环氧合酶-2选择性抑制剂
作为目前临床应用的非甾体抗炎药，产生活性主要抑制的环氧合酶有两种亚型COX-1和COX-2。COX-1是原生酶，其功能是促进胃黏膜PGS的合成，具有细胞生理调节功能，对消化道黏膜起保护作用。而COX-2则是诱导酶，接受刺激诱导而使其水平快速增加，进而在炎症部位促进致炎PGS大量生成，导致炎症的发生。目前常用的非甾体抗炎药如吲哚美辛、布洛芬等由于对COX-1和COX-2缺乏选择性，久用会引起胃出血、胃溃疡。近年来的研究热点是开发具有强大抗炎作用且胃肠道不良反应较少的COX-2选择性抑制药。如20世纪90年代末上市的塞来考昔和罗非考昔，大量的药物尚在进一步研制之中。但塞来考昔和罗非考昔均可导致心血管系统疾病，使死亡率增高。
选择性环氧合酶-2抑制剂的研究进展 [摘要]选择性环氧合酶-2抑制剂具有较理想的抗炎镇痛作用，而且其不良反应较非选择性NSAIDs明显减少，被广泛应用于治疗关节炎的疼痛和其他疼痛的治疗。综述了选择性COX-2抑制剂的构效关系及其目前研究开发的现状和最新进展。 [关键词]选择性环氧合酶-2抑制剂；非甾体抗炎药；构效关系Advances in selective COX-2 inhibitors [Abstract]Theselectivecyelooxygenase-2inhibitorhasgoodanti-inflammatory and analgesic effect． and the adverse effects significantly diminish compared with non-selective NSAIDs．Therefore，it is widely usedtotreat thearthritic pain or otherkindsof pain．Inthis paper，the molecular basis，structure-activityrelationships as wellas the advancesin R&D ofselective COX-2inhibitorswere reviewed． [Keywords] selective COX-2 inhibitors nonsteroidalanti-inflammatory drugs(NSAIDs) structure-activityrelationships 非甾体抗炎药(Nodsteroidalanti-innammatoryagents，NSAIDs)一直是世界上处方量最大的药物之一，广泛地用于治疗各种急性和慢
环氧合酶与血管发生 血管发生，血管发生是新血管形成的过程，在人体正常的生长发育以及许多疾病的发生、发展中发挥重要作用。在胚胎发育过程中，血管发生是必不可少的，成人则在伤口愈合及其生殖过程中存在。但是，成人持续存在的血管发生通常意味着疾病的发生，包括：肿瘤、炎症性疾病、糖尿病视网膜病变等[1,2]。参与这些疾病发生的信号路径和分子调节是共通的。血管的发生受到拮抗和促进两种因素的共同调节，两种因素不平衡导致的任何微小变化都可引起血管发生行为的变化[3]。关于环氧合酶，前列腺素类（前列腺素、血栓素）和血管发生因子在血管发生相关疾病中的作用已经被广泛研究，越来越多的证据显示COX-2（环氧合酶-2）参与炎症和肿瘤的血管发生[4]，提示靶向COX-2及其相关信号转导途径的制剂可能用于抗血管发生治疗。 一．COX-2促进血管发生 肿瘤诱导的血管发生是血管发生因子表达增加，抗血管发生因子表达下降或二者共同作用的结果。例如：结肠癌中，恶性细胞，基质成纤维细胞和内皮细胞均显示COX-2高表达；多种肿瘤组织中，VEGF ，TGF-β与COX-2共表达，新血管在表达COX-2的肿瘤区域增殖，高VEGF 和COX-2表达与肿瘤微血管密度增加密切相关。而且高MVD 预示乳腺癌，宫颈癌的预后较差。乳腺癌，前列腺癌组织及其细胞系VEGF 和COX-2表达均增高。体外，PGE 2诱导VEGF 的表达，培养的乳腺癌，前列腺癌，鳞状细胞癌细胞上清包含VEGF 和COX-2，诱导体外血管发生。选择性COX-2抑制剂，NS-398恢复肿瘤细胞凋亡，降低微血管密度，减缓肿瘤细胞裸鼠移植瘤的生长。无论肿瘤细胞还是临近宿主组织产生的COX-2均能促进微血管的形成，可以解释在肿瘤COX-2基因已经被甲基化静默后，选择性COX-2抑制剂仍然可以减缓肿瘤的生长。 环氧合酶催化花生四烯酸生成前列腺素H 2(PGH 2) ，然后又通过特异性的酶催化生成其 图1. 前列腺素类物质的生物合成
邹大进：DPP-4抑制剂类降糖药的临床认识 中国实用内科杂志2014-11-04发表评论分享 作者：第二军医大学肥胖与糖尿病诊疗中心邹大进 美国医学会杂志（JAMA）2013年发表的文章显示，目前成年中国人糖尿病发病率为11.6%，而其中绝大部分为2型糖尿病，需要新的治疗手段进行全面管理。目前一类通过抑制体内胰高血糖素样肽-1（GLP-1）分解代谢而起作用的口服降糖药物——二肽基肽酶-4（DP4）抑制剂，已经成为治疗2型糖尿病的重要措施。其不仅在降糖疗效方面与传统降糖药物相似，而且还具有不增加患者体重，降低患者低血糖风险，修复胰岛和保护心血管等优点。市场上陆续上市的DPP-4抑制剂包括西格列汀、沙格列汀、维格列汀、阿洛列汀以及利格列汀。鉴于西格列汀（Sitagliptin）是全球第一个获得批准的DPP-4抑制剂，已拥有上市7 年的临床应用经验，本文将以西格列汀为代表，根据以往研究的文献资料，并结合本人的临床实践经验，综合评估DPP-4抑制剂在2型糖尿病治疗中的地位。 DPP-4抑制剂的降糖疗效 作为最新一代口服降糖药物，已有大量临床数据显示，无论患者病程长短和采用何种治疗方案，DPP-4抑制剂全程有效降糖，并且对亚洲人群其降糖疗效更优。 1、与安慰剂比较及联合治疗的疗效 西格列汀上市已久，大量临床双盲试验结果显示其降糖效果显著，单药治疗与安慰剂相比，糖化血红蛋白（HbA1c）较基线下降1%左右，辅助其他药物联合治疗相对安慰剂来说也效果明显（表1）。美国食品药品监督管理局（FDA）已批准的联合治疗适应证有与二甲双胍的固定复方，与磺脲类联用，与TZD联用，与磺脲类和二甲双胍三药联用以及与胰岛素联合治疗。
