头颈部肿瘤用药尼妥珠单抗 nimotuzumab
制剂与规格：注射液：50mg（10ml）/瓶
适应证：与放疗联合治疗EGFR基因阳性表达的Ⅲ～Ⅳ期鼻咽癌。
合理用药要点：
1.尼妥珠单抗冻融后抗体大部分活性将丧失，故在储存
过程中严禁冷冻。
2.尼妥珠单抗配制的溶液在输液容器中2～8℃时，其物理和化学稳定性可保持12小时，在室温下可保持8小时。
储存时间超过上述时间，不宜继续使用。
3.尼妥珠单抗与放疗联合适用于治疗EGFR基因阳性表达的Ⅲ～Ⅳ期鼻咽癌。
4.使用尼妥珠单抗前，建议先确认肿瘤组织的EGFR基因表达水平，针对EGFR基因中、高表达的患者推荐使用本品。
5.免疫组化法检验EGFR基因表达，操作应由熟练掌握EGFR基因检测试剂盒检测技术的实验室完成。检验中的某些失误，如组织样本质量较差、操作不规范、对照使用不当等均可影响结果。
6.治疗期间因毒性不可耐受时可在同一代药物之间替换，因疾病进展不能在同一代药物之间替换。
尼妥珠单抗与西妥昔单抗联合治疗鼻咽癌分析 发表时间：2016-08-08T15:33:39.553Z 来源：《心理医生》2016年7期作者：黄树峰 [导读] 鼻咽癌是肿瘤内科常见的肿瘤之一，其发病主要与EB病毒感染、遗传因素、进食腌制食物和居住在受污染空气的环境等有直接关系。 黄树峰 （大庆市人民医院黑龙江大庆 163000） 【摘要】目的：探讨分析尼妥珠单抗与西妥昔单抗联合治疗鼻咽癌的临床处理方案。方法：选取2015年3月～2015年12月，我院收治的鼻咽癌患者20例，临床采用尼妥珠单抗与西妥昔单抗联合治疗，总结临床资料。结果：20例患者经药物的配伍联合治疗有效的提高了患者的生活治疗，增强放化疗疗效的作用。结论：药物联合抑制癌细胞再生，诱导癌细胞凋亡临床药物的配伍联合应用效果显著，值得借鉴与效仿。 【关键词】鼻咽癌；尼妥珠单抗；西妥昔单抗 【中图分类号】R730.5 【文献标识码】A 【文章编号】1007-8231（2016）07-0053-01 鼻咽癌是肿瘤内科常见的肿瘤之一，其发病主要与EB病毒感染、遗传因素、进食腌制食物和居住在受污染空气的环境等有直接关系，临床针对鼻咽癌发病位置的特殊性，主要采取药物配伍联合治疗的方法进行维持治疗，2015年3月～2015年12月，我院收治的鼻咽癌患者20例，临床采用尼妥珠单抗与西妥昔单抗联合治疗，总结临床资料，报告如下： 1.资料与方法 1.1 一般资料 2015年3月～2015年12月，我院收治的鼻咽癌患者20例，临床采用尼妥珠单抗与西妥昔单抗联合治疗，其中男性患者11例，女性患者9例，患者年龄23～45岁，平均年龄38岁，20例患者中颈淋巴结转移9例，双颈淋巴结转移6例，20例患者临床不同程度出现口咽受侵、鼻腔侵犯、颞下窝受侵的症状。 1.2 方法 尼妥珠单抗；用法每次l00mg或200mg，加NS 250ml，静脉滴注60分钟以上，每周1次，8次为l疗程。同时接受标准的放疗或化疗。也有给予l50mg/次，iv，每周1次，用6周，以后改为3周1次，用4次，巩固治疗。尼妥珠单抗注射后出现发热，少见有痤疮样皮疹、腹泻、结膜炎。西妥昔单抗；用法单药治疗，首次剂量400mg/m2，静滴2小时，速度不超过5ml/min，以后剂量为每次250mg/m2，静滴1小时，每周1次，直至病情进展或出现严重不良反应。可用输液器或输液泵输注[1]。用药前先给抗组胺药物苯海拉明40mg肌注，以减少过敏反应。如与CPT-11合用，必须在C225滴注完1小时后给CPT-11。 