?综述?
基金项目：国家自然科学基金资助项目（!"#""!!!）
作者单位：!$""!$杭州，浙江大学医学院病理学与病理生理学系，环境基因组中心
通信作者：来茂德（%&’()：)&*+,-./0*./12）
代谢综合征、胰岛素抵抗与结直肠癌
吕炳建3来茂德
33代谢综合征（&04’56)(1782*96&0），又称:综合征，是以糖尿病或糖耐量异常、高血压、血脂异常、肥胖为主要内涵，以胰岛素抵抗（(27.)(2907(74’210）为共同病理生理基础，以多
种代谢性疾病集结出现为临床特点的一组临床症候群［$］
。
由于患者常伴有胰岛素抵抗和高胰岛素血症，也称胰岛素抵抗综合征
［#］
。近年来，代谢综合征发病率逐年上升，已成为
严重危害人类健康的常见病和多发病［$，!;<］
。肥胖是!型糖
尿病发生的一个重要危险因素，两者发病率平行增加［<，=］
。
因此，代谢综合征近年受医学界的重视，但关注的焦点是心血管系统疾病以及糖尿病并发症，对其与肿瘤发生的关系研究较少。本文就代谢综合征与肿瘤，特别是与结直肠癌的关系作一综述，以期引起大家的关注和深入研究。
一、流行病学调查
$/代谢综合征与肿瘤：从上世纪="年代后期开始，陆续有流行病学研究证实，肥胖或超重者恶性肿瘤发生率和死亡率增加，糖耐量异常和!型糖尿病患者恶性肿瘤发生的风险增大。结直肠癌、乳腺癌、子宫内膜癌、肾细胞癌和食管癌是研究比较多的肥胖相关肿瘤，有比较一致的流行病学证据
［>;$$］
。?’))0等
［>］
估计以目前美国的人群为标准，由肥胖和
体重超重引起的癌症死亡约占癌症死亡总数的$@A 。体重指数@"以上的人癌症死亡率较正常体重者男性增加B#A ，女性增加<#A 。如美国人都保持正常体重，
则每年可减少C 万人因肥胖和体重超重引起的癌症死亡。但在我国，目前尚缺乏明确的统计资料。
#/胰岛素抵抗;结直肠癌假设：结直肠癌是在西方发达国家居第#位的恶性肿瘤，其发病率与肥胖发生率相平行。结直肠癌又是研究肿瘤发生相关因素的理想模型，因为可以通过肠镜获得从正常到腺癌不同阶段的组织，因此肥胖和体
重超重与结直肠癌发生关系的流行病学研究相对较多［#］
。通过对腺瘤的研究发现，肥胖者结肠腺瘤发生增加［$#］。全美$$>@"!名女性注册护士$>年的随访发现［$"］，!型糖尿
病患者患结直肠癌风险升高（相对危险度$D @C ），这种风险的升高主要是糖尿病病程前$B 年的患者。E6F’地区!B #!"名绝经后妇女$@年随访研究证实
［$!］
，调整各变量以后，!
型糖尿病妇女结直肠癌发生的相对危险度为$D @，其中近端结肠癌的相对危险度为$D C ，与对照组差异有统计学意义（近端结肠为$D $，直肠为"D >）。结果提示，糖尿病伴发结
肠癌有部位特异性。上述流行病学研究基本肯定了$"年前
G1H06F2;%7702［$@］和I(6J’22.11(［$B ］
提出胰岛素抵抗;结肠癌
假设（(27.)(2907(74’210;16)621’2109K8L64K07(7），即架接代谢综合征M 糖尿病和肿瘤的桥梁是高胰岛素血症。高胰岛素血症可以通过多种途径促进肿瘤的发生，即所谓的
“K8L09(27.)(20&(’;16)69014’)1’2109”假设［$<］。肥胖和大多数
!型糖尿病患者早期均有胰岛素抵抗和高胰岛素血症的存在。胰岛素抵抗状态所呈现的代谢异常和细胞分子水平的改变，构筑一种利于疾病发生的环境，使各种疾病危险因子蓄积、相互作用，从而引发心血管疾病、肾脏疾病乃至恶性肿
瘤的发生［$=，$>］
。
二、动物实验
除前述流行病学依据外，动物模型也有力支持了代谢综合征与结直肠癌发生的关系。代谢综合征、糖尿病已经有很好的动物模型，常见的有*5M *5小鼠（糖尿病鼠）、65M 65小鼠（肥胖鼠）和N.1O09肥胖型大鼠（P’M P’大鼠）等，这些模型都有瘦素（)0L4(2）或瘦素受体（)0L4(29010L469）突变，导致过量摄食，出现肥胖、胰岛素抵抗、高血糖、高血脂、高血压等类
似人类代谢综合征的表型。Q(9670等［$C ］的研究发现，经
RSG （’,6T8&04K’20，一种特异性结肠诱癌剂）诱导，*5M *5小鼠结肠出现畸形腺窝灶（’5099’24198L4P61(，R?U ）及不典型增生灶较对照组显著增多，而且这些病灶的胰岛素样生长因子（(27.)(2V96F4K P’1469，EIU ）;"蛋白表达显著升高。W’-.
和X(9*［#"］
对N.1O09肥胖型大鼠的研究有类似的发现，而且，
在控制热量摄入后，肥胖鼠的重量和血清胰岛素水平显著下
降，其畸形腺窝灶数目亦减少。Y00等［#$］给N.1O09肥胖型
大鼠注射GZ[（Z;&04K8);Z;2(49676.90’）后，发现$!D !A 的肥胖型大鼠发生结肠癌，而对照鼠则无结肠癌发生。
一些基因敲除动物模型也支持代谢综合征与结直肠癌发生的关系，但相对较少。在LB!基因杂合性或纯合性敲除的小鼠（LB!\M ]，LB!]M ]）及R^?缺陷的小鼠（G(2小鼠），如控制饮食，则肠道肿瘤发生潜伏时间延长、荷瘤减小、肿瘤数
目减少，同时外周血EIU;"和瘦素水平下降［##］。这些研究
在证实生活习惯（能量平衡）和遗传因素对结肠癌发生的双重影响的同时，还支持EIU;"在结肠癌发生过程中的作用。在定向敲除肝脏EIU;"的小鼠（EIU;"主要由肝脏合成），外周血EIU;"水平下降，但其他组织EIU;"表达水平未受影响。此类小鼠结肠癌和乳腺癌发生率下降，即使发生癌，也不容易转移，为血清EIU;"水平对癌症发生的促进作用提
供了直接的依据［#!］。
三、胰岛素、胰岛素受体、EIU 及EIU 结合蛋白（EIUX^）
?"$$?中华病理学杂志#""<年#月第!B 卷第#期3?K(2_^’4K6)，U059.’98#""<，‘6)!B ，Z6/#
万方数据
代谢综合征、糖尿病伴发结直肠癌的关系比较明确，但其分子机制尚未完全明确。目前多数研究认为，胰岛素! "#$!%&"#$’()功能失调及其下游信号转导通路异常是代谢综合征及伴发结直肠肿瘤发生的关键环节［%*］。在此，对该通路主要成员及相关信号通路作简单介绍。
%+胰岛素及胰岛素受体：胰岛素是由,链（-%肽）和’链（./肽）通过二硫键连接而成，其在代谢中的作用广泛，机制复杂。胰岛素还可以促进结肠上皮的增生并形成肿瘤［-0，-1］。一般认为，只有在超出生理浓度（高胰岛素血症）时，胰岛素才有促进细胞生长、增殖等作用，很可能是与"#$!!受体或"#$!!&胰岛素杂合受体结合发挥作用，而与胰岛素受体无关。胰岛素受体存在-种变异性剪接体，即无外显子%%的,型（2345%%!）和含该外显子的’型（2345%%6）。,型受体对胰岛素的亲和力比’型受体高-倍，且,型受体对"#$"也有很高的亲和力。大多数恶性肿瘤常以表达,型胰岛素受体为主，如肺癌、乳腺癌、结肠癌、卵巢癌、甲状腺癌等［-*］。在代谢综合征和"型糖尿病，一些靶组织（如脂肪组织和肌肉组织等）则有’型胰岛素受体表达增加［-7］，但关于胰岛素受体类型与代谢综合征、"型糖尿病的关系，目前尚无明确结论。
-+"#$、受体及杂合受体："#$家族主要包括有.个家族成员，在细胞生长、发育、分化、代谢等方面发挥重要的作用，其中以"#$!!和"#$!"的功能最重要。分子流行病学研究证实血清"#$!!水平升高与代谢综合征、"型糖尿病和肿瘤（包括结直肠癌）发生关系密切，对"#$"的研究相对较少。但近来也有研究提示"#$"与肠癌关系密切，,896&:;5小鼠（多发性肠息肉病小鼠）伴"#$"遗传印迹丢失（<4))4= ;>8?;5@;5A，BC"）者，发生肠肿瘤数目增加，而且正常肠黏膜也有肠隐窝拉长、干细胞标记表达增高等分化相对不成熟的现象［-D］。"#$!!、"通过与相应的受体（"#$!E和"#$" E）结合发挥生物学效应。"#$!E和"#$"E结构与胰岛素受体相似，也是#!$!$!#的0聚体。"#$!E和胰岛素受体序列有高度同源性，其信号转导途径相似。在胰岛素受体、"#$!!E共表达的细胞和组织中，-个受体可形成异源二聚体，即杂合受体。杂合受体的形成是随机的，一般以%F%F-的比例存在（胰岛素同源二聚体F"#$!!E同源二聚体F胰岛素&"#$!!E异源二聚体）。假如一种受体高表达，那另一种低丰度受体则完全以杂合的形式存在。杂合受体对"#$!!的亲和力与"#$!!E相似，大大高于其对胰岛素的结合力。纯合和杂合受体比例是影响胰岛素和"#$!!生物效应的重要环节［-G］。