常用选择性环氧合酶_2抑制剂的临床研究进展 摘要:选择性环氧合酶-2抑制剂具有较理想的抗炎镇痛作用,而且其不良反应较非选择性NSAID S[1]明显减少,被广泛应用于治疗关节炎的疼痛和其他疼痛的治疗。本文对选择性环氧合酶-2抑制剂如美洛昔康、尼美舒利、塞来昔布和帕瑞昔布等临床应用及不良反应进行评价。 关键词:环氧化酶COX-2抑制剂；临床评价；安全 Abstract: selective cyclooxygenase -2 inhibitor has anti-inflammatory and analgesic effects of ideal, and the adverse reactions were nonselective NSAIDS[1] significantly reduced, the treatment is widely used in the treatment of the pain of arthritis and other painful. In this paper, the selective cyclooxygenase -2 inhibitor, nimesulide, such as meloxicam and celecoxib and parecoxib, clinical application and adverse reactions were evaluated. Keywords:cyclooxygenase COX-2 inhibitor; clinical evaluation; safety 1 COX-2的生物学特性 1.1 COX的作用机制 在30年前就已经发现COX的作用机制[2]，但1988年才首次克隆出COX-1基因，而COX-2在1992年才被发现。人类COX-2基因于1995年被克隆，长约8.3 kb，位于染色体的1q25.2～q25.3，包含10个外显子，由5′端0.8 kb的转录起始位点上游区、6 kb的蛋白质编码区和3′端的非编码区组成。人类COX-2 mRNA编码含604个氨基酸，相对分子质量为72 kD的COX-2蛋白。COX-1是结构型酶，在机体大多数细胞和血小板中表达，COX-1诱导血小板产生TXA2，可导致血小板黏附聚集及血管强烈收缩。而COX-2是诱导型酶，在正常生理情况下几乎不表达，但在许多病理条件下，由于内外环境的各种刺激，可使COX-2呈过度表达。 1.2 COX-2抑制剂的代表药物 20世纪90年代，有关研究人员提出COX存在两种类型(即COX-1和COX-2)的假说，并通过实验证实了这两种同工酶的存在[3]。传统
环氧化酶 环氧化酶(Cyclooxygenase,COX)又称前列腺素内氧化酶还原酶,是一种双功能酶,具有环氧化酶和过氧化氢酶活性,是催化花生四烯酸转化为前列腺素的关键酶。目前发现环氧化酶有两种COX-1和COX-2同工酶，前者为结构型，主要存在于血管、胃、肾等组织中，参与血管舒缩、血小板聚集、胃粘膜血流、胃黏液分泌及肾功能等的调节，其功能与保护胃肠黏膜、调节血小板聚集、调节外周血管的阻力和调节肾血流量分布有。后者为诱导型，各种损伤性化学、物理和生物因子激活磷脂酶A2水解细胞膜磷脂，生成花生四烯酸，后者经COX-2催化加氧生成前列腺素。 COX-2的生物学性质 COX是花生四烯酸代谢过程中前列腺素（prostaglandins，PGs）合成的限速酶。传统观念认为，COX 有两种结构亚型，即结构型COX-1和诱导型COX-2。近期，COX的第三种同工酶——COX-3，在神经系统组织内被发现。COX-1主要存在于正常的组织细胞中，催化产生维持正常生理功能的PGs。COX-2是一种膜结合蛋白。研究证实，在巨噬细胞、成纤维细胞、内皮细胞和单核细胞中COX-2均可被诱导表达。生理状态下绝大部分组织细胞不表达COX-2；而在炎症、肿瘤等病理状态下受炎性刺激物、损伤、有丝分裂原和致癌物质等促炎介质诱导后，呈表达增高趋势，参与多种病理生理过程，具体是细胞膜磷脂通过磷脂酶A2途径被水解释放出花生四烯酸，在COX-2的催化下，合成前列腺素E2（PGE2），最后产生系列炎症介质，并通过瀑布式级联反应参与机体各生理、病理过程。人类COX-2基因位于1号染色体q 25.2～q 25.3，长8.3 kb，含有10个外显子和9个内含子，编码604个氨基酸，含有17个氨基酸残基的信号肽。 COX-2与糖尿病 Pickup研究发现，炎症细胞因子、氧化应激等在2型糖尿病中具有重要作用，首次将2型糖尿病和亚临床炎症联系起来。COX-2作为重要的炎症介质，参与糖尿病的发病机制以通过诱导合成PGs类衍生物来实现。PGE2作为COX-2的产物之一，能抑制葡萄糖刺激胰岛素分泌，导致糖耐量减低。