金属酞菁的合成及表征 摘要：本实验是以苯酐-尿素法合成酞菁钴，以邻苯二甲酸酐、无水CoCl2、尿素为原料，以(NH4)2MoO4为催化剂，采用金属模版法合成酞菁钴，用浓硫酸再沉淀法提纯产物，纯产物通过红外光谱、紫外可见光谱进行表征。 关键词：苯酐-尿素；酞菁钴；合成；光谱测定 1 引言 酞菁类化合物是四氮大环配体的重要种类，酞菁是一个大环化合物，环内有一个空穴，可以容纳铁、钴、铜等金属元素，并结合生成金属配合物。金属原子取代了位于该平面分子中心的两个氢原子。由于与金属元素生成配位化合物，所以在金属酞菁分子中只有16个π电子，又由于分子的共轭作用，与金属原子相连的共价键和配位键在本质上是等同的。故酞菁类化合物具有高度共轭π体系。它能与金属离子形成金属酞菁配合物，其分子结构式如图。这类配合物具有半导体、光电导、光化学反应活性、荧光、光记忆等特性。金属酞菁是近年来广泛研究的经典金属类大环配合物中的一类，其基本结构和天然金属卟啉相似，具有良好的热稳定性，因此金属酞菁在光电转换、催化活性小分子、信息存储、生物模拟及工业染料等方面有重要的应用。金属酞菁的合成方法主要是模版法，即通过简单配体单元与中心金属离子的配位作用，然后再结合成金属大环配合物，金属离子起模版作用。 金属酞菁的分子结构
合成反应途径如下（以邻苯二甲酸酐为原料）： 2 实验内容与步骤 2.1仪器与试剂 仪器：台秤、研钵、三颈瓶（250ml）、空气冷凝管、圆底烧瓶（100mL）、铁架台、玻璃棒、抽滤瓶、布氏漏斗、可控温电热套（250mL）、电炉、温度计、抽滤瓶 DZF-III型真空干燥箱 SHZ-III型循环水真空泵、紫外─可见分光光度计 试剂：邻苯二甲酸酐、尿素、钼酸铵、无水CoCl 煤油、无水乙醇、2%盐 2、 酸、氢氧化钠溶液、蒸馏水 2.2 酞菁钴粗产品的制备 称取邻苯二甲酸酐3.69g，尿素5.95g和钼酸铵0.25g于研钵中研细后加入0.85g无水氯化钴，混匀后马上移入250ml三颈瓶中，加入60ml煤油，加热（200℃）回流2h左右，在溶液由蓝色变为紫红色后停止加热，冷却至70℃左右，加入10到15ml无水乙醇稀释后趁热抽滤。并用乙醇洗涤2次，丙酮洗涤1次，得粗产品。 2.3 粗产品提纯 将滤饼加入2%盐酸加热煮沸后趁热抽滤，再将滤饼加入去离子水，煮沸后趁热抽滤，滤饼再加入适量氢氧化钠碱液煮沸抽滤，重复上述步骤2次，直至滤液接近无色。 将产品放在表面皿上在70℃真空干燥8h。 2.4 样品的表征与分析 干燥好后取少量样品溶于二甲基亚砜中，做紫外可见光谱分析。 3 结果和讨论 3.1 数据处理
2006年第26卷有机化学V ol. 26, 2006第11期, 1548～1552 Chinese Journal of Organic Chemistry No. 11, 1548～1552 ygzhou@https://www.doczj.com/doc/a11429273.html, * E-mail: Received February 14, 2006; revised April 10, 2006; accepted May 23, 2006.
