基金项目:广东省科委重点资助项目(1998071) 作者单位:522000广东省揭阳市人民医院 广东省食管肿瘤科研中心(安丰山、黄金球、谢映涛、陈少湖);广州中山大学肿瘤医院(戎铁华)?临床研究? 食管癌新辅助放化疗的前瞻性临床研究 安丰山 黄金球 谢映涛 陈少湖 戎铁华 【摘要】 目的 评价术前辅助性放化疗在食管癌治疗中的价值。方法 对术前临床分期为Ⅱ、Ⅲ期,无外科手术和放化疗禁忌证的97例食管癌患者进行随机对照分组:综合治疗组48例,对照组49例。综合治疗组患者采用52氟脲嘧啶+顺铂(52Fu+DDP)化疗2个周期后,再进行放射治疗,放疗使用直线加速器分三野照射放疗12次,剂量36G y;治疗结束后3周进行手术。对照组采用单纯手术治疗。采用K aplan2Meier法计算两组生存率,χ2和Logrank方法检验两组中各项观察指标的差异。结果 综合治疗组和对照组根治性切除率分别为85.4%和65.3%(P=0.0181);病理淋巴结转移率分别为21.7%和45.7%(P=0.0194),综合治疗组T分期比对照组亦显著降低(P=0.0036);局部区域复发率分别为34.8%和58.7%(P=0.0236),而手术后的并发症发生率两组无明显差异。综合治疗组生存率明显优于对照组,尤其以辅助治疗后获得缓解的患者5年生存率最高达56.5%。结论术前放化疗能降低术后病理淋巴结转移率、缩小肿瘤和有明显降期作用;能降低局部和区域复发率及明显提高患者长期生存率;能提高根治性手术切除率,并不增加手术并发症。 【主题词】 食管肿瘤/药物疗法; 食管肿瘤/放射疗法; 食管肿瘤/外科学; 化学疗法,辅助; 放射疗法,辅助 A prospective study of combined chemoradiotherapy follow ed by surgery in the treatment of esoph ageal carcinom a AN Feng2shan,HUANG Jin2qiu,XIE Ying2tao,CHEN Shao2hu,RONG Tie2hua.E sophagus Carcinoma Institute o f Guangdong Province,Jieyang522000,China 【Abstract】 Objective T o evaluate the effect of combined chem oradiotherapy followed by surgery for patients with es ophageal carcinoma.Methods Ninty2seven patients with stageⅡorⅢes ophageal carcinoma without contraindication against operation and chem oradiotherapy,were randomly divided into tw o groups: combined group(G roup A)48and control group(G roup B)49.Patients in group A were given neoadjuvant treatment consisted of chem otherapy with52fluorouracil and cisplatin for2cycles and radiotherapy of DT36G y/ 12f/17d.Three weeks later,operation was per formed.Patients in group B were given operation alone.Survival rate was calculated with K aplan2Meier method.Chi and Log2rank test was used to assess the difference between the tw o groups.R esults The radical resectability of group A and group B were85.4%and65.3%(P=0.0181). The lym phnode metastasis rate of the tw o groups were21.7%and45.7%(P=0.0194).The T