1.3 统计学处理 采集临床尼妥珠单抗与西妥昔单抗药物配伍治疗信息，对临床治疗综合数据采用SPSS 19.0软件进行统计学分析，对计量资料采用t检验，对比治疗先后评估P值，若P＜0.05表示为差异有统计学意义。 2.结果 20例鼻咽癌患者进行综合的尼妥珠单抗与西妥昔单抗药物适量配伍选择，临床出现的吞咽受阻，呼吸不畅、鼻塞、视力下降、眼眶胀痛、颞区隆起、头疼、出血发热等等症状，均得以缓解，得到控制，对药物联合治疗前后吞咽受阻，颞区隆起进行对比分析，评估计划采用我院肿瘤内科自行拟定的计划施行，该方法的评估分值以50分满分为上限，下限低于25分表示有所缓解，尼妥珠单抗与西妥昔单抗药物配伍联合治疗前颞区隆起评估44.5±2.29，尼妥珠单抗与西妥昔单抗药物配伍联合治疗后颞区隆起评估23.5±2.29，治疗前吞咽受阻评估33.5±2.25，治疗后吞咽受阻评估21.5±2.25前后对比值差距大，有明显区别（P＜0.05)，有统计学意义。 3.讨论 本文20例鼻咽癌患者均采取尼妥珠单抗与西妥昔单抗联合治疗，尼妥珠单抗药理分析显示：h-R3是一种人源化单克隆抗体，它是将鼠源性单抗的互补决定区移植到人抗体骨架上得到的。它具有阻断EGF-EGFR信号传导通路作用，抑制肿能瘤胞增殖，抗浸润转移，抑制血管生成，诱导癌细胞凋亡，增强放化疗疗效的作用。本药人源化程度高，降低人抗鼠抗体反应的发生率。泰欣生200mg的半衰期达302.95小时，保持1周给药的可靠性[2]。尼妥珠单抗别名泰欣生，目前临床应用较为广泛。 西妥昔单抗药理分析显示：C225为人／鼠重组单克隆抗体。分子量约为15.2×104。由抗EGFR抗体Fv区域与人Ig Gl重链和KAPPA轻链区域相连接，C225可与正常细胞和肿瘤细胞的表皮生长因子受体(EGFR)特异性结合，而竞争性抑制表皮生长因子和仪转变生长因子结合，使细胞不能生长而凋亡[3]。动物实验证实，C225可使EGFR过度表达的肿瘤细胞无法生长和存活减少。C225与化放疗合并使用有协同作用，与CPT-11和5-Fu合用，使其抗肿瘤作用明显增加。西妥昔单抗联合化放疗有协同作用，与ADM、GEM、DDP、PTX和 TXT有协同作用。西妥昔单抗用于KRAS基因检测野生型病例有效，对KRAS突变病人不能从治疗中受益。药代动力学研究，在20～200mg/m2 剂量内，AUC增加，清除率随剂量增加而下降。表观分布容积为2～3L/m2。消除半衰期约为ll4小时（75～188小时）。C225每周给药1次，于第3周达稳态血药浓度。 本文研究的20例鼻咽癌患者进行综合的尼妥珠单抗与西妥昔单抗药物适量配伍选择，临床出现的吞咽受阻，呼吸不畅、颞区隆起、头疼、出血发热等等症状，均得以缓解，得到控制，对药物联合治疗前后吞咽受阻，颞区隆起进行对比分析尼妥珠单抗与西妥昔单抗药物配伍联合治疗后颞区隆起、吞咽受阻评估均低于治疗前评估，通过两项指标的对比评估显示，前后对比值差距大，有明显区别（P＜0.05)，有统计学意义。西妥昔单抗及尼妥珠单抗联合应用对肿瘤EGFR表达者引起广泛的细胞反应，并可增加放疗和化疗药的敏感性。其药物的治疗效果显示，两种药物联合使用能有效抑制癌细胞的恶化，有效的抑制癌细胞再生，药物联合应用对改善患者的生活质量有显著效果，值得各大医院借鉴与效仿。 【参考文献】 [1]姚行齐,杨长亮,阳光,杨岳斌.西妥昔单抗联合吉西他滨加铂类在紫杉类药物失败晚期鼻咽癌中的应用效果[J].安徽医药,2015,07:1391-1392.