No. 11 陈国英等：1-取代异喹啉合成新方法的研究1549 Scheme 1 1.2 合成1-取代-2-苄氧羰基-1,2-二氢异喹啉 以合成1-正丁基-2-苄氧羰基-1,2-二氢异喹啉(1c)为例: 氮气保护下在一个50 mL反应瓶中, 加入镁(86 mg, 3.6 mmol), 几粒碘, 10 mL 干燥的乙醚. 滴加正丁基溴(493 mg, 0.38 mL, 3.6 mmol), 加毕, 室温搅拌30 min, 制备好格氏试剂备用. 氮气保护下的100 mL反应瓶中, 加入异喹啉(315 mg, 2.4 mmol), 再加入30 mL 干燥的乙醚. 冷却至－78 ℃后, 将制备好的格氏试剂滴加到异喹啉中, 继续搅拌10 min, 滴加氯甲酸苄酯(494 mg, 0.42 mL, 2.9 mmol). 加毕, 5 min后撤去冷浴. TLC跟踪反应, 原料消失后, 加入饱和氯化铵溶液40 mL, 乙醚(20 mL×2)萃取, 饱和食盐水洗涤, 无水硫酸钠干燥. 除去溶剂, 剩余物柱层析, 得到淡黄色油状物1c 724 mg (收率94%). 其它化合物的合成采用类似的操作进行. 化合物1a～1i的谱图数据如下: 1-甲基-2-苄氧羰基-1,2-二氢异喹啉(1a): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1.30 (d, J＝6.0 Hz, 3H), 5.23～5.28 (m, 2H), 5.32, 5.47 (q, J＝6.4 Hz, 1H), 5.78, 5.88 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 6.80, 6.90 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 7.02～7.41 (m, 8H). 1-乙基-2-苄氧羰基-1,2-二氢异喹啉(1b): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0.78～0.87 (m, 3H), 1.63～1.73 (m, 2H), 5.16～5.28 (m, 3H), 5.79, 5.91 (d, J＝7.8 Hz, 1H), 6.83～7.40 (m, 10H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ: 10.1, 28.2, 28.8, 57.1, 57.6, 68.0, 109.0, 109.3, 124.7, 124.8, 125.0, 125.5, 126.5, 126.7, 126.9, 127.7, 127.8, 128.3, 128.4, 128.5, 128.8, 130.3, 132.7, 136.3, 153.1, 153.9. HRMS calcd for C19H19NO2 (M＋＋1) 294.1489, found 294.1465. 1-正丁基-2-苄氧羰基-1,2-二氢异喹啉(1c): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0.77～0.85 (m, 3H), 1.18～1.25 (m, 4H), 1.61～1.66 (m, 2H), 5.20～5.35 (m, 3H), 5.81, 5.92 (d, J＝7.6 Hz, 1H), 6.82～7.41 (m, 10H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ: 14.2, 22.7, 22.8, 27.7, 34.9, 35.5, 55.9, 56.4, 68.0, 68.1, 69.9, 109.2, 109.4, 124.6, 124.8, 125.0, 125.5, 126.4, 126.6, 126.8, 127.0, 127.6, 127.7, 128.3, 128.4, 128.5, 128.8, 130.3, 133.1, 133.2, 136.3, 153.1, 153.8. HRMS calcd for C21H23NO2 (M＋＋1) 322.1802, found 322.1774. 