普拉格雷F
N
O
S O O
简介：
普拉格雷（Prasugrel）化学名称为2-乙酰氧基-5-(环丙基羰基-2-氟苯基)-4，5，6，7-四氢噻吩(3，2-c)吡啶。结构式见图，它是日本Daiichi Sankyo Co.公司开发的，日本Ube公司生产。现在在美国市场与Eli Lilly公司合作的一种口服抗血小板药物，该药物于2009年2月23日获欧盟批准使用，同年7月10日经FDA批准在美国上市（商品名Effient），应用于治疗动脉粥样硬化和急性冠状动脉综合征。
P2Y12受体阻滞剂为噻吩并吡啶类化合物，包括噻氯吡啶、氯吡格雷和普拉格雷。噻氯吡啶第一个用于临床的噻吩并吡啶类衍生物，由法国Sanofi公司开发，1978年首次在法国上市。1991年FDA批准在美国上市。我国于1988年批准进口，商品名为“抵克利得”(Ticlid)。2003年5月专利到期。由于其存在骨髓抑制、白细胞减少、再生障碍性贫血、血小板减少症等严重的不良反应，使其逐渐退出抗血栓市场。
氯吡格雷是赛诺菲-安万特公司研究开发的抗血小板聚集药物，商品名为“Plavix”(波立维)。1997年11月FDA批准了Plavix作为抗凝药，用于治疗急性冠状动脉综合征(ACS)。经过10年的临床使用，其目前己是抗血小板聚集临床上的标准治疗药物。2008年该药物全球销售额为70亿美元。氯吡格雷存在着一个较大的弱点，那就是它的治疗效力较低，这也为后来者介入这一市场打开了通道。
普拉格雷是继噻氯吡啶(ticlopidine) 和氯吡格雷( clopidogrel)之后的第3代噻吩吡啶类的抗血小板药。是目前是目前抗血小板聚集临床上标准治疗药物氯毗格雷的有力竞争者，可夺取氯吡格雷的市场份额，具有“重磅炸弹级”产品的潜力，预计到20巧年其销售将达到巧亿美元。与氯吡格雷相似，普拉格雷的作用靶点也是PZY12受体，也是在体内代谢后产生活性。不同之处主要在它抑制血小板聚集的能力更强、更有效。
药代动力学和药理作用：
普拉格雷是一种前体药物，口服后迅速被吸收快，在小肠水解为R-95913，随后通过肝脏细胞色素P450系统（CYP 450）转化为活性代谢产物R-138727，它有2个手性中心，是4个立体异构体的混合物，具有生物活性。
普拉格雷能选择性地抑制ADP与血小板受体的结合, 随后抑制激活ADP与糖蛋白GPIIb/IIIa复合物，从而抑制血小板的聚集，抑制率70%以上。普拉格雷也可抑制非ADP引起的血小板聚集，不影响磷酸二酯酶的活性。普拉格雷通过不可逆地改变血小板ADP受体，使血小板的寿命受到影响。
临床实验：
现有临床研究证明，普拉格雷相对于氯吡格雷具有更强的血小板抑制作用、更快的起效时间、更少的患者间变异。因此, 普拉格雷能够显著降低急性冠脉综合征患者行PCl时的缺血事件发生率。虽然抗血小板作用越强也就越容易引起出血，但临床净效益仍然有益于普拉格雷。
市国内场：
普拉格雷盐的专利说明书中已经提到普拉格雷盐的酸部分可以是“硫酸、盐酸、硝酸、磷酸等无机酸，或三氟乙酸、马来酸、四磺酸、对甲苯碘酸等有机酸”，在最终授权的权利要求中优选的盐主要是“盐酸盐和马来酸盐”，该专利于2005年8月获得授权，将于2021年7月到期。
Eli Lilly and Company 申报普拉格雷片剂进口临床注册。南京正大天晴制药有限公司申报溴酸普拉格雷醋酸合物（原料及片）4类临床注册。
合成方法：
普拉格雷的合成方法通常要用到5，6，7，7a-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2（4H ）-酮为基本原料合成。合成方法可以归纳为以下几种： （1）以邻氟苄溴为起始原料，制成格式试剂和环丙基腈反应得到环丙基酮化合物，其与NBS 反应在羰基的邻位引入卤原子，接着和5，6，7，7a-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2（4H ）-酮进行缩合，就可以得到5- (α- 环丙基羟基- 2-氟苄基)-2-氧-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[ 3, 2- c]吡啶。然后乙酰化得到普拉格雷。
Br
F +
CN
F
O
NBS
O
Br NH
S
O
N O
O F
F
N S
O F
O
O NaH Ac 2O
（2）以邻氟甲醛为起始原料，用三甲基腈基对其加成，然后与环丙基格式试剂进行反应，接着与甲酰基氯反应，生成甲磺酸酯，接着与上方法一致，和5，6，7，7a-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2（4H ）-酮进行缩合，就可以得到
5- (α- 环丙基羟基- 2-氟苄基)-2-氧-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[ 3, 2- c]吡啶。最后乙酰化得到普拉格雷。
O
F
3F CN
OSiMe 3
O
Br MeSO 2Cl
O
OSO 2Me NH
S
O
N O
O
F
N S
O F
O
O
F
（3）以邻氟甲醛为起始原料，发生Witting 反应或Horner-Wadsworth-Emmons 反应得到烯化物，接着在发生环氧化反应得到环氧化物。其与5，6，7，7a-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2（4H ）-酮反应后发生氧化反应即得5- (α- 环丙基羟基- 2-氟苄基)-2-氧-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[ 3, 2- c]吡啶。最后乙酰化得到普拉格雷。
F CHO
F F O
NH
S
O
N O
O
F
N S
O F
O
O
（4）1-环丙基-2-（2-氟苯基）乙酮与醋酸异丙烯酯在催化剂反应，接着在氧化剂作用下得到1-环丙基-2-（2-氟苯基）-2-羟基乙酮，其再经磺酰化、缩合得到5- (α- 环丙基羟基- 2-氟苄基)-2-氧-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[ 3, 2- c]吡啶。最后乙酰化得到普拉格雷。
F O
F
O
O
氧化
F
O OH
2
F
O
OSO 2R N S
O
O
F
N S
O
F
O
O
（5）5，6，7，7a-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2（4H ）-酮与TBDMS-Cl 反应形成烯醇硅醚，然后进行取代反应生成硅烷基普拉格雷。然后有两条路线，均可以得到普拉格雷。
HN
S
O
3HN
S
