常用选择性环氧合酶_2抑制剂的临床研究进展
摘要:选择性环氧合酶-2抑制剂具有较理想的抗炎镇痛作用,而且其不良反应较非选择性NSAID S[1]明显减少,被广泛应用于治疗关节炎的疼痛和其他疼痛的治疗。本文对选择性环氧合酶-2抑制剂如美洛昔康、尼美舒利、塞来昔布和帕瑞昔布等临床应用及不良反应进行评价。
关键词:环氧化酶COX-2抑制剂；临床评价；安全
Abstract: selective cyclooxygenase -2 inhibitor has anti-inflammatory and analgesic effects of ideal, and the adverse reactions were nonselective NSAIDS[1] significantly reduced, the treatment is widely used in the treatment of the pain of arthritis and other painful. In this paper, the selective cyclooxygenase -2 inhibitor, nimesulide, such as meloxicam and celecoxib and parecoxib, clinical application and adverse reactions were evaluated.
Keywords:cyclooxygenase COX-2 inhibitor; clinical evaluation; safety
1 COX-2的生物学特性
1.1 COX的作用机制
在30年前就已经发现COX的作用机制[2]，但1988年才首次克隆出COX-1基因，而COX-2在1992年才被发现。人类COX-2基因于1995年被克隆，长约8.3 kb，位于染色体的1q25.2～q25.3，包含10个外显子，由5′端0.8 kb的转录起始位点上游区、6 kb的蛋白质编码区和3′端的非编码区组成。人类COX-2 mRNA编码含604个氨基酸，相对分子质量为72 kD的COX-2蛋白。COX-1是结构型酶，在机体大多数细胞和血小板中表达，COX-1诱导血小板产生TXA2，可导致血小板黏附聚集及血管强烈收缩。而COX-2是诱导型酶，在正常生理情况下几乎不表达，但在许多病理条件下，由于内外环境的各种刺激，可使COX-2呈过度表达。
1.2 COX-2抑制剂的代表药物
20世纪90年代，有关研究人员提出COX存在两种类型(即COX-1和COX-2)的假说，并通过实验证实了这两种同工酶的存在[3]。传统
NSAIDs对COX没有选择性。并且对COX-2抑制较弱，对COX-1抑制较强。故长期服用后在抑制炎症的同时使胃粘膜失去PGs保护，以致临床使用后不良反应发生率较高。COX-2为NSAIDs的研发开辟了新方向，因此开发对COX-2有选择性抑制作用的药物成为了20世纪90年代以来的热点。
现有的一些NSAIDs低剂量对COX-2优先抑制，称为倾向性COX-2抑制剂(preferential COX-2 inhibitor)。如美洛昔康(meloxieam)、尼美舒利(nimesulide)、依托度酸(etodolae)等。这类药物对COX-2作用比COX-1大20倍左右。临床疗效与非选择性抑制剂相当．但是胃肠道副反应的发生率较低[4]。1998年批准上市的塞来昔布(cdecoxib)和1999年上市的罗非昔布(rofec- oxib)是特异性COX- 2抑制剂(specific COX-2 inhibitor)．有研究指出。该类药物对COX-2的作用比COX-1大100～800倍，并且在治疗浓度下不抑制COX-1[5]。这一类也归为第一代COX-2抑制剂。
美洛昔康尼美舒利
目前，国外又开发了第二代美洛昔康，包括了伐地昔布(valdecoxib)、帕瑞昔布(pareeoxi )、依托昔布(etoricoxib)等。临床研究表明，第二代抑制剂的选择性比第一代高数倍，对炎症和疼痛有明显疗效，溃疡的发生率与安慰剂相同。
伐地昔布依托昔布
塞来昔布
1.3常见药物的合成
塞来昔布
塞来昔布(Celecoxib ,1) 是第一个上市的COX-2选择性抑制剂，由Searle公司研制开发。该药具有胃肠道及肾脏毒性小等优点，主要用于风湿性关节炎及骨关节炎等疾病的治疗Penning等报道塞来昔布的合成是以对甲基苯乙酮与三氟乙酸乙酯在25 %甲醇钠2-甲醇
作用下进行Claisen缩合得β-2二酮中间体，该中间体不经分离纯化，直接与对肼基苯磺酰胺盐酸盐在无水乙醇中缩合环化，再经乙酸乙酯2正辛烷重结晶而得，总收率46 %。邹永重复该路线，改用乙酸乙酯2石油醚重结晶，总收率48. 3 %。本实验对各步反应条件进行了考察，重点改进了酮的Claisen 缩合反应条件和产物的分离纯化方法,合成总收率达54 % (重结晶)与59 %(柱层析) ，合成路线见如下所示。
尼美舒利
本品为消炎镇痛药，用于治疗慢性类风湿性关节炎、骨性关节炎、呼吸道感染、耳鼻喉科疾病、软组织和口腔炎症、痛经等，本品与同类
治疗药物比较，胃肠道副作用弱。
美洛昔康
该药于1996年在南非上市，迄今已上市65个国家。本品对与炎症有关的COX-2的抑制活性较对COX-1的抑制活性强，因而具有较强的抗炎作用和较少的胃肠道、肾脏副作用，可有效地治疗类风湿性关节炎和骨关节炎。Trummlitz等报道的合成方法如下图所示。
罗非昔布
罗非昔布是1999年在美国上市的新一代非甾体抗炎药，他在治疗骨关节炎和减轻疼痛方面有很好的疗效。
吡罗昔康
吡罗昔康是1,2-苯并噻嗪类第一个上市的药物，具有显效迅速且持久、长期服用耐受性好、副反应小等特点，其合成路线如下所示。
2 COX-2与炎症
COX 2主要在炎症部位细胞中表达，并受多种炎性细胞因子调节，其代谢产物前列腺素(PG)也具有促进炎症作用。PG中的PGI2和PGE2是强烈的炎症因子，可使局部血管扩张充血、渗出增加、组织肿胀和痛阈降低。炎症细胞因子如白细胞介素-1(IL-1)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等，可促进COX-2表达;抗炎细胞因子如白细胞介素 4(IL 4)、白细胞介素-3(IL-3)和糖皮质激素则可抑制COX-2的表达。COX-2具有高度的致炎特性，病理情况下表达增加势必促进炎症反应。
3 COX-2与AS
COX-2在AS发生发展过程中具有重要作用。参与AS病损的炎症
细胞主要有内皮细胞、单核、巨噬细胞和平滑肌细胞，而这3类细胞均可表达COX-2。Stemme等[6]发现COX-2在AS斑块中的巨噬细胞、一些平滑肌细胞和血管内皮细胞均有表达。Schonbeck等[7]发现COX-2与巨噬细胞共同存在于AS损害的肩部及脂质核的周围区域，而平滑肌细胞表达低;正常的动脉内皮和中层平滑肌无COX-2表达。McGeer等[11]尸体解剖发现COX-2在AS斑块中的表达水平比正常动脉高4.8倍，并且它们的表达水平与性别、年龄及死因等无关。动物实验发现，载脂蛋白(apo)E 缺失小鼠的AS病变处有COX-2表达[9]。Burleigh[10]用LDL受体缺陷型(LDL)小鼠研究，发现喂Western食物8 w的COX-2的LDLR小鼠与对照组COX-2+/+的LDLR小鼠相比，患AS率降低，用罗非昔布能明显降低LDLR小鼠的近端主动脉和整个主动脉的AS。因此，认为COX-2在LDLR小鼠促进早期AS损害的形成。该研究还将LDL鼠分别接受无巨噬细胞COX-2 的胎肝细胞移植和有野生型COX-2 的胎肝细胞移植，发现前者的AS明显减轻，因而从遗传学上说明巨噬细胞COX-2 表达有促进AS的作用。Beloqui 等[8]测定单核细胞COX-2/PGE2不仅可作为亚临床AS无症状患者发生心血管事件的预测因子，而且有望成为AS干预治疗的特异性靶点。