.+"#$’(及其受体："#$’()是一组具有氨基末端相同保守氨基酸序列#H#HH33H的同源蛋白质。目前发现"#$’()共有%1个家族成员，根据"#$’()与"#$亲和力的高低，可把该超家族分为高亲和力和低亲和力两组。前者包括"#$’(%I*，与"#$有较高的亲和力，其中对调节"#$!!生物效应最重要的是"#$’(.和"#$’(1。低亲和力组包括"#$’(!?(%I G（"#$’(?J 又称"#$’(7，是第一个功能上被命名的低亲和力"#$’()。与"#$’(%I*相比，其和"#$!!、"的结合能力分别要弱1倍和-/I-1倍，但和胰岛素结合能力要强1//倍［./］。"#$’()具有调节细胞增殖、凋亡、分化、参与M#$#信号转导通路等功能，大致通过两种途径实现其功能［./］。一是通过与"#$!!E和胰岛素受体竞争性结合"#$!!及胰岛素，参与运输这些因子，并延长其半寿期，从而调节这些因子的生物可利用度，进而影响其生理效应。一些流行病学研究证实，在肥胖、糖耐量异常或"型糖尿病伴发结直肠癌患者中，其血清"#$’(.、"#$’(1水平较对照组下降，而血清"#$!!水平则升高。二是独立的、不依赖于"#$!!的作用，即直接抑制细胞增殖的作用，可能通过相应受体发挥作用，但确切的受体还不清楚。 0+胰岛素!"#$!!&"#$’()轴：综上所述，胰岛素、"#$!!、"#$’()是环境和生活方式等外界因子影响机体的重要因子，三者的血清浓度以内&旁分泌的方式相互影响。胰岛素抵抗产生高胰岛素血症，使外周血"#$!!水平升高，同时还可能有结肠细胞"#$受体异常（受体构成比和杂合受体变化）和表达升高［-G］。"#$’()能与"#$!!结合并抑制其活性。胰岛素抵抗还引起"#$’()下降，也部分介导"#$生物可利用度升高。此即著名的胰岛素!"#$!!&"#$’()轴［%*］。 血清胰岛素及由此继发的"#$!!升高，将引起相关信号通路的改变。除胰岛素的直接作用外，一些导致胰岛素抵抗的炎症及细胞因子，如$!肿瘤坏死因子、佛波醇酯、蛋白激酶H等，可以激活N$%’上游活化因子"%’激酶#（"OO#）［-］。"#$!!通过其通路下游成员PQ9、#?R-和PCP!%等激活EK)、:,(O通路。胰岛素和"#$!!还可以通过胰岛素受体底物!%（"EP!%）激活(".O（8Q4)8QK@;LS<;54);@4<.T! U;5K)J，(".O）信号通路［.%］。胰岛素受体底物!%还与2!钙黏素、#!链接素形成复合物，与细胞黏附有关。"#$!!还使#!链接素蛋白更稳定，后者是V5@信号通路最重要的分子之一［.-］。除与"#$!!、"结合外，"#$’()还与其他分子存在相互作用，如"#$’(-与整合素$1#%、"#$’(.与潜伏型M#$#结合蛋白!%及M#$#受体&等。这些蛋白!蛋白之间的相互作用将对相应通路产生一定影响［./］。胰岛素!"#$! !!"#$’()轴引起的上述信号通路变化，最终将影响肠上皮的增殖、凋亡与分化，乃至结直肠癌的发生（图%）。 四、评述 大量的流行病学研究及动物模型已基本肯定胰岛素抵抗!结肠癌这个假设，相关机制的初步研究已经揭示胰岛素! "#$!!&"#$’()轴在肿瘤发生、发展过程中的作用。但总体而言，这些研究还不够深入，绝大多数都停留在临床血清学研究阶段，动物模型的研究也缺乏系统性，特别是缺乏相关基因敲除模型的研究。高胰岛素血症如何诱导血清"#$!!、"的表达？"#$’()在其中又发挥了什么作用？血清"#$!!、"升高又如何作用于结肠上皮？胰岛素!"#$!!& "#$’()轴又如何与其他信号通路相互作用，形成复杂的网络，以调控疾病的发生、发展？等等都没有深入研究。这些 ? % % % ? 中华病理学杂志-//*年-月第.1卷第-期W HQ;5X(K@Q4<，$JR?YK?S-//*，Z4<.1，N4+-万方数据 图!!高胰岛素血症在肥胖"代谢综合征与肿瘤发生中的作用 问题的解决应该是内分泌学、肿瘤学、病理学、生物化学等多学科的交叉、合作，包括转录组学、代谢组学和蛋白组学多个层面的整合研究。 在我国，以代谢综合征和恶性肿瘤为代表的慢性病发病率上升迅速，已经成为严重的公共卫生问题。我国城市#$ %#岁青少年肥胖率高达&’(；在上海，结直肠癌已是第&位的常见恶性肿瘤，而且呈现发病率不断攀升和发病低龄化的特点。因此，当前应关注代谢综合征与结直肠癌的关系，进行深入研究，以发现有效干预措施，预防、控制或延缓疾病的发生。 参考文献 %陈蕾，贾伟平，陆峻茜，等)上海成人代谢综合征流行调查)中华心血管病杂志，&’’*，*%：+’+,+%&) &-./010.23，45.0.674，819:17;<;=，76>?)@0A2?10=7A1A6>097>0B 16A9.06=1C261.06.9.?.09>=910.D707A1A)EFG H1.?I7B，&’’*，&&J：*+K,L’M) *N.=B EO，P1?7A QR，I.SB>B4R)@09=7>A10D G=7T>?7097.U6:7 /76>C.?19A50B=./7>/.0D V)O)>B2?6A)31>C767A W>=7，&’’L，&#：&LLL,&LL+) L X1//76<，4?C7=61-P，O:>Y;)P?.C>?>0B A.9176>?1/G?19>61.0A.U 6:7B1>C767A7G1B7/19)Z>62=7，&’’%，L%L：#J&,#J#) M王克安，李天麟，向红丁，等)中国糖尿病流行特点研究：糖尿病和糖耐量低减患病率)中华流行病学杂志，%++J，%+：&J&,&JM) K I.SB>B4R，N.=B EO，H.Y/>0H4，76>?)<=7T>?7097.U.C7A165，B1>C767A，>0B.C7A165,=7?>67B:7>?6:=1AS U>96.=A，&’’%);4I4，&’’L，&J+：#K,#+) #武阳丰)肥胖：必须引起国人重视的流行病)中华流行病学杂志，&’’&，&*：*,L) J W>??7EE，8.B=1D27[W，Q>?S7=,\:2=/.0B-，76>?)]T7=Y71D:6，.C7A165，>0B/.=6>?165U=./9>097=10>G=.AG7961T7?5A62B17B9.:.=6.U V)O)>B2?6A)Z E0D?;I7B，&’’*，*LJ：%K&M,%K*J) +W>??7EE，->>SA8)]T7=Y71D:6，.C7A165>0B9>097=：7G1B7/1.?.D19>?7T1B7097>0B G=.G.A7B/79:>01A/A)Z>687T W>097=，&’’L，L：M#+,M+%) %’R2NH，I>0A.0;E，^12O，76>?)<=.AG7961T7A62B5.U>B2?6.0A76 B1>C767A/7??162A（65G7&）>0B=1AS.U9.?.=796>?9>097=10Y./70); Z>6?W>097=@0A6，%+++，+%：ML&,ML#) %%8707:>04P，XY>:?70I，I10B7=W，76>?)@0A2?10,?1S7D=.Y6: U>96.=（@PN）,@，@PN C10B10D G=.6710,*，>0B9>097==1AS：A5A67/>619 =7T17Y>0B/76>,=7D=7AA1.0>0>?5A1A)^>0976，&’’L，*K*：%*LK,%*M*) %&P1.T>002991E，W.?B16[P4，O6>/GU7=I;，76>?)<:5A19>?>961T165，.C7A165>0B=1AS.U9.?.=796>?>B70./>10Y./70（V0167B O6>67A）)!W>097=W>2A7A W.06=.?，%++K，#：&M*,&K*) %*^1/C2=D<;，40B7=A.0-E，;.:0A.0\Q，76>?)31>C767A/7??162A >0B A2CA167,AG791U199.?.=796>?9>097==1ASA106:7@.Y>Q./70_A R7>?6:O62B5)W>097=EG1B7/1.?H1./>=S7=A<=7T，&’’M，%L：%**, %*#) %L I9-7.Y0,EAA70P)EG1B7/1.?.D5.U9.?.=796>?9>097==7T1A7B：>=7 A7=2/6=1D?597=1B7A>0B".=G?>A/>D?29.A7>AA.9>167B Y16:=1AS？ W>097=EG1B7/1.?H1./>=S7=<=7T，%++L，*：KJ#,K+M) %M P1.T>002991E)@0A2?10>0B9.?.09>097=)W>097=W>2A7A W.06=.?，%++M，K：%KL,%#+) %K O>0B:2IO，320D7=3H，P1.T>002991E^)@0A2?10，10A2?10,?1S7 D=.Y6:U>96.=,@（@PN,@），@PN C10B10D G=.6710A，6:71=C1.?.D19 1067=>961.0A，>0B9.?.=796>?9>097=);Z>6?W>097=@0A6，&’’&，+L：+#&,+J’) %#Q:167IN)@0A2?10A1D0>?10D10:7>?6:>0B B1A7>A7)O917097，&’’*，*’&：%#%’,%#%%) %J H=.Y0?77I)H1.9:7/1A6=5>0B/.?792?>=97??C1.?.D5.U B1>C7619 9./G?19>61.0A)Z>62=7，&’’*，L%L：J%*,J&’) %+R1=.A7‘，R>6>-，-20.\，76>?)E0:>097/706.U B7T7?.G/706.U >[.F5/76:>07,10B297B9.?.019G=7/>?1D0>06?7A1.0A10WMKH^"-A;, BC"BC/197)W>=910.D707A1A，&’’L，&M：J&%,J&M) &’8>a2;，H1=B8<)E07=D5=7A6=1961.0=7B297A6:702/C7=.U>BT>097B >C7==>069=5G6U.91>0B>66702>67A6:77FG=7AA1.0.U9.?.019 6=>0AU.=/10D D=.Y6:U>96.=C76>>0B959?..F5D70>A71A.U.