OTBDMS
3N S
OTBDMS
Cl O
F
Et 3N 2N
S
O
Cl
O
F O
N
S
O
Cl
O
F NaH Ac 2O/DMF
N
S
O
Cl F O
（6）5，6，7，7a-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2（4H ）-酮，在碱性下和Ph 3X （X 为卤素）反应，
得到烯醇醚，后面步骤与法（5）类似。
HN
S
O
Ph CX
HN
S
O Ph
Ph
Ph
F
N S
O Ph
Ph Ph
F
N
S
O Ph
Ph Ph
Br
F N S
O Ph
Ph Ph
O
F
N S
O Ph
Ph Ph
O
F
N S
O O
O
以上方法中的中间体5，6，7，7a-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2（4H ）-酮的合成方法为：以4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶盐为原料，保护氨基。然后氧化，最后脱保护基制得。具体方法如下。
（1）4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶盐用三苯基氯甲烷进行保护，然后与烷基锂、硼酸三丁酯反应，接着氧化得到硼酸酯化合物。其水解，脱保护基得到5，6，7，7a-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2（4H ）-酮。
S
NH .HA
S N
S
N
O
S
NH
O
Ph Ph Ph
Ph Ph Ph
3S
N
Ph Ph Ph
Li
B(OR')3
S
N
Ph Ph Ph
B R'O
R'O S
N
Ph Ph Ph
O B R'O
R'O
氧化
（2）4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶盐用酰氯对氨基保护得到酰胺，再氧化，水解，即可得到5，6，7，7a-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2（
4H ）-酮。
S
NH .HA
Cl
R
O S
N
O
O
水解
S
NH
O
此外，普拉格雷还可以通过2-乙酰氧基-4，5，6，7-四氢噻吩[3，2-c]吡啶为基本原料合成普拉格雷，该法不需要进过合成5，6，7，7a-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2（4H ）-酮的步骤。
合成方法如下：
NH S +
X N
S
N
S
X
N
S
RO F
O
OH
N
S
RO
O
F
NaOAc or KOAc
国家一类新药汇总 ★双环醇片（Ｂｉｃｙｃｌｏｌ） 商品名“百赛诺”，由中国医学科学院、中国协和医科大学药物所开发的产品，是我国第一个具有自主知识产权一类抗肝炎合成创新药物。1996年12月经卫生部批准进入临床试验，2001年9月获得原ＳＤＡ颁发的新药证书及生产批准文，由北京协和药厂生产上市。目前已在世界16个国家地区获得20年发明专利保护，国内享有12年的行政保护期。 本品是在降酶药物联苯双酯和五味子基础上，经过化学合成筛选的药物，其良好的双重机制，能清除自由基作用以保护细胞膜，并且能保护肝细胞核ＤＮＡ免疫受损，减少细胞凋亡的发生。临床显示对乙肝病毒有较好的抑制作用，安全性好，毒性小，无致突变性不良反应，适用于轻、中度慢性肝炎。临床显示远期疗效优于联苯双酯，已成为抗慢性病毒性肝炎的首选药物之一。 ★爱普列特 爱普列特是一种新型的5α－还原酶选择性抑制剂，1993年7月由中国药科大学、中科院上海有机化学研究所、扬州制药厂共同协作开发，1996年，爱普列特已批准进入临床研究阶段，1999年8月获得原ＳＤＡ颁发的原料药及片剂新药证书与生产批件，2001年获得转正，现已成为联环药业的主导产品，享受12年的独家生产保护期。爱普列特能选择性抑制5α－还原酶，其抑制作用的选择性优于非那雄胺，不良反应小，是安全有效的药物，也是竞争性较强的治疗药品。 该药可抑制睾酮的转化过程，使前列腺体内双氢睾酮含量下降，导致增生的前列腺体萎缩，从而达到改善良性前列腺增生病人排尿困难等症状，具有安全可靠性。该药已列入《国家基本医疗保险药品目录》。 ★恩必普（简称NBP） 由中国医学科学院药物研究所和石家庄制药集团有限公司共同开发的，主要成分为丁苯酞，是我国心脑血管领域首个拥有自主知识产权的一类新药，获得两项国家专利。“恩必普”适用于缺血性脑卒中（俗称脑中风）的治疗，主要成分丁苯酞与从芹菜籽中提取的芹菜甲素结构相同。 “恩必普”按现行的注册管理办法可划分为1.1类，其原料药化学名丁苯酞，油状，最初从南方生的水芹菜及其籽中提取分离而得，现已实现化学合成。适用于缺血性脑卒中，石家庄制药集团恩必普药业生产，目前已上市。 ★血卟啉注射液 血卟啉是我国首创的一种光敏剂，属于一类新药，是治疗恶性肿瘤的新药，被誉为“光化导弹”。重庆华鼎现代生物制药于2003年获得原ＳＤＡ颁发的生产批文，独家生产上市，商品名“喜泊分”。 药物通过静脉滴注进入人体后，随着血液循环到达恶性肿瘤组织并聚集和潴留在里面，然后用特定波长的激光照射这些肿瘤，其药物发生光化反应，产生一种单价氧，直接杀死恶性肿瘤组织，全过程对正常人体组织没有损伤。无论对原发癌症或复发癌症，可达到治愈或好转的目的，同时减少患者致残的等痛苦同时，该药也用于癌症的定位诊断和治疗，具有选择性强，对正常组织基本无损伤，副反应小的特点，临床用于癌症的定位诊断率达91％。 ★甘氨双唑钠 一类新药抗癌增敏剂甘氨双唑钠（ＣＭＮａ）是我国自行设计、研制，具有自主知识产权的创新药物，2002年广州莱泰制药获得原ＳＤＡ颁发的一类新药证书和生产批文，独家生产上市，商品名“希美纳”。