stage of group A was significantly lowered(P=0.0036).The local and regional recurrence rate of tw o groups were34.8%and 58.7%(P=0.0236),while there was no significant difference in operative com plications between the tw o groups.S ignificant im provement in the long2term survival rate was observed in group A,especially in patients who achieved partial and com plete response with high52year survival rate of56.5%.Conclusion Preoperative neoadjuvant chem oradiotherapy is able to reduce the tum or and tum or stage,lower the lym phnode metastasis rate and local or regional recurrence rate,als o it can im prove radical resectability and long2term survival without increasing the operative com plications. 【Subject w ords】 Es ophageal neoplasms/drug therapy; Es ophageal neoplasms/radiotherapy; Es ophageal neoplasms/surgery; Chem otherapy,adjuvant; Radiotherapy,adjuvant 手术是治疗食管癌的主要手段,但治疗效果难以令人满意。由于食管癌是一种全身性疾病,近年来对食管癌采取手术、放化疗三位一体的综合治疗取得了一定的效果[1,2],但对于新辅助放化疗治疗食管癌的报道尚少见。我院自1996年8月至1997年6月对食管癌患者进行了一组术前放化疗的前瞻性研究,其目的在于探讨新辅助放化疗在食管癌治疗中的作用,现将结果报告如下。 资料与方法 一、临床资料
食管癌患者对辅助化疗、新辅助化疗敏感性和耐药基因位点 的背景资料 食管癌是常见的消化道肿瘤，食管癌是世界第八大常见癌症，也是世界癌症死亡率的第六大原因1。全世界每年约有48万人发生食管癌，占总癌新发生病例的4.6%；死亡45.6%，占总癌死亡病例的6.4%2。根据2009年至2011年这三年的癌症发病趋势，预估2015年我国食管癌新发病例达47.4万例，食管癌死亡人数达37.5万例3。食管癌是一种侵袭性很强的肿瘤，预后较差，大多数病人在确诊后一年内死亡，5年存活率仅为10%。手术切除是传统的治疗方法。近年来，多种新的治疗模式引入临床。通过术前放疗、术前放化疗及术前放化疗联合分子靶向药物治疗为部分中晚期患者创造了手术的机会，这无疑会提高食管癌患者的局部控制率和长期生存率，但新辅助化疗尤其是放化疗在食管癌治疗中的应用仍存在争议，预测单个EC患者治疗反应的能力将大大有助于治疗计划1。寻找可靠的化疗敏感性预测指标、早期筛选出对化疗应答不敏感的患者、减少不必要的术前化疗，是重要临床课题之一。 食管癌的发生发展是一个涉及多因素、多阶段、多基因变异积累及相互作用的复杂过程，涉及诸多肿瘤基因、肿瘤抑制基因以及信号传导通路的异常。随着食管癌发生、发展过程中分子生物学机机制研究的不断深入，与食管癌化疗敏感性及预后相关的分子靶点正在逐步为临床的诊疗提供参考依据。以下是食管癌多种化疗方式疗效与基因位点相关性的研究：基因与新辅助化疗 Kim 等4研究了152 例食管癌患者，发现内镜活检ERCC1 阴性的患者接受术前新辅助放化疗后的总生存期长于仅接受手术的患者，而在ERCC1 阳性组中无差别。Ge 等5的一项研究结果显示，在44 例接受新辅助放化疗的局部进展期食管癌患者中，ERCC1 表达阴性的患者较阳性患者获得更高的病理缓解率( 68. 8% vs.53. 6%，P = 0. 361) ; 而获得病理缓解者的术后3 年生存率达96. 2%，远高于未能获得病理缓解者的41. 