=/A10X29S7= .C7A7（U>"U>）=>6A)W>097=87A，&’’*，K*：KM+M,KK’%) &%^77QI，^2O，I7B?1074，76>?)O2A97G61C1?165.U?7>0>0B.C7A7 X29S7==>6A 6.62/.=1D707A1A10B297B C5Z,/76:5?,Z,016=.A.2=7>) W>097=^766，&’’%，%K&：%MM,%K’) &&<>67?4W，Z207[Z<，<7=S10A OZ，76>?)EUU796A.U707=D5C>?>097 .09>097=10D707619>??5>?67=7B/197);Z26=，&’’L，%*L（O2GG?）：**+LO,**+JO) &*‘>S>=O，<7001A1<，X:>.R，76>?)W1=92?>610D@PN,%>0B16A=.?710 9>097=：?7AA.0A U=./6:7@PN,%D707B7?761.0（^@3）/.2A7)Z.T>=61A N.20B O5/G，&’’L，&K&：*,%J，&KM,&KJ) &L W.=G763E，;>9b21076W，<71UU7=P，76>?)@0A2?1010a7961.0A G=./.67 6:7D=.Y6:.U>C7==>069=5G6U.91106:79.?.0.U=>6A)Z26=W>097=，%++#，&#：*%K,*&’) &M\=>0\\，I7B?1074，H=297Q8)@0A2?10G=./.61.0.U9.?.062/.= 10=>6A)W>097=EG1B7/1.?H1./>=S7=A<=7T，%++K，M：%’%*,%’%M) &K370?754，Q>??>97;W，W.AD=.T7^;，>6>?)\:710A2?10=797G6.= 1A.U.=/7F.0%%,（@8,4）109>097=>0B.6:7=B1A7>A7A：>=7T17Y) R.=/I76>C87A，&’’*，*M：##J,#JM) &#O7A61P，N7B7=191I，^>2=.3，76>?)I.?792?>=/79:>01A/.U 10A2?10=7A1A6>0971065G7&B1>C767A/7??162A：=.?7.U6:710A2?10 =797G6.=T>=1>06U.=/A)31>C767A I76>C87A87T，&’’%，%#：*K*,*#*) &J O>S>6>01\，->07B>4，@>9.C2[1.,3.0>:27W4，76>?)^.AA.U 1/G=10610D.U@DU&>?67=A1067A610>?/>62=>61.0>0B62/.=1D707A1A10 /197)O917097，&’’M，*’#：%+#K,%+#J) &+<>0B101P，c1D07=18，W.A6>0610.4，76>?)@0A2?10>0B10A2?10,?1S7 D=.Y6:U>96.=,@（@PN,@）=797G6.=.T7=7FG=7AA1.010C=7>A69>097=A ?7>BA6.10A2?10"@PN,@:5C=1B=797G6.=.T7=7FG=7AA1.0：7T1B7097U.=> A79.0B/79:>01A/.U@PN,@A1D0>?10D)W?10W>097=87A，%+++，M：%+*M,%+LL) *’N1=6:OI，H>F67=8W)W7??2?>=>961.0A.U6:710A2?10,?1S7D=.Y6: U>96.=C10B10D G=.6710A)E0B.9=87T，&’’&，&*：J&L,JML) *%W>06?75^W)\:7G:.AG:.10.A161B7*,S10>A7G>6:Y>5)O917097，&’’&，&+K：%KMM,%KM#) *&5U.=B I<，H19S07??3，H.B/7=QN，76>?)@0A2?10,?1S7D=.Y6: U>96.=%=7D2?>67A6:7?.9>61.0，A6>C1?165，>0B6=>0A9=1G61.0>?>961T165 .U C76>,9>67010)<=.9Z>6?49>B O91V O4，&’’’，+#：%&%’*,%&%’J) （收稿日期：&’’M,’+,’K） （本文编辑：齐文安） ? & % % ?中华病理学杂志&’’K年&月第*M卷第&期!W:10;<>6:.?，N7C=2>=5&’’K，c.?*M，Z.) &万方数据 代谢综合征、胰岛素抵抗与结直肠癌 作者：吕炳建， 来茂德， L(U) Bing-jian， LAI Mao-de 作者单位：310031,杭州,浙江大学医学院病理学与病理生理学系,环境基因组中心 刊名： 中华病理学杂志 英文刊名：CHINESE JOURNAL OF PATHOLOGY 年，卷(期)：2006,35(2) 被引用次数：5次 参考文献(32条) 1.陈蕾.贾伟平.陆峻茜上海成人代谢综合征流行调查[期刊论文]-中华心血管病杂志 2003(12) 2.Komninou D.Ayonote A.Richie JP Jr Insulin resistance and its contribution to colon carcinogenesis [外文期刊] 2003 3.Ford ES.Giles WH.Mokdad AH Increasing prevalence of the metabolic syndrome among U.S.adults[外文期刊] 2004(10) 4.Zimmet P.Alberti KG.Shaw J Global and societal implications of the diabetes epidemic[外文期刊] 2001 5.王克安.李天麟.向红丁中国糖尿病流行特点研究:糖尿病和糖耐量低减患病率[期刊论文]-中华流行病学杂志1998(5) 6.Mokdad AH.Ford ES.Bowman BA Prevalence of obesity,diabetes,and obesity-related health risk factors,2001 2004 7.武阳丰肥胖:必须引起国人重视的流行病[期刊论文]-中华流行病学杂志 2002(1) 8.Calle EE.Rodriguez C.Walker Thurmond K Overweight,obesity,and mortality from cancer in a prospectively studied cohort of U.S.adults[外文期刊] 2003 9.Calle EE.Kaaks R Overweight,obesity and cancer:epidemiological evidence and proposed mechanisms[外文期刊] 2004 10.Hu FB.Manson JE.Liu S Prospective study of adult onset diabetes mellitus(type 2)and risk of colorectal cancer in women 1999 11.Renehan AG.Zwahlen M.Minder C Insulin-like growth factor(IGF)-I,IGF binding protein-3,and cancer risk:systematic review and meta-regression analysis 2004 12.Giovannucci E.Colditz GA.Stampfer MJ Physical activity,obesity and risk of colorectal adenoma in women(United States) 1996 13.Limburg PJ.Anderson KE.Johnson TW Diabetes mellitus and subsite-specific colorectal cancer risks in the Iowa Women's Health Study 2005 14.McKeown Essen G Epidemiology of colorectal cancer revised:are serum triglycerides and/or plasma glucose assocaited with risk? 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YANG Xiao-dong.JIANG Ke-wei.LIU Yan代谢综合征与结直肠癌临床病理指标相关性探讨[期刊论文]-中华外科杂志2008,46(7) 9.王娜.黄志刚.陈锡美.WANG Na.HUANG Zhigang.CHEN Ximei肥胖与结直肠肿瘤发生的机制研究[期刊论文]-胃肠病学2007,12(11) 10.申占龙.王杉.叶颖江.梁斌.尹慕军.杨晓东.姜可伟代谢综合征与结直肠癌临床病理指标及预后相关性研究[会议论文]-2008 引证文献(4条) 1.卢儒彪.谢春霞直肠癌合并糖尿病术前放化疗的护理研究[期刊论文]-护士进修杂志 2012(14) 2.陈越平胰岛素抵抗与原发性肝癌临床疗效分析[期刊论文]-肿瘤预防与治疗 2010(5) 3.蒋亦燕.全世超.徐丽华.陈素秀恶性肿瘤患者的胰岛素抵抗状态[期刊论文]-温州医学院学报 2008(4) 4.杨婷雯.