COX-2抑制剂能增加β细胞胰岛素的合成，且呈剂量依赖形式。同时，COX-2作为炎性反应的介质，能降低人体对胰岛素的敏感性。相关动物实验显示，NOD小鼠和BALB/C小鼠进展为糖尿病前，COX-2仅仅表达于胰腺内分泌细胞，糖尿病时期主要表达于胰腺巨噬细胞和树突状细胞，并且COX-2和胰岛素在胰腺的不同细胞群中表达。提示了COX-2病理表达会影响胰岛素分泌，并在胰岛β细胞的病理生理过程中发挥重要作用。通过Heitmeier等的研究也证实，在1型糖尿病患者的胰岛细胞中，一些细胞因子如IL-1、IFN-γ、TNF-α通过诱导刺激COX-2表达，使PGE2合成增加，造成胰岛β细胞功能障碍和退化。在高葡萄糖浓度的刺激下，1型和2型糖尿病患者的胰岛细胞、血管平滑肌细胞、内皮细胞及其离体培养的单核细胞中COX-2的表达均会增加。表明高血糖的刺激或炎性因子诱导都能使COX-2异常表达，造成胰岛细胞损害。 COX-2与DN
DPP-4抑制剂在中国糖尿病药物市场的现状和机遇 国际糖尿病联合会的最新统计显示中国的糖尿病患病人数正在快速增长，中国目前糖尿病患者人数已高达1.14亿，居全球首位，全世界每三到四个糖尿病患者就有一位来自中国。同时，糖尿病前期的患病率大约为50.1%，即4.934亿人处于糖尿病前期阶段，因此在未来数年内，我国糖尿病总人数还会不断攀升。但是，中国接受治疗的成人糖尿病患者血糖控制率不到40%。 治疗糖尿病常用的口服药主要有磺脲类(格列本脲、格列喹酮、格列吡嗪、格列齐特、格列美脲)、双胍类(二甲双胍)、拜糖平类、格列奈类(瑞格列奈、那格列奈、米格列奈)、胰岛素增敏剂和近几年新上市的二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂和最新一代降糖药SGLT2抑制剂等，其中前两类降糖药是最传统的药物， 二甲双胍是国内外公认的一线口服降糖药，降糖疗效确切。 不同种类的降糖药有各自不同的特点。如二甲双胍更适合肥胖或超重的患者，格列酮类可用于治疗合并肥胖、血脂异常和高血压的患者，而拜糖平更适合降低餐后高血糖。降糖药的选择取决于患者的具体情况，如高血糖的程度及空腹高还是餐后高或者两者都高、年龄和体质状态、并发症和合并症情况等。 可减轻体重的降糖药物 ?二甲双胍：二甲双胍的使用剂量，需要根据患者BMI水平加以调整。通常，对于BMI<28 kg/m2的患者，可用2.0 g/d剂量；BMI在28-32kg/m2时，采用2.5 g/d；而BMI>32 kg/m2时，剂量可升至3.0 g/d.二甲双胍可与多种降糖药联合，抵消这些药物带来的体重副作用，从而也成为了多种联合治疗的基础用药。 ?GLP-1受体激动剂：提高葡萄糖诱导的第一时相和第二时相分泌，降低餐后胰高血糖素分泌。在二甲双胍和/或磺脲治疗的2型糖尿病患者中使用GLP-1受体激动剂持续30周后，HbA1c降低达0.8%-1.0%.在一项长期随访的研究中，可降低体重达5.8 kg. ?钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂是近年来发现的治疗糖尿病的新靶点, SGLT-2抑制剂是继DPP-IV抑制剂之后的又一新星。 通过阻断肾脏葡萄糖的重吸收而增加尿液中血糖的排泄，进而降低糖尿病患者的血糖, 同时可减轻体重，对胰岛素敏感性和胰岛素分泌功能具有一定的保护作用。阿斯利康和百时美施贵宝的达格列净（Dapagliflozin, Farxiga, Forxiga)是SGLT2类药物中全球首个获批的药物。强生旗下杨森制药公司生产的降糖药物卡格列净（通用名：Canagliflozin, 商品名:Invokana）
环氧合酶的研究进展* 朱辉1,2杨增明1(1东北农业大学生命科学学院,哈尔滨150030;2哈尔滨医科大学生理学教研室,哈尔滨150086) 摘要环氧合酶(C OX)是由花生四烯酸合成前列腺素的关键酶。COX-1和COX-2结构相似,但在反应底物、抑制剂,以及细胞内定位都有明显不同。C OX-1和COX-2催化产生的各种前列腺素可调节机体的生理和病理活动。本文主要就C OX-1和C OX-2两种同工酶在生化结构、基因表达的调节,以及生理和病理功能等方面的进展作一简要介绍。 关键词环氧合酶;前列腺素;环氧合酶抑制剂 中图分类号Q492 环氧合酶(cyclooxygenase,COX)是合成各种前列腺素(prostaglandins,PGs)的关键酶。细胞膜中的磷脂在磷脂酶A2催化下释放出花生四烯酸,后者在COX催化下形成PGH2。PGH2又分别在相应PG异构酶作用下合成PGE、PGF、PGD、PGI等。COX有两种同工酶,即组成型酶C OX-1和诱导型酶C OX-2。 一、C OX-1和COX-2的生化特性 (一)基因结构C OX-1和C OX-2分别由位于不同染色体上的独立基因编码。人类COX-1基因位于9号染色体q32-q33.3,长22kb,由11个外显子和10个内含子构成,mRNA长2.8kb(Inoue等.1995)。COX-1基因启动子第-111/-105和-610/-604两个位点存在Sp1顺式调节元件,无论哪个位点缺失都会导致转录减少50%,而两个都缺失则减少大约75%。人类C OX-2基因位于1号染色体q25.2~ q25.3,长8.3kb,含有10个外显子和9个内含子, mRNA长4.0kb(Masferrer等.1994)。C OX-2在其翻译起始位点上游5.