腺型和肝脾型，分别简称为ＲＮａseＣ和ＲＮａseＵ，其底物各有专一性。实验证明，ＲＮａseＣ在胰腺和血中的含量比其他组织器官高１００倍以上，而血清中的ＲＮａseＣ主要来自胰腺组织。正常人的临界值为２５０μ/ml，在胰腺癌的诊断中，核糖核酸酶测定法以其９０％的敏感性和９０％的特异性已激起临床工作者⑨血清免疫反应性弹性硬蛋白酶在胰腺癌肿阻塞近端胰管时可见升高，肿瘤切除后降至正常范 围，故对监视复发有用。
龙源期刊网 https://www.doczj.com/doc/bb5476080.html, 胰腺癌的流行病学与诊治现状分析 作者：虞先濬鹿语 来源：《上海医药》2014年第10期 （复旦大学附属肿瘤医院胰腺肝胆外科，复旦大学上海医学院肿瘤学系，复旦大学胰腺肿瘤研究所上海 200032） 摘要胰腺癌恶性程度高，手术切除率低，预后极差，其早期症状表现不典型，所以早期诊断较难。我国胰腺癌的发病率呈逐年上升趋势，但目前国内在胰腺癌的诊治中尚存在许多不足，胰腺癌相关的基础研究不够深入。本文对胰腺癌的最新流行病学数据、诊治现状及存在的问题进行了分析，为当下国内胰腺癌的诊疗提供参考。 关键词胰腺癌诊断综合治疗 中图分类号：R735.9 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2014）10-0004-03 ABSTRACT Pancreatic cancer is the most malignancy with extremely low rate of surgical resection and very poor prognosis. It is difficult to early identify pancreatic cancer due to its insidious symptoms at early stage. The incidence of pancreatic cancer in China has been increasing in recent years. However， there are still many deficiencies in management of pancreatic cancer in China and its relevant basic research has not been done deeply. The updated epidemiological data， present situation of diagnosis and treatments， and the problems were analyzed in this paper. We hope it can provide reference for the diagnosis and treatments of pancreatic cancer in China. KEY WORDS pancreatic cancer； diagnosis； combined treatment 胰腺癌的生物学特性比较特殊，起病隐匿，早期诊断比较困难。在确诊时85%以上的胰腺癌已进入中晚期，能手术切除的患者仅约15%。因此，完善早期诊断体系、规范化治疗及深入相关机制研究对于了解胰腺癌本质、有效提高临床诊疗水平意义重大。 胰腺癌的流行病学研究 胰腺癌是当前恶性程度最高的肿瘤之一，其中位生存时间小于6个月，5年整体生存率小于6%[1-3]。美国癌症协会统计数据显示2013年美国胰腺癌新发病例45 220例，其中男性22 740例，女性22 480例，占全部新发病例的3%[4]。同年，胰腺癌死亡数为38 460例，男性19 480例，女性18 980例，占全部恶性肿瘤死亡率的7%，位居恶性肿瘤死亡率的第4位，男性仅次于肺癌、前列腺癌和结肠癌，女性则仅次于肺癌、乳腺癌和结肠癌。上海市是我国胰腺癌发病较高的地区，尤其是几十年来，胰腺癌的发生率明显增长[5]。上海市区男性胰腺癌的年 平均发病率从2001年的11.13/10万上升到2009年的17.28/10万，8年间上升了55%；女性则由9.91/10万上升到14.04/10万，上升了42%。