金晖2型糖尿病与肿瘤[期刊论文]-现代中西医结合杂志 2012(30) 本文链接：https://www.doczj.com/doc/b65404037.html,/Periodical_zhblx200602011.aspx 【关键词】：胰岛素受体变异胰岛素抵抗 【摘要】：A型胰岛素抵抗综合征是一种由于基因突变导致细胞膜上的胰岛素受体变异导致极度胰岛素抵抗状态。此病患者多为女性，呈严重高血糖及高胰岛素血症。多数患者合并黑色棘皮及多毛症，女性可伴有闭经、阴帝及阴唇肥大、多囊卵巢等。 胰岛素作为人体内重要的合成激素，其作用涵盖了包括代谢、生长发育、生殖系统、神经系统等方面，甚至对记忆等均有作用。其生物学效应经过胰岛素的合成、分泌、与受体的结合等一系列过程发挥作用。该途径的任意一个环节异常或缺陷可能导致胰岛素生理正常功能的破坏，引发一系列相关的生理异常甚至疾病状态。极度胰岛素抵抗产生的重要原因之一就是胰岛素受体基因缺陷。A型胰岛素抵抗综合征( typeAinsulinresistancesyndrome ，TAIRS ) 就是由于胰岛素受体突变或受体后异常导致的一种极度胰岛素抵抗状态，继而引发一系列生理和病理异常最终产生疾病，主要表现为高雄激素血症、严重胰岛素抵抗和黑棘皮样变。 胰岛素受体属于酪氨酸蛋白激酶型受体大家族成员，几乎分布在体内所有细胞的细胞膜上。胰岛素受体基因位于19号染色体短臂远端p13.3~p13.2区带，全长120000以上包括基因区和侧区。基因区由22个外显子和21个内含子组成。胰岛素受体的突变型有8种，它们分别分布在α亚基、β亚基及受体前体的加工过程。 胰岛素受体基因的突变可能影响胰岛素受体结构和功能的许多环节，目前已经发现具有意义的已有60余种自然突变的胰岛素受体基因突 变。Taylor等曾将胰岛素受体突变分为5类：受体合成受损;受体转运至细胞膜障碍;受体对胰岛素的亲和力下降;受体膜内部分酪氨酸激酶活性降低以及胰岛素受体降解加速。 临床表现 1976年Kahn等对6例严重胰岛素抵抗伴有黑棘皮样变的妇女以及以往对于类似表现的患者根据发病特点、胰岛素和胰岛素受体结合情况将严重胰岛素抵抗分为A和B2种类型。其中A型即为胰岛素受体基因缺陷所致。 TAIRS临床较为罕见，现报道约数十例。而国内仅庞璨等报道1例。患者多为青少年女性，男性少见报道，年龄8 ~30岁。Ozawa等报道1例34岁男性患者。临床上常用TAIRS来描述高雄激素血症、严重胰岛素抵抗和黑棘皮样变三联症。严重胰岛素抵抗多表现为早期血糖正常，晚期可继发糖尿病，然而少数甚至表现出低血糖。通常患者既不肥胖也无脂肪萎缩，有严重的胰岛素抵抗、黑棘皮样变和高雄激素血症，常有卵巢功能低下和多囊卵巢，伴有原发性或继发性闭经多毛和不同程度的男性化特征。少数TAIRS患者由于突变基因的不同偶尔会合并其他少见表现如癫痫和第5掌骨短小等。 诊断 首先，对具有高雄激素血症、严重胰岛素抵抗和黑棘皮样变典型临床表现的青少年女性患者，无肥胖或脂肪萎缩，伴或不伴糖尿病及多囊卵巢，可初步诊断TAIRS。血清学检查要排除胰岛素受体抗体和其他自身免疫异常; 糖尿病患者普通胰岛素和口服降糖药治疗 糖尿病的诊断、分型及三级预防 糖尿病是一组由遗传因素和环境因素相互作用而引起的临床综合征。当胰岛素分泌绝对或相对不足以及靶组织细胞（即被胰岛素作用的效应细胞，如脂肪、肝脏和骨骼肌的细胞等）对胰岛素敏感性降低时，即会引起以高血糖为主要标志的糖、蛋白质、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱，发生糖尿病。临床表现为血糖升高、尿糖阳性及糖耐量降低，典型症状为“三多一少”，即多饮、多尿、多食和体重减少。但并非血糖升高就是糖尿病，只有血糖升高到符合诊断标准时才能诊断为糖尿病。目前我国采用世界卫生组织（WTO）1999年公布的糖尿病诊断标准。 长期糖尿病可引起多个系统损害（糖尿病肾脏病变、糖尿病视网膜病变、糖尿病神经病变、心脑血管病变等）。糖尿病病情严重或患者处于应激（如外伤、手术、严重感染、其他疾病等）情况时，可发生急性代谢紊乱，如酮症酸中毒等。 一糖尿病的诊断与分型 【一】糖尿病的诊断 患者有无糖尿病，属哪一种类型的糖尿病，是首先要解决的问题。过去依靠症状、尿糖及空腹血糖，现已不够充分。因为有的患者起病缓慢无明显症状。尿糖出现也可能由于多种原因所致，尤其在老年患者中因肾糖阈升高，故血糖已高时尿糖定性可为阴性。由于血糖持续增高是各种并发症的基础，因此，糖尿病的临床诊断，目前国内外都采用静脉血浆血糖及与血糖有关的一些检查，以诊断糖尿病并预测其并发症，而不是毛细血管血的血糖检测结果。 近几年对HbAIc用于糖尿病诊断指标的研究很多，并得到了广泛的关注。HbAIc作为反映平均血糖和评价血糖控制的金标准已经被广泛应用。流行病学和循证医学研究证明HbAIc能稳定和可靠地反映患者的预后。2010年美国糖尿病学会（ADA）已经把HbAI c≥6.5%作为糖尿病的首要诊断标准，最近WHO也建议在条件成熟的地方采用HbAIc作为诊断糖尿病的工具，并建议HbAIc>6.5%作为诊断糖尿病的切点。然而由于我国HbAIc诊断糖尿病切点的相关资料相对不足，尤其是我国HbAIc测定的标准化程度不够，这包括测定仪器和测定方法的质量控制存在着明显的地区差异。因此，在我国应用HbAIc诊断糖尿病为时尚早，可能会导致糖尿病诊断上的混乱。 糖尿病的诊断内容有： （1）询问现病史：发病以来的详细情况。 （2）调查既往史及家族史：包括糖尿病史、异常妊娠、感染史、肥胖史等。 （3）临床症状：①口干口渴②多饮多尿③多食消瘦④疲乏无力⑤肥胖或体重明显减轻⑥其它。 （4）糖尿病的重要并发症：①微小血管病变②大动脉硬化③神经系统病变④视力减退等（5）实验室检查：①尿糖定性、定量检查②测定空腹、餐后2小时血糖③可疑者作葡萄糖耐量试验④胰岛素释放试验⑤C肽测定。 血糖的正常值和糖代谢异常的诊断切点主要依据血糖值与糖尿病并发症和糖尿病发生风险的关系来确定。 目前常用的诊断标准和分类有世界卫生组织WHO（1999年）标准和美国糖尿病学会ADA（2003）年标准。我国目前采用WHO（1999年）糖尿病诊断标准、糖代谢状态分类标准（表1、表2）和糖尿病的分型体系，空腹血浆葡萄糖或75g葡萄糖OGTT后2hPG值可以单独用于流行病学调查或人群 胰岛素的生理作用Last revision on 21 December 2020 1胰岛素的生理作用1．1对血糖代谢的调节促进细胞摄取葡萄糖。血糖浓度升高时，迅速引起胰岛素的分泌，使全身各个组织加速摄取和储存葡萄糖，尤其能加速肝细胞和肌细胞摄取葡萄糖，并且促进它们对葡萄糖的贮存和利用。肌肉组织在无胰岛素作用时，几乎不能摄取葡萄糖。 肝细胞和肌细胞大量吸收葡萄糖后，一方面将其转化为糖原贮存起来，或在肝细胞内将葡萄糖转变成脂肪酸，转运到脂肪组织贮存；在肝脏，胰岛素使进食后吸收的葡萄糖大量转化成糖原，并促进葡萄糖转变成脂肪酸，转运到脂肪组织贮存。此外胰岛素还抑制糖原异生。胰岛素不但可使葡萄糖迅速转运入肌细胞，而且可加速葡萄糖的利用和肌糖原的合成，从而使血糖浓度降低。胰岛素缺乏时糖不能被贮存利用。另一方面促进葡萄糖氧化生成高能磷酸化合物作为能量来源，结果使血糖水平下降。 1．2对脂肪代谢的调节胰岛素对脂肪合成和贮存起着非常重要的作用，不但在肝脏能加速葡萄糖合成脂肪酸，然后贮存到脂肪细胞中，而且脂肪细胞本身在胰岛素作用下也可合成少量脂肪酸。胰岛素还能促进葡萄糖进入脂肪细胞，使其转化成a-磷酸甘油，并与脂肪酸形成甘油三酯贮存于脂肪细胞中。胰岛素还抑制对激素敏感的脂解酶的活性，进而抑制脂肪分解。胰岛素缺乏不仅引起糖尿病，而且还可造成脂类代谢的严重紊乱、血脂升高、引起动脉硬化，并常常导致心血管和脑血管系统的严重疾病。 1．3对蛋白质代谢的调节 胰岛素能促进氨基酸进入细胞，然后直接作用于核糖体，促进蛋白质的合成。它还能抑制蛋白质分解。 2胰岛素降低血糖的生理机制2．1胰岛素与组织细胞膜上的胰岛素受体结合在人体内许多组织的细胞膜上都存在着胰岛素受体。胰岛素在细胞水平发挥生理作用，首先必须与靶细胞膜上的胰岛素受体结合后，才能开始发挥其生物效应，这是胰岛素发挥正常生理作用的先决条件。不同种类的细胞，其膜上胰岛素受体的数量亦不相同，每个脂肪细胞和肝细胞膜上大约有300 000个受体，而每个红细胞膜上大约有40个受体。胰岛素受体具有高度的特异性。胰岛素作用的靶细胞主要有肝细胞、脂肪细胞、肌肉细胞、血细胞、肺脏和肾脏的细胞、睾丸细胞等。 2．2安排糖分的贮藏和使用当血糖浓度升高时，胰岛素分泌增加，和靶细胞的胰岛素受体结合后，可以“命令”从食物中吸收进血液的糖分加速进入肝脏、肌肉等组织，并以糖原的形式贮藏起来备用；同时又约束贮存在这些组织里的糖原不能轻易溜回血液里，免得引起血糖过高。 2．3帮助脂肪的合成和贮存胰岛素可以促进肝脏合成脂肪酸，使三酰甘油合成增多，极低密度脂蛋白合成增快。它还可以抑制脂解酶的活性，从而抑制脂肪的分解。在这一作用下，胰岛素可以把体内一部分多余的糖分赶入到脂肪组织里，并将这些糖分转化成脂肪贮藏起来。同时，胰岛素也不让脂肪组织随便分解成葡萄糖。 快速免疫学系列检测临床意义 一、甲状腺系列： 检测项目： FT3（游离三碘甲状腺原氨酸）、FT4（游离甲状腺素）、hTSH（促甲状腺激素）、TGAb（抗甲状腺球蛋白抗体）、TMAb（抗甲状腺微粒体抗体） 临床意义： FT3：是循环中具有活性的甲状腺激素，能敏感而直接地反映甲状腺的功能。 