侧翼区有一个30bp保守的TATA盒,而C OX-1在同一区域无此结构。COX-2基因包含许多调节位点,如c AMP反应元件、IL-6反应元件、CC AAT/EBP、AP-2、NF-J B、Sp-1、GATA-1和糖皮质激素反应元件(Wu等.1995)。 (二)蛋白结构C OX-1和COX-2均为71kD的膜结合蛋白,而且长度几乎相同,约600个氨基酸。同一种属的COX-1和COX-2间有60%~65%同源性,而不同种属间每种酶有85%~90%同源性。X-射线晶体结构分析表明,COX是以同源二聚体形式存在,每个单体都包含三个独立的结构域:N末端类表皮生长因子区、膜结合区和C末端一个较大的球状催化区。COX酶的整个空间结构中有一长的疏水通道,可允许花生四烯酸从膜直接进入。两种同工酶在疏水通道间的氨基酸组成略有差异,COX-1在434和523位是异亮氨酸,而C OX-2在这两个位点是缬氨酸,仅仅由于这两个氨基酸的差异使COX-2具有更大的活性位点,可接受更广范围的脂肪酸作为底物,也比C OX-1多大约25%的抑制剂结合位点(Kurumbail等.1996)。在C末端,COX-2有一段18个氨基酸的序列,而COX-1中则没有。缺失此段基因对COX-2的催化活性没有影响,但此序列很可能与COX-2蛋白的快速降解有关。 二、COX-1和COX-2的基因表达与调节 COX-1在多数成年哺乳动物中表达水平没有太大变化,因此很难对它的转录水平调节进行研究。COX-2为诱导型酶,生理情况下,在大多数组织和细胞中检测不到。离体情况下,许多刺激物如生长因子、炎性细胞因子(IL-1、IL-2、I L-6、TNF-A)、细菌脂多糖、人绒毛膜促性腺激素、肿瘤诱导剂等可刺激细胞的COX-2表达,而抗炎细胞因子如I L-4、IL-10、IL-13及糖皮质激素则可抑制C OX-2产生。内源性调节因素如5-羟色胺、花生四烯酸、血小板激活因子、甲状旁腺激素等也可诱导COX-2的局部表达增加。COX-2的局部表达增加与炎症、类风湿性关节炎、癫痫发作等有关。 三、COX-1和COX-2的生理与病理功能 (一)炎症传统的观念认为C OX-2主要与炎症发生有关。然而,最近的一些研究显示C OX-2在炎症的开始和治疗阶段均有作用。Gilroy报道[1]在大鼠角叉菜胶(carrageenan)所诱导的胸膜炎过程的早期COX-2表达和PGE2水平瞬时增加,在反应的后期,COX-2可被再次诱导达更高的水平,并产生抗炎性PGs如PGD2,但是炎性PGE2水平很低。因此,在炎症过程中COX-2有两个明显作用,即早期启动炎症反应而后期有助于炎症恢复。 *国家自然科学基金资助课题(30200196)
编者按/Editorial Journal of Diabetes 9 (2017) 5-7 二肽基肽酶-4抑制剂类治疗药物 Dipeptidyl peptidase-4 inhibitor approaches Zachary Bloomgarden Icahn School of Medicine at Mount Sinai 在过去的四十年时间里全世界范围内的糖尿病患者数量已经翻了四番1，国际糖尿病联合会预计全世界成年糖尿病患者的数量将从2015年的4.15亿增加到2040年的6.42亿2。虽然超过几十年的随访结果已经证实了糖尿病确实就是心血管（cardiovascular，CV）风险的等位症，这个诊断可使患者的死亡率风险急剧上升，与有心肌梗死（myocardial infarction，MI）或者中风病史相似3,4，因此可以得出如下推论，那就是对糖尿病的基本特征（高血糖）进行适当治疗可降低CV风险，为什么会如此推论呢？在包括数十年扩展观察的研究中，基线时没有CV疾病的糖尿病患者必定会有这样的获益，无论是糖尿病前期5、2型糖尿病6还是1型糖尿病患者7。然而，在基线时就有高CV风险或者潜在CVD的糖尿病患者，观察超过2-5年后，一般来说都不能够证实降糖干预措施具有CV获益8，虽然最近的研究表明确实有一些降糖药物可能与非血糖方面的CV获益有关9。寻求安全且有效的治疗方法的必要性不能够被过度夸大，我们意识到应该进行在CV并发症发生前的数十年里就开始治疗的长期研究。随着二肽基肽酶-4抑制剂（dipeptidyl peptidase-4 inhibitors，DPP-4i）使用的日益增多10，在众多的治疗药物中考虑这类药物适合哪些患者非常重要。 在对高CV风险患者进行的研究中，无论是随访时间中位数超过1.5年的阿格列汀研究11、超过2.1年的沙格列汀研究12、还是超过3.0年的西格列汀研究13，都没有发现DPP-4i与复合CV结果风险增加或者减少之间具有相关性，包括CV死亡、非致死性MI以及非致死性中风。根据这些试验结果发现了一个问题，那就是发生充血性心力衰竭（congestive heart failure，CHF）的风险可能增加，在沙格列汀试验中具有显著性意义，特别是在具有最高CV风险的患者中14，但是在阿格列汀15与西格列汀16试验中都没有影响。此外，一项meta分析结果显示在低CV风险人群中这些事件并没有增加17。基于人群的研究结果也显示CHF的风险没有增加。