一）抗血小板药 1、氯吡格雷的个体化治疗 氯吡格雷是目前应用最广泛的抗血小板凝集药物，临床患者存在较大的药效差异，美国食品药品监督管理局（FDA）于2010年3月12 日发布氯吡格雷与其相关的基因多态性对该药疗效的警示。 氯吡格雷为前体药，氯吡格雷经肠道转运体ABCB1转运入血，通过CYP2C19代谢转化为初步活性代谢物2-氧代-氯吡格雷，初步活性代谢物2-氧代-氯吡格雷主要经 PON 1转化为活性巯基衍生物，进而发挥抗血小板作用。随着大量研究表明，氯吡格雷的疗效与PON 1、CYP2C19*2、CYP2C19*3、ABCB1基因多态性有密切关系，氯吡格雷的出血风险与CYP2C19*17有着密切关系。 (1) 基于CYP2C19代谢型的个体化治疗 CPIC指南建议： 1)对于CYP2C19超快代谢型（UM）患者，可按照氯吡格雷说明书的推荐剂量和服用方法， 注意出血风险； 2)对于CYP2C19中间代谢型（IM）患者，增加氯吡格雷低反应性的风险。考虑换药，普 拉格雷不或更小程度上由CYP2C19代谢，但与氯吡格雷相比出血风险增加。或换用其 他替代治疗。 3)对于CYP2C19慢代谢型（PM）患者，增加氯吡格雷低反应性的风险。考虑换药，普拉 格雷不或更小程度上由CYP2C19代谢，但与氯吡格雷相比出血风险增加。或换用其他 替代治疗。 (2) 基于ABCB1代谢型的个体化治疗 转运体ABCB1基因的多态性，明显影响氯吡格雷的代谢。若其编码区第3435位从碱基C变为碱基T，则转运效率下降，生物利用度下降。带有ABCB1 3435TT者，心血管事件发生率为15.5%，比CC者10.7%高，HR为1.72。 因此，对于rs1045642位点TT基因型的患者，初始给药剂量和维持剂量均为双倍。(3) 基于PON1代谢型的个体化治疗 若PON1基因的第576位碱基G突变为A时，其水解2-oxo-clopidogrel生成活性巯基衍生物的能力降低，氯吡格雷抑制血小板的活性下降。 1)GG纯合，氯吡格雷活性代谢物水平高，血小板活性被抑制程度高，几乎无氯吡
几种天然产物药物介绍 1．吗啡（Morphine） 结构介绍 吗啡是具有菲环结构的生物碱，是有5个环稠合而成的复杂立体结构，含有5个手性中心，5个手心中心分别为5R，6S，9R，13S，14R。五个环的稠合方式为：B/C环呈顺式，C/D环呈顺式，C/E环呈反式这样的稠合方式使吗啡环的立体构象呈T型。有效的吗啡构型是左旋吗啡，而右旋吗啡则完全没有镇痛及其他生理活性。 作用机理 吗啡结构的6，7，8位为烯丙醇的结构体系，而D环是由链接A环和C环的氧桥形成的，相当于二氢呋喃环。烯丙醇和氧桥结构使得吗啡对酸性条件比较敏感，当吗啡在酸性条件下加热时，可脱水并发生分之内重拍，生成阿扑吗啡，可兴奋中枢的呕吐中枢，起到催吐的作用。阿扑吗啡还能通过激动多巴胺受体，诱发中枢性阴茎勃起，治疗性功能障碍。 2．喜树碱(Camptothecin，CPT) 结构介绍 喜树碱是一种细胞毒性喹啉类生物碱，能抑制DNA拓扑异构酶(TOPO I)。喜树碱是由5个平面的环状结构构成，包括一个Beta-3,4-喹啉吡咯(A、B和C 环)，连接一个吡啶(D环)，最后在接上一个S-alpha-羟基内脂环(E环)，在第20个碳的位置含有一个掌性中心。此种平面结构，被认为是抑制拓扑异构酶最重要的因素。 作用机理 喜树碱利用氢键和酵素以及DNA做键结，其中喜树碱最重要的结构部分是在E环，E环利用三个不同的位置和酵素形成交互作用，在位置20的羟基形成氢键并键结酵素里的天门冬氨酸。喜树碱最关键的构造在于它的手性碳，手性碳是S并非R，因为R是没有活性的。而内脂环的位置有两个氢键去跟精氨酸做
键结。D环的位置和一带正电的胞嘧啶形成键结并且借由与DNA-拓朴异构酶的共价复合物形成氢键，进而稳定了复合物，此氢键是位于D环上位置17的羰基和嘧啶环上的正电胞嘧啶间。此种键结方式能预防DNA的再连结，进而使DNA 损坏且进入细胞凋亡。 3.奎宁 结构介绍 奎宁为二元碱，其中奎核碱上氮原子的碱性较强，而喹啉环的氮原子碱性较弱。奎宁结构中存在是个手性中心，四个手心中心分别为3R，4S，8S，9R。光学异构体具有抗疟活性，但内消旋体则无活性。 作用机理 奎宁是喹啉类抗疟药物，口服后，可被迅速并完全吸收，广泛分布于全身包括脑脊液中，还可以通过胎盘并分泌于乳汁中。干扰溶酶体功能和疟原虫内核酸的合成，对红细胞内期的疟原虫有较强的杀灭作用，可控制疟疾的症状。 4.右旋氯筒箭毒碱 结构介绍 右旋氯筒箭毒碱是苄基异喹啉类药物，有2个手心碳原子，构型分别为S 和R。整个分子层折叠构象，两个四氢异喹啉环平面近似平行，中间两个取代苯环与之相垂直。 作用机理 右旋氯筒箭毒碱属于非去极化型骨骼肌松弛药，能与运动终板膜的N2胆碱受体相结合，但结合后它们本身并不能产生去极化作用，而且由于与乙酰胆碱竞争同
PAD抗血小板药物研究进展（全文） 随着对血管外科疾病认识的深入及药物治疗的进展，血管外科疾病药物治疗也取得了较大发展。治疗血管外科疾病药物包括抗血小板、抗凝、溶栓、调脂、血管再生等药物治疗。本文着重介绍抗血小板药物研究进展。 1、血栓烷A2抑制剂： 阿司匹林不可逆地抑制血小板环氧化酶（COX－2），治疗有效剂量为75~325mg，2017年欧洲心脏病学会（ESC）外周动脉指南中指出，具有症状的外周动脉性疾病（PAD）患者，应长期使用抗血小板聚集药物治疗。但临床上有5.2％~40.0％个体存在基因的差异，服用阿司匹林病人存在一定程度的耐受性差异，即“阿司匹林抵抗”。 2、二磷酸腺苷（ADP）P2Y12受体拮抗剂： 分为：噻吩并吡啶类衍生物P2Y12受体拮抗剂及非噻吩并吡啶类衍生物P2Y12受体拮抗剂。 2.1噻吩并吡啶类衍生物P2Y12受体拮抗剂： 噻氯匹定（Ticlopidine）又名抵克立得，第一代噻吩并吡啶药物，是一类不可逆的P2Y12受体拮抗剂。临床上主要用于慢性血栓闭塞性脉管
炎，外周血管闭塞性疾病等治疗。噻氯匹定在临床应用中出现的不良反应有轻度的胃肠功能紊乱、皮疹、白细胞减少和再生障碍性贫血等。这些不良反应也限制了其在临床上的应用，已经逐渐被氯吡格雷、普拉格雷等药物取代。 氯吡格雷是第二代噻吩并吡啶类抗血小板药，主要用于心肌梗死、缺血性卒中、外周动脉性疾病和急性冠脉综合征等疾病。在2017年ESC外周动脉疾病治疗指南中推荐可长期单独使用抗血小板药物，且氯吡格雷优于阿司匹林。患者对氯吡格雷的反应性存在很大的个体差异,4％~ 30％的患者服用常规治疗剂量的氯吡格雷仍不能有效地抑制血小板聚集,且这些个体差异与临床不良事件明显相关。其中CYP2C19 的基因多样性可能是造成氯吡格雷抵抗的主要原因。 普拉格雷是新一代强效的噻吩并吡啶类抗血小板药物，于2009 年上市。普拉格雷也是一种前体药物，需要进一步转化为具有生物活性的代谢产物，才能对血小板的聚集起到有效的抑制作用。同时,普拉格雷的活化速度更快,作用更持久。但是普拉格雷大出血发生率也明显升高,目前普拉格雷在国内未上市。 2.2非噻吩并吡啶类衍生物P2Y12受体拮抗剂