5% ( P＜0. 05) 。 Duong等1对46例进行新辅助化疗的食管癌患者进行组织活检，后续进行cDNA微阵列分析。在21例鳞状细胞癌（SCC）和25例腺癌（AC）患者中，11例（6）对放化疗有治疗反应。研究确定了一个32基因分类器，可以用来预测新辅助放化疗在鳞状细胞癌中的治疗反应。 Rumiato E6等选择120例以铂类为基础的新辅助化疗的食管癌患者，筛选与食管癌新辅助化疗疗效相关的多态性位点，最终筛选出ABCC2、ABCC3、CYP2A6、PPAR和SLC7A8等5个药物代谢酶或转运蛋白的SNP对新辅助化疗的敏感性有显著性差异，研究者通过设计遗传学模型、临床模型和遗传学+临床变量模型，研究发现，检测ABCC2、ABCC3、CYP2A6、PPAR和SLC7A8等5个药物代谢酶或转运蛋白的SNP较单独检测食管癌临床因素有更好的化疗预测价值。 Enrica Rumiatoa等7对143例食管癌患者中的DNA修复基因多态性进行研究，其中63
一、食管解剖分段： 颈段食管：自食管入口或环状软骨下缘起至胸骨柄上缘平面，其下界距上门齿约18 cm。 胸段食管：分上、中、下三段。 胸上段食管：自胸骨柄上缘平面至气管分杈平面，其下界距上门齿约24 cm。 胸中段食管：自气管分杈平面至食管胃交接部(贲门口)全长的上半，其下界距上门齿约32 cm。 胸下段食管：自气管分杈平面至食管胃交接部(贲门口)全长的下半，其下界距上门齿约40 cm。胸下段 也包括食管腹段。 跨段病变应以其中点归段，如上下长度相等，则归上面一段。 二、非手术治疗食管癌的临床分期标准（草案2010年） （一）非手术治疗食管癌的T分期标准 对于食管病变长度、病变最大层面直径及邻近器官受侵三项标准不一致的病例，按分期较高者划分。有腔内超声T分期时请注明，建议与本草案对比。 注：a 病变长度以X线钡餐造影检查结果为准；b 应以CT所示食管病变最大层面的食管直径为准；对于全周型肿瘤管腔消失，应测阴影最大直径；c 临近组织或器官包括气管、支气管、主动脉及心包。 1.气管、支气管受侵的标准：(1) 食管气管间脂肪组织消失；(2) 气管、支气管变形、移位；(3) 肿瘤突向气管腔内。 2.主动脉受侵的标准： (1)主动脉夹角法：肿瘤与主动脉接触弧度＜45度为主动脉无受侵；肿瘤与主动脉接触弧度＞90度，为主动脉受侵；肿瘤与主动脉接触弧度为45度～90度，为可疑受侵（如能看见完整的环状稍高密度的主动脉壁则主动脉受侵概率较低）。--（自降主动脉的圆心向食管肿瘤病灶外围做切线，两切线加角） (2)三角法：在食管、胸主动脉和椎体之间有一三角形脂肪间隙，若此脂肪间隙消失则为主动脉受侵。 3.心包受侵的标准：CT上下层面可见心包有脂肪线而病灶层面无脂肪线，则认为有心包受侵；此外有局限性心包增厚及无法用其他原因解释的心包积液。 （二）非手术治疗食管癌的N分期标准 淋巴结肿大认为是癌转移的标准，一般标准为淋巴结短径≥10 mm，食管旁、气管食管沟、心包角淋巴结长径≥ 5 mm，腹腔淋巴结长径≥ 5 mm。 N0：无淋巴结肿大； N1：胸内(食管旁、纵隔)淋巴结肿大，食管下段癌胃左淋巴结肿大，食管颈段癌锁骨上淋巴结肿大； N2：食管胸中段、胸下段癌锁骨上淋巴肿大，任何段食管癌腹主动脉旁淋巴结肿大。 (三)非手术治疗食管癌的M分期标准 M0：无远处转移； M1：有远处转移。 (四)非手术治疗食管癌的临床分期标准 I期：T1～2N0M0 II期：T2N1M0，T3N0～1M0 III期：T4N0-2M0 IV期：T1-4N0-2M1
《中国癌症杂志》2011年第21卷第7期 CHINA ONCOLOGY 2011 Vol.21 No.7 518 通信作者：傅剑华 E-mail:fujh@https://www.doczj.com/doc/b85862878.html, 食管癌术前新辅助治疗原则及 循证医学依据 傅剑华 杨弘 中山大学肿瘤防治中心胸外科，华南肿瘤学国家重点实验室，广东 广州 510060 ［摘要］ 在中国，手术虽是治疗食管癌的主要手段，但单纯手术治疗局部晚期食管癌的疗效不尽人意。近30年综合治疗的研究结果提示,术前新辅助治疗有望改善局部晚期食管癌患者的预后。本文就术前化疗和术前放化疗的国内外研究进展以及世界各国的应用经验作一综述，并就2011年中国抗癌协会食管癌专业委员会制定的《中国食管癌规范化诊治指南》作推荐指引。 ［关键词］ 食管癌； 新辅助化疗； 新辅助放化疗 DOI：10.3969/j.issn.1007-3969.2011.07.004 中图分类号：R735.1 文献标志码：A 文章编号：1007-3639(2011)07-0518-04 Neoadjuvant therapy for esophageal carcinoma FU Jian-hua, YANG Hong (Department of Thoracic Surgery, Sun Yat-Sen University Cancer Center, State Key Laboratory of Oncology in South China, Guangzhou Guangdong 510060, China)Correspondence to：FU Jian-hua E-mail：fujh@https://www.doczj.com/doc/b85862878.html, ［Abstract ］ Surgery is the major approach for the treatment of patients with resectable esophageal cancer in China. However, patients treated with surgery with locally advanced esophageal carcinoma have rather poor survival rates. During the past 3 decades, various studies focused on multimodality therapy for esophageal cancer. It was strongly indicated that neoadjuvant treatment could play an important role in improving the survival outcome of patients with esophageal cancer. The aim of this article was to introduce the development of studies on neoadjuvant chemotherapy and neoadjuvant chemoradiotherapy, practical experiences from different countries and the recommendation from Clinical Practice Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Esophageal Cancer formulated by the Chinese Society of Esophageal Cancer, Chinese Anti-cancer Association in 2011. ［Key words ］ Esophageal cancer; Neoadjuvant chemotherapy; Neoadjuvant chemoradiotherapy 傅剑华，临床肿瘤学博士，EMBA，教授、主任医师、博士生导师；现任中山大学肿瘤防治中心副主任、副院长；中华医学会心胸血管外科分会食管疾病组成员；中国抗癌协会食管癌专业委员会常委，CSCO执行常委兼副秘书长；中国医师协会胸外科分会常委；广东省抗癌协会食管癌专业委员会主任委员；广东医学会肿瘤学分会副主任委员，广东省医学会胸心外科分会常委；担任《癌症》、《中华胃肠外科杂志》、《中华胸心血管外科杂志》、《中国胸心血管外科临 床杂志》、《临床肿瘤学杂志》等杂志编委。 在我国，手术虽是治疗食管癌的主要手段，但局部晚期食管癌患者的预后不尽人意， ⅡA ～Ⅲ期的食管鳞癌单纯手术切除治疗的患者5年生存率仅为20.6%～34.0%［1-2］ ，多数患者在手术后3年内出现转移或局部复发。中晚期食管