尼妥珠单抗注射液 Nituozhu Dankang Zhusheye Nimotuzumab Injection 本品系由稳定转染可表达人表皮生长因子受体单克隆抗体重组质粒的小鼠骨髓瘤（NS0）细胞，经细胞培养、分离和高度纯化后获得的重组人表皮生长因子受体单克隆抗体（尼妥珠单抗）制成。不含防腐剂和抗生素。 1 基本要求 生产和检定用设施、原材料及辅料、水、器具和动物等应符合“凡例”的有关要求。 2 制造 2.1 工程细胞 2.1.1 名称及来源 尼妥珠单抗的工程细胞系由编码尼妥珠单抗重链的pSV2-gpt质粒和编码轻链的pSV-hyg质粒转入NS0宿主细胞构建而成。 2.1.2细胞库建立、传代及保存 细胞库建立、传代及保存应符合“生物制品生产检定用动物细胞基质制备及检定规程”规定。 将细胞种子经无血清培养液驯化，传代、扩增后冻存于液氮中，作为主细胞库；从主细胞库的细胞传代，扩增后冻存于液氮中，作为工作细胞库。各级细胞库细胞传代应不超过批准的代次。各级细胞库的细胞应经检定合格后方可用于生产。 2.1.3主细胞库及工作细胞库的检定 应符合“生物制品生产检定用动物细胞基质制备及检定规程”规定。 2.1. 3.1 支原体检查 依法检查（附录ⅫB），应符合规定。 2.1. 3.2抗体表达量测定 细胞库的抗体表达量应不低于5 μg/ml。 2.2原液 2.2.1细胞的复苏与扩增 从工作细胞库来源的细胞复苏后，进行传代、扩增，接种细胞培养罐。 2.2.2生产用细胞培养液 生产用细胞培养液应不含任何血清和抗生素。 2.2.3细胞培养 采用经批准的工艺进行细胞培养，收集含目的产物的培养液，即为收获液。细胞培养全过程应严格按照无菌操作。 2.2.4分离纯化 采用经批准的工艺对收获液进行纯化和病毒灭活，制得高纯度的尼妥珠单抗，除菌过滤后即为尼妥珠单抗原液。如需存放应规定保存温度和时间。 2.2.5原液检定 按3.1 项进行。 2.3 半成品 2.3.1配制与除菌 按经批准的配方配制稀释液，配制后应立即用于稀释。将原液用稀释液稀释至所需浓度，除菌过滤后即为半成品。 2.3.2半成品检定 按3.2项进行 2.4 成品
尼妥珠单抗注射液说明书 【药品名称】 通用名称：尼妥珠单抗注射液 商品名称：泰欣生 英文名称：Nimotuzumab Injection 汉语拼音：NiTuoZhu DanKang ZhuSheYe 【成份】每瓶含50mg尼妥珠单抗、4.5mg磷酸二氢钠、18.0mg磷酸氢二钠、86.0mg氯化钠、2.0mg聚山梨醇酯80。 【性状】本品为无色澄明液体。 【适应症】试用于与放疗联合治疗表皮生长因子受体(EGFR)表达阳性的Ⅲ/Ⅳ期鼻咽癌。 【规格】50mg/瓶 (10 mL)。 【用法用量】将两瓶（100mg）尼妥珠单抗注射液稀释到250mL生理盐水中，静脉输液给药，给药过程应持续60分钟以上。在给药过程中及给药结束后1小时内，需密切监测患者的状况。首次给药应在放射治疗的第一天，并在放射治疗开始前完成。之后每周给药1次，共8周，患者同时接受标准的放射治疗。 【不良反应】 在中国进行的晚期鼻咽癌II期临床试验中，共有137例晚期鼻咽癌患者入组，试验组70例用药，尼妥珠单抗注射液每周给药1次，每次100mg，共8周。与本品相关的不良反应主要表现为轻度发热、血压下降、恶心、头晕、皮疹，见表1： 表1 与药物相关的不良反应发生率 不良反应发生率% Ⅰ/Ⅱ级 发生 率% Ⅲ/Ⅳ 级 总发生 率% Ⅰ－Ⅳ 级 缓解方法/是否影响 治疗 发热 4.28% （发热，最高- 4.28%用药缓解，未影响治