几种新药的介绍 1.安普霉素 安普霉素又名阿普拉霉素，是一种黑暗链菌产生的氨基糖苷类新兽用抗生素，20世纪80年代由美国开发成功，其特点是抗菌谱广，不易产生抗药性，可用于鸡大肠杆菌、沙门氏杆菌和支原体引起的感染。作为药物型饲料添加剂，安普霉素能明显促进增重和提高饲料转化率，在畜禽养殖领域得到广泛应用。 （1）药理作用抗菌谱广，对革兰氏阴性菌特别是对其他抗生素耐药的大肠杆菌和沙门氏杆菌等致病菌有相当强的抗菌作用，对革兰氏阳性菌（某些链球菌）、密螺旋体和某些支原体也有较好的抗菌作用。 （2）药动学特点内服给药吸收差，肌注后吸收迅速。 （3）应用主要用于家禽的大肠杆菌、沙门氏杆菌感染，疗效非常显著，被美国FDA推荐为治疗大肠杆菌病的首选药物。对支原体病也有效。 （4）用法与用量安普霉素可采用饮水、注射和混饲的方法预防和治疗禽的大肠杆菌病和沙门氏杆菌病。家禽饮水给药，每升水加入本品250～500毫克（25万～50万效价单位），连用5天，预防雏鸡大肠杆菌病和沙门氏杆菌病。上市前7天停止给药。由于经饮水给药的生物利用度仅为11.0%，因此对雏鸡急性大肠杆菌病的保护率有限。饮水给药方法更适用于控制肠道感染或自然感染，而对全身性急性感染应以注射治疗为佳。安普霉素可按10毫克/只肌肉注射，给药5天，每天1次，可完全保护大肠菌和鼠伤寒沙门氏杆菌感染鸡。肉鸡按每1000千克饲料5克（500万单位）浓度添加到饲料中，在0～6周龄全期使用，可促进肉鸡生长，提高增重。尤其以生长前期（0～21日龄）作用效果明显。目前市场销售的主要制剂有硫酸安普霉素注射液（20%）、硫酸安普霉素可溶性粉（40%、50%）、硫酸安普霉素预混剂（3%、16.5%）。 2.氟苯尼考 又名氟甲砜霉素，是新一代氯霉素类兽医专用广谱抗生素，具有抗菌谱广、吸收好、体内分布广、安全高效等特点，对于敏感菌所致的家禽细菌性疾病治疗效果显著。氟苯尼考已在亚洲、欧洲、美洲的20多个国家上市，目前该药国内已有生产。由于氯霉素有严重的致再生障碍性贫血的不良反应，在美国已禁止用于食品动物。因此，在动物的疾病防治上，尤其是食品动物，氟苯尼考具有广阔的应用前景。 （1）药理作用属广谱抑菌性抗生素，对革兰氏阳性菌和阴性菌都有作用，对阴性菌的作用较阳性菌强，是伤寒杆菌、副伤寒杆菌、沙门氏杆菌引起的各种感染的首选药。对敏感菌的抗菌活性与氯霉素和甲砜霉素相似，抗菌活性明显优于氯霉素和甲砜霉素（MIC约低10倍），对兽医上重要的病原菌如沙门氏杆菌、大肠杆菌、志贺氏菌、巴氏杆菌、金黄色葡萄球菌、变形杆菌、副鸡嗜血杆菌等具有良好的抗菌活性。对耐氯霉素和甲砜霉素的大肠杆菌、沙门氏杆菌、克雷伯氏菌亦有效。 （2）药动学特点该药具有速效、长效的特点，内服、肌注吸收快，半衰期长，在体内能维持较长时间的有效血药浓度时间，可维持20小时以上，不引起骨髓抑制或再生障碍性贫血。 （3）应用[/b]主要用于家禽细菌性疾病，如细菌性呼吸系统疾病、大肠杆菌病、巴氏杆菌及其他肠道感染等。尤其对呼吸系统感染和肠道感染疗效显著，国外还用于治疗鸟类出血性败血杆菌感染。按推荐量使用无毒副作用，不会对动物和食物造成危害。 （4）用法与用量家禽可按每千克体重20～30毫克的剂量内服，1天2次，连用3～5天；或每千克体重20毫克肌注或颈部皮下注射（例如5%的注射剂，每千克体重注射0.4毫升），2天1次，连用2次。饮水剂可按100毫克/升的浓度饮水给药（用量以氟苯尼考计），也可按200毫克/千克饲料拌入饲料喂服。氟苯尼考的停药期为28天。市场销售的主要制剂有注射剂（30%、10%、5%）、粉剂（10%）、饮水剂（2.0%）、预混剂（5.0%）。 3.替米考星 替米考星是一种较新的由泰乐菌素半合成的大环内酯类畜禽专用抗生素，20世纪80年代由英国开发成功。（1）药理作用具有广谱抗菌作用，替米考星具有同泰乐菌素相似的广谱抗菌活性，对革兰氏阳性菌、某些革兰氏阴性菌、支原体、螺旋体均有抑制作用，对巴氏杆菌、支原体的抗菌活性强于泰乐菌素。 （2）药动学特点内服和皮下注射吸收快，血中消除半衰期较长，具有良好的组织穿透力，替米考星在肺组织中药物浓度高，体内分布容积大。在家禽体内的代谢研究发现替米考星代谢产物亦具有一定的抗菌活性，其中一种代谢物的抗菌活性为替米考星的4倍，其他几种代谢物有的与替米考星活性相当，有的略弱
远大集团医药成员企业新产品研发项目 立项报告 项目名称普拉格雷原料和片剂开发项目 治疗领域抗血栓药 项目负责人姬存元 项目申请企业华东医药（西安）博华制药有限公司填表日期 2011.02.18 中国远大集团医药研发中心 二○一一年制
申请者的承诺： 我承诺对本人填写的各项内容的真实性负责，如获准立项，我承诺以本表为有约束力的协议，遵守中国远大集团医药研发中心的相关规定，按计划认真开展研发工作，取得预期研发成果。远大集团医药研发中心有权使用本表所有数据和资料。 申请人（签章） 年月日
填表说明 一、本表数据将全部录入计算机，申请人必须逐项认真如实填写。 二、封面右上方“项目号”申请人不填，其他栏目由申请人用中文填写，必要时，部分内容可用英文。 三、数据表填写和录入参阅《填写“项目概况”注意事项》；若有其他不明白的问题，请及远大集团医药研发中心联系。 四、申请书报送一式5份，其中1份原件，4份复印件。原则上要求统一用A4纸单面印制。 部分栏目填写说明： 1、项目名称——应准确、简明反映新产品研发内容，最多不超过30个汉字。 2、主题词——按研发内容设立。最多不超过3个主题词，词及词之间空一格。 3、项目类别——按照初选结果，在选项填上画“√”。初选得分为100至85分，为“一级项目”；初选得分为84至70分，为“二级项目”；初选得分为60（包括60分）至69分，为“三级项目”。 4、新产品类型——按照《药品注册管理办法》所划分的新药类别填写。 5、项目所属单位——按单位和部门公章填写全称。 6、通讯地址——必须包括街（路）名和门牌号，不能以单位名称代替通讯地址。注意填写邮政编码。 7、主要参加者——项目主要管理及推进人员，包含项目负责人，栏目不够可加附页。 8、主要参考文献——应当注明著作名称、刊物名称及卷、期、页等；未公开发表的文献资料应当提供资料所有者许可使用的证明文件。外文资料应当按照要求提供中文译本。 9、经费预算——以万元为单位，填写阿拉伯数字。 10、远大集团医药研发中心对本表享有最终解释权。 一、项目概况
禽病防治中的几种新药简介 禽病防治中的几种新药简介 抗感染药物在兽医临床中占有重要地位，许多传统药物因长期或不合理应用而降低或失去疗效，新的药物不断发现或合成，在临床应用中有广阔的前景。本文就近年来使用的新抗感染药物做一简要的介绍，仅供参考。 1. 安普霉素 安普霉素又名阿普拉霉素，是一种黑暗链菌产生的氨基糖苷类新兽用抗生素，20世纪80年代由美国开发成功，其特点是抗菌谱广，不易产生抗药性，可用于鸡大肠杆菌、沙门氏杆菌和支原体引起的感染。作为药物型饲料添加剂，安普霉素能明显促进增重和提高饲料转化率，在畜禽养殖领域得到广泛应用。 （1）药理作用抗菌谱广，对革兰氏阴性菌特别是对其他抗生素耐药的大肠杆菌和沙门氏杆菌等致病菌有相当强的抗菌作用，对革兰氏阳性菌（某些链球菌）、密螺旋体和某些支原体也有较好的抗菌作用。 （2）药动学特点内服给药吸收差，肌注后吸收迅速。 （3）应用主要用于家禽的大肠杆菌、沙门氏杆菌感染，疗效非常显著，被美国FDA推荐为治疗大肠杆菌病的首选药物。对支原体病也有效。（4）用法与用量安普霉素可采用饮水、注射和混饲的方法预防和治疗禽