在一项纳入了1499650名来自几个大型队列研究的糖尿病患者的回顾性分析中18，使用基于肠促胰岛素药物与联用其他口服降糖药物相比，因心脏衰竭住院的风险并没有增加，这与几项针对合并或者不合并CHF病史的患者服用DPP-4i或者使用胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）受体激动剂治疗后的单独分析结果一致，并且在23205名基于肠促胰岛素治疗的患者与435777名没有CHF病史的对照组患者中这些事件还有略有减少的趋势（危险比为0.82；95%置信区间为0.67-1.00），虽然该研究并没有针对不同的药物进行单独分析。在另一项纳入218556名患者的比较DPP-4i与磺脲类（SUs）药物的研究中，以及纳入了112888名患者的比较沙格列汀与西格列汀的研究中19；在既往有CV病史的患者中没有发现DPP-4i与CHF住院之间具有相关性，与使用SU治疗的患者相比，没有CV病史且使用DPP-4i治疗的患者因CHF住院的危险比要低41%。在一项类似的基于人群的研究中，纳入了78553名沙格列汀使用者与298124名西格列汀使用者，除此之外还有144266名吡咯列酮（PGZ）使用者、432351名SU使用者以及247863名长效胰岛素使用者，与使用PGZ或胰岛素的患者相比，使用沙格列汀治疗的患者匹配后的CHF住院倾向风险评分更低，并且与使用SU、PGZ或者胰岛素的患者相比，使用西格列汀治疗的患者评分也更低20；与使用西格列汀治疗的患者相比，使用沙格列汀治疗的患者匹配后的CHF住院倾向风险评分没有增加。从这些观察结果中衍生出了一个重要的问题，那就是我们是否还能够继续照常使用SUs21，而担心DPP-4i可导致不良CV结果是毫无根据的。 最近有两项调查DPP-4i长期降糖作用的观察性研究。这个重要的话题很少有人关注。来自美国医疗保健研究与质量局的疗效对照研究结果表明，只有17%与4%的试验分别在超过1年与2年的时间中比较了成年2型糖尿病患者的治疗效果22。在一项接受两种药物联合治疗的分析中，有624名糖尿病患者使用西格列汀联合SU、PGZ或二甲双胍进行治疗，与620名只使用后3种药物中的2种等量药物进行联合治疗的患者相比，5年后发现接受包含西格列汀治疗的患者的HbA1c水平要更低一些23。在一项纳入了1178名糖尿病患者的研究中，他们一开始就处方西格列汀与二甲双胍进行联合治疗，治疗有应答的定义为HbA1c至少下降了0.8%或HbA1c达到了≤7.0%24。然而，在第1年与第4年分别只有72.2%与35.4%的患者有应答，这意味着除了使用西格列汀还需要升级治疗方案。该研究还考察了DPP-4i与多种药物联合治疗的效果。基线HbA1c水平较低的患者联合使用DPP-4i 与钠-葡萄糖共转运体2抑制剂进行治疗可能获益更多25,26。联合使用DPP-4i与基础胰岛素似乎不但合理而且有效，而基础胰岛素通常是与二甲双胍联用的。在一项纳入658名患者并且使用了达标治疗方法的研究中，发现与单独使用基础胰岛素治疗的患者相比，无论是联用还是不联用二甲双胍，同时使用西格列汀与甘精胰岛素进行治疗的患者的HbA1c下降得更为显著，而且每日胰岛素剂量也更低，低血糖的发生率也下降了27。在一项
环氧合酶（cyclooxygenase ，COX ），又称前列腺素内过氧化物合成酶（PGHs ），有COX-1和COX-2两种同工酶，是前列腺素合成的关键限速酶，可催化花生四烯酸生成各种前列腺素和血栓素A 2（TX-A 2），从而产生种种生理病理作用。自从1976年COX 被发现，人们对它的认识不断更新，对COX 的研究和COX 抑制剂的开发都取得了辉煌的成果，为人类在解热、镇痛、抗炎等领域做出了重要贡献。本文对环氧合酶及其抑制剂的研究概况作一简要阐述。1环氧合酶 英国的John Vane 等（1971）首次阐明了NSAIDs 的作用机制：各种NSAIDs 起治疗作用的共同基础是通过抑制花生四烯酸代谢过程中的COX 活性，使前列腺素(PGs)合成减少，从而产生治疗作用[1]。Hemler 等（1976）分离得到具有催化活性的COX ，分子量为71kDa ，在细胞内质网内大量存在，后来的研究证实，这实际上就是COX-1。Needle-man 等（1990）发现，COX 的活性在人体单核细胞和大鼠巨噬细胞中的细菌样内毒素的刺激下大大增强，于是推测可能存在一种新的COX 蛋白质。Xie 等（1991）分离得到这种新的蛋白质，标记为COX-2。有研究发现COX-1存在一种变异型，标记为COX-3，主要存在于大脑皮质、心脏、主动脉，但它在人体内的作用机制与前两种同工酶不同，并不参与炎症过程，可能与血液中的NO 浓度有关[2,3]。 环氧合酶及其抑制剂的研究进展 陈君，罗永煌* （西南大学药学院重庆400715） 摘 要：环氧合酶的两种同工酶COX-1和COX-2既是结构酶又是诱导酶，都参与了机体的某些生 理和病理作用。目前已开发的环氧合酶抑制剂虽然有较好的解热镇痛等作用，但存在胃肠道或心血管等方面的不良反应，临床需根据病情合理用药。