干扰素γ通过蛋白激酶C(PKC)-α信号途径，增加巨噬细胞COX-2表达以及PGE2分泌。过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR-γ)通过负反馈调节COX-2表达。此外，涉及AS形成过程的促炎症反应介质，包括TNF-α,IL-1，氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)、自由基、内毒素、缺氧、血流动力学应激以及血小板生长因子等，均可诱导COX-2表达。COX-2及其PG产物可能通过很多机制促进AS：如增加血管通透性，促进单核细胞黏附，诱导巨噬细胞趋化，产生炎性细胞因子,活化白细胞和血小板[12]，刺激平滑肌细胞迁移增殖，活化MMPs等[13]。
AS慢性炎症反应过程，与高血压、高血糖、高血脂、吸烟等多重危险因素有关，它们可导致内皮细胞活化，多种细胞因子促使单核 巨噬细胞演变过程，当巨噬细胞吞噬大量胆固醇和低密度脂蛋白后成为泡沫细胞。此外，更重要的是COX-2表达增加，其结果是进一
步导致炎症介质增加，组织炎症反应加重[14]。炎症标志物如白细胞、IL 6等细胞因子、C反应蛋白(CRP)或超敏感C反应蛋白(hs CRP)升高，IL-6和CRP等又进一步促进炎症放大过程，慢性炎症与不断重塑修复的恶性循环过程，促使AS病变进一步发展。Altman[15]认为炎症反应是各种危险因子导致AS发病的共同环节。因此对那些具有发生急性冠脉事件高度危险的患者，应考虑在其他药物基础上，早期给予抗炎治疗。抑制COX-2可以减轻内皮细胞炎症、减少单核细胞浸润、改善血管壁细胞功能、稳定斑块，最终减少冠脉血栓事件。
4 COX-2与MMPs及AS斑块稳定性
COX-2与MMPs均与粥样斑块的稳定性有关。Cipollone等[16]证明在有症状的AS病人颈动脉斑块中COX-2表达增加并且可能与MMP 诱导的斑块破裂有关。Soumian 等[14]研究发现MMP-9在粥样斑块表达增加，且MMP-9在闭塞性病变水平最高。MMP-2和MMP-9均能降解纤维帽促进AS 斑块的破裂，MMP的生物合成由通过COX-2/PGES(PGE synthase)的活性产物PGE-2介导。易损斑块中COX-2/PGES的过度表达是MMP介导斑块不稳定性的基础。这可能是COX-2影响和(或)调控斑块稳定性的重要机制，抑制斑块局部COX-2的表达，有望成为防治AS及稳定斑块的重要靶点。动脉粥样硬化(AS)所致的心、脑、肾血管疾病是严重危害人类健康的重大疾病。目前认为AS是一种炎症性疾病[1]。其病理变化具有炎症的基本特征，各种炎症细胞和炎性介质参与了其发病。炎症在AS 病变的发生、发展及斑块破裂引发急性冠脉事件中起了重要作用。
环氧合酶(COX)-2 是炎症介质前列腺素合成的限速酶,具有促进炎症反应的作用,且在AS病变处广泛表达。所以，COX-2有望成为抗AS 治疗的新靶点。COX-2能够促进炎症细胞合成与释放基质金属蛋白酶(MMPs)，MMP能特异性地与细胞外基质(ECM)成分相结合并降解ECM,削弱AS斑块纤维帽的结构,促进斑块破裂和血栓形成。因此深入研究COX-2与AS炎症及MMPs的关系，对抗AS和稳定斑块具有重要意义。本文另探讨了选择性COX-2抑制剂潜在的抗AS作用及其安全性。
5 COX-2 抑制剂的安全发展进程
5.1 COX-2的发展过程
目前至少可以认为，COX-2在AS发生、发展过程中，通过激活炎症细胞因子，增加血管通透性，刺激血管平滑肌细胞迁移与增生，活化MMP等机制发挥作用。因此，COX-2抑制剂有助于遏制AS发展进程。COX-2可作为AS治疗的新靶点。
Burleigh[13]等采用低密度脂蛋白受体基因敲除小鼠为AS模型,于10周龄予COX-2抑制剂罗非昔布6 w,结果明显抑制了早期AS斑块的形成和进展[17]。在apoE基因敲除小鼠AS实验研究中，选择性COX-2抑制剂塞来昔布进行抗炎干预可抑制AS的进展[18]。尽管大多数研究证明COX-2抑制剂可以影响AS进程和斑块稳定性，但也有一些研究得出相反的结果。可能原因与药物对COX-2选择性的高低、给药时机、用药剂量、适当的疗程以及鼠科动物的性别有关。因为在鼠科动物中，AS影响的范围是有性别差异的。
5.2 COX-2抑制剂的安全性
COX-2及其代谢产物对AS的影响是双重的。一方面可引起白细胞 内皮细胞黏附，促进血管收缩与血小板聚集和血栓形成。另一方面，COX-2表达增加可致内皮细胞合成释放一氧化氮和PGI2增加，促使血管舒张，抑制血小板聚集和白细胞黏附，防止血栓形成。应用COX-2抑制剂，有可能破坏PGI2与TXA2之间的动态平衡，进而促进血栓形成和心血管事件发生率增加。但有文献认为，COX-2 抑制剂并不能完全抑制PGI2的产生，因为COX-1源性PGI2并没有抑制。此外，由于内皮细胞可通过不依赖COX-2的其他途径产生强作用的抗血小板因子一氧化氮，因此，血小板聚集与PGI2和TXA2之间的平衡并非COX-2唯一影响因素。另外，单核/巨噬细胞也具有合成TXA2的能力，在巨噬细胞中，COX-2参与大部分花生四烯酸的代谢，因而AS斑块中的巨噬细胞储备了大量的TXA2，是除血小板外TXA2的重要来源，且不被阿司匹林抑制。巨噬细胞所合成的TXA2可直接作用于血小板，并使之活化[19]。因此,从这一角度出发，使用选择性COX-2抑制剂可以对AS心血管事件产生有益的作用。
Altman等[20]发现美洛昔康能显著降低心肌梗死、死亡、血管再形成
或手术的发生率。而且最近一项小规模试验研究表明[21]，无ST上抬的急性冠状动脉综合征患者，采用COX-2抑制剂、肝素和阿司匹林联合治疗，与只用肝素和阿司匹林治疗比较，心肌梗死和死亡的发生率明显降低。因此认为COX-2抑制药有益于急性冠脉综合征的患者。瑞士最近一项临床研究则直接证明了塞来昔布能改善冠心病患者的内皮功能,减轻氧化应激并明显降低CRP水平[22]。著名的塞来昔布长期安全性研究(CLASS试验，8 059例患者)也进一步证实了特异性COX-2抑制剂的心血管安全性[23]。在另一项4 000例患者的研究中，塞来昔布与布洛芬或二氯芬酸对比，无论是否服用阿司匹林，均未发现心血管危险性增加[24]。研究证明塞来昔布不增加心血管事件发生率[25]。这些发现提示COX2抑制剂塞来昔布是安全有效的[26]。
虽然选择性COX-2抑制剂的心血管安全性仍有争议，但是在大规模随机双盲临床试验基础上[27]，在安全运用药物剂型剂量并选择适宜患者人群的范围内，COX-2抑制剂仍能抑制炎症而延缓AS进程并减少心血管事件[28]。