39℃）疗 血压下降、 头晕2.86%（最低80/50毫 米汞柱） - 2.86% 休息后缓解，未影响 治疗 恶心 1.43%- 1.43%自行缓解，未影响治 疗 皮疹 1.43%- 1.43%自行缓解，未影响治 疗 在古巴、德国、加拿大等国家进行了本品单药或联合放化疗治疗头颈部肿瘤、神经胶质瘤、胰腺癌、结直肠癌和非小细胞肺癌的临床试验。尼妥珠单抗的剂量范围为100～400 mg/次，用药1～6次，其中86.5%的患者用药6次，每周1次。患者平均年龄55岁（20～75岁），男性57例，女性32例，共89例。与药物相关的常见和罕见不良反应详见表2和表3，其中Ⅰ、Ⅱ级不良反应占多数，均可自行缓解或使用常规剂量的镇痛药和/或抗组胺药对症治疗，未见皮疹和其它皮肤毒性的报告。 表2 常见不良反应发生率 不良反应发生率%Ⅰ/Ⅱ级发生率%Ⅲ/Ⅳ级总发生率%Ⅰ－ Ⅳ级 发热14.2% 2.6%16.8%寒战11.6% 5.2%16.8%恶心和呕吐10.9% 2.6%13.5%发冷12.2% 1.3%13.5%血压降低 5.2% 2.6%7.8%虚弱7.8%0.0%7.8%头痛 5.6%0.0% 5.6%贫血 4.3% 1.3% 5.6%肢端青紫 3.0% 2.6% 5.6% 表3 罕见不良反应发生率 不良反应总发生率%Ⅰ/Ⅱ级 吞咽困难 1.1% 口干 1.1% 潮红 1.1% 心前区痛 1.1% 嗜睡 1.1%
附录XXX 尼妥珠单抗注射液生物学活性测定法 （H292细胞增殖抑制法） 本法系依据人肺癌淋巴结转移细胞（H292）在不同浓度尼妥珠单抗注射液作用下生长情况不同，检测尼妥珠单抗注射液的生物学活性。 试剂（1）RPMI 1640培养液取RPMI 1640培养液粉末1袋（规格为1L），加水溶解并稀释至1000ml，加青霉素105IU和链霉素105IU，加碳酸氢钠2.1g，溶解后，混匀，除菌过滤，4℃保存。或用商品化的RPMI1640溶液。 （2）维持培养液取胎牛血清（FBS）3ml ，加RPMI 1640培养液97ml，4℃保存。 （3）完全培养液取胎牛血清（FBS）5ml ，加RPMI 1640培养液95ml，4℃保存。 （4）磷酸盐缓冲液（PBS）称取氯化钠8.0g，氯化钾0.20g，磷酸氢二钾1.44g，磷酸二氢钾0.24g，加水溶解并稀释至1000ml，经121℃、15分钟灭菌。或用商品化的PBS溶液。 （5）0.25%乙二胺四乙酸二钠（EDTA）-胰酶：商品化0.25%EDTA-胰酶。 （6）显色液取商品化细胞计数试剂盒（CCK-8）溶液540μl，加维持培养液810μl。 标准溶液的制备无菌条件下，取尼妥珠单抗标准品，用维持培养液稀释至300μg/ml。用维持培养液做4倍稀释，共8个稀释度，每个稀释度做2孔。 供试品溶液的制备无菌条件下，取供试品，用维持培养液稀释至300μg/ml，用维持培养液做4倍比稀释，共8个稀释度，每个稀释度做2孔。 测定法H292细胞用完全培养液于37℃，5%二氧化碳条件下培养，控制细胞浓度为每1ml含1.0×105~5.0×105个细胞，传代24~36小时后用于生物学活性测定。弃去培养瓶中的培养液，0.25%EDTA-胰酶消化并收集细胞，用完全培养液配成每1ml含有6×104~8×104个细胞的细胞悬液，接种于96孔细胞培养板中，每孔100μl，于37℃，5%二氧化碳条 件下培养。18 ～20小时后弃去细胞培养板中的完全培养液，再加入不同浓度标准品溶液或供试品溶液，每孔200μl，于37℃，5%二氧化碳条件下培养68~72小时。每孔加入显色 液30μl，混匀，于37℃5%二氧化碳条件下培养4小时后，放入酶标仪，以630nm作为参比波长，在波长450nm处测定吸光度，记录实验结果。以细胞孔中加入200μl维持培养液作为细胞对照，无细胞孔内加入200μl维持培养液作为空白对照，同法测定，记录实验结果。 采用计算机程序或四参数回归计算法进行处理，以标准品或待测样品浓度为横坐标，以平均吸光度值为纵坐标，计算样品和标准品的半效浓度（ED50）,按下式计算结果供试品生物学活性= 标准品ED50÷样品ED50×100% 试验有效标准：S形曲线平行假设未被否决（P值>0.05）且曲线拟合度R2应大于0.95。