2012年5月第2卷第9期·临床研究· 新辅助放化疗联合手术对局部晚期食管癌疗效分析 邱寿庆 唐?锟 广西壮族自治区桂东人民医院肿瘤科，广西桂东 543001 [摘要]?目的 分析新辅助放化疗联合手术治疗局部晚期食管癌的治疗效果。 方法 分析对象为笔者所在医院收治的86例晚期食管癌患者，对其进行新辅助放化疗联合手术：使用PF方案进行化疗，放化疗同时进行，每3周为1个疗程，共进行2个疗程的放化疗治疗。放化疗治疗后2～4周对患者进行食管癌手术。 结果 在辅助治疗到位的前提下，所有患者均完成同期放化疗，但手术并发症较多。 结论 若是治疗时密切注意患者生理状态、控制并发症的发生概率，新辅助放化疗联合手术不失为一条治疗局部晚期食管癌的优秀方法。 [关键词]?放化疗联合手术；局部晚期食管癌；疗效 [中图分类号]?R735.1 [文献标识码]?B [文章编号]?2095-0616（2012）09-180-02 食管癌是在我国高发的一种高度恶性肿瘤，普遍认为手术是治疗该病的有效方法，但手术对患者愈后生存率保障较低，分析众多科学研究中相关数据可知，我国食管癌术后5年生存率小于10%，世界医学先进的地区如欧洲、北美等，生存率也在20%以下。癌细胞易扩散、易转移，单纯手术无法彻底根除肿瘤，科学研究表明，新辅助放化疗联合手术能有效抑制癌细胞的扩散。如今关于该疗法疗效分析数量较少，因此对于新辅助放化疗联合手术治疗局部晚期食管癌的疗效，笔者所在医院进行了跟踪研究，现报道如下。 1?资料与方法 1.1?一般资料 笔者所在医院2006年1月～2008年1月共收治晚期食管癌住院患者213例，其中男114例，女99例，所有患者均经钡餐、电子胃镜等病理证实为鳞状细胞癌，年龄38～69岁，平均（52.3±8.6）岁。对上述患者进行跟踪治疗分析，患者Kamofsky评分均≥70分[1]，所有病例均为初次接受治疗。 1.2?治疗方法 给予所有患者6 mV-X射线进行放射性治疗，常规分割，颈段设两野，胸段设三野，等中心照射。照射剂量为40～50 Gy/20～25次，范围为患病位置圆周3 cm内，前胸垂直野、后背斜野宽度均为6～7 cm；化疗采用PF方案，DDP（江苏豪森药业有限公司，H20040813）75 mg/ （m2·d），d1，5-FU（上海旭东海普药业有限公司，H31020593）500 mg/（m2·d），d1～5持续滴注[2]。放化疗同时开始作用，3周为1个疗程，共进行2个疗程，疗程结束后，休息2～4周，实施食管癌治疗手术。 1.3?随访 所有患者每4个月上门随访1次，持续3年，统计其生存率并检查其钡餐、电子胃镜、肝肾功能及血常规等，探究该疗法的副反应。 1.4?副反应分级标准 以国际抗癌联盟（UICC）食管癌TNM分期标准（2002）进行分期；按NCI毒性分级标准3.0进行副反应分级评价[2]。0级：WBC≥4.0×109/L，无出血、感染、恶心等症状，血尿检测为阴性；1级：WBC在（3.0～3.9）×109/L之间，轻度出血、感染、恶心等症状，出现镜下血尿；2级：WBC介于（1.0～2.0）×109/L 之间，明显出血，需输血1～4单位血小板，重度出血、感染、恶心等症状，存在肉眼血尿或血块；3级：WBC≤1.0×109/L，出血并需大量输血，出血、感染等症状危及生命，血尿严重。 1.5?统计学处理 对本临床研究的所有数据采用SPSS13.0进行分析，对计数资料采用x2检验，对计量资料采用t检验，检验水准设定为α=0.05，P＜0.05为差异有统计学意义。 2?结果 本组86例均在2006年1月～2008年1月进行放化疗联合手术治疗局部晚期食管癌，且均按完成计划治疗。在给予患者相应治疗副反应的措施后，全部患者皆顺利完成新辅助放化疗联合手术，术后复查其食管钡餐、电子胃镜、肝肾功能及血常规等，检测结果均恢复正常值。放化疗结束后患者在并未出现由于治疗引起的相关症状，可正常工作、生活。见表1。 表1 新辅助放化疗联合手术生存率及副反应列表 并发症n 副反应分级（n）生存率（%） 0级1级2级3级第1年第2年第3年 放射性食管炎26 2 6 153 84.967.141.6 放射性肺炎3028 2 00 血液学毒性26 0 5183 恶心、呕吐261311 20 腹泻 3 0 2 10 3?讨论 食管癌是在世界范围内常见的高度恶性肿瘤，我国人口基数大、医药卫生事业发展较快，但仍需要面对国内食管癌的高发率。单纯手术或是放化疗对局部晚期食管癌的治疗效果不明显，3年生存率为10%甚至更低[3]，原因主要为肿瘤未有效得到控制或是远位转移、复发。近年来科学研究开始探讨放化疗与手术结合治疗，即新辅助放化疗联合手术治疗法，这种治疗方式可使两种疗法优势互补：放疗对肿瘤具有杀灭作用；化疗可减小肿瘤，改善血液情况，并对放疗起到增效作用；手术可对最终残余的肿块进行根治。最终表现为肿瘤完全消失，患者 （下转第183页）