的大肠杆菌病和沙门氏杆菌病。家禽饮水给药，每升水加入本品250～50 0毫克（25万～50万效价单位），连用5天，预防雏鸡大肠杆菌病和沙门氏杆菌病。上市前7天停止给药。由于经饮水给药的生物利用度仅为1 1.0%，因此对雏鸡急性大肠杆菌病的保护率有限。饮水给药方法更适用于控制肠道感染或自然感染，而对全身性急性感染应以注射治疗为佳。安普霉素可按10毫克/只肌肉注射，给药5天，每天1次，可完全保护大肠菌和鼠伤寒沙门氏杆菌感染鸡。肉鸡按每1 000千克饲料5克（500万单位）浓度添加到饲料中，在0～6周龄全期使用，可促进肉鸡生长，提高增重。尤其以生长前期（0～21日龄）作用效果明显。目前市场销售的主要制剂有硫酸安普霉素注射液（20%）、硫酸安普霉素可溶性粉（40%、50%）、硫酸安普霉素预混剂（3%、16.5%）。 2. 氟苯尼考 又名氟甲砜霉素，是新一代氯霉素类兽医专用广谱抗生素，具有抗菌谱广、吸收好、体内分布广、安全高效等特点，对于敏感菌所致的家禽细菌性疾病治疗效果显著。氟苯尼考已在亚洲、欧洲、美洲的2 0多个国家上市，目前该药国内已有生产。由于氯霉素有严重的致再生障碍性贫血的不良反应，在美国已禁止用于食品动物。因此，在动物的疾病防治上，尤其是食品动物，氟苯尼考具有广阔的应用前景。 （1）药理作用属广谱抑菌性抗生素，对革兰氏阳性菌和阴性菌都有作用，对阴性菌的作用较阳性菌强，是伤寒杆菌、副伤寒杆菌、沙门氏杆菌引起
下面属于血小板糖蛋白2b3a受体阻断剂的药物是（） 普拉格雷 替格瑞洛 阿昔单抗[正确] 氯吡格雷 阿司匹林 2016中国NSTEMI指南推荐指出，（）是抗血小板治疗的基石 阿昔单抗 阿司匹林[正确] 噻氯匹定 普拉格雷 坎格雷洛 2017ESC冠心病双抗治疗指南中指出，对于ACS患者，除非患者存在禁忌症，否则推荐（）加阿司匹林，不论患者之前的质量策略如何 普拉格雷 替格瑞洛[正确] 阿昔单抗 氯吡格雷 阿司匹林 不属于ADP受体阻断剂的药物是（） 坎格雷洛 替格瑞洛 噻氯匹定 替罗非班[正确] 噻氯匹定 下面（）属于环氧化物酶抑制剂代表药物 阿昔单抗 阿司匹林[正确] 噻氯匹定 普拉格雷 坎格雷洛 2016GPⅡb/Ⅱa中国专家共识中，高血栓风险的NSTE-ACS患者可考虑介入治疗前应用（）上游治疗 坎格雷洛 替格瑞洛 噻氯匹定 替罗非班[正确] 噻氯匹定
2017ESC冠心病双抗治疗指南中指出，对于冠脉结构不清楚的NSTE-ACS患者，不推荐应用（） 普拉格雷[正确] 替格瑞洛 阿昔单抗 氯吡格雷 阿司匹林 根据2017ESC冠心病双抗治疗指南，对于稳定性冠心病的患者，如果PCI治疗的可能性很大，考虑应用（）进行预治疗 普拉格雷 替格瑞洛 阿昔单抗[正确] 氯吡格雷 阿司匹林 关于GPIIb/IIIa受体拮抗剂，下面说法错误的是（） 血小板GPⅡb /Ⅱa是一种膜结合蛋白 因半衰期较长，这类药物需要持续静脉注射[正确] GPI通过占据GPⅡb /Ⅱa受体的结合位点，阻碍了纤维蛋白原与其结合，进而抑制血小板的聚集 血小板GPⅡb /Ⅱa由α和β两个亚单位组成，也是纤维蛋白原受体 其常用代表药物有阿昔单抗、依替巴肽、替罗非班
国家四类新药 国家四类新药是：改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。 还有一类，二类等等，也给你看下吧： 一类未在国内外上市销售的药品： （1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；（2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂； （3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂； （4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物；（5）新的复方制剂； （6）已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症。二类改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。 三类已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品： （1）已在国外上市销售的制剂及其原料药，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂； （2）已在国外上市销售的复方制剂，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；
（3）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂； （4）国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症。 五类改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。 六类已有国家药品标准的原料药或者制剂 国家四类新药是指药材新的药用部位及其制剂； 国家六类新药是指未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂，具体包括中药复方制剂、天然药物复方制剂、中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂； 其实他们的侧重方面不一样，从科学价值来说还是四类高一些。 中药的注册分类： 1.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂。 2.新发现的药材及其制剂。 3.新的中药材代用品。 4.药材新的药用部位及其制剂。 5.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂。
新型抗血小板药普拉格雷在冠心病应用 中的研究进展 （作者:___________单位: ___________邮编: ___________）