尼妥珠单抗联合放化疗治疗晚期鼻咽癌的临床疗效分析 摘要目的探讨尼妥珠单抗联合放化疗治疗晚期鼻咽癌的临床疗效。方法338例晚期鼻咽癌患者，随机分为观察组和对照组，每组169例。对照组采用单纯放化疗治疗治疗，观察组采用尼妥珠单抗联合放化疗治疗。比较两组患者的肿瘤治疗效果、预后情况以及不良反应情况。结果观察组总有效率为65.09%，明显高于对照组的41.42%，差异具有统计学意义（P＜0.05）；观察组疾病控制率为87.57%，明显高于对照组的50.30%，差异具有统计学意义（P＜0.05）。观察组患者的无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和生活质量评分（QOL）均明显高于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。观察组不良反应总发生率为5.92%，明显低于对照组的13.61%，差异具有统计学意义（P＜0.05）。结论尼妥珠单抗联合放化疗治疗晚期鼻咽癌效果较好，可延长患者生存时间，减少不良反应，值得进一步临床研究探讨。 关键词尼妥珠单抗；放化疗；鼻咽癌 鼻咽癌是临床上较为常见的癌症疾病，其具有较高的发病率和死亡率。随着分子生物学及基因学不断深入研究，目前以表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）为靶点的分子靶向药物被广泛应用于临床肿瘤患者的治疗[1]。尼妥珠单抗是我国批准的第一个以EGFR为靶点的分子靶向药物，亦是人源化单克隆抗体药物，其具有较强的特异性，较低的不良反应，与放化疗联合治疗鼻咽癌，将发挥协同作用[2，3]。目前关于尼妥珠单抗联合放化疗的报道不多，本文将探讨尼妥珠单抗联合放化疗治疗晚期鼻咽癌的临床疗效，旨在为临床晚期鼻咽癌患者的化疗治疗提高参考依据。 1 资料与方法 1. 1 一般资料选择2015年1月～2016年12月于本院就诊的338例晚期鼻咽癌患者作为研究对象，随机分为观察组和对照组，每组169例。试验组男84例，女85例；年龄19～53岁，平均年龄（41.8±4.5）岁；病程1.5～13.0年，平均病程（5.8±3.8）年。对照组男85例，女84例；年龄18 ～52岁，平均年龄（40.6±4.9）岁；病程 2.0～12.0年，平均病程（5.4± 3.7）年。 两组患者性别、年龄、病程等一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究獲得医院伦理委员会批准，所有患者自愿签署知情同意书。 1. 2 治疗方法对照组给予常规放化疗治疗；试验组给予尼妥珠单抗联合放化疗治疗。尼妥珠单抗：采用静脉注射，100 mg/次，1次/周，共8周。 1. 3 观察指标及评价标准①比较两组患者疗效，疗效评价分级为完全缓解（complete response，CR），部分缓解（panial response，PR），疾病稳定（stable disease，SD）和疾病进展（progressive disease，PD）。疗效评价标准：CR：鼻