增高：见于甲状腺机能亢进症； 降低：见于甲状腺机能减退症； FT4：是具有生物活性的甲状腺激素，可以更灵敏、更准确地反映甲状腺的功能状态。 增高：见于甲状腺机能亢进症； 降低：见于甲状腺机能减退症； hTSH：是由垂体前叶特异细胞合成和分泌的，是诊断原发性甲状腺功能减退最灵敏的指标，这种患者由于甲状腺和垂体间的负反馈作用减少，因此TSH常明显升高。 增高：见于原发性甲状腺机能减退症、异源促甲状腺激素综合征、垂体促甲状腺激素细胞肿瘤、地方性缺碘性或高碘性甲状腺肿、单纯性弥漫性甲状腺肿等； 降低：见于甲状腺功能亢进症、下丘脑性甲状腺机能减退症、肢端肥大症、非促甲状腺激素所致的甲状腺机能亢进症等。 TGAb：阳性见于桥本甲状腺炎、自家免疫性甲状腺疾病、原发性甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进患者等，桥本甲状腺炎患者阳性检出率高达80％--90％；某些肝脏病、各种胶原性疾病和重症肌无力；正常妇女随年龄的增长，阳性检出率增加，40岁以上妇女阳性率达18％。 TMAb：阳性见于桥本甲状腺炎、自家免疫性甲状腺疾病、原发性甲状腺功能亢进、原发性甲状腺功能减退。有些患者TG阴性，但TM阳性，因此两种抗体周时检测可提高抗甲状腺自身抗体的阳性检出率。 二、肿瘤系列： 检测项目： CEA（癌胚抗原）、AFP（甲胎蛋白）、PSA（前列腺特异性抗原） CA-125（肿瘤抗原125）、CA-153（肿瘤抗原CA-153）、CA-199（糖类抗原CA-199）临床意义： CEA：增高：见于原发性结肠癌（45％--80％）、直肠癌、胰腺癌、胆管癌、胃癌、食道癌、肺癌、乳腺癌和泌尿系统的肿瘤等。也见于肠梗阻、胆道梗阻、尿毒症、胰腺炎、肝硬化、溃疡性结肠炎、消化性溃疡等，但均为暂时性增高。 AFP：显著增高：原发性肝癌； 明显升高：生殖腺胚胎癌； 最简单的胰岛素使用量调整方法 发表者：秦黎明13873人已访问 如何调胰岛素剂量 胰岛素起始量一般6-8U/次开始。早晚一日二次，强化三次，餐前查空腹血糖，据下方法决定下次用量,其他剂型一般可等量替换。 血糖调整方法： 血糖水平mmol/l 锐30R或灵30R ＜4.4 -2U 4.4-6.1 0 6.2- 7.8 +2 7.9-10 +4 ﹥10 +6 其他胰岛素的用量计算公式 初始每日剂量计算每日胰岛素总量根据体重计算（尚未使用胰岛素）一日总量＝体重×0.44起始基础量根据胰岛素总量计算起始基础量＝一日总量×50％根据体重计算起始基础量＝体重X0.22 胰岛素剂量设置 的基本方法 首先确定血糖控制目标 为每个病人确定个人的血糖控制目标。 成年病人的一般控制目标： 餐前：80-140mg/dl (4.4-7.8mmol/l) 餐后2小时：<180mg/dl (<10mmol/l) 入睡前：100-140mg/dl (5.6-7.8mmol/l) 夜间3点：>90mg/dl (>5mmol/l) 若反复出现低血糖，适当提高控制目标：餐前：100-160mg/dl (5.6-8.9mmol/l) 若怀孕，适当减低目标血糖值： 餐后：< 120mg/dl (6.7mmol/l) 准备工作（一） 医生或医疗小组提供24小时的咨询服务 家庭成员或其他亲属接受有关糖尿病知识的教育 多次的血糖自我监测（三餐前后、睡前、0Am、3Am，以及有低血糖或高血糖症状时） 固定的饮食计划（在基础率调整结束前，不要食用含脂肪过多的食物，不要在睡前吃零食）毛细血管血糖与静脉血糖的对比 准备工作（二） 中、长效胰岛素的洗脱期： 中效：18—20小时 长效：至少24小时 选择注射部位： 腹部：胰岛素吸收最快，更具有可预测性，受活动的影响较少 部位的更换： 其它可选择的部位包括臀部、大腿外侧上部、上臂，距离前一个部位3—5cm 糖尿病相关胰岛自身抗体检测的临床意义 糖尿病主要依据其病因学的不同而进行分型，其中1型糖尿病是一种免疫介导的疾病，患者血清中可检测到针对胰岛β细胞的自身抗体，是存在免疫损害的有力佐证。虽然在过去的数十年中，人们在患者血清中发现了多种自身抗体，但目前认为主要以胰岛细胞抗体（ICA）、谷氨酸脱羧酶抗体（GADA）、胰岛素自身抗体（IAA）、蛋白酪氨酸磷酸酶抗体（IA-2A）以及锌转运蛋白8抗体（ZnT-8A）等五种自身抗体的临床意义较大。 糖尿病分型 1979年WTO提出了原发性临床糖尿病分为胰岛素依赖型和非胰岛素依赖型，依赖型与非依赖型的区别主要依据胰岛素β细胞功能受损的程度，临床是否依赖胰岛素而言，并不反映其发病的本质。 1997年WTO建议取消依赖型与非依赖型，改为1、2型，1型糖尿病与2型糖尿病的区别要看病因是否由胰岛β细胞自身免疫破坏造成，1型与2型是完全不同的两类疾病，但2型非依赖型可发展成1型胰岛素依赖型，成人缓慢进展型就经历了这个过程。 糖尿病的分型（ADA/WHO，1997） （1）1型糖尿病（T1DM） 类型：免疫介导1型糖尿病（1A型） 非免疫介导1型糖尿病（1B型） 机制：胰岛β细胞的破坏引起胰岛素的绝对不足。 （2）2型糖尿病（T2DM） 机制：胰岛素抵抗或（和）胰岛素分泌障碍 （3）特殊类型糖尿病 （4）妊娠期糖尿病 1型糖尿病自然发病过程 （1）遗传易感阶段（与HLA某些位点有关）：据对孪生儿的研究表明，在单卵双胞胎发生的一致率为30%—50%，β细胞自身免疫反应一致性为2/3； （2）环境触发阶段：可能存在的因素为病毒、化学品、食物等，还有一种医学假说——卫生环境洁净假说，洁净的环境更易诱发儿童自身免疫性疾病，包括 1型糖尿病； （3）自身免疫激活阶段：该阶段产生自身抗体，但未出现明显的临床症状，胰岛素分泌功能尚维持正常，最早产生的自身抗体是胰岛素自身抗体（IAA），随 后是谷氨酸脱羧酶抗体（GADA），接着是锌转运蛋白8自身抗体（ZnT-8A）； （4）代谢异常阶段(糖尿病前期)：胰岛β细胞数目进行性减少，功能渐降低，血糖升高，以致出现糖尿病； （5）糖尿病阶段：胰岛β细胞残留量<10%，显著高血糖伴临床症状； （6）胰岛素依赖阶段：胰岛β细胞受损，胰岛素分泌受限，胰岛素绝对依赖，速发型：胰岛β细胞受损速度快、严重，残留胰岛β细胞少；迟发型：胰岛β 细胞受损速度慢、不严重，残留部分胰岛β细胞。 成人迟发性自身免疫性糖尿病 成人迟发性自身免疫性糖尿病（LADA）又称成人隐匿性自身免疫性糖尿病，属于1型糖尿病的一个亚型，与1型糖尿病的自身免疫发病机制相同，以胰岛β细胞呈缓慢性破坏为主。本病虽然处于1型糖尿病的范畴，但它的起病又具有隐匿、迟发的特点，发病初期口服降糖药治疗有效。因其临床表现介于1型与2型糖尿病之间，又称为“1.5型糖尿病”，即其临床表现不同于人们所熟知的青少年1型糖尿病，而看起来跟2型糖尿病又没有什么两样，非常容易被误诊为2型糖尿病。其患病率占2型糖尿病的10%，初诊2型糖尿病的19%。 LADA诊断标准（糖尿病诊断成立后，排除妊娠糖尿病或其他特殊类型糖尿病，并具备下述3项）：（1）胰岛自身抗体阳性（GADA为首先推荐检测的抗体，联合IA-2A、IAA、ZnT-8A可提高检出率）；（2）年龄≥18岁【如年龄＜18岁并具备（1）和（3）者则诊断为LADY】；（3）诊断糖尿病后至少半年不依赖胰岛素治疗。 胰岛素抵抗 胰岛素抵抗是指各种原因使胰岛素促进葡萄糖摄取和利用的效率下降，机体代偿性的分泌过多胰岛素产生高胰岛素血症，以维持血糖的稳定。胰岛素抵抗易导致代谢综合征和2型糖尿病。50年代Yallow等应用放射免疫分析技术测定血浆胰岛素浓度，发现血浆胰岛素水平较低的病人胰岛素敏感性较高，而血浆胰岛素较高的人对胰岛素不敏感，由此提出了胰岛素抵抗的概念。 英文名称insulin resistance 就诊科室内分泌科 多发群体高血压、高血脂家族史人群 常见病因与遗传、肥胖、长期高血糖、某些药物等有关 病因 1.遗传性因素 胰岛素的结构异常、体内存在胰岛素抗体、胰岛素受体或胰岛素受体后的基因突变（如Glut4基因突变、葡萄糖激酶基因突变和胰岛素受体底物基因突变等）。 2.肥胖 肥胖是导致胰岛素抵抗最主要的原因，尤其是中心性肥胖。肥胖主要与长期运动量不足和饮食能量摄人过多有关，2型糖尿病患者诊断时80%伴有肥胖。 3.疾病 长期高血糖、高游离脂肪酸血症、某些药物如糖皮质激素、某些微量元素缺乏如铬和钒缺乏、妊娠和体内胰岛素拮抗激素增多等。 4.肿瘤坏死因子a（TNF-a）增多 TNF-a活性增强可以促进脂肪分解引起血浆游离脂肪酸水平增高，从而导致胰岛素抵抗和高胰岛素血症。 5.其他 瘦素抵抗和脂联素水平的降低或活性减弱，骨骼肌细胞内甘油三酯含量增多，B细胞内胆固醇积聚过多造成其功能减退。近年来尚发现脂肪细胞分泌的抵抗素可降低胰岛素刺激后的葡萄糖摄取，中和抵抗素后组织摄取葡萄糖回升。形式 根据胰岛素剂量反应曲线，可以看出，胰岛素抵抗有三种形式： 1.单纯曲线右移 表示胰岛素的效应器官对胰岛素敏感性减低，需要增加胰岛素的剂量才能达到最大反应。 2.单纯曲线高度降低 增加胰岛素的剂量也不能达到最大的反应高度，这提示靶器官对胰岛素的反应性降低。 3.同时伴有曲线右移及曲线最大高度的降低 表明胰岛素敏感性和反应性均降低。 检查 1.空腹胰岛素 空腹胰岛素是反映人群胰岛素抵抗的一个较好的指标。 2.正常血糖胰岛素钳夹技术 这是目前公认的检测胰岛素抵抗的方法，并被认为是评价其他检测胰岛素抵抗方法的金标准。 