Whleton对COX-2抑制剂评论说：“每个药物都有不同的化学结构，也从而具有不完全相同的临床效果和安全性特点”。既然AS病损中COX-2表达增加，采用COX-2抑制剂治疗AS理论上是有益的。选择性COX-2抑制剂可以抑制血管炎症，因而可以减少单核细胞浸润、增加一氧化氮含量、延缓AS进程、增加斑块稳定性从而减少AS血栓事件[29]。如果将COX-2抑制剂与降低心血管危险因素如降压、调整血脂等标准治疗联合[30]，对AS的保护作用可能更有益，相信COX-2抑制剂在AS的研究[31]将不断深人，循证医学证据进一步明确。
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选择性环氧合酶-2抑制剂的研究进展 [摘要]选择性环氧合酶-2抑制剂具有较理想的抗炎镇痛作用，而且其不良反应较非选择性NSAIDs明显减少，被广泛应用于治疗关节炎的疼痛和其他疼痛的治疗。综述了选择性COX-2抑制剂的构效关系及其目前研究开发的现状和最新进展。 [关键词]选择性环氧合酶-2抑制剂；非甾体抗炎药；构效关系Advances in selective COX-2 inhibitors [Abstract]Theselectivecyelooxygenase-2inhibitorhasgoodanti-inflammatory and analgesic effect． and the adverse effects significantly diminish compared with non-selective NSAIDs．Therefore，it is widely usedtotreat thearthritic pain or otherkindsof pain．Inthis paper，the molecular basis，structure-activityrelationships as wellas the advancesin R&D ofselective COX-2inhibitorswere reviewed． [Keywords] selective COX-2 inhibitors nonsteroidalanti-inflammatory drugs(NSAIDs) structure-activityrelationships 非甾体抗炎药(Nodsteroidalanti-innammatoryagents，NSAIDs)一直是世界上处方量最大的药物之一，广泛地用于治疗各种急性和慢
环氧合酶与血管发生 血管发生，血管发生是新血管形成的过程，在人体正常的生长发育以及许多疾病的发生、发展中发挥重要作用。在胚胎发育过程中，血管发生是必不可少的，成人则在伤口愈合及其生殖过程中存在。但是，成人持续存在的血管发生通常意味着疾病的发生，包括：肿瘤、炎症性疾病、糖尿病视网膜病变等[1,2]。参与这些疾病发生的信号路径和分子调节是共通的。血管的发生受到拮抗和促进两种因素的共同调节，两种因素不平衡导致的任何微小变化都可引起血管发生行为的变化[3]。关于环氧合酶，前列腺素类（前列腺素、血栓素）和血管发生因子在血管发生相关疾病中的作用已经被广泛研究，越来越多的证据显示COX-2（环氧合酶-2）参与炎症和肿瘤的血管发生[4]，提示靶向COX-2及其相关信号转导途径的制剂可能用于抗血管发生治疗。 一．COX-2促进血管发生 肿瘤诱导的血管发生是血管发生因子表达增加，抗血管发生因子表达下降或二者共同作用的结果。例如：结肠癌中，恶性细胞，基质成纤维细胞和内皮细胞均显示COX-2高表达；多种肿瘤组织中，VEGF ，TGF-β与COX-2共表达，新血管在表达COX-2的肿瘤区域增殖，高VEGF 和COX-2表达与肿瘤微血管密度增加密切相关。而且高MVD 预示乳腺癌，宫颈癌的预后较差。乳腺癌，前列腺癌组织及其细胞系VEGF 和COX-2表达均增高。体外，PGE 2诱导VEGF 的表达，培养的乳腺癌，前列腺癌，鳞状细胞癌细胞上清包含VEGF 和COX-2，诱导体外血管发生。选择性COX-2抑制剂，NS-398恢复肿瘤细胞凋亡，降低微血管密度，减缓肿瘤细胞裸鼠移植瘤的生长。无论肿瘤细胞还是临近宿主组织产生的COX-2均能促进微血管的形成，可以解释在肿瘤COX-2基因已经被甲基化静默后，选择性COX-2抑制剂仍然可以减缓肿瘤的生长。 环氧合酶催化花生四烯酸生成前列腺素H 2(PGH 2) ，然后又通过特异性的酶催化生成其 图1. 前列腺素类物质的生物合成
1.常用抗菌药物的分类
常用抗菌药物的分类 常用抗菌药物的分类。抗菌药物可以按照它的化学结构，抗菌谱，以及药代动力学的PK/PD 来分类。在抗菌药物专项整治方案里边抗菌药物根据它的临床的实用级别，又可以分为不同的级别。 一、抗菌药物的分类-按化学结构分类 通常常用的抗菌药物可以按照化学结构分为β内酰胺环类的、喹诺酮类的、大环内酯类、氨基糖苷以及糖肽类、噁唑烷酮类、四环素类、磺胺类、硝基咪唑类等，以它的母核来做它的分类。临床上常用的抗菌药物就是这几大类。 首先看一下β- 内酰胺环抗菌药物包括哪些？它分为青霉素类、头孢菌素类和非典型的β- 内酰胺的抗菌药物。 β- 内酰胺环的抗菌药物以青霉素为例，青霉素按照它的抗菌谱又可以分为抗葡萄球菌的青
霉素类以及抗铜绿假单的氨基青霉素类，还有根据青霉素它是天然来源发酵得来的还是合成的，又分为天然的青霉素。随着青霉素在临床的广泛使用，逐渐出现了耐酶的青霉素。为了克服在临床上使用过程中产生的β- 内酰胺酶对青霉素的耐药性，做过化学的结构改造以后又出现了像甲氧西林一类的耐酶的青霉素。在化学结构上做了一定的修饰以后，又出现了广谱的青霉素类药物，比如刚才说的氨基青霉素类。像青霉素类的药物主要是针对的常见的阳性球菌。在青霉素的结构做了改造以后，它就有一个氨基，所以氨基青霉素类的药物都具有抗铜绿假单的作用。头孢菌素类的抗菌药物根据它的生产的年代不同，分为了临床上现在在一类手术切口广泛使用的头孢唑啉，第二代头孢菌素，比如头孢呋辛，以及第三代头孢菌素，头孢哌酮、头孢曲松、头孢他啶、头孢唑肟等等，还有第四代的头孢菌素类药物头孢吡肟。 β- 内酰胺环类的药物还包括一大类非典型 的β- 内酰胺环抗菌药物，比如β- 内酰胺酶
常用选择性环氧合酶_2抑制剂的临床研究进展 摘要:选择性环氧合酶-2抑制剂具有较理想的抗炎镇痛作用,而且其不良反应较非选择性NSAID S[1]明显减少,被广泛应用于治疗关节炎的疼痛和其他疼痛的治疗。本文对选择性环氧合酶-2抑制剂如美洛昔康、尼美舒利、塞来昔布和帕瑞昔布等临床应用及不良反应进行评价。 关键词:环氧化酶COX-2抑制剂；临床评价；安全 Abstract: selective cyclooxygenase -2 inhibitor has anti-inflammatory and analgesic effects of ideal, and the adverse reactions were nonselective NSAIDS[1] significantly reduced, the treatment is widely used in the treatment of the pain of arthritis and other painful. In this paper, the selective cyclooxygenase -2 inhibitor, nimesulide, such as meloxicam and celecoxib and parecoxib, clinical application and adverse reactions were evaluated. Keywords:cyclooxygenase COX-2 inhibitor; clinical evaluation; safety 1 COX-2的生物学特性 1.1 COX的作用机制 在30年前就已经发现COX的作用机制[2]，但1988年才首次克隆出COX-1基因，而COX-2在1992年才被发现。