1-苄基-2-苄氧羰基-1,2-二氢异喹啉(1d): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 2.74～2.97 (m, 2H), 4.76～5.16 (m, 2H), 5.37～5.52 (m, 1H), 5.81, 5.97 (d, J＝7.8 Hz, 1H), 6.59, 6.84 (d, J＝7.8 Hz, 1H), 6.97～7.38 (m, 14H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ: 41.0, 41.6, 57.4, 58.1, 68.0, 68.1, 108.9, 109.4, 124.4, 124.7, 125.0, 125.1, 126.6, 127.0, 127.8, 128.0, 128.2, 128.3, 128.5, 128.7, 129.9, 130.1, 131.7, 137.2, 152.8, 153.6. HRMS calcd for C24H21NO2 (M＋＋1) 356.1645, found 356.1620. 1-苯基-2-苄氧羰基-1,2-二氢异喹啉(1e): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 5.16～5.29 (m, 2H), 5.86, 5.92 (d, J＝7.4 Hz, 1H), 6.33, 6.52 (s, 1H), 6.89～7.34 (m, 15H). 1-(2-甲氧基苯基)-2-苄氧羰基-1,2-二氢异喹啉(1f): 1H NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ: 3.67 (s, 3H), 3.94 (s, 1H), 5.05～5.26 (m, 2H), 5.78, 5.86 (d, J＝7.7 Hz, 1H), 6.78～7.51 (m, 14H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ: 52.6, 55.4, 55.9, 68.0, 107.6, 107.8, 110.8, 111.3, 121.1, 121.3, 125.1, 125.2, 126.0, 126.6, 126.8, 127.3, 127.5, 127.6, 127.8, 128.1, 128.3, 128.5, 128.7, 129.2, 133.5, 136.1, 152.9, 154.0, 154.1, 154.9. HRMS calcd for C24H21NO3 (M＋＋1) 372.1594, found 372.1573. 1-(3-甲氧基苯基)-2-苄氧羰基-1,2-二氢异喹啉(1g): 1H NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ: 3.68 (d, J＝24.2 Hz, 3H), 5.17～5.29 (m, 2H), 5.85, 5.92 (d, J＝7.7 Hz, 1H), 6.29, 6.49 (s, 1H), 6.73～ 7.35 (m, 14H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ: 55.2, 5 8.2, 5 9.3, 68.3, 108.8, 109.1, 112.6, 112.9, 113.3, 119.0, 119.7, 125.0, 125.2, 125.4, 125.9, 127.3, 127.4, 127.5, 128.1, 128.3, 128.5, 128.7, 129.6, 130.3, 131.7, 136.0, 143.6, 144.3, 153.3, 159.7. HRMS calcd for C24H21NO3 (M＋＋1) 372.1594, found 372.1572. 