3.胰岛素抑制试验 是一种简单易行的方法，但是结果不如钳夹法精确。 4.微小模型法 微小模型技术（MMT）是利用计算机模拟机体血糖与胰岛素动力代谢的关系，而同步计算出表示胰岛素抵抗程度的胰岛素敏感性指数（ISI）和不依赖胰岛素作用的葡萄糖自身代谢效能（SG）。 5.葡萄糖耐量试验同时测胰岛素释放曲线 此类方法的共同优点是与阻断葡萄糖一胰岛素反馈法比，没有干扰葡萄糖一胰岛素反馈的生理机制；与激发葡萄糖一胰岛素反馈法中的葡萄糖耐量试验，是更符合生理性的实验。 1998年7月WHO将胰岛素抵抗综合征定义为：①胰岛素抵抗；②糖耐量异常；③血压≥160/90mmHg；④甘油三酯≥1.7mmol/L，高密度脂蛋白L；⑤向心性肥胖；⑥体重指数BMI>30kg/m2；⑦腰臀比，男性>0.9，女性>0.85； ⑧高尿酸血症；⑨微量白蛋白尿。一个个体存在糖尿病或糖耐量减退及或胰岛素抵抗，并同时具有2项以上组合，可定义为胰岛素抵抗综合征。 治疗 《国际糖尿病》：胰岛素自身免疫综合征患者的低血糖有何特点？在对低血糖的处理上与一般低血糖的处理是否相同? 免疫抑制剂是否适用该类患者？ 母义明教授：胰岛素自身免疫综合征患者的低血糖与其它患者的低血糖还是有区别的。低血糖主要发生在两种情况：一种是由于糖尿病引起的低血糖，又分为药物引起的低血糖和未用药情况下，很多胰岛素抵抗的患者由于餐后胰岛素水平非常高，容易导致用餐后3～4个小时出现反应性低血糖。另外一种低血糖是由于疾病引起的，包括胰岛细胞瘤。胰岛细胞瘤可引起经典的空腹低血糖，且该类患者往往没有使用特殊药物的病史，也无自身免疫性疾病引起的低血糖发生。而且医生检查之后，可以确认患者空腹胰岛素水平高，很少患者出现胰岛素抗体，加上容易发现和定位肿瘤。另外，内分泌垂体功能低下、肾上腺功能低下等均能引起低血糖。 胰岛素自身免疫综合征患者大部分有自身免疫性疾病病史，比如有甲亢病史，或有其它的免疫系统疾病。第二，在国外报道是一半以上，在中国80%～90%的患者服用含有巯基的药物病史。比如甲亢的患者会服用甲巯咪唑，这个很重要。患者的胰岛素抗体阳性还有一个重要特点是如果停止服用这类药，患者的低血糖过一段时间就可好转了。而胰岛细胞瘤或其它激素的缺乏引起的低血糖，如果不治疗，低血糖不会自动消失。 另外，在低血糖的处理方面也不完全一样。其他情况下的低血糖处理，需要调整降糖药物或者切除肿瘤等方式处理。而胰岛素自身免疫综合征患者的低血糖需要注意饮食方面的调整，以及停止使用原来使用巯基类药物。时间可能持续几周，或者几个月，甚至需要加用强的松帮助缓解，直至好转，无需特殊的治疗。 免疫制剂在这类的患者中事实上是不用的，尽管它是免疫方面的问题。到目前为止，这类患者只要找到了原因，缓解很快，几乎百分之百都能缓解。大家都知道，免疫制剂的不良作用很大，不仅会抑制胰岛素的抗体，对其他的免疫系统也有抑制作用，所以在这种情况下，我们一般在临床上不考虑用免疫制剂，最多用的是用强的松、糖皮质激素这类药，也是短暂使用，其它免疫制剂基本不考虑。 胰岛素受体学说与Ⅱ型糖尿病胰岛素抵抗 班级：02基础医学 姓名：李洋 指导教师：薛丽香 【摘 要】Ⅱ型糖尿病的病理特点为胰岛素分泌和胰岛素抵抗减少所致的胰岛素相对不足。在遗传的基础上，由于胰岛素受体数减少、受体与胰岛素结合力下降以及胰岛β细胞对葡萄糖刺激的应激能力减弱等原因，发生胰岛素分泌迟缓、高峰后移、胰岛素抵抗，致使胰岛素不能正常发挥生理效应。虽然胰岛素的量正常或偏高，但仍不能满足维持正常代谢的需要，发生胰岛素相对不足，使血糖升高，导致糖尿病。 【关键词】Ⅱ型糖尿病 ; 胰岛素抵抗; 胰岛素受体 Ⅱmellitus is characterized by inadequate insulin secretion and insulin resistance (IR) , 【Abstract】Type diabetes which induce the relative insufficient . On the base of heredity, insulin resistance happens because of the decrease of number of insulin receptors, the capacity of combination between insulin and its receptor, and the response of β-cells in islets of pancreas to glucose. Then it induces that retardation of insulin secretion, influence of function of insulin, increase the concentration of glucose in blood, and cause diabetes mellitus at last. 【Key words】type 2 diabetes mellitus; insulin resistance; insulin receptors 胰岛素分泌相对不足和胰岛素抵抗是Ⅱ型糖尿病发病机制的两个主要环节。引起胰岛素分泌相对不足和胰岛素抵抗的病理机制主要有以下几点：（1）胰岛素受体学说；（2）葡萄糖受体学说；（3）双激素学说；（4）神经肽学说[1]。本文主要围绕胰岛素受体学说来阐明胰岛素抵抗的机理。 一、胰岛素受体学说 对胰岛素敏感的组织细胞（如脂肪细胞，肌肉细胞，肝细胞）其细胞膜上都有数目众多的胰岛素受体。胰岛素必须与受体结合才能发挥其生理学效应，即结合后使细胞周围的葡萄糖输送进入到细胞中被组织利用。受体的数目和与胰岛素的亲和力同胰岛素的生物学效应有直接关系。在同等血浆胰岛素水平时，胰岛素受体数目越多或亲和力越强，胰岛素作用能力越强。反之，组织对胰岛素不敏感，即组织细胞对胰岛素有抵抗。 Ⅱ型糖尿病，由于遗传缺陷，使病人细胞膜上胰岛素受体数目减少或数目虽不少，但有缺陷，结合力减弱。表现为受体与胰岛素结合只约为常人的40%，以致胰岛素不能充分发挥其正常的生理效应。肥胖型糖尿病人，由于脂肪增多，体内胰岛素受体数目显著减少，产生胰岛素抵抗，影响胰岛素的生物效应。而饮食过多、高胰岛素血症，会加重胰岛负担，形成恶性循环，最后导致胰岛素相对不足的糖尿病。 近年来研究表明，Ⅱ型糖尿病在发病机理上，不仅存在外周胰岛素受体障碍或缺陷，还存在着受体前缺陷和受体后缺陷[1,2]。受体前缺陷是指糖尿病患者的胰岛细胞较正常减少50%以上，其胰岛β细胞储备功能减低，或存在胰岛素结构缺陷，或胰岛素抗体形成。而受体后缺陷则指由于遗传因素使靶细胞内酶系统异常，影响胰岛素对细胞内物质代谢的调节，降低胰岛素的生物效应。以上环节无论是受体本身或受体前、受体后障碍都可影响胰岛素作用的发挥，进而导致糖尿病的发生，其具体机制详述如下。 二、与胰岛素受体相关的Ⅱ型糖尿病的病因 （一）遗传因素 Ⅱ型糖尿病遗传因素与Ⅰ型糖尿病不同，不存在HLA单性的优势（即与人类白细胞抗 不可忽视的高胰岛素血症 关键词：高胰岛素 很多人认为只要空腹血糖正常，就不会得糖尿病，其实不然。众所周知，糖尿病是由多种病因引起以慢性高血糖为特征的代谢紊乱。高血糖是由于胰岛素分泌或作用的缺陷，或者两者同时存在而引起的。除碳水化合物外，尚有蛋白质、脂肪代谢异常。而且糖尿病不是唯一的病因所致的单一疾病，而是复合病因的综合征，与遗传、自身免疫及环境因素有关，从胰岛B细胞合成和分泌胰岛素，经血循环到达体内各组织器官的靶细胞，与特异受体结合，引起细胞内物质代谢的效应，在这整个过程中任何一个环节发生变异均可导致糖尿病。 有研究指出，从血糖升高至出现临床症状的时间平均可长达7年，临床上有以下发展进程：第一步表现为空腹血糖正常，糖耐量异常即餐后2h血糖偏高但不超过7.8mmol/L，继续发展到第二步表现为空腹血糖升高但不超过7mmol/L，餐后2h血糖≥7.8mmol/L但＜11.1mmol/L，若仍不引起重视，则发展到了第三步，表现为空腹血糖升高超过7mmol/L，餐后2h血糖≥11.1mmol/L，可诊断为糖尿病；此期间若未做任何检查，且无症状，继续向前发展就到了第四步，即出现典型的“三多一少”的临床症状，不需医生诊断就知道是糖尿病，病人自己就知须用药物进行控制。由此看来，把好第一步和第二步关口对预防糖尿病至关重要，特别是在2型糖尿病的发展进程中，可出现两个很重要的基本环节和特征，即胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷，胰岛素抵抗是指机体对一定量的胰岛素的生物学反应低于预计正常水平的一种现象。处于这个阶段的患者，血胰岛素介导下肌肉和脂肪组织摄取葡萄糖的能力降低，同时肝脏葡萄糖生成增加；为了克服这种情况，胰岛素分泌率代偿性增高，才能使血糖维持在正常的基础水平，久而久之即形成临床上所说的高胰岛素血症；胰岛素分泌缺陷是其另一变化，正常人持续静脉滴注葡萄糖所诱导的胰岛素分泌呈双峰。早期分泌高峰(第一相)出现在头10min，随后迅速下降，如继续维持静滴葡萄糖，在约90min后出现第二高峰，胰岛素分泌率持续增长，达平顶后维持一段时间。分泌缺陷时，早期分泌缺失或减弱，第二个胰岛素水平延迟，开始时，餐后血糖刺激的胰岛素水平升高能使血糖恢复正常，但随着胰岛B细胞功能缺陷的发展，会发展为空腹高血糖。