人类COX-2基因于1995年被克隆，长约8.3 kb，位于染色体的1q25.2～q25.3，包含10个外显子，由5′端0.8 kb的转录起始位点上游区、6 kb的蛋白质编码区和3′端的非编码区组成。人类COX-2 mRNA编码含604个氨基酸，相对分子质量为72 kD的COX-2蛋白。COX-1是结构型酶，在机体大多数细胞和血小板中表达，COX-1诱导血小板产生TXA2，可导致血小板黏附聚集及血管强烈收缩。而COX-2是诱导型酶，在正常生理情况下几乎不表达，但在许多病理条件下，由于内外环境的各种刺激，可使COX-2呈过度表达。 1.2 COX-2抑制剂的代表药物 20世纪90年代，有关研究人员提出COX存在两种类型(即COX-1和COX-2)的假说，并通过实验证实了这两种同工酶的存在[3]。传统
临床常用抗菌药物的合理 应用 Prepared on 22 November 2020
临床常用抗菌药物的合理应用不合理应用抗菌药物的现象 ?无指征或指征不强的预防用药； ?无指针的治疗用药如病毒感染； ?抗菌药物品种、剂量的选择错误； ?疗程不合理，过早停药或感染已控制而不及时停药； ?给药途径或给药间隔时间不当； 细菌耐药现象日趋严重 ?青霉素耐药肺炎链球菌（PRSP） ?甲氧西林耐药金葡菌（MRSA） ?耐甲氧西林表葡菌（MRSE） ?万古霉素耐药肠球菌（VRE） 产超广谱β－内酰胺酶（ESBLs）革兰阴性杆菌 合理用药 在有明确指针下选用适宜的抗菌药物，并采用适当的给药途径、剂量和疗程，最大限度的发挥抗菌药物的治疗和预防作用，以达到杀灭病原体和控制感染的目的；同时应防止和减少各种不良反应的发生。 如何选择 1. 临床判断熟知已知宿主最可能发生某种特定感染的微生物 2. 药物学常用抗菌药物的抗菌谱和抗菌活性特点 3. 微生物学实验室结果的正确判断 临床常用抗菌药物
?β-内酰胺类抗生素 ?氨基糖苷类 ?大环内酯类 ?喹诺酮类药物 ?其它抗菌药物 ?｜￣青霉素G ?｜￣青霉素类＿＿＿｜半合成耐酶 ?｜｜广谱 ?｜｜＿抗假单胞菌 ?｜｜￣一代:头孢唑啉 ?-内酰胺类＿＿＿＿＿｜＿头孢菌素＿＿＿＿｜二代:头孢呋辛?｜｜三代:头孢噻肟、曲松、他啶?｜｜＿四代:头孢吡肟 ?｜｜￣头霉素类:头孢西丁 ?｜＿非典型-内酰胺类｜碳青霉烯类:泰能 ?｜单环类:氨曲南 ?｜＿氧头孢烯类 ?杀菌作用强、毒性低，可引起严重的过敏反应； ?组织分布广、大剂量青霉素可在脑脊液中达到有效浓度； ?对各种内酰胺酶均不稳定; ?不耐酸、口服后迅速被胃酸失活； ?抗菌谱窄、对大多数革兰阴性杆菌无效；
环氧化酶 环氧化酶(Cyclooxygenase,COX)又称前列腺素内氧化酶还原酶,是一种双功能酶,具有环氧化酶和过氧化氢酶活性,是催化花生四烯酸转化为前列腺素的关键酶。目前发现环氧化酶有两种COX-1和COX-2同工酶，前者为结构型，主要存在于血管、胃、肾等组织中，参与血管舒缩、血小板聚集、胃粘膜血流、胃黏液分泌及肾功能等的调节，其功能与保护胃肠黏膜、调节血小板聚集、调节外周血管的阻力和调节肾血流量分布有。后者为诱导型，各种损伤性化学、物理和生物因子激活磷脂酶A2水解细胞膜磷脂，生成花生四烯酸，后者经COX-2催化加氧生成前列腺素。 COX-2的生物学性质 COX是花生四烯酸代谢过程中前列腺素（prostaglandins，PGs）合成的限速酶。传统观念认为，COX 有两种结构亚型，即结构型COX-1和诱导型COX-2。近期，COX的第三种同工酶——COX-3，在神经系统组织内被发现。COX-1主要存在于正常的组织细胞中，催化产生维持正常生理功能的PGs。COX-2是一种膜结合蛋白。研究证实，在巨噬细胞、成纤维细胞、内皮细胞和单核细胞中COX-2均可被诱导表达。生理状态下绝大部分组织细胞不表达COX-2；而在炎症、肿瘤等病理状态下受炎性刺激物、损伤、有丝分裂原和致癌物质等促炎介质诱导后，呈表达增高趋势，参与多种病理生理过程，具体是细胞膜磷脂通过磷脂酶A2途径被水解释放出花生四烯酸，在COX-2的催化下，合成前列腺素E2（PGE2），最后产生系列炎症介质，并通过瀑布式级联反应参与机体各生理、病理过程。人类COX-2基因位于1号染色体q 25.2～q 25.3，长8.3 kb，含有10个外显子和9个内含子，编码604个氨基酸，含有17个氨基酸残基的信号肽。 COX-2与糖尿病 Pickup研究发现，炎症细胞因子、氧化应激等在2型糖尿病中具有重要作用，首次将2型糖尿病和亚临床炎症联系起来。COX-2作为重要的炎症介质，参与糖尿病的发病机制以通过诱导合成PGs类衍生物来实现。PGE2作为COX-2的产物之一，能抑制葡萄糖刺激胰岛素分泌，导致糖耐量减低。COX-2抑制剂能增加β细胞胰岛素的合成，且呈剂量依赖形式。同时，COX-2作为炎性反应的介质，能降低人体对胰岛素的敏感性。相关动物实验显示，NOD小鼠和BALB/C小鼠进展为糖尿病前，COX-2仅仅表达于胰腺内分泌细胞，糖尿病时期主要表达于胰腺巨噬细胞和树突状细胞，并且COX-2和胰岛素在胰腺的不同细胞群中表达。提示了COX-2病理表达会影响胰岛素分泌，并在胰岛β细胞的病理生理过程中发挥重要作用。通过Heitmeier等的研究也证实，在1型糖尿病患者的胰岛细胞中，一些细胞因子如IL-1、IFN-γ、TNF-α通过诱导刺激COX-2表达，使PGE2合成增加，造成胰岛β细胞功能障碍和退化。在高葡萄糖浓度的刺激下，1型和2型糖尿病患者的胰岛细胞、血管平滑肌细胞、内皮细胞及其离体培养的单核细胞中COX-2的表达均会增加。表明高血糖的刺激或炎性因子诱导都能使COX-2异常表达，造成胰岛细胞损害。 COX-2与DN