1-(4-甲氧基苯基)-2-苄氧羰基-1,2-二氢异喹啉(1h): 1H NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ: 3.74 (s, 3H), 5.16～5.29 (m, 2H), 5.85, 5.94 (d, J＝7.6 Hz, 1H), 6.29, 6.49 (s, 1H), 6.72～6.87 (m, 2H), 7.05～7.35 (m, 12H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ: 55.4, 57.7, 58.6, 68.3, 109.0, 113.9,
【摘要】本文主要介绍了利用一种用1，4-二甲氧基苯作为反应的起始原料，用氢气作为还原剂，在金属钯复合催化剂的作用下反应直接生成产物对苯二酚。此工艺简单方便易行，副产物少，反应条件相对比较温和。本文对反应的催化剂的种类进行了帅选并且对催化剂的用量、反应温度、反应压力和反应时间进行了优化，最终优化的结果可以使得对苯二酚的产率达到90%。 【关键词】 1，4-二甲氧基苯对苯二酚氢气 对苯二酚是一个重要的有机化工原料，用途非常广泛。酚主要用于制取黑白显影剂、蒽醌染料和偶氮染料、合成气脱硫工艺的催化剂、橡胶和塑料的防老剂单体阻聚剂、食品及涂料清漆、橡胶和汽油的稳定剂和抗氧化剂、石油抗凝剂、洗涤剂的缓蚀剂、稳定剂和抗氧剂等，还用于化妆品的染发剂。 目前世界上生产对苯二酚的方法主要分为以下四种（1）苯胺氧化法；（2）对二异丙苯氧化法；（3）苯酚丙酮法；（4）苯酚羟基化法。 路线1：苯胺氧化法。 目前我国大部分生产厂家仍沿用苯胺氧化法，这是对苯二酚最早的生产方法，至今已有70多年的历史。该法反应过程为：在硫酸中（将138g的1，4-二甲氧基苯和5%不同的催化剂加入烧瓶中，往体系中加入氢气，在压力10mpa和120℃的温度下反应，取样分析对苯二酚的产率。结果如表3所示。 从上表可以看出一共四种催化剂，pd/sio2-al2o3和pd/al2o3的催化效果基本上没有什么差别，分别为81%和80%，但是在产率上都低于催化剂pd/caco3和pd/deloxan apii。pd/caco3 和pd/deloxan apii的催化效果都非常好。下面对催化剂的用量进行了一些实验，结果如表4所示。 从实验结果看出，随着催化剂用量的增加，产率得到了提高，但当用量达到5%的时候，再增加用量，产率基本上没有变化，使用6%pd/caco3为催化剂的产品最终产率为96%，使用6%pd/deloxan apii为催化剂的最终产率为93%。 2.4 反应时间对反应的影响 将138g的1，4-二甲氧基苯和5% pd/caco3催化剂加入烧瓶中，往体系中加入氢气，在压力10mpa和120℃的温度下反应，取样分析对苯二酚的产率，研究反应时间对产率的影响。结果如表5所示。 从上表可以看出反应时间在2小时以下，随着时间的推移对苯二酚的产率渐渐的提高，当反应时间大于2小时的时候，对苯二酚的产率基本没有什么变化，所以反应时间规定在2小时。 3 结语 本文比较了不同种类的催化剂对此反应的影响，确定以pd/caco3或pd/deloxan apii 为反应的催化剂，并且经过对pd/caco3和pd/deloxan apii的用量进行对比实验，确定pd/caco3 和pd/deloxan apii的用量比为5%，并对温度、压力和反应时间进行了对比。最终确定最佳工艺条件为：1. pd/caco3的用量比为5%；2.反应的温度为120℃；3.反应的压力为10mpa；4.反应的时间2小时。