持续高血糖的刺激促进高胰岛素血症的发展，使胰岛素受体数目下降，亲和力降低，加重胰岛素抵抗。而临床医生在接诊的过程中，往往忽略了这一点，既没有去观察胰岛素受体的结合能力，也没有去检查是否有胰岛素抵抗，错过了防治糖尿病继续向前发展的最佳时机。 为了有效地防止糖尿病，减少胰岛素分泌，增加胰岛素敏感性，我们应从以下几个方面入手。 (1)定期检查身体，特别是对血糖、血脂的监控。对空腹血糖偏高但不超过7mmol/L或在正常值上限的受检者，不能轻易放过，要对其讲明做进一步检查的必要性和重要性，说服其做糖耐量试验(OGTT)，若餐后血糖特别是餐后2h血糖高于7.8mmol/L，即为糖耐量异常，为了进一步明确诊断，还要动员其做胰岛素分泌试验，了解胰岛素分泌率，若胰岛素分泌率增高，即为高胰岛素血症，结合其糖耐量异常，就需要应用适当的药物进行控制，阻止高胰岛素血症的继续发展；对血脂高特别是甘油三酯(TG)高的受检者，也要引起重视，因为高TG者多伴有总体脂及腹部体脂增加，尤其是腹内脂肪积聚，脂蛋白脂酶的活性增强，脂肪脂解增加，形成大量游离脂肪酸(FFA)，通过门静脉进入肝脏，使肝糖输出增加，抑制肝糖利用，产生肝胰岛素抵抗。同时，体循环中的FFA增多，通过Randle葡萄糖-脂肪酸循环， ·继续教育园地·2型糖尿病系列讲座· 作者单位:100853北京,中国人民解放军总医院内分泌科 【编者按】 糖尿病已成为危害大众健康的主要疾病之一。2型糖尿病患病率近50年来增加迅速,估计我国患病人数已接近2千万。糖尿病及其所引起的并发症给社会及个人带来了沉重的经济负担,并严重影响患者的生活质量以至危及生命。然而,在包括发达国家在内的许多国家中,至少1/4到半数的糖尿病患者未被诊断,在已诊断糖尿病患者中,仅约2/3的患者得到治疗,而就在这部分患者中,仅1/3得到了理想的控制,我国的现状则更令人担忧。所以,在各级医师中,不断加强对糖尿病发病机制的深入认识,了解治疗2型糖尿病的新观点、新方法是一个迫切的任务。鉴于此,本刊自本期起开辟2型糖尿病继续教育园地,分专题陆续刊出,约请我国著名糖尿病专家撰写,希望对有关医师能有所帮助,并祈请读者提出宝贵意见。 第一讲:胰岛素抵抗—2型糖尿病发病机制的重要因素 潘长玉 尹士男 在2型糖尿病的发病机制中,最主要的因素是骨胳肌、脂肪和肝脏的胰岛素抵抗,以及葡萄糖诱导的胰岛β细胞胰岛素分泌功能缺陷。在病程的早期,患者存在胰岛素抵抗和高胰岛素血症,但无高血糖症。随着病程的发展,患者的代偿机制逐渐衰退,最终发生2型糖尿病,进而引起严重的并发症。在一些代谢性及心血管疾病中也存在胰岛素抵抗状态,这些疾病统称为胰岛素抵抗综合征或代谢综合征。 一、2型糖尿病的发病机制 2型糖尿病是由多种因素联合作用引起的,并非由单一的病理生理机制所致。目前一般认为,胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷是2型糖尿病发病的基础。显性糖尿病的发生既存在胰岛素抵抗,又存在胰岛素分泌缺陷。只要胰岛β细胞能够代偿胰岛素抵抗,血糖浓度仍可维持正常。但当机体不能代偿由胰岛素抵抗造成的血糖升高时,血糖水平持续高出正常范围,最终导致2型糖尿病的发生。因此,胰岛素抵抗是贯穿于2型糖尿病整个发生、发展过程中的重要因素。 1.什么是胰岛素抵抗?胰岛素抵抗可以被定义为组织对胰岛素的反应不敏感,这种异常以胰岛素受体后信号传导障碍为主。在临床上,可以通过葡萄糖钳夹试验检测胰岛素抵抗,也可以通过临床表现推测胰岛素抵抗的发生,例如,是否有糖尿病家族史,是否有中心性(腹型)肥胖体型,以及是否存在高血压,高血脂等异常表现。通过患者是否肥胖而判定胰岛素抵抗的存在是临床最常用的方法,然而,有证据表明正常体重的2型糖尿病患者同样存在胰岛素抵抗。 2.胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷在2型糖尿病发病中的作用:没有糖尿病的人,由于胰岛素可抑制肝脏葡萄糖输出,并促进外周组织摄取葡萄糖,因此血浆葡萄糖水平不超过正常范围。糖尿病患者由于胰岛素抵抗,导致对肝葡萄糖输出的抑制缺陷和刺激外周组织(肌)摄取葡萄糖的缺陷。尽管2型糖尿病患者的胰岛素浓度可高于正常,但肝脏产生的葡萄糖仍然过量。葡萄糖代谢障碍的程度在2型糖尿病患者中变异甚大,这种变异取决于胰岛素抵抗的程度。 Groop 等的研究证实了该观点。他们发现:伴有高血压和微量白蛋白尿症的糖尿病患者的葡萄糖代谢障碍最严重,胰岛素抵抗程度最高。而血压正常且无微量白蛋白尿症的患者,胰岛素抵抗程度甚微,这组病人的葡萄糖代谢水平与对照组相似。 Eriksson 等研究了4组人的葡萄糖代谢情况,这4组人分别是:(1)显性糖尿病患者;(2)病人的葡萄糖耐量正常的一级亲属;(3)葡萄糖耐量缺陷的一级亲属;(4)由配偶组成的对照组(无糖尿病家族史)。研究发现,即使葡萄糖耐量正常的糖尿病患者一级亲属也存在胰岛素刺激的葡萄糖代谢异常,并且这主要是由于非氧化性葡萄糖代谢(糖原合成)异常,而各组受试者的葡萄糖氧化无明显不同。Shulman 等在一项应用高葡萄糖血症—高胰岛素血症钳夹技术的研究中,测量了2型糖尿病患者和正常对照组糖原浓度从基础值的升高水平,证实了前者有明显的糖原合成缺陷,比后者低60%。 3.在2型糖尿病患者的发病过程中:胰岛素抵抗与β细胞功能缺陷,谁出现的更早? 以下介绍几项对有可能发展为2型糖尿病人群进行的研究。在芬兰的研究中,2型糖尿病患者的一级亲属根据葡萄糖耐量正常或低减(IGT )划分成两组,与预料一致的是2型糖尿病患者和IG T 人群存在胰岛素抵抗,但出乎预料的是正常葡萄糖耐量的人群同样存在葡萄糖代谢的异常。丹麦学者研究了2型糖尿病患者消瘦和年轻的一级亲属,再一次证实即使在这类人群中也存在骨胳肌的胰岛素抵抗。Groop 得出的结论是至少有50%的2型糖尿病患者的一级亲属在发展为2型糖尿病之前的30至40年就已发生胰岛素抵抗。Joslin 研究组的发现是存在胰岛素抵抗的个体在随后的25年中发展成为2型糖尿病有80%的可能性。 Jo slin 研究组有关2型糖尿病患者一级亲属胰岛素分泌的研究提示:葡萄糖耐量正常的人群在葡萄糖刺激下的胰岛素分泌正常。在Groop 的研究中发现有IG T 的2型糖尿病患者的一级亲属胰岛素分泌的第一时相出现异常,当发展为2型糖尿病患者后,胰岛素分泌的第二时相也出现异常。 胰岛概述 胰岛能分泌胰岛素与胰高血糖素等激素。人类的胰岛细胞按其染色和形态学特点，主要分为α细胞、β 细胞、γ细胞及PP细胞。α细胞约占胰岛细胞的20%，分泌胰高血糖素（glucagon）；β细胞占胰岛细胞的60%-70%，分泌胰岛素(insulin)；γ细胞占胰岛细胞的10%，分泌“生长抑素”；PP细胞数量很少，分泌胰多肽(pancreatic polyeptide)。 胰岛素对人体的糖脂肪和蛋白质代谢都有影响，但对于糖代谢的调节作用尤为明显，胰岛素能够促进血液中的葡萄糖（血糖)进入组织细胞被储存和利用。缺乏胰岛素时，血糖难以被组织细胞摄取，糖的贮存和利用都将减少，这时血糖浓度如果过高，就会有一部分从尿液中排出，形成糖尿。如果是因为胰岛素分泌不足导致，可以通过注射胰岛素制剂来治疗。 一、胰岛素分子结构 胰岛素是含有51个氨基酸的小分子蛋白质，分子量为6000，胰岛素分子有靠两个二硫键结合的A链（21个氨基酸）与B链（30个氨基酸），如果二硫键被打开则失去活性。B 细胞先合成一个大分子的前胰岛素原，以后加工成八十六肽的胰岛素原，再经水解成为胰岛素与连接肽（C肽）。胰岛素与C肽共同释入血中，也有少量的胰岛素原进入血液，但其生物活性只有胰岛素的3%-5%，而C肽无胰岛素活性。由于C肽是在胰岛素合成过程产生的，其数量与胰岛素的分泌量有平行关系，因此测定血中C肽含量可反映B细胞的分泌功能。正常人空腹状态下血清胰岛素浓度为35-145pmol/L。胰岛素在血中的半衰期只有5min，主要在肝灭活，肌肉与肾等组织也能使胰岛素失活。1965年，我国生化学家首先人工合成了具有高度生物活性的胰岛素，成为人类历史上第一次人工合成生命物质（蛋白质）的创举。 二、生物学作用 胰岛素是促进合成代谢、调节血糖稳定的主要激素。 1．对糖代谢的调节：胰岛素促进组织、细胞对葡萄糖的摄取和利用，加速葡萄糖合成为糖原，贮存于肝和肌肉中，并抑制糖异生，促进葡萄糖转变为脂肪酸，贮存于脂肪组织，导致血糖水平下降。胰岛素缺乏时，血糖浓度升高，如超过肾糖阈，尿中将出现糖，引起糖尿病。 2．对脂肪代谢的调节胰岛素促进肝合成脂肪酸，然后转运到脂肪细胞贮存。在胰岛素的作用下，脂肪细胞也能合成少量的脂肪酸。胰岛素还促进葡萄糖进入脂肪细胞，除了用于合成脂肪酸外，还可转化为α-磷酸甘油，脂肪酸与α-磷酸甘油形成甘油三酯，贮存于脂肪细胞中，同时，胰岛素还抑制脂肪酶的活性，减少脂肪的分解。胰岛素缺乏时，出现脂肪代谢紊乱，脂肪分解增强，血脂升高，加速脂肪酸在肝内氧化，生成大量酮体，由于糖氧化过程发生障碍，不能很好处理酮体，以致引起酮血症与酸中毒。 3．对蛋白质代谢的调节胰岛素促进蛋白质合成过程，其作用可在蛋白质合成的各个环节上： ①促进氨基酸通过膜的转运进入细胞； ②可使细胞核的复制和转录过程加快，增加DNA和RNA的生成； ③作用于核糖体，加速翻译过程，促进蛋白质合成；另外，胰岛素还可抑制蛋白质分解和肝糖异生。由于胰岛素能增强蛋白质的合成过程，所以，它对机体的生长也有促进作用，但胰岛素单独作用时，对生长的促进作用并不很强，只有与生长素共同作用时，才能发挥明显的效应。