【摘要】普拉格雷是新一代强效噻蒽并吡啶类抗血小板药。通过对健康志愿者的观察及在稳定性心绞痛和急性冠状动脉综合征介入手术中应用，发现其比氯吡格雷有更快更强更持久的抗血小板作用，能显著减少缺血事件的发生率，但出血的危险性有所增加。在临床使用中应注意识别血栓高危患者和出血风险高危人群。 【关键词】抗血小板药；普拉格雷；冠心病 氯吡格雷（Clopidogrel）是目前世界范围内使用最广泛的噻蒽并吡啶类抗血小板药，用于急性冠脉综合征、冠脉支架术和冠心病的一级及二级预防。但氯吡格雷有一些缺点，如对血小板的抑制有延迟[1]，一些患者对其反应有差异[2～3]。普拉格雷（Prasugrel）同氯吡格雷一样，都是一种前体药物，在同血小板P2Y12受体结合发挥抗血小板活性作用前要先转变成活性代谢产物[4]。在健康志愿者中，在冠心病患者中及在介入手术中，都有研究显示它比氯吡格雷的标准剂量或更高剂量有更快速、更持续和更强的血小板抑制作用。 1 在健康志愿者中的研究 有人选择68名健康志愿者随机分别给予口服负荷剂量的普拉格雷（60 mg）和氯吡格雷（300 mg）[5]，结果普拉格雷对血小板的聚集抑制（inhibition of platelet aggregation，IPA）显著强于氯吡格雷（P0.01）。当ADP的浓度为20 μmol/L 时，达到IPA 20%的中位数时间在普拉格雷组为30 min，而在氯吡格雷组为1.5 h（P0.001），当ADP的浓度为5 μmol/L 时，最大IPA普拉格雷组(84.1±9.5)%，
普拉格雷F N O S O O 简介： 普拉格雷（Prasugrel）化学名称为2-乙酰氧基-5-(环丙基羰基-2-氟苯基)-4，5，6，7-四氢噻吩(3，2-c)吡啶。结构式见图，它是日本Daiichi Sankyo Co.公司开发的，日本Ube 公司生产。现在在美国市场与Eli Lilly公司合作的一种口服抗血小板药物，该药物于2009年2月23日获欧盟批准使用，同年7月10日经FDA批准在美国上市（商品名Effient），应用于治疗动脉粥样硬化和急性冠状动脉综合征。 P2Y12受体阻滞剂为噻吩并吡啶类化合物，包括噻氯吡啶、氯吡格雷和普拉格雷。噻氯吡啶第一个用于临床的噻吩并吡啶类衍生物，由法国Sanofi公司开发，1978年首次在法国上市。1991年FDA批准在美国上市。我国于1988年批准进口，商品名为“抵克利得”(Ticlid)。2003年5月专利到期。由于其存在骨髓抑制、白细胞减少、再生障碍性贫血、血小板减少症等严重的不良反应，使其逐渐退出抗血栓市场。 氯吡格雷是赛诺菲-安万特公司研究开发的抗血小板聚集药物，商品名为“Plavix”(波立维)。 1997年11月FDA批准了Plavix作为抗凝药，用于治疗急性冠状动脉综合征 (ACS)。经过10年的临床使用，其目前己是抗血小板聚集临床上的标准治疗药物。2008年该药物全球销售额为70亿美元。氯吡格雷存在着一个较大的弱点，那就是它的治疗效力较低，这也为后来者介入这一市场打开了通道。 普拉格雷是继噻氯吡啶(ticlopidine) 和氯吡格雷( clopidogrel) 之后的第3代噻吩吡啶类的抗血小板药。是目前是目前抗血小板聚集临床上标准治疗药物氯毗格雷的有力竞争者，可夺取氯吡格雷的市场份额，具有“重磅炸弹级”产品的潜力，预计到20巧年其销售将达到巧亿美元。与氯吡格雷相似，普拉格雷的作用靶点也是 PZY12受体，也是在体内代谢后产生活性。不同之处主要在它抑制血小板聚集的能力更强、更有效。 药代动力学和药理作用：
药物洗脱支架置入患者的阿司匹林、普拉格雷和维生素K拮抗剂三联抗血小 板治疗 经皮冠状动脉介入治疗（PCI）术后约10%的患者需要联合维生素K拮抗剂接受三联抗栓治疗，有研究表明，普拉格雷不能用于三联治疗。德国学者 Sarafoff等进一步研究表明，药物洗脱支架（DES）置入术后行三联抗血小板 治疗时，将氯吡格雷换成普拉格雷会增加出血风险。 该研究分析了377例DES置入术后的患者，均有口服抗凝药物的适应证，并接受为期6个月的阿司匹林+口服抗凝药物联合普拉格雷或氯吡格雷的 治疗。研究主要终点为6个月时TIMI主要和次要出血的复合终点，次要复合 终点为死亡、心肌梗死、缺血性脑卒中或确诊的支架血栓形成。结果显示，有21例患者（5.6%）将氯吡格雷换成了普拉格雷。这些患者的基线风险预测更 高，且大多数患者对氯吡格雷有较高的血小板反应性。与氯吡格雷组相比，普拉格雷组的TIMI主要和次要出血发生率更高[6（28.6%）vs 24（6.7%），未校正的风险比（HR 4.6，95% CI 1.9-11.4，P ＜0.001），校正的风险比（HR 3.2，95% CI 1.1-9.1，P=0.03）]。在缺血复合次要终点方面无显著差异[2（9.5%） vs 25（7.0%），未调整的风险比（HR 1.4，95% CI 0.3-6.1，P =0.61）]。 研究结果提示，三联治疗由氯吡格雷替换为普拉格雷后，出血风险增加。 但是，还需要特定的随机试验评估新型二磷酸腺苷受体阻断剂的作用。（张步春摘译） J Am Coll Cardiol, 2013, 61:2060-2066. 全文号：JACC(2013-61-20-2060)
抗血小板药物的药学 监护
抗血小板药物的药学监护 1.监护抗血小板药所致出血和消化性溃疡 阿司匹林是急性冠脉综合症(ACS)等患者长期抗血小板治疗的基石，包括一、二级预防。但研究表明，阿司匹林可使消化道粘膜损伤的危险增加2-4倍。其风险缘于阿司匹林的不良反应，抑制环氧酶，抑制内源前列腺素(PCI)合成，使PCI失去对胃肠粘膜保护作用，致粘膜-碳酸氢盐屏障功能减退，破坏粘膜屏障而致消化性溃疡；阿司匹林抑制血栓烷A2(TXA2)，抑制肝凝血酶原合成，氯吡格雷抑制二磷酸腺苷(ADP)，抑制血小板聚集而致出血反应。 阿司匹林导致消化道损伤随患者年龄和剂量增加而明显增加，服药后1-12个月为消化道损伤的高发阶段，合并幽门螺旋杆菌(Hp)感染和联合用药者更危险。为减少抗血小板药所致的消化道粘膜损伤，应注意识别高危人群(高龄，有溃疡、出血病史、Hp感染者，联合应用抗血小板药、抗凝血药、非甾体抗炎药、糖皮质激素治疗者)，长期应用抗血小板药阿司匹林、氯吡格雷与华法林时，应将剂量调至最低；阿司匹林75-100mg/d，氯吡格雷75mg/d，监测国际标准化比值(INR)目标值为2.0左右。或同时服用胃黏膜保护剂，可有效预防胃肠溃疡、出血和损伤。 2.权衡抗血小板药单药或双药治疗利弊 氯吡格雷或噻氯匹定与阿司匹林联合应用对血小板的抑制作用增强。用于非ST段抬高的心肌梗死(NSTEMI)合用可减少心血管事件，首先给予氯吡格雷300mg负荷量，继之75mg/d与阿司匹林联用4周。PCI支架置入术前给予氯吡格雷负荷量300mg，继之75mg/d，置入裸金属支架者至少服用4周，置入药物