金属酞菁 金属酞菁配合物是一类独特的二维p-π共轭大环体系物质，具有很好的热稳定性和化学稳定性。过去几十年的研究表明：酞菁由于其比较特殊的结构特点，显示出良好的二阶和三阶非线性光学性质[3,4]，以酞菁为母体的非线性光学材料的开发和应用范围越来越广泛。目前，酞菁环内已经和70 多种金属或非金属结合而得到不同中心原子的酞菁配合物[5]，而且，在酞菁的苯环上也能方便地引入多种取代基，从而通过对内部中心原子和外围取代基的化学修饰，可以得到不同光学性能的新材料。 紫外-可见光谱由于金属酞菁配合物在多种有机溶剂中的溶解性很差，研究选择浓硫酸来溶解它们。通过表3 可以知道，所有合成的金属酞菁配合物300~900 nm 的紫外-可见区内都有两个较强的吸收溶剂不仅会影响酞菁的π-π* 跃迁能级，还会影响到金属离子内层电子的跃迁能级。溶剂不仅会影响酞菁的π-π* 跃迁能级，还会影响到金属离子内层电子的跃迁能级。研究表明：过渡金属离子影响酞菁的π-共轭时涉及一些电荷转移机理。其中包括金属离子-配体(d-π) 电荷转移机理、配体-金属离子(π-d)电荷转移机理和金属-金属(d-d)电荷转移机理。这些电荷转移机理将在HOMO-LUMO 之间产生新的能级差，从而改变酞菁的光电性能[15,16]。铁，钴，镍，铜作为过渡金属元素，也存在上述电荷转移机理，由于本研究用溶液法测量，所以可以不考虑d-d 电荷转移机理。但是随着原子序数的增加，金属离子的d 电子也相应增加。在电荷转移过程中，原子序数大的金属离子与酞菁环之间的d-π电子共轭水平也要比原子序数低的金属离子的共轭水平高一些。所以随着金属的原子序数的增加，酞菁环的紫外吸收也会发生红移。金属离子与酞菁环平面的扭曲程度、即非共面程度越高，越有利于酞菁环上电子云的流动，从而更容易使电子发生跃迁。 d 轨道的电子与酞菁环上的大π共轭电子之间的再共轭。所以随着原子序数的增加，过渡金属离子的d 电子也会增加，从而加强了整个金属酞菁体系的电子共轭程度、提高了其非d 轨道的电子与酞菁环上的大π共轭电子之间的再共轭。所以随着原子序数的增加，过渡金属离子的d 电子也会增加，从而加强了整个金属酞菁体系的电子共轭程度、提高了其非线性光学系数。而主族元素铝为中心的酞菁配合物的非线性光学系数的大小则处于这四个过渡金属为中心的酞菁配合物的中间，即大于酞菁亚铁(II)和酞菁钴(II)的三阶非线性系数而小于酞菁镍(II)和酞菁铜(II) 的系数。这是因为分子构型呈金字塔锥型的酞菁铝的酞菁环平面受Al3+离子的影响发生扭曲、非共面程度比较高，这种构型有利于酞菁环上电子云的流动，所以酞菁铝同过渡金属铁、钴等d 电子较少的金属离子为中心的金属酞菁配合物相比时，扭曲的平面对三阶非线性光学性能的促进作用大于 d 电子与酞菁环共轭造成的对非线性光学系数的提高效果；当与d 电子数目较多的镍、铜为中心离子的金属酞菁配合物比较时，扭曲平面的作用就小于再共轭的效果。
实习（调研）报告 一、课题的来源及意义 1907 年Braun和Tchemiac两人在一次实验中偶然得到了一种蓝色物质，当时他们两人正在研究邻氰基苯甲酰胺的化学性质，当他们将这种无色的物质加热后得到了微量的蓝色物质，这就是现在被人们称为酞菁的化合物。1923 年Diesbach等人发现可以用邻二苄溴与氰化亚铜反应制得邻二苄腈，于是他们想用邻二溴苯与氯化亚铜反应来制备邻苯二腈。可实验结果出乎他们的意料，他们并未得到所期望的邻苯二腈，而是得到一种深蓝色的物质，并且产率达到 23%。这种蓝色物质就是现在被称为酞菁铜的化合物。至此，酞菁和金属酞菁化合物被发现。 二、国内外发展状况及酞菁类物质性质 1929年，在英国的ICI公司的资助下，伦敦大学的Linstead教授和他的合作者开始进行这类新物质的结构测定工作。1933 年他们用综合分析法测定了该类化合物的结构后，便用phthalocyanine一词来描述这类新化合物。1935 年Linstead教授和他的合作者采用 500℃以上的高温和低气压，用CO2作载气制得了酞菁化合物的单晶，Robertson教授用X射线衍射分析法对酞菁及金属酞菁化合物的单晶进行结构分析，至此，酞菁自正式被发现到首个单晶生成共经历了12 年。根据他的报道，酞菁及金属酞菁分子组成的晶体属单斜晶系，空间群为 P2/a。