环氧合酶的研究进展* 朱辉1,2杨增明1(1东北农业大学生命科学学院,哈尔滨150030;2哈尔滨医科大学生理学教研室,哈尔滨150086) 摘要环氧合酶(C OX)是由花生四烯酸合成前列腺素的关键酶。COX-1和COX-2结构相似,但在反应底物、抑制剂,以及细胞内定位都有明显不同。C OX-1和COX-2催化产生的各种前列腺素可调节机体的生理和病理活动。本文主要就C OX-1和C OX-2两种同工酶在生化结构、基因表达的调节,以及生理和病理功能等方面的进展作一简要介绍。 关键词环氧合酶;前列腺素;环氧合酶抑制剂 中图分类号Q492 环氧合酶(cyclooxygenase,COX)是合成各种前列腺素(prostaglandins,PGs)的关键酶。细胞膜中的磷脂在磷脂酶A2催化下释放出花生四烯酸,后者在COX催化下形成PGH2。PGH2又分别在相应PG异构酶作用下合成PGE、PGF、PGD、PGI等。COX有两种同工酶,即组成型酶C OX-1和诱导型酶C OX-2。 一、C OX-1和COX-2的生化特性 (一)基因结构C OX-1和C OX-2分别由位于不同染色体上的独立基因编码。人类COX-1基因位于9号染色体q32-q33.3,长22kb,由11个外显子和10个内含子构成,mRNA长2.8kb(Inoue等.1995)。COX-1基因启动子第-111/-105和-610/-604两个位点存在Sp1顺式调节元件,无论哪个位点缺失都会导致转录减少50%,而两个都缺失则减少大约75%。人类C OX-2基因位于1号染色体q25.2~ q25.3,长8.3kb,含有10个外显子和9个内含子, mRNA长4.0kb(Masferrer等.1994)。C OX-2在其翻译起始位点上游5.侧翼区有一个30bp保守的TATA盒,而C OX-1在同一区域无此结构。COX-2基因包含许多调节位点,如c AMP反应元件、IL-6反应元件、CC AAT/EBP、AP-2、NF-J B、Sp-1、GATA-1和糖皮质激素反应元件(Wu等.1995)。 (二)蛋白结构C OX-1和COX-2均为71kD的膜结合蛋白,而且长度几乎相同,约600个氨基酸。同一种属的COX-1和COX-2间有60%~65%同源性,而不同种属间每种酶有85%~90%同源性。X-射线晶体结构分析表明,COX是以同源二聚体形式存在,每个单体都包含三个独立的结构域:N末端类表皮生长因子区、膜结合区和C末端一个较大的球状催化区。COX酶的整个空间结构中有一长的疏水通道,可允许花生四烯酸从膜直接进入。两种同工酶在疏水通道间的氨基酸组成略有差异,COX-1在434和523位是异亮氨酸,而C OX-2在这两个位点是缬氨酸,仅仅由于这两个氨基酸的差异使COX-2具有更大的活性位点,可接受更广范围的脂肪酸作为底物,也比C OX-1多大约25%的抑制剂结合位点(Kurumbail等.1996)。在C末端,COX-2有一段18个氨基酸的序列,而COX-1中则没有。缺失此段基因对COX-2的催化活性没有影响,但此序列很可能与COX-2蛋白的快速降解有关。 二、COX-1和COX-2的基因表达与调节 COX-1在多数成年哺乳动物中表达水平没有太大变化,因此很难对它的转录水平调节进行研究。COX-2为诱导型酶,生理情况下,在大多数组织和细胞中检测不到。离体情况下,许多刺激物如生长因子、炎性细胞因子(IL-1、IL-2、I L-6、TNF-A)、细菌脂多糖、人绒毛膜促性腺激素、肿瘤诱导剂等可刺激细胞的COX-2表达,而抗炎细胞因子如I L-4、IL-10、IL-13及糖皮质激素则可抑制C OX-2产生。内源性调节因素如5-羟色胺、花生四烯酸、血小板激活因子、甲状旁腺激素等也可诱导COX-2的局部表达增加。COX-2的局部表达增加与炎症、类风湿性关节炎、癫痫发作等有关。 三、COX-1和COX-2的生理与病理功能 (一)炎症传统的观念认为C OX-2主要与炎症发生有关。然而,最近的一些研究显示C OX-2在炎症的开始和治疗阶段均有作用。Gilroy报道[1]在大鼠角叉菜胶(carrageenan)所诱导的胸膜炎过程的早期COX-2表达和PGE2水平瞬时增加,在反应的后期,COX-2可被再次诱导达更高的水平,并产生抗炎性PGs如PGD2,但是炎性PGE2水平很低。因此,在炎症过程中COX-2有两个明显作用,即早期启动炎症反应而后期有助于炎症恢复。 *国家自然科学基金资助课题(30200196)
环氧合酶（cyclooxygenase ，COX ），又称前列腺素内过氧化物合成酶（PGHs ），有COX-1和COX-2两种同工酶，是前列腺素合成的关键限速酶，可催化花生四烯酸生成各种前列腺素和血栓素A 2（TX-A 2），从而产生种种生理病理作用。自从1976年COX 被发现，人们对它的认识不断更新，对COX 的研究和COX 抑制剂的开发都取得了辉煌的成果，为人类在解热、镇痛、抗炎等领域做出了重要贡献。本文对环氧合酶及其抑制剂的研究概况作一简要阐述。1环氧合酶 英国的John Vane 等（1971）首次阐明了NSAIDs 的作用机制：各种NSAIDs 起治疗作用的共同基础是通过抑制花生四烯酸代谢过程中的COX 活性，使前列腺素(PGs)合成减少，从而产生治疗作用[1]。Hemler 等（1976）分离得到具有催化活性的COX ，分子量为71kDa ，在细胞内质网内大量存在，后来的研究证实，这实际上就是COX-1。Needle-man 等（1990）发现，COX 的活性在人体单核细胞和大鼠巨噬细胞中的细菌样内毒素的刺激下大大增强，于是推测可能存在一种新的COX 蛋白质。Xie 等（1991）分离得到这种新的蛋白质，标记为COX-2。有研究发现COX-1存在一种变异型，标记为COX-3，主要存在于大脑皮质、心脏、主动脉，但它在人体内的作用机制与前两种同工酶不同，并不参与炎症过程，可能与血液中的NO 浓度有关[2,3]。 环氧合酶及其抑制剂的研究进展 陈君，罗永煌* （西南大学药学院重庆400715） 摘 要：环氧合酶的两种同工酶COX-1和COX-2既是结构酶又是诱导酶，都参与了机体的某些生 理和病理作用。目前已开发的环氧合酶抑制剂虽然有较好的解热镇痛等作用，但存在胃肠道或心血管等方面的不良反应，临床需根据病情合理用药。关键词：非甾体抗炎药；环氧合酶；抑制剂 Research Progress in Cyclooxygenase and its Inhibitors Abstract:Two isoenzymes of cyclooxygense COX-1and COX-2are both the constitutively expressed enzyme and inducible enzyme,involved in some physiological and pathophysiological responses in the body.Although the present COX inhibitors have good effectives in antipyretic and analgesic,there are adverse reactions of gastrointestinal or cardiovascular,we need to balance the individual risk-benefit.Key w ords:nonsteroidal antiinflammatory drug ；cyclooxygenase ；inhibitor Chen J un ，Luo Yonghuang * （College of Pharmaceutical Sciences,Southwest University,Chongqing,400715） 基金项目：重庆市科技创新能力建设（CSTC ，2009CB1010）作者简介：陈君，男，硕士研究生，专业方向：药理及毒理学。*通讯作者：罗永煌，男，教授，研究生导师，研究方向：新药 研发。