关键词：非甾体抗炎药；环氧合酶；抑制剂 Research Progress in Cyclooxygenase and its Inhibitors Abstract:Two isoenzymes of cyclooxygense COX-1and COX-2are both the constitutively expressed enzyme and inducible enzyme,involved in some physiological and pathophysiological responses in the body.Although the present COX inhibitors have good effectives in antipyretic and analgesic,there are adverse reactions of gastrointestinal or cardiovascular,we need to balance the individual risk-benefit.Key w ords:nonsteroidal antiinflammatory drug ；cyclooxygenase ；inhibitor Chen J un ，Luo Yonghuang * （College of Pharmaceutical Sciences,Southwest University,Chongqing,400715） 基金项目：重庆市科技创新能力建设（CSTC ，2009CB1010）作者简介：陈君，男，硕士研究生，专业方向：药理及毒理学。*通讯作者：罗永煌，男，教授，研究生导师，研究方向：新药 研发。
D P P-4抑制剂
中国实用内科杂志2014-11-04发表评论分享 作者：第二军医大学肥胖与糖尿病诊疗中心邹大进 美国医学会杂志（JAMA）2013年发表的文章显示，目前成年中国人糖尿病发病率为11.6%，而其中绝大部分为2型糖尿病，需要新的治疗手段进行全面管理。目前一类通过抑制体内胰高血糖素样肽-1（GLP-1）分解代谢而起作用的口服降糖药物——二肽基肽酶-4（DP4）抑制剂，已经成为治疗2型糖尿病的重要措施。其不仅在降糖疗效方面与传统降糖药物相似，而且还具有不增加患者体重，降低患者低血糖风险，修复胰岛和保护心血管等优点。市场上陆续上市的DPP-4抑制剂包括西格列汀、沙格列汀、维格列汀、阿洛列汀以及利格列汀。鉴于西格列汀（Sitagliptin）是全球第一个获得批准的DPP-4抑制剂，已拥有上市7 年的临床应用经验，本文将以西格列汀为代表，根据以往研究的文献资料，并结合本人的临床实践经验，综合评估DPP-4抑制剂在2型糖尿病治疗中的地位。 DPP-4抑制剂的降糖疗效 作为最新一代口服降糖药物，已有大量临床数据显示，无论患者病程长短和采用何种治疗方案，DPP-4抑制剂全程有效降糖，并且对亚洲人群其降糖疗效更优。 1、与安慰剂比较及联合治疗的疗效
西格列汀上市已久，大量临床双盲试验结果显示其降糖效果显著，单药治疗与安慰剂相比，糖化血红蛋白（HbA1c）较基线下降1%左右，辅助其他药物联合治疗相对安慰剂来说也效果明显（表1）。美国食品药品监督管理局（FDA）已批准的联合治疗适应证有与二甲双胍的固定复方，与磺脲类联用，与TZD联用，与磺脲类和二甲双胍三药联用以及与胰岛素联合治疗。 2、与其他降糖药比较 Aschner等进行了一项包括1050例2型糖尿病初始用药患者的随机双盲对照实验，患者分别经西格列汀（100mg）或者二甲双胍（2000mg）治疗24周，结果显示两组HbA1c降幅（分别为0.43%和0.57%）和达标率（分别为69%和76%）差异无统计学意义。在西格列汀（50mg，每日1次）与伏格列波糖（0.2mg，每日 3次）头对头的对比研究中，Iwamoto等发现西格列汀组HbA1c的降幅（0.7%）显著大于伏格列波糖组（降幅为0.3%）。此外西格列汀的胃肠道不良反应显著少于二甲双胍和伏格列波糖，可用于二甲双胍不耐受或疗效不佳的2型糖尿病患者。在一项包括1035例2型糖尿病患者的临床研
环氧合酶 常用选择性环氧合酶一2抑制剂的临床研究进展 【摘要】选择性环氧合酶一2抑制剂具有较理想的抗炎镇痛作用，而且其不良反应较非选择性 NSAIDs明显减少，被广泛应用于治疗关节炎的疼痛和其他疼痛的治疗。本文对选择性环氧合酶一2 抑制剂如美洛昔康、尼美舒利、塞来昔布和帕瑞昔布等临床应用及不良反应进行评价。【关键词】环氧化酶～2抑制剂；临床评价；安全 Progression of clinical study on the selective cyclooxygenase一2 inhibitor GUO Li--zhi，REN Jin 1，li行．Department of Pharmacy．The Second Hospital of Hebei Medical University， Shijiazhuang 050000，China [Abstract]The selective cyelooxygenase。。2 inhibitor has good anti—。inflammatory and analgesic effect．and the adverse effects significantly diminish compared with non—selective NSAIDs．Therefore，it is widely used to treat the arthritic pain or other kinds of pain．In this paper， the clinical application and adverse drug reaction of such selective cyclooxygenase一2 inhibitors as meloxicam，nimesulide，eelecoxib and parecoxib were eval uated respectively． [Key word] Cyclooxygenase一2 inhibitor；Clinical Evaluation；Safety 非甾体抗炎药(nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)是不含类固醇的甾体结构而具有抗 炎止痛和解热作用的药物，被广泛应用于治疗关节 炎的疼痛和其他疼痛的治疗，尤其对骨关节炎和风 湿关节炎有较好的疗效。