每个晶胞中有两个分子，每个分子都呈现出高度平面的结构。所得分子结构的结果与Linstead教授的结果完全一致，从而酞菁的化学结构得到了进一步的证实。酞菁分子的这种结构使得它具有非常稳定的特性，耐酸、耐碱、耐水浸、耐热、耐光以及耐各种有机溶剂。一般酞菁化合物的热分解温度在 500℃以上，在有机溶剂中的溶解度极小，并且几乎不溶于水。相对而言，铜酞菁在冷的浓硫酸中较稳定，它可以溶解在其中，并且当硫酸浓度降低时又可从中析出来。铜酞菁的这种特性常常被用来提高它的纯度。由于上述代表性的工作，酞菁及金属酞菁化合物的化学结构才为世人所知，从此，酞菁及金属酞菁化合物的研究及应用也进入了一个崭新的阶段。 酞菁铜(CuPc)最早由瑞士化学家Diesbach等[1]制得,其优越的耐光耐辐射、光/暗电导比、热稳定和化学稳定等特性,预期在太阳能电池、电致发光器件、光记录存储、化工染料、静电复印感光鼓、气敏传感器件等方面有广泛的应用潜力。近年来,基于酞菁环面的共轭π-π*电子跃迁而产生的可见光及近红外区域的强
聚合物纳米复合电介质 背景：聚合物复合材料是一类重要的商业材料，广泛应用于交通、电气电子、航空航天、流体输送以及包装等领域。然而，随着技术标准的提高，传统的聚合物微米复合材料在很多领域已经难以满足要求。纳米技术的出现使复合材料的发展进入了一个崭新的时代。与聚合物微米复合材料相比，纳米复合材料具有许多优异、奇特的性能：质量分数为10-4的纳米Ag 粒子可以使聚乙烯醇(PVA)的常温介电强度提高2倍；O ．05m ％的碳纳米管可以使环氧树脂的电导率提高7个数量级。 定义：聚合物纳米复合材料可以定义为通过一定方式在聚合物基体中引入至少在一个维度上是纳米尺度的填充物所组成的材料。这种材料通常具有3个特性：第一，少量的纳米填充物即可以引起聚合物性能上大的变化；第二，当填充物在聚合物基体中均匀分散时，填充物彼此之间具有更短的距离；第三，填充物与聚合物基体之间具有非常大的接触面积。正是由于聚合物纳米复合材料的这些特征给研究者设计、制备先进电介质材料提供了机会。已经发现，聚合物纳米复合材料在电导，介电强度，介电损耗，空间电荷和局部放电等方面具有显著优势。 聚合物纳米复合电介质的电导：填充剂和聚合物本身的电学性质、填充剂之间距离以及复合材料的微观结构等是决定聚合物复合体系电导的主要因素。对于颗粒填充的聚合物复合体系，颗粒与颗粒之问的距离l 可用下述公式表示：1/3[(4/3)2]l r v π=-，r ，v 分别是填充颗粒的半径、体积分数。根据该式，在填充剂含量相同的情况下，纳米复合材料中颗粒之间的距离比微米复合材料要小得多；填充剂的电学性质与自身的尺寸有关，当微粒子的尺寸减小到纳米尺度时，组成颗粒的原子、分子数嚣大幅度减步，颗粒本身的电学性质可能会发嫩一些奇异的变化。 聚合物纳米复合电介质的介电常数：具有高介电常数、高介电强度、低介电损耗的聚合物复合材料是应用前景非常广泛的绝缘材料，这类材料具有均匀电场和储能的作用，可应用于电缆终端，集成电容器以及电机绝缘中。这类材料对保证电力系统的正常运行具有举足轻重的作用。在聚合物中加入高介电常数的钛酸钡，钛酸锶钡、铌镁酸铅．钛酸铅等无机粒子以及金属、碳纳米管、炭黑等导电、半导电颗粒是获得高介电复合材料的重要手段。这些体系是典型的逾渗体系。对于这类体系，理解与把握逾渗理论对于高介电复合材料的设计是极为重要的。逾渗体系的有效介电常数可表示成：1()c p p βεε-=-。其中，ε、ε1分别为复合材料、聚合物的介电常数，p 为孤立分散相的体积分数，p c 为逾渗阈值，且p