近年的研究表明，几乎体内所有细胞的膜上都有胰岛素受体。胰岛素受体已纯化成功，并阐明了其化学结构。胰岛素受体是由两个α亚单位和两个β亚单位构成的四聚体，α亚单位由719个氨基酸组成，完全裸露在细胞膜外，是受体结合胰岛素的主要部位。α与α亚单位、α与β亚单位之间靠二硫键结合。β亚单位由620个氨基酸残基组成，分为三个 胰岛素抵抗的饮食注意事项 文章目录*一、胰岛素抵抗的饮食注意事项*二、胰岛素抵抗的病因*三、吃什么食物可以缓解胰岛素抵抗 胰岛素抵抗的饮食注意事项1、胰岛素抵抗饮食应注意摄入食物的种类和量影响胰岛素的效应。低热卡饮食可提高胰岛素敏感性,对肥胖患者更是如此。要注意每天摄入的能量有 多少,既要保证机体需要的营养又不因摄入过多而使得体重增加。在肥胖的人群中控制热量的摄入可以减轻体重,从而改善胰岛素 敏感性。饮食中要注意糖、脂肪、蛋白质三大营养素比例适当, 应避免过多的进食糖及含糖食物(特别是果糖类),减少进食高脂 肪及高胆固醇食物,适量进食高膳食纤维食物,应少食多餐而不 是暴饮暴食。减少食物中的脂肪特别是饱和脂肪(动物来源的脂肪)和反式脂肪酸的摄入(快餐食品、爆米花等常含有此类脂肪酸),对减轻胰岛素抵抗有利。 2、打胰岛素后的饮食注意 2.1、平时要多吃些蔬菜、些粗粮、豆制品等。 2.2少吃精粮、动物内脏、蟹黄、鱼卵、鸡皮、猪皮、猪肠;花生、瓜子、核桃、松子、甘蔗、水果、土豆、芋头、甘薯、藕、淀粉、荸荠等。 2.3烹饪方式最好是清炖、水煮,凉拌等,不可太咸,食盐摄 入量6克以下为宜。 2.4忌辛辣,戒烟限酒,忌咸食。 3、胰岛素抵抗的症状 3.1对生理浓度的胰岛素的生物反应性不敏感或无反应:胰 岛素抵抗的症状是指组织细胞对生理浓度的胰岛素的生物反应 性不敏感或无反应。由于胰岛素具有广泛的生物作用,因此在发 生胰岛素抵抗时,除了葡萄糖代谢会发生改变外,脂质、蛋白质、水和电解质的代谢也会发生变化。 3.2病变:近年来发现2型糖尿病、高甘油三酯血症、低高 密度脂蛋白胆固醇血症、腹型肥胖、动脉粥样硬化、冠心病、脑血管病、糖耐量异常、高尿酸血症、纤溶功能异常、微量白蛋白尿以及瘦素抵抗等均与胰岛素抵抗有关。因为这些疾病大多为糖、脂代谢紊乱,目前许多学者称其为胰岛素抵抗综合征或代谢综合征。 3.3其他:传统的代谢综合征组成成分主要包括中心性肥胖,糖尿病或糖耐量受损,高血压,脂质异常和心血管疾病,但随着对 本综合征的深入研究,目前其组成成分不断扩大,现除上述成分 以外,胰岛素抵抗还包括多囊卵巢综合征,高胰岛素血症或高胰 岛素原血症,高纤维蛋白原血症和纤溶酶原激活物抑制物-1增高,高尿酸血症,内皮细胞功能紊乱,微量白蛋白尿和炎症等。 胰岛素抵抗的病因1、遗传性因素 胰岛素的结构异常、体内存在胰岛素抗体、胰岛素受体或胰 胰岛素的配置方法 文章目录*一、胰岛素的配置方法*二、胰岛素的生物学作用*三、胰岛素的副作用 胰岛素的配置方法1、胰岛素的配置方法 方法:将临床常用的胰岛素注射剂配置方法分为两组:TPN组:胰岛素直接加入完全胃肠外营养(TPN)液中,连续输注20～24h;对照组:胰岛素加入等渗盐水(NS)中,用50ml注射器经微量泵持续静脉输注,并观察两种方法胰岛素浓度的改变,将10U胰岛素 分别加入TPN 10ml和NS10ml中,每组10例。在配置后0、4、8、12、20和24h的六个时相点 ,采用化学发光法分别测定TPN和NS中的胰岛素有效浓度。 2、什么是胰岛素 胰岛素,是一种蛋白质激素,由胰脏内的胰岛β细胞分泌。胰岛素参与调节糖代谢,控制血糖平衡,可用于治疗糖尿病。其分子量为5808道尔顿。胰岛素应用于临床数十年,从抗原性较强的第一代动物胰岛素到基因重组但餐前需要等待30分钟的第二代人胰岛素,再发展到现在可以很好模拟生理性人胰岛素分泌模式的胰第三代胰岛素类似物。 3、胰岛素的结构组成 不同种族动物(人、牛、羊、猪等)的胰岛素功能大体相同,成分稍有差异。 胰岛素由A、B两个肽链组成。人胰岛素(Insulin Human)A 链有11种21个氨基酸,B链有15种30个氨基酸,共16种51个氨基酸组成。其中A7(Cys)-B7(Cys)、A20(Cys)-B19(Cys)四个半胱氨酸中的巯基形成两个二硫键,使A、B两链连接起来。此外A链中A6(Cys)与A11(Cys)之间也存在一个二硫键。 胰岛素的生物学作用 1、对糖代谢的调节 胰岛素促进组织、细胞对葡萄糖的摄取和利用,加速葡萄糖合成为糖原,贮存于肝和肌肉中,并抑制糖异生,促进葡萄糖转变为脂肪酸,贮存于脂肪组织,导致血糖水平下降。 胰岛素缺乏时,血糖浓度升高,如超过肾糖阈,尿中将出现糖,引起糖尿病。 2、对脂肪代谢的调节 胰岛素促进肝合成脂肪酸,然后转运到脂肪细胞贮存。在胰岛素的作用下,脂肪细胞也能合成少量的脂肪酸。胰岛素还促进葡萄糖进入脂肪细胞,除了用于合成脂肪酸外,还可转化为α-磷酸甘油,脂肪酸与α-磷酸甘油形成甘油三酯,贮存于脂肪细胞中,同时,胰岛素还抑制脂肪酶的活性,减少脂肪的分解。 胰岛素缺乏时,出现脂肪代谢紊乱,脂肪分解增强,血脂升高,加速脂肪酸在肝内氧化,生成大量酮体,由于糖氧化过程发和障 胰岛素抵抗是怎么回事 20世纪30年代，人们发现，给糖尿病人注射相同剂量的胰岛素，有的病人血糖明显下降，而另一些病人则效果不明显；50年代Yallow等使用放射免疫分析技术测定血浆胰岛素浓度，发现血浆胰岛素水平较低的病人胰岛素敏感性较高，而血浆胰岛素较高的人对胰岛素不敏感，由此提出了胰岛素抵抗(insulin resistance, IR)的概念。胰岛素抵抗就是指各种原因使胰岛素促进葡萄糖摄取和利用的效率下降，机体代偿性的分泌过多胰岛素产生高胰岛素血症，以维持血糖的稳定。 疾病分期 根据胰岛素剂量反应曲线，可以看出，胰岛素抵抗有三种形式： （1)单纯曲线右移，表示胰岛素的效应器官对胰岛素敏感性减低，需要增加胰岛素的剂量才能达到最大反应。 （2）单纯曲线高度降低，增加胰岛素的剂量也不能达到最大的反应高度，这提示靶器官对胰岛素的反应性降低。 （3）同时伴有曲线右移及曲线最大高度的降低，表明胰岛素敏感性和反应性均降低。 1988年Reaven提出了X综合征的概念，这种综合征包括摄取葡萄糖刺激产生胰岛素抵抗、葡萄糖耐量低减、高胰岛素血症、极低密度脂蛋白和甘油三酯增加、高密度脂蛋白及胆固醇水平减低、高血压、冠心病。1995年，stern提出了"共同土壤学说"，认为胰岛素抵抗是上述代谢异常的共同的危险因素，胰岛素抵抗是高血压、向心性肥胖、血脂异常、糖代谢紊乱同时并存和共同联系的基础。1998年7月WHO将胰岛素抵抗综合征定义为：①胰岛素抵抗；②糖耐量异常；③血压≥160/90mmHg；④甘油三酯≥1.7mmol/L，高密度脂蛋白L；⑤向心性肥胖；⑥体重指数BMI>30kg/m2；⑦腰臀比，男性>0.9，女性>0.85；⑧高尿酸血症；⑨微量白蛋白尿。一个个体存在糖尿病或糖耐量减退及或胰岛素抵抗，并同时具有2项以上组合，可定义为胰岛素抵抗综合征。有报道，一些炎症介质和胰岛素敏感性有相关关系的如 C-反应蛋白(CRP)、纤维蛋白原等，在胰岛素抵抗、高血压、动脉硬化、高脂血症个体，CRP 水平明显增高，也就是说CRP和胰岛素抵抗综合征的一些组成成分相关，由于CRP是炎症标记物，所以有人提出，由于体内的慢性炎症也是胰岛素抵抗综合征的一部分，对于2型糖尿病的发展有一定的预测作用。 2发病原因 导致胰岛素抵抗的病因很多，包括遗传性因素或称原发性胰岛素抵抗如胰岛素的结构异常、体内存在胰岛素抗体、胰岛素受体或胰岛素受体后的基因突变(如Glut4基因突变、葡萄糖激酶基因突变和胰岛素受体底物基因突变等)，原发性胰岛素抵抗大多数是由于多基因突变所致，并常常是多基因突变协同导致胰岛素抵抗。除了上述遗传因素之外，许多环境因素也参和或导致胰岛素抵抗，称之为继发性胰岛素抵抗，如肥胖(是导致胰岛素抵抗最主要的原因，尤其是中心性肥胖；这主要和长期运动量不足和饮食能量摄人过多有关，2型糖尿病患者诊断时80%伴有肥胖)、长期高血糖、高游离脂肪酸血症、某些药物如糖皮质激素、某些微量元素缺乏如铬和钒缺乏、妊娠和体内胰岛素拮抗激素增多等。 肿瘤坏死因子a(TNF-a)增多。TNF-a活性增强可以促进脂肪分解引起血浆FFA水平增高，抑制肌肉组织胰岛素受体的酪氨酸激酶的活性，抑制IRS-1的磷酸化和Glut4的表达，从而导致胰岛素抵抗和高胰岛素血症。近年来尚发现脂肪细胞能分泌抵抗素( resistin )，抵抗素可降低胰岛素刺激后的葡萄糖摄取，中和抵抗素后组织摄取葡萄糖回升。其他如瘦素抵抗和脂联素水平的降低或活性减弱也和胰岛素抵抗有关。骨骼肌细胞内甘油三酯(TG)含量增多也被认为是胰岛素抵抗的原因之一，B细胞内TG积聚过多可造成其功能减退。[1] 3检测方法 1.正常血糖胰岛素钳夹技术A型胰岛素抵抗综合征与受体
糖尿病的诊断、分型及三级预防
胰岛素的生理作用
快速免疫学系列检测临床意义
最简单的胰岛素使用量调整方法
糖尿病相关胰岛自身抗体检测的临床意义
全面解读胰岛素抵抗
胰岛素自身免疫综合征
胰岛素受体学说与Ⅱ型糖尿病胰岛素抵抗
不可忽视的高胰岛素血症
第一讲_胰岛素抵抗_2型糖尿病发病机制的重要因素
胰岛素
胰岛素抵抗的饮食注意事项
胰岛素的配置方法
胰岛素抵抗是怎么回事
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