抗菌药物分类及常用药物 一、抗菌药物分类 （一）?-内酰胺类 1、青霉素类 1.1天然青霉素：青霉素G（苄青霉素） 1.2半合成青霉素：耐酸青霉素：青霉素V、非奈西林 耐酶青霉素：苯唑西林、甲氧西林、氯唑西林、双氯西林 广谱青霉素：氨苄西林、阿莫西林、匹氨西林 抗绿脓杆菌青霉素：羧苄西林、哌拉西林、磺苄西林 抗G‐菌青霉素：替莫西林、美洛西林 2、头孢菌素类：一代：头孢（唑林、氨苄、噻吩、拉定、替唑） 二代：头孢（呋辛、克洛、孟多、替安、尼西、雷特） 三代：头孢（哌酮、曲松、他定、噻肟、唑肟、克肟、地嗪、匹胺） 四代：头孢（匹罗、吡肟、克定） 3、其他?-内酰胺类 碳青霉烯类：亚胺培南（泰能）、美罗培南、帕尼培南、比阿培南、厄他培南 青霉烯类：法罗培南 头霉素类：头孢西丁、头孢美唑 单环?-内酰胺类：氨曲南、卡芦莫南 氧头孢烯类：拉氧头孢、氟氧头孢 ?-内酰胺酶抑制剂及复方制剂：克拉维酸（棒酸）、舒巴坦（青霉烷砜）、他唑巴坦（二）大环内酯类：红霉素、克拉霉素、阿奇霉素、罗红霉素
（三）林可霉素类：林可霉素、克林霉素 （四）多（糖）肽类：万古霉素、替考拉宁 （五）氨基糖苷类：链霉素、卡那霉素、庆大霉素、阿米卡星（丁胺卡那霉素）（六）四环素类：四环素、米诺霉素、土霉素、强力霉素、二甲胺四环素 （七）氯霉素类：氯霉素 （八）链阳性菌素类：奎奴普丁、达福普汀 （九）利福霉素类：利福平 （十）磷霉素类：磷霉素 （十一）肽内酯类：达托霉素 （十二）喹诺酮类：一代：萘啶酸——已不用 二代：吡哌酸（仅用于泌尿道和肠道感染）——已少用 三代：氟喹诺酮类：氟哌酸、氧氟沙星、环丙沙星、依诺沙星、培氟沙星 四代：新氟喹诺酮类：洛美沙星、加替沙星、左氟沙星 （十三）恶唑烷酮类：利奈唑胺、利奈唑酮 （十四）磺胺类：磺胺甲噁唑（SMZ）、甲氧苄啶（TMP）（磺胺增效剂） （十五）呋喃类：呋喃妥因、呋喃唑酮 （十六）硝咪唑类：甲硝唑、替硝唑、奥硝唑 抗感染感染药物分类及抗菌谱 （一）?-内酰胺类 1、青霉素类 1.1天然青霉素：G﹢球、G‐球强；G﹢杆、螺旋体、放线菌有抗菌作用
临床常用抗生素的分类及特点 临床常用的抗生素包括β-内酰胺类、氨基糖苷类、大环内酯类、林可霉素类、多肽类、喹诺酮类、磺胺类、抗结核药、抗真菌药及其他抗生素。 β-内酰胺类 此类属于繁殖期杀菌剂。其特点是：血药浓度高、抗菌谱广和毒性低。包括青霉素类、头孢菌素类、新型β-内酰胺类及β-内酰胺类与β-内酰胺酶抑制剂组成的复合制剂。 （1）青霉素类 青霉素G：临床上主要用于肺炎球菌、溶血性链球菌及厌氧菌感染，金黄色葡萄球菌和流感杆菌多数对其耐药。普鲁卡因青霉素G半衰期较青霉素长。青霉素V 钾片耐酸，可口服，使用方便。 双氯青霉素：对产酸耐青霉素G的金黄色葡萄球菌抗菌活性最强，对其它G 球菌较青霉素G差，对耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA）无效。 阿莫西林：抗菌谱与氨苄青霉素相似，肺炎球菌、溶血性链球菌、肠球菌和流感杆菌对本药敏感，抗菌作用优于氨苄青霉素，但对假单胞菌无效。 广谱抗假单胞菌类：对G 球菌的抗菌作用与青霉素G相似，对G-杆菌（如大肠杆菌、变形杆菌、流感杆菌等）及假单胞菌有很强的抗菌作用，尤其哌拉西林、阿洛西林、美洛西林抗菌活性更强。 （2）头孢菌素类 此类属广谱抗菌药物，分四代。第一、二代对绿脓杆菌无效，第三代中部分品种及第四代对绿脓杆菌有效，该类药物对支原体和军团菌无效。 第一代头孢菌素：包括头孢噻吩/氨苄/唑林/拉定。对产酸金黄色葡萄球菌、肺炎球菌、溶血性链球菌等G 球菌抗菌活性较第二、三代为强，对G-杆菌的作用远不如第二、三代，仅对少数肠道杆菌有作用。对β-内酰胺酶稳定性差，对肾有一定毒性。对绿脓杆菌、变形杆菌、不动杆菌等无效。其中头孢唑林/拉定较常用。
环氧合酶 常用选择性环氧合酶一2抑制剂的临床研究进展 【摘要】选择性环氧合酶一2抑制剂具有较理想的抗炎镇痛作用，而且其不良反应较非选择性 NSAIDs明显减少，被广泛应用于治疗关节炎的疼痛和其他疼痛的治疗。本文对选择性环氧合酶一2 抑制剂如美洛昔康、尼美舒利、塞来昔布和帕瑞昔布等临床应用及不良反应进行评价。【关键词】环氧化酶～2抑制剂；临床评价；安全 Progression of clinical study on the selective cyclooxygenase一2 inhibitor GUO Li--zhi，REN Jin 1，li行．Department of Pharmacy．The Second Hospital of Hebei Medical University， Shijiazhuang 050000，China [Abstract]The selective cyelooxygenase。。2 inhibitor has good anti—。inflammatory and analgesic effect．and the adverse effects significantly diminish compared with non—selective NSAIDs．Therefore，it is widely used to treat the arthritic pain or other kinds of pain．In this paper， the clinical application and adverse drug reaction of such selective cyclooxygenase一2 inhibitors as meloxicam，nimesulide，eelecoxib and parecoxib were eval uated respectively． [Key word] Cyclooxygenase一2 inhibitor；Clinical Evaluation；Safety 非甾体抗炎药(nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)是不含类固醇的甾体结构而具有抗 炎止痛和解热作用的药物，被广泛应用于治疗关节 炎的疼痛和其他疼痛的治疗，尤其对骨关节炎和风 湿关节炎有较好的疗效。其中的选择性环氧合酶一2 (cyclooxygenase一2，COX一2)抑制剂不仅具有理想 的抗炎镇痛作用，而且其不良反应较非选择性 NSAIDs明显减少，从而丰富了临床治疗的手段。 但个别COX一2抑制剂如万洛(Vioxx)在使用过程 中曾出现严重的心血管等不良反应，因此COX一2抑 制剂在临床应用时，应加强其上市后特别是不良反 应等安全性再评价口]。本文据此对该类药物的临床 研究进展进行综述，为临床用药提供参考。 作用机理 在病理条件下，各种组织细胞受到刺激后释放 花生四烯酸(arachidonic acid，AA)，AA经由CoX 及脂氧酶(1ipoxidase，LOX)催化产生前列腺素 (prostaglandins，PGs)、血栓素(thromboxane， TXA)、白三烯(1eukotrienes，LTs)等生物活性物质