其中的选择性环氧合酶一2 (cyclooxygenase一2，COX一2)抑制剂不仅具有理想 的抗炎镇痛作用，而且其不良反应较非选择性 NSAIDs明显减少，从而丰富了临床治疗的手段。 但个别COX一2抑制剂如万洛(Vioxx)在使用过程 中曾出现严重的心血管等不良反应，因此COX一2抑 制剂在临床应用时，应加强其上市后特别是不良反 应等安全性再评价口]。本文据此对该类药物的临床 研究进展进行综述，为临床用药提供参考。 作用机理 在病理条件下，各种组织细胞受到刺激后释放 花生四烯酸(arachidonic acid，AA)，AA经由CoX 及脂氧酶(1ipoxidase，LOX)催化产生前列腺素 (prostaglandins，PGs)、血栓素(thromboxane， TXA)、白三烯(1eukotrienes，LTs)等生物活性物质
环氧酶2的药理作用 炎症： 各种损伤性化学、物理和生物因子激活磷脂酶A2，水解细胞膜磷脂，生成花生四烯酸，COX-2催化加氧其生成前列腺素（PG）。损伤因子诱导多种细胞因子合成，如IL-1、IL-6、IL-8等，这些细胞因子又能诱导COX-2表达，增加PG 合成。PG是炎症反应中一类活性较强的炎症介质，可扩张小血管，增加微血管通透性致组织水肿，与缓激肽等协同产生致炎作用，还可募集中性粒细胞，致热。而环氧酶2抑制剂通过抑制COX活性而减少局部组织前列腺素的合成，同时抑制某些炎症关键因子的的表达，达到抗炎的作用。 神经系统： 环氧酶 2 除参与外周炎症反应外，还可表达与内皮质、海马、杏仁核、下丘脑和脊髓等部位。它参与神经系统的许多生理和病理过程，如兴奋性神经元的突触传递、炎性过程、痛觉过敏和各种脑损伤(创伤性脑损伤、脑血管病和癫痫)过程，也参与神经交性病如阿尔茨海默病和帕金森病的病理过程等。其机制可能涉及增加前列腺素释放、增加氧化应激损伤、增强神经炎性反应、加重兴奋性氨基酸毒性,从而促进细胞凋亡。 肿瘤： COX-2具有环氧化和过氧化酶活性,它通过过氧化反应,激活环境及食物中的多种前致癌物,从而直接激活癌基因或引起抑癌基因突变而导致肿瘤的发生刺激肿瘤细胞的增殖与分化,促进肿瘤的发生。前列腺素对于肿瘤的新生毛细血管的形成及血管依赖性的实体肿瘤的生长和转移起重要作用，而环氧酶一2抑制药可阻断它，抑制血管生成。再者环氧酶一2的过高表达可抑制肿瘤细胞的凋亡，而环氧酶一2抑制药通过抑制环氧酶一2的过度表达，降低肿瘤组织中的BCL-2蛋白含量而诱导细胞凋亡。最后环氧酶．2抑制药可通过破坏白介素一10和白介素一12的平衡，对肿瘤的起到免疫抑制作用。 糖尿病： PGE2作为COX-2的产物之一，能抑制葡萄糖刺激胰岛素分泌，导致糖耐量减低；同时，COX-2作为炎性反应的介质，能降低人体对胰岛素的敏感性，造成胰岛β细胞功能障碍和退化。 肾脏： 前列腺素对肾功能的稳定具有重要的调节作用，COX-2及其mRNA的表达其部位涉及近曲小管、致密斑、髓拌升支厚壁、集合管及髓质问质细胞，其功能主要为钠的再摄取、肾素释放、血管紧张素Ⅱ的形成。而COX-2抑制剂可引发低肾素血症、低醛固酮血症和高血钾，其程度一般较轻，但严重时可致心脏停搏。胃肠道： 前列腺素作为局部激素对胃肠道具有保护作用，若COX-2受抑制，PG下降，则胃肠上皮粘液、重碳酸分泌、粘膜血流和上皮增殖均受到抑制，使粘膜对损伤的抵抗力下降，最终导致胃肠道粘膜损伤、溃疡、出血等。 干细胞： 促进干细胞分化。
新型选择性环氧合酶-2抑制剂的研究 摘要：目的探究新型选择性环氧合酶-2抑制剂的应用。方法随机选取在2015 年1月至12月期间，我院收治的需要使用环氧合酶-2抑制剂药物的患者作为研 究对象，通过对患者进行用药频度（DDDs）、日均费用（DDC）等方法进行研究，从而对新型选择性环氧合酶-2抑制剂的应用进行研究和分析。结果在2015年1 月至12月期间，我院环氧合酶-2抑制剂的使用数量和销售金额处于逐渐上升的 趋势，并且新型选择性环氧合酶-2抑制剂的使用量大幅度增加，占有主导地位。 关键词：环氧合酶-2抑制剂；用药分析；用药研究 环氧合酶-2抑制剂是一种非甾体抗炎药物（NSAID），具有抗炎、镇痛、解热、抗风湿的作用，其主要的作用方式是通过抑制炎症细胞的花生四烯酸代谢物 环氧合酶，从而降低体内炎症介质—前列腺素、血栓素等的含量，达到抗炎、镇痛、解热的作用。环氧合酶- 2抑制剂的镇痛作用良好，并且不会产生胃肠道反应，所以在临床应用中取得了良好的效果。本篇文章的主要目的是探究新型选择性环 氧合酶-2抑制剂的应用，选择在2015年1月至12月期间，我院收治的需要使用 环氧合酶-2抑制剂药物的患者作为研究对象，并通过基础实验的方法对环氧合酶- 2抑制剂的使用情况进行统计和分析，从而为临床合理用药提供有价值的依据。 1、资料与方法 1.1资料来源 随机选取在2015年1月至12月期间，我院收治的需要使用环氧合酶-2抑制 剂药物的患者作为研究对象，通过对患者进行用药频度（DDDs）、日均费用（DDC）等方法进行研究，主要包括患者使用的药物名称、规格、包装、单价、 应用数量和销售金额等等，我院使用的环氧合酶-2抑制剂药物主要包括美洛昔康片、双氯芬酸钠双释放肠溶胶囊、双氯芬酸钠缓释片、塞来昔布胶囊，从而对新 型选择性环氧合酶-2抑制剂的应用进行研究和分析。 