普拉格雷项目介绍 一、概述 通用名：普拉格雷 英文名：Prasugrel 化学名：2-乙酰氧基-5-（α-环丙基羰基-2-氟苄基）-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶 5-(2-cyclopropyl-1-(2-fluorophenyl)-2-oxoethyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3 ,2-c]pyridin-2-yl acetate CA 登录号：15322-43-3 分子式：C 20H 20FNO 3S 分子量：373.44 结构式： N S O F O O 剂型：口服制剂 原研发企业：第一三共株式会社（Daiichi Sankyo ） 二、研发背景 心血管疾病是当前导致残疾和死亡的首要因素，严重危害人类健康，同事近年来发病率呈上升趋势。粥样动脉硬化病变形成脉粥样硬化和小半翘翅破裂导致血栓或栓塞是此类疾病的重要原因。 近年来，随着我国人口的日渐老龄化，血管血栓塞患病率逐年攀升，市场上对预防和治疗血栓性疾病药物的需求量呈现出逐年增长之势。2005年，我国抗血栓药市场年销售额为22.17亿元，同比上一年的18.80亿元增长了17.93%，近年仍呈增长趋势。 目前抗血小板药物主要是水杨酸类、噻吩吡啶类（噻氯匹啶、氯吡格雷）和糖蛋白IIb/IIIa 拮抗剂。我国临床应用的抗血小板聚集类药物包括氯吡格雷、奥扎格雷、西洛他唑、阿司匹林、噻氯匹啶和双嘧达莫，市场呈现高度集中的特征。
阿司匹林与一种噻吩吡啶药物联用是目前急性动脉综合征的标准抗血小板治疗方案。 不足之处在于约20%的患者对氯吡格雷具有非应答性，联合用药不能降低此类患者缺血性病症，同时个体差异大、起效慢、不良反应与阿司匹林接近。 目前抗血小板代谢药物以及血小板膜IIb/IIIa拮抗剂作为新型抗血栓药物，发展迅速，是当前抗血栓药物研究的热点，经FDA批准的有阿西单抗、埃替巴肽、替罗非班等。 三、研究进展 普拉格雷是噻氯吡啶、氯吡雷格类似物，由日本三共、Ube Industries、美国礼来共同开发的具有口服性的P2Y12嘌呤受体拮抗剂，是一系列四氢噻吩并吡啶类衍生物中的先导化合物，用作血小板凝聚抑制剂，以预防和治疗血栓形成。临床研究显示，本品具有比氯吡雷格更好的抗凝血作用，同时毒副作用等综合风险低20%，见效快、疗效好。 下表给出近年来本品世界范围内研究进展 四、临床试验 一项关键性随机双盲硫酸氢氯吡格雷对照优效性临床研究（III期临床），该临床研究共纳入13608例来自欧洲和美国等30多个国家接受经皮冠脉介入治疗（PCI）的急性冠脉综合症患者。研究结果显示，对于心血管病死亡、非致命性
简述新药的定义和类型。 正确答案：新药的定义和类型《新药注册管理办法》2005/5/1颁发。新药定义：新药是指未曾在中国境内上市销售药品。已上市药品改变剂型、改变给药途径的，按照新药管理。类型：化学药品新药注册分类（1）未在国内外上市销售的药品：A．通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；B．天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；C．用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂；D．由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物。E．新的复方制剂；（2）改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。（3）已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品A．已在国外上市销售的原料药及其制剂；B．已在国外上市销售的复方制剂；C．改变给药途径并已在国外上市销售的制剂。（4）改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。（5）改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。（6）已有国家药品标准的原料药或者制剂。 简述临床药代动力学意义？ 正确答案：进行新药设计、剂型改进、个体化给药、提高疗效、保证用药安全、估价药物相互作用等。 某催眠药半衰期3小时，该药Vd为2L/kg，求该药的清除率？ 正确答案：Cl=kVd=0.23×2=0.46 L.h-1.kg-1。 简述血清药理学？ 正确答案：血清药理学主要通过研究给药动物血清的生物学活性来揭示中药复方作用机理。动物灌胃给药后一定时间内采血、分离血清，用含有药物成分的血清来检测其生物活性。 什么叫速率过程？速率过程又哪几种？并解释各速率过程的特点。 正确答案：速率过程：又称为动力学过程，反映了药物在体内空间转运速度的特点。通常按药物转运速度与药物量或浓度之间的关系，可将药物在体内的转运过程分为一级、零级和米-曼速率过程。一级速率过程：（1）大多数药物的吸收、分布和消除都是以被动扩散的方式转运；（2）任以时刻体内药量的消除速率与体内当时的药量成正比：一级速率药物转运呈指数衰减，每单位时间内转运的百分比（或速率）不变，但单位时间内药物的转运量随时间而减少；（3）半衰期T1/2=0.693/K，与药物初浓度无关。零级速率过程：（1）大多数药物的吸收、分布和消除都是以被动扩散的方式转运；（2）药物的消除速率在社和时间都是恒定的；（3）半衰期T1/2=C0/2K0，与药物初浓度有关。米-曼速率过程：某些药物体内的消除速率受美活力限制，在低浓度时表现为一级速率过程，而在高浓度时由于酶系统饱和，表现为零级过程，称为米-曼速率过程。 请简述一级速率过程和零级速率过程的区别 正确答案：一级速率过程：（1）大多数药物的吸收、分布和消除都是以被动扩散的方式转运；（2）任以时刻体内药量的消除速率与体内当时的药量成正比：一级速率药物转运呈指数衰减，每单位时间内转运的百分比（或速率）不变，但单位时间内药物的转运量随时间而减少；（3）半衰期T1/2=0.693/K，与药物初浓度无关。零级速率过程：（1）大多数药物的吸收、分布和消除都是以被动扩散的方式转运；（2）药物的消除速率在社和时间都是恒定的；（3）半衰期T1/2=C0/2K0，与药物初浓度有关。 试述TDM的临床指征 正确答案：在下述情况下或使用下列药物时，通常需要进行TDM。（1）药物的有效血药浓度范围狭窄?此类药孵为治疗指数小的药物御强心昔类，它们的有效剂量与中毒剂量接近，需要根据药代动力学原理和患者的具体情况仔细设计和调整给药方案，密切观察临床反应。（2）有些药物同一剂量可能出现较大的个体间血药浓度差异，并可引起患者间有较大的药