环氧酶2的药理作用 炎症： 各种损伤性化学、物理和生物因子激活磷脂酶A2，水解细胞膜磷脂，生成花生四烯酸，COX-2催化加氧其生成前列腺素（PG）。损伤因子诱导多种细胞因子合成，如IL-1、IL-6、IL-8等，这些细胞因子又能诱导COX-2表达，增加PG 合成。PG是炎症反应中一类活性较强的炎症介质，可扩张小血管，增加微血管通透性致组织水肿，与缓激肽等协同产生致炎作用，还可募集中性粒细胞，致热。而环氧酶2抑制剂通过抑制COX活性而减少局部组织前列腺素的合成，同时抑制某些炎症关键因子的的表达，达到抗炎的作用。 神经系统： 环氧酶 2 除参与外周炎症反应外，还可表达与内皮质、海马、杏仁核、下丘脑和脊髓等部位。它参与神经系统的许多生理和病理过程，如兴奋性神经元的突触传递、炎性过程、痛觉过敏和各种脑损伤(创伤性脑损伤、脑血管病和癫痫)过程，也参与神经交性病如阿尔茨海默病和帕金森病的病理过程等。其机制可能涉及增加前列腺素释放、增加氧化应激损伤、增强神经炎性反应、加重兴奋性氨基酸毒性,从而促进细胞凋亡。 肿瘤： COX-2具有环氧化和过氧化酶活性,它通过过氧化反应,激活环境及食物中的多种前致癌物,从而直接激活癌基因或引起抑癌基因突变而导致肿瘤的发生刺激肿瘤细胞的增殖与分化,促进肿瘤的发生。前列腺素对于肿瘤的新生毛细血管的形成及血管依赖性的实体肿瘤的生长和转移起重要作用，而环氧酶一2抑制药可阻断它，抑制血管生成。再者环氧酶一2的过高表达可抑制肿瘤细胞的凋亡，而环氧酶一2抑制药通过抑制环氧酶一2的过度表达，降低肿瘤组织中的BCL-2蛋白含量而诱导细胞凋亡。最后环氧酶．2抑制药可通过破坏白介素一10和白介素一12的平衡，对肿瘤的起到免疫抑制作用。 糖尿病： PGE2作为COX-2的产物之一，能抑制葡萄糖刺激胰岛素分泌，导致糖耐量减低；同时，COX-2作为炎性反应的介质，能降低人体对胰岛素的敏感性，造成胰岛β细胞功能障碍和退化。 肾脏： 前列腺素对肾功能的稳定具有重要的调节作用，COX-2及其mRNA的表达其部位涉及近曲小管、致密斑、髓拌升支厚壁、集合管及髓质问质细胞，其功能主要为钠的再摄取、肾素释放、血管紧张素Ⅱ的形成。而COX-2抑制剂可引发低肾素血症、低醛固酮血症和高血钾，其程度一般较轻，但严重时可致心脏停搏。胃肠道： 前列腺素作为局部激素对胃肠道具有保护作用，若COX-2受抑制，PG下降，则胃肠上皮粘液、重碳酸分泌、粘膜血流和上皮增殖均受到抑制，使粘膜对损伤的抵抗力下降，最终导致胃肠道粘膜损伤、溃疡、出血等。 干细胞： 促进干细胞分化。
β-内酰胺类（β-lactams）抗生素：包括青霉素类、头孢菌素类和非典型类。 （一）青霉素类 １.阿莫西林（Amoxicillin）：即羟氨苄青霉素，商品名：“阿莫仙”、“阿莫灵”、“弗莱莫星”。 ２.哌拉西林（Piperacillin）：氧哌嗪青霉素。 ３.替卡西林（Ticarcillin）：羧噻吩青霉素钠，是羧苄青霉素的替代药。 ４.阿洛西林（Azlocillin）：苯咪唑类广谱半合成青霉素新品，商品名：“阿乐欣”。 ５.美洛西林（Mezlocillin）：商品名：天林。 ６.β-内酰胺酶抑制剂：克拉维酸（Clavulanic acid）——棒酸；舒巴坦（Sulbactam）——青霉烷砜；三唑巴坦（Tazobactam）——他唑巴坦。 ７.奥格门汀（Augmentin）：阿莫西林／克拉维酸，商品名：“安灭菌”、“力百汀”、“安奇”。 ８.泰门汀（Timentin）：替卡西林／克拉维酸，商品名：“特美汀”。９.优立新（Unasyn）：氨苄西林／舒巴坦。 10.克菌（Copliscan）：阿莫西林／双氯西林，同类产品：新灭菌（Biflocin）。 11.他唑西林（Tazocillin）：哌拉西林／三唑巴坦，商品名：“特治星”、“海他欣”。
（二）头孢菌素类 一代头孢 1.头孢唑啉（Cefazolin）：先锋Ⅴ。 2.头孢拉定（Cephradine）：先锋Ⅵ，商品名：“泛捷复”（Velosef）。 3.头孢噻吩(Cefinase)： 二代头孢 1.头孢呋辛（Cefuroxime）：又名头孢呋肟，商品名：“西力欣”（Zinacef）、“力复乐”。 2.头孢克罗（Cefaclor）：商品名：“希刻劳”（Ceclor）、“可福乐”（Keflor），为口服药。 3.头孢替安（Cefotiam）：商品名：“泛可博林”。 4.头孢丙烯（Cefprozil）：商品名：“施复捷”（Cefzil）。 三代头孢 1.头孢噻肟（Cefotaxime）：商品名：“头孢氨噻肟钠”、“泰可欣”（Taxime）、“凯福隆”（Clafolan） 2.头孢曲松（Ceferiaxone）：又名头孢三嗪，商品名：“罗氏芬”(Rocephin)。 3.头孢他啶（Ceftazidime）：即头孢噻甲羧肟，商品名：“复达欣”（Fortum）、“凯福定”（Kefadim） 4.头孢哌酮（Cefoperazone）：商品名：“先锋必”（Cefobid）、“赛必欣”。头孢哌酮／舒巴坦：商品名：“舒普深”、“海舒必”、“舒乐哌酮”。
新型选择性环氧合酶-2抑制剂的研究 摘要：目的探究新型选择性环氧合酶-2抑制剂的应用。方法随机选取在2015 年1月至12月期间，我院收治的需要使用环氧合酶-2抑制剂药物的患者作为研 究对象，通过对患者进行用药频度（DDDs）、日均费用（DDC）等方法进行研究，从而对新型选择性环氧合酶-2抑制剂的应用进行研究和分析。结果在2015年1 月至12月期间，我院环氧合酶-2抑制剂的使用数量和销售金额处于逐渐上升的 趋势，并且新型选择性环氧合酶-2抑制剂的使用量大幅度增加，占有主导地位。 关键词：环氧合酶-2抑制剂；用药分析；用药研究 环氧合酶-2抑制剂是一种非甾体抗炎药物（NSAID），具有抗炎、镇痛、解热、抗风湿的作用，其主要的作用方式是通过抑制炎症细胞的花生四烯酸代谢物 环氧合酶，从而降低体内炎症介质—前列腺素、血栓素等的含量，达到抗炎、镇痛、解热的作用。环氧合酶- 2抑制剂的镇痛作用良好，并且不会产生胃肠道反应，所以在临床应用中取得了良好的效果。本篇文章的主要目的是探究新型选择性环 氧合酶-2抑制剂的应用，选择在2015年1月至12月期间，我院收治的需要使用 环氧合酶-2抑制剂药物的患者作为研究对象，并通过基础实验的方法对环氧合酶- 2抑制剂的使用情况进行统计和分析，从而为临床合理用药提供有价值的依据。 1、资料与方法 1.1资料来源 随机选取在2015年1月至12月期间，我院收治的需要使用环氧合酶-2抑制 剂药物的患者作为研究对象，通过对患者进行用药频度（DDDs）、日均费用（DDC）等方法进行研究，主要包括患者使用的药物名称、规格、包装、单价、 应用数量和销售金额等等，我院使用的环氧合酶-2抑制剂药物主要包括美洛昔康片、双氯芬酸钠双释放肠溶胶囊、双氯芬酸钠缓释片、塞来昔布胶囊，从而对新 型选择性环氧合酶-2抑制剂的应用进行研究和分析。 1.2实验方法 通过金额排序和限定日剂量（DDD值）分析法对患者进行用药频度（DDDs）、日均费用（DDC）等方法进行研究，将采集的数据通过Excel进行分类、合并、统计、排序，从而进行进一步的分析。 1.3统计学分析 运用SPSS14.0软件对数据进行处理。将实验结果的检验标准设置为0.05，也 就是当P＜0.05时，说明实验结果具有统计学意义差异。对于计量数据使用t检 验方法进行验证，对于计数资料，采用卡方检验进行统计。 2、结果 在2015年1月至12月期间，我院环氧合酶-2抑制剂的使用数量和销售金额 处于逐渐上升的趋势，并且新型选择性环氧合酶-2抑制剂的使用量大幅度增加， 并占有主导地位。 3、讨论 3.1环氧合酶-2抑制剂药物 随着现代社会发展速度的加快，不规律的生活导致人们出现肿瘤、炎症、免 疫力下降等疾病的几率在不断提升，另外环氧合酶-2抑制剂有镇痛、抗炎、解热、抗风湿和抗动脉粥样硬化以及治疗阿尔茨海默病的作用。