1.2实验方法 通过金额排序和限定日剂量（DDD值）分析法对患者进行用药频度（DDDs）、日均费用（DDC）等方法进行研究，将采集的数据通过Excel进行分类、合并、统计、排序，从而进行进一步的分析。 1.3统计学分析 运用SPSS14.0软件对数据进行处理。将实验结果的检验标准设置为0.05，也 就是当P＜0.05时，说明实验结果具有统计学意义差异。对于计量数据使用t检 验方法进行验证，对于计数资料，采用卡方检验进行统计。 2、结果 在2015年1月至12月期间，我院环氧合酶-2抑制剂的使用数量和销售金额 处于逐渐上升的趋势，并且新型选择性环氧合酶-2抑制剂的使用量大幅度增加， 并占有主导地位。 3、讨论 3.1环氧合酶-2抑制剂药物 随着现代社会发展速度的加快，不规律的生活导致人们出现肿瘤、炎症、免 疫力下降等疾病的几率在不断提升，另外环氧合酶-2抑制剂有镇痛、抗炎、解热、抗风湿和抗动脉粥样硬化以及治疗阿尔茨海默病的作用。
DPP-4抑制剂概况 发表者：王新军 (访问人次：1730) 肠促胰素是一类由肠道分泌的可促进葡萄糖刺激的胰岛素分泌作用的因子。其英文名incretin 是由intestine、secretion和insulin组合而成。1902年Bayliss和Starling首先描述了从肠道粘液提取的可促进胰腺分泌的一种因子。132年被命名为肠促胰素。GLP-1是人类的一种肠促胰素。DDP-4是可灭活GLP-1的一种酶。 Nauck等观察了在人体肠促胰素对胰岛素分泌的作用。8名健康志愿者过夜空腹后给予口服50g/400ml葡萄糖或静脉输注葡萄糖180分钟。结果显示静脉血浆葡萄糖的变化相似，但是与静脉葡萄糖输注相比，在口服葡萄糖组，胰岛素应答明显增强，提示肠促胰素对胰岛素分泌的作用。这种在口服糖负荷后所引起的胰岛素反应要强于相似血糖谱时静脉糖负荷所引起的胰岛素反应。这个现象被称作“肠促胰岛激素效应”，因为它是由于口服葡萄糖而非静脉注射葡萄糖后所导致的肠促胰岛素激素的分泌所引起。 一项临床研究显示，与代谢正常的健康对照相比，2型糖尿病患者肠促胰岛素效应减弱。口服糖负荷组和静脉给予糖负荷组所产生的血糖谱基本相似，尽管两组口服糖负荷后的胰岛素水平均高于静脉糖负荷，但糖尿病患者的肠促胰岛素效应仍明显减弱。 目前，在人类发现的肠促胰素主要有胰高血糖素样肽1 （Glucagon-Like Peptide 1 ，GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽（Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide ，GIP）。这两种多肽均与胰高血糖素的氨基酸序列具有高度同源性。健康人体内的肠促胰岛激素GLP-1 主要由回肠和结肠的L细胞分泌，在人体内的基础浓度大约为5~10pmol/L，餐后浓度可升高2~3倍。其生物活性半衰期仅有大约2分钟，主要的灭活酶是DPP-4。在2型糖尿病患者，血清GLP-1水平明显下降，但其生物学活性并未受损。免疫组化染色显示，GLP-1产生后很快被DPP-4灭活。目前基于肠促胰岛激素的研发策略主要有两种：第一种是开发模拟GLP-1作用的药物即GLP-1 类似物（这种药物不被DPP-4降解），第二种策略是开发DPP-4抑制剂，即延长内源性GLP-1 活性的药物。DPP-4抑制剂可升高活性肠促胰岛激素水平，从而增加和延长其活性作用。 下面以西格列汀为例说明DPP-4抑制剂的作用机制。进食刺激胃肠道迅速释放肠促胰岛激素：GLP-1由主要位于远端肠的L细胞分泌，GIP由近端肠道的 K细胞分泌。这些肠促胰岛激素发挥众多有益作用，包括葡萄糖依赖模式地刺激胰腺β细胞分泌胰岛素的反应，减少胰腺α细胞产生胰高血糖素所引起血糖水平的升高，增加胰岛素水平提高外周组织对于葡萄糖的摄取；增加胰岛素反应和降低胰高血糖素而减少肝葡萄糖产生。肠促胰岛激素通过二肽基肽酶4 （DPP-4 ）迅速灭活。2型糖尿病患者肠促胰岛激素效应减低，因此GLP-1水平减低，GIP效应降低。通过抑制DPP- 4西格列汀可有效防止肠促胰岛激素降解可提高活性肠促胰岛激素水平，这反过来又增强了人体自身的控制血糖能力。西格列汀增加了有活性的肠促胰岛激素浓度，从而增加和延长了这些激素的作用，最终降低空腹和餐后血糖。 目前已进入临床研究的药物主要有西格列汀（Sitagliptin）、维格列汀（Vildagliptin）、沙格列汀（Saxagliptin）和阿格列汀（Alogliptin）。临床研究显示，这些药物单药治疗均能有效降低糖化血红蛋白。与单用二甲双胍相比，这些药物与二甲双胍联合应用，也能够明显降低糖化血红蛋白的水平。评价基于Incretin的治疗药物心血管安全性的研究研究主要有：TECOS、EXAMINE、SAVOR:、CAROLINA、EXSCEL、LEADER和ELIXA等。 截至目前，美国FDA已经批准的DPP-4抑制剂主要有：西格列汀（Sitagliptin）、维格列汀（Vildagliptin）、沙格列汀（Saxagliptin）和林格列汀（Linagliptin）。药物相互作用研究总体未发现有明显临床意义的药物相互作用。体内研究表明，西格列汀不会对CYP同工酶CYP3A4、2C8或2C9产生抑制作用；体外研究表明，西格列汀不会抑制CYP2D6、1A2、2C19或2B6或诱导