Prasugrel 普拉格雷 【商品名】Effient 【别名】 【化学名】5-[2-cyclopropyl-1-( 2-fluorophenyl)-2-oxoethyl]-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c] pyridin-2-yl acetate 【CAS】150322-43-3 【类别】抗血小板药 【研制单位】美国礼来公司/日本第一三共制药公司（Daiichi Sankyo） 【上市时间】2009年7月9日 【作用机制】普拉格雷是一个前体药物, 其活性代谢物与血小板P2Y12ADP(二磷酸腺苷)受体不可逆结合, 从而抑制血小板活化和聚集。 【药理作用】普拉格雷是一个第3代的抑制ADP激活的血小板聚集的药物，与氯吡格雷相似，普拉格雷选择性、不可逆地抑制ADP诱导的血小板聚集，从而发挥抗血小板作用。普拉格雷通过抑制ADP与血小板膜上P2Y12受体的结合，使血小板细胞膜糖蛋白上Ⅱb/Ⅲa受体不被暴露，从而抑制血小板聚集。普拉格雷本身无活性，其口服吸收后迅速转化为活性成分R-138727。研究表明可有效抑制ADP与P2Y12受体的结合，抑制强度与剂量有关。进一步研究表明R-138727可与P2Y12受体上半胱氨酸97和半胱氨酸之间的双硫键结合，使P2Y12受体不可逆地失去功能。 【药代动力学】普拉格雷是新型、强效的噻吩吡啶类前体药物，口服后几乎完全吸收, 在体内经小肠与血浆中的人羧酯酶[ human carboxylesterase 1, hCE1, 简称酯酶(esterases) ] 迅速转变为活性产物的前体化合物R-95913(M2) 和两个次级产物R-106583(M5) 和R-100932(M6), 以及20余个无活性的噻吩酮类代谢产物。其中, 约占口服剂量55%的硫内酯( thio-lactone) R-95913再经过CYP3A4, 2B6, 2C9, 2C19等一系列代谢开环后变为有活性的含巯基化合物R-138727(M3), 即以二硫键与血小板P2Y12受体不可逆地共价结合而抑制其活化与聚集, 主要经肾脏排出( 70%)。单剂量口服普拉格雷15mg的药动学参数见表1。 普拉格雷的活性代谢物R-138727具有两个手性中心、4个手性异构体, 均具有抑制血小
作者简介：李进都，男，博士，工程师，研究方向：药物合成， E －mail ：lijindu01@163．com 普拉格雷的合成 李进都1，吴军军2，岳珊珊1 ，常 森 1 (1．山东新华制药股份有限公司研究院，山东淄博255020;2．山东大学药学院，山东济南250012)摘要：目的 合成普拉格雷。方法 邻氟苯乙酸钠和格氏试剂反应生成伊万诺夫试剂，然后和环丙基甲酸甲 酯反应得到环丙基－2－氟苄基酮，经无溶剂溴化反应得到α－环丙羰基－2－氟苄基溴，再与5，6，7，7a －四氢噻吩并［3，2－c ］吡啶－2(4H )－酮缩合、乙酰化得到普拉格雷。结果该方法普拉格雷的总收率为35%。结论 此 工艺收率高、成本低、易于工业化。 关键词：普拉格雷;抗血小板抑制剂;合成;无溶剂条件中图分类号：TQ460．31 文献标识码：A 文章编号：2095－5375（2013）04－0259－002 Synthesis of prasugrel LI Jin-du 1，WU Jun-jun 2，YUE Shan-shan 1，CHANG Sen 1 （1．Research Institute ，Shandong Xinhua Pharmaceutical Co．，Ltd．，Zibo 255020，China ； 2．School of Pharmaceutical Sciences ，Shandong University ，Jinan 250012，China ） Abstract ：Objective To synthesize prasugrel．Methods Ivanov reagent was synthesized from sodium 2－fluorophe- nylacetate and grignard reagent ，then reacted with methyl cyclopropanecarboxylate to give cyclopropyl 2－fluorobenzyl ke-tone．Then ，under solvent －free conditions 2－fluoro －α－cyclopropylcarbonyl －benzyl bromine was obtained through the bromination of cyclopropyl 2－fluorobenzyl ketone ，which was subjected to condensation with 5，6，7，7a －tetrahydrothieno ［3，2－c ］pyridine －2（4H ）－one hydrochloride ，and acetylation to give prasugrel．Results The total yield of this method was 35%．Conclusion The process was simple and feasible with low cost ，and it was suitable for industrial production． Key words ：Prasugrel ；Platelet aggregation inhibitor ；Synthesis ；Solvent free conditions 普拉格雷（prasugrel ，1），化学名为2－乙酰氧基 －5－（α－环丙羰基－2－氟苄基）－4，5，6，7－四 氢噻吩并［3，2－c ］吡啶，其盐酸盐于2009年2月获 欧盟批准上市， 商品名Effient ，用于治疗心脑血管疾病， 以及有急性冠状动脉综合征需要进行经皮冠脉介入术的患者。1合成路线 1的合成方法多以邻氟溴苄制备成格氏试剂后 与环丙腈反应制的环丙基－2－氟苄基酮（3）， 3与N －溴代丁二酰亚胺（NBS ）在催化剂的作用下进行 溴化得到α－环丙羰基－2－氟苄基溴（4）， 4与5，6，7，7a －四氢噻吩并［3，2－c ］吡啶－2（4H ）－酮（5）缩合得到5－（α－环丙羰基－2－氟苄基）－2－氧－2，4，5，6，7，7a －六氢噻吩并［3，2－c ］吡啶，然后再用醋酸酐乙酰化得到1，总收率20%左右 ［1，2］ 。本研究用邻氟苯乙酸钠（2）为原料与异丙基氯化镁反应得到伊万诺夫试剂， 然后与环丙基甲酸甲酯反应得到3，然后3在无溶剂条件下溴化得到4，最后缩合、乙酰化得到1，总收率为35%。具体的工艺路线见图1所示 。 图1工艺路线 2实验部分 2．1环丙基－2－氟苄基酮（3）的合成 将镁屑