天然：青霉素G（苄青霉素） 耐酸青霉素：青霉素V、非奈西林 耐酶青霉素：苯唑西林、甲氧西林、氯唑西林、双氯西林 青霉素类半合成广谱青霉素：氨苄西林、阿莫西林、匹氨西林 抗绿脓杆菌青霉素：羧苄西林、哌拉西林 抗G‐菌青霉素：替莫西林、美西林 一代：头孢（硫脒、替唑、西酮、唑林、氨苄、噻吩、拉定） 二代：头孢（呋辛、尼西、克洛、孟多、替安、雷特） ?-内酰胺类头孢菌素类三代：头孢（唑肟、克肟、哌酮、曲松、他定、噻肟、地嗪） 四代：头孢（匹罗、吡肟、克定） 碳青霉烯类：亚胺培南（泰能）、美罗培南、帕尼培南、比阿培南、厄他培南 青霉烯类：法罗培南 其它头霉素类：头孢美唑、头孢西丁、头孢米诺 单环?-内酰胺类：氨曲南、卡芦莫南 氧头孢烯类：拉氧头孢、氟氧头孢 ?-内酰胺酶抑制剂及复方制剂：克拉维酸（棒酸）、舒巴坦（青霉烷砜）、他唑巴坦大环内酯类：红霉素、克拉霉素、阿奇霉素、罗红霉素 林可霉素类：林可霉素、克林霉素 多（糖）肽类：万古霉素、替考拉宁 抗生素氨基糖苷类：链霉素、卡那霉素、庆大霉素、阿米卡星（丁胺卡那霉素） 四环素类：四环素、米诺霉素、土霉素、强力霉素、二甲胺四环素 氯霉素类：氯霉素 链阳性菌素类：奎奴普丁、达福普汀 利福霉素类：利福平 抗感染药物磷霉素类：磷霉素 肽内酯类：达托霉素 夫西地酸： 抗结核药物：一线：异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、链霉素 二线：氧氟沙星、环丙沙星、阿米卡星、对氨水杨酸、卡那霉素等 抗麻风药：氨苯砜、利福平、氯法齐明 一代：萘啶酸——已不用 二代：吡哌酸（仅用于泌尿道和肠道感染）——已少用 喹诺酮类：三代：氟喹诺酮类：氟哌酸、氧氟沙星、环丙沙星、依诺沙星、培氟沙星 四代：新氟喹诺酮类：加替沙星、洛美沙星 合成抗细菌药恶唑烷酮类：利奈唑胺、利奈唑酮 磺胺类：磺胺甲噁唑（SMZ）、甲氧苄啶（TMP）（磺胺增效剂） 呋喃类：呋喃妥因、呋喃唑酮 硝咪唑类：甲硝唑替硝唑 抗真菌抗生素 抗真菌药物 合成抗真菌药 抗病毒药 抗原虫药
抗原虫药 厂天然：青霉素G （苄青霉素） 抗绿脓杆菌青霉素：羧苄西林、哌拉西林 -碳青霉烯类：亚胺培南（泰能）、美罗培南、帕尼培南、比阿培南、厄他培南 青霉烯类：法罗培南 单环?-内酰胺类：氨曲南、卡芦莫南 氧头抱烯类：拉氧头抱、氟氧头抱 ?-内酰胺酶抑制剂及复方制剂： 克拉维酸（棒酸）、舒巴坦（青霉烷砜）、他唑巴坦 多（糖）肽类：万古霉素、替考拉宁 抗生素， 氨基糖苷类：链霉素、卡那霉素、庆大霉素、阿米卡星（丁胺卡那霉素） 四环素类：四环素、米诺霉素、土霉素、强力霉素、二甲胺四环素 氯霉素类：氯霉素 链阳性菌素类：奎奴普丁、达福普汀 利福霉素类：利福平 肽内酯类：达托霉素 夫西地酸: 抗结核药物：? 一线：异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、链霉素 ??二线：氧氟沙星、环丙沙星、阿米卡星、对氨水杨酸、卡那霉素等 抗麻风药：氨苯砜、利福平、氯法齐明 一代：萘啶酸一一已不用 二代：吡哌酸（仅用于泌尿道和肠道感染）一一已少用 三代：氟喹诺酮类：氟哌酸、氧氟沙星、环丙沙星、依诺沙星、培氟沙星 7四代：新氟喹诺酮类：洛美沙星、加替沙星、左氟沙星 磺胺类：磺胺甲噁唑（SMZ ）、甲氧苄啶（TMP ）（磺胺增效剂） 咲喃类：咲喃妥因、咲喃唑酮 硝咪唑类：甲 硝唑 抗真菌抗生素 抗真菌药物 合成抗真菌药 抗病毒药 青霉素类 耐酸青霉素: 耐酶青霉素: 半合成广谱青霉素: 青霉素V 、非奈西林 苯唑西林、甲氧西林、氯唑西林、双氯西林 氨苄西林、阿莫西林、匹氨西林 抗G -菌青霉素: 替莫西林、美西林 -一代: 头抱 （唑林、 氨苄、 噻吩、 拉定） 二代: 头抱 （咲辛、 克洛、 孟多、 替安、尼西、雷特） ?-内酰胺类 头抱菌素类 三代: 头抱 （哌酮、 曲松、 他定、 噻肟、唑肟、克肟、地嗪） 四代: 头抱 （匹罗、 吡肟、 克定） 其它 头霉素类：头抱西丁、头抱美唑 大环内酯类: 红霉素、克拉霉素、阿奇霉素、罗红霉素 林可霉素类: 林可霉素、克林霉素 抗感染药物 磷霉素类：磷霉素 喹诺酮类: f 合成抗细菌药 恶唑烷酮类：利奈唑胺、利奈唑酮
环氧合酶-2与肿瘤关系的研究进展（作者:___________单位: ___________邮编: ___________） 作者：贾志勇王家宏王莹赵艳飞 【关键词】环氧合酶-2 肿瘤研究进展 环氧化酶(cyclooxygenase,COX)是参与花生四烯酸的环氧酶代谢途径中的限速酶,可催化花生四烯酸转化为前列腺素(prostaglandins,PGs)。过去认为哺乳动物的COX有两种异构酶COX-1和COX-2。COX-1是一种结构型酶,在正常组织中表达;COX-2是诱导型酶，正常生理状态下表达甚少，而在各种刺激因子存在时表达增加。近年来研究显示，COX-2在一些肿瘤中存在过度表达现象，提示COX-2可能与肿瘤的发生发展密切相关。现就COX-2的结构与生物学功能及与肿瘤发生发展的相关性研究进展综述如下。 1 环氧化酶的种类 环氧化酶(cyclooxygenase,COX) 是一种完整的膜结合蛋白,它是参与花生四烯酸(AA)转化为各种内源性前列腺素(PGs)过程中重要的限速酶。过去认为COX有两种亚型,即COX-1 、COX-2，最近研究表明还存在COX-3，它是新发现的COX-1的同工酶，在细胞中以诱导的方式表达，是中枢神经系统和其他组织中COX-IRNA的剪接变体
[1]，其作用还有待于进一步研究。 2 COX-2的生物学特性与功能 2.1 COX-2的生物学特性 COX-2是一种诱导酶，在正常状态下，在大多数组织中不表达，COX-2 表达的因素可存在细胞内外,如各种因子(EGF、PDGF、TGF), 细胞因子(IL-1 、TNF-α)、内毒素、高脂饮食、致癌剂、癌基因、病毒癌基因产物以及紫外线等。一般情况下，当刺激作用于细胞，30 min后即可测到COX-2 mRNA的表达，诱导产生的COX-2的量随细胞类型不同而改变，随着COX-2 mRNA的产生，有大量的COX-2蛋白及其代谢产物合成。生理状态下，COX-2蛋白在大多数组织中测不到，仅在肾和脑的部分组织中可见。 各种刺激因素有各自不同的胞内信号传导系统且具有组织特异性,如紫外线可以通过激活P38MAPK使COX-2过表达,5-HT可通过PKC 途径以及钙依赖性激酶诱导COX-2的表达[2],COX-2促进炎症细胞PG 的合成，与蛋白酶及其他炎症介质一起引起炎症反应，并参与肿瘤的发生、发展。 2.2 COX-2的功能 COX-2具有两种酶的活性:一是环氧化酶的作用,将花生四烯酸转化为前列腺素G2(prostaglandin G2,PGG2);二是过氧化物酶的活性, 将PGG2 转化为前列腺H2(prostaglandin H2,PGH2)。研究发现COX-2还具有其他功能,COX-2水平上调伴有NF-κB激活,NF-κB激活后移位于细胞核内,诱导基因进行转录[3]。 3 环氧合酶和前列腺素 COX-2是前列腺素合成过程中的一个关键限速酶,其过度表达可