胰腺癌综合诊治指南（2018版） 中国抗癌协会胰腺癌专业委员会 胰腺癌发病呈快速上升趋势。2017年美国癌症协会发布的数据显示，美国胰腺癌新发病例数男性列第11位、女性列第8位，居恶性肿瘤死亡率第4位。中国国家癌症中心最新统计数据也显示，胰腺癌位列中国城市男性恶性肿瘤发病率的第8位，居大城市（北京、上海）人群恶性肿瘤死亡率的第5位。 胰腺癌的诊治现状不容乐观，但在肿瘤学新理念的推动下临床诊疗水平近年取得明显进步： （1）多学科协作诊疗模式（Multidisciplinary Team，MDT）得到普及，由多学科专家根据肿瘤临床及分子生物学特征，结合病人体能状况制定出个体化治疗方案，贯穿诊疗全程。（2）高通量测序技术联合系统生物学分析对胰腺癌进行分子分型，同时结合皮下或原位移植瘤动物模型（Patient-Derived Xenograft Model，PDX模型）开展药物敏感性的临床前研究，为胰腺癌“个体化诊疗”提供线索。 （3）临床试验的开展和多中心跨区域合作为胰腺癌新药研发和治疗方案的优化提供了高级别循证医学证据，为改善病人预后提供参考。 为此，中国抗癌协会胰腺癌专业委员会结合中国国情制定了《胰腺癌综合诊治指南（2018版）》，以期规范和提高我国胰腺癌诊治水平。 1．胰腺癌的诊断： 胰腺癌起病隐匿，早期症状不典型，常表现为上腹部不适、腰背部痛、消化不良或腹泻等，易与其他消化系统疾病相混淆。病人食欲减退，体重下降，出现症状时大多已属中晚期。 1.1胰腺癌危险因素的筛选： （1）长期吸烟、高脂饮食、体重指数超标、过量饮酒、伴发糖尿病或慢性胰腺炎等是胰腺
癌发病的危险因素。 （2）CDKN2A、BRCA1/2、PALB2等基因突变被证实与家族性胰腺癌发病密切相关。 1.2实验室检查： （1）糖类抗原CA19-9是目前最常用的胰腺癌诊断标记，具有以下临床特征： ① 血清CA19-9 > 37 U/ml作为阳性指标，诊断胰腺癌的灵敏度和特异度分别达到78.2%和82.8%9。 ② 约10%胰腺癌病人呈Lewis抗原阴性，CA19-9不升高，此时需结合其他肿瘤标记物如CA125和/或癌胚抗原（CEA）等协助诊断。 ③ 发现CA19-9升高者，排除胆道梗阻或胆系感染等因素后则高度怀疑胰腺癌。 （2）血糖变化也与胰腺癌发病或进展有关： ① 老年、低体重指数、无糖尿病家族史的新发糖尿病者，应警惕胰腺癌的发生。 ② 既往长期罹患糖尿病，短期出现血糖波动且难以控制者，亦应警惕胰腺癌的发生。 ③ 前瞻性研究显示空腹血糖每升高0.56 mmol/L，胰腺癌发病风险增加14%。 （3）其它诸多生物靶标如外周血内microRNA、ctDNA、外泌体内Glypican-1等也具有潜在临床应用前景，尚待高级别循证医学证据的证实。 1.3影像学检查： 影像学技术诊断胰腺癌的基本原则为：①完整(显示整个胰腺)；②精细(层厚1~3 mm 的薄层扫描) ；③动态(动态增强、定期随访) ；④立体(多轴面重建，全面了解毗邻关系)。（1）增强三维动态CT薄层扫描是目前诊断胰腺癌最常用的手段，能清晰显示肿瘤大小、位置、密度及血供情况，并依此判断肿瘤与血管（必要时采用计算机断层血管成像，Computed Tomography Angiography，CTA）、邻近器官的毗邻关系，指导术前肿瘤的可切除性及新辅助化疗疗效评估。
胰腺癌是消化道常见的恶性肿瘤之一，是恶性肿瘤中最常见的，多发生于胰头部。腹痛及无痛性黄疸为胰头癌的常见症状。糖尿病患者长期大量吸烟，高脂肪高动物蛋白饮食者，发病率相对增高，本病多发于中老年人，男性患者远较绝经前的妇女多，绝经后妇女发病率与男性相仿。发病原因尚不清楚，发现些环境因素与胰腺癌的发生有关。已定的首要危险因素为吸烟，糖尿病胆石病饮酒(包括啤酒)以及慢性胰腺炎等进食高脂肪高蛋白饮食和精制的面粉食品,胃切除术也是发生胰腺癌的危险因素，其死亡率极高。 胰腺虽小，但作用非凡，它的生理作用和病理变化与人的生命息息相关。作为上海男性十大高发癌症之一，胰腺癌让人闻之“色变”，被国际外科界列为“21世纪的顽固堡垒”。 化不良等。专家说，人的胰腺只有两三厘米宽，却和肝、胆、胃、肠等器官紧密相邻。所以，胰腺癌的早期症状非常容易误诊为胃肠道疾病。 1.年龄大于40岁，有上腹部非特异性不适。 2.突发糖尿病者，特别是不典型糖尿病。 3.慢性胰腺炎患者。在小部分病人中是一个重要的癌前病变，特别是慢性家族性胰腺炎和慢性钙化性胰腺炎。 4.有胰腺癌家族史者。 5.患有家族性腺瘤息肉病者。 6.长期吸烟、大量饮酒以及长期接触有害化学物质等。 7.没有什么原因，也没有疲劳，也没有受伤，出现腰背部的疼痛。 8.良性病变行远端胃大部切除者，特别是术后20年以上的人群。9.无法解释的迅速体重下降。 如何一眼识破胰腺癌出现这10种症状一定要警惕 胰腺癌是恶性程度很高的消化道肿瘤，占常见恶性肿瘤的1%—2%左右，发病年令以40—70岁多见，60岁左右为高峰。男性较多，男女之比为1.7—2∶1。近年有明显上升的趋势。此病不易诊断，特别是在疾病早期。大多数胰腺癌发生于胰头部，约占70%左右，通常引起胆管阻塞，导致临床上明显的黄疸。发生于胰体或胰尾的肿瘤在其发展过程中较隐匿，发现时通常已是晚期，因此，早期发现和诊治对胰腺癌的预后至关重要。 有研究者认为40岁或40岁以上的有下列任何临床表现的病人应该怀疑有胰腺癌：