产能转移吡喹酮唯我独大 吡喹酮上市使用至今已有30多年历史，多年来，吡喹酮一直作为抗血吸虫病的主力药物和抗其他寄生虫的有效药物在临床一线应用，为人类健康起到了重要的作用。一线抗寄生虫药物吡喹酮最先由Seubere等人于1975年首先合成，德国默克（即现在的默克雪兰诺）和拜耳两药厂成功开发出药物制剂。1980年德国默克公司以商品名“Cesol”率先上市的吡喹酮，目前已在全世界范围内广泛应用。吡喹酮上市后，因其高效、低毒、抗寄生虫谱广、口服方便等特点，深受患者欢迎，销售额不断增加，市场占有率迅速扩大，很快成为世界上治疗血吸虫病和多种寄生虫病的主要药物。除用于人体外，它也广泛用作动物、家禽等的抗寄生虫治疗。吡喹酮又名环吡异喹酮、8440，为广谱抗寄生虫病用药，其抗蠕虫谱很广，对日本血吸虫、埃及血吸虫、曼氏血吸虫等均有杀灭作用。此外，它对并殖吸虫（肺吸虫）、华支睾吸虫、包虫、囊虫、孟氏裂头蚴、姜片虫、绦虫等也有杀灭作用。其作用特点是疗效高、剂量小、疗程短、代谢快、毒性小和口服方便。毋庸置疑，吡喹酮的问世是寄生虫病化疗史上的一项重大突破，现在，它仍是治疗多种寄生虫病的首选药物。 《中国药典》自1985年版以来，修订的历版均将吡喹酮收载其中，同时亦被收载于美国、英国等许多国家的药典以及《欧洲药典》、《国际药典》等。目前，吡喹酮已被列入我国《基本医疗保险及工伤保险药品目录》中抗吸虫病药物的甲类品种。多年来，每当我国长江流域以及其他南方广大地区遭受洪水袭击后，吡喹酮作为预防和治疗血吸虫的一线药物，均发挥了很大的作用。产能占全球近半. 目前，全世界有多家公司生产吡喹酮，如德国默克、拜耳、Miles、韩国大宇等，产量最大的是拜耳公司，年产量达50多吨。但是，近年来因环保等各种原因，这些公司的产量均有不同程度的减少甚至停产。前几年，吡喹酮全世界年总产量为200吨左右。 我国于1977年研发成功吡喹酮并开始临床试验，1982年正式投放市场。30余年来，我国吡喹酮年生产能力和产量均稳步上升。20世纪80年代，我国吡喹酮年生产能力不到20吨，年产量仅为10余吨，到20世纪90年代，年生产能力达到30多吨，年产量20余吨。20世纪末，我国吡喹酮的年生产能力已达到近50吨，年产量为35吨左右。多年来，南京制药厂、上海制药六厂为吡喹酮的主要生产企业，年产量和出口量占据全国80%以上的份额。21世纪以来，江苏、浙江、安徽等地有多家企业先后投入吡喹酮的生产，前些时候，浙江海正药业又与国外合作，兴建了年产40吨规模的吡喹酮生产线，这使我国的年生产能力增至150余吨，年产量80余吨，从而成为世界吡喹酮的主要生产国。现在全国共有吡喹酮生产批准文号25个，其中吡喹酮片剂生产批准文号有18个，吡喹酮原料药生产批准文号7个，原料药主要生产企业有：南京制药厂、浙江海正药业、常州亚邦制药、上海新华联制药、绍兴民生医药、江苏红豆杉药业、安徽省润康药业等。 此外，全国还有多家化工企业也生产吡喹酮原料药作为兽用药并出口，如石家庄嘉一药业和上海嘉一药业最近共同打造了国内规模最大的吡喹酮原料药产销集团。上海嘉一公司的吡喹酮原料药已于2011年4月通过农业部GMP认证，产品质量符合USP、EP、CVP等最新版
比拉斯汀的合成工艺研究 发表时间：2017-10-30T17:35:09.573Z 来源：《医药前沿》2017年10月第29期作者：徐连德1 徐琪琪2 徐英明2 [导读] 比拉斯汀（Bilastine），中文化学名为2-[4-（2-（4-（1-（2-乙氧基乙基）苯并咪唑-2-基）哌啶-1-基）乙基）苯基]-2-甲基丙酸。（1沂水县第一中学山东临沂 276405） （2山东罗欣药业集团股份有限公司山东临沂 276017） 【摘要】α，α-二甲基-4-（2-溴乙酰基）苯乙酸甲酯[2]经过还原反应制得α，α-二甲基-4-(2-溴乙基)苯乙酸甲酯[3]，3与1-(2-乙氧基-乙基)-2-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑[4]发生烷基化反应，再经水解得到比拉斯汀[1]，总收率约76%。 【关键词】比拉斯汀；组胺H1受体拮抗剂；合成 【中图分类号】R976 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2017）29-0353-01 比拉斯汀（Bilastine），中文化学名为2-[4-（2-（4-（1-（2-乙氧基乙基）苯并咪唑-2-基）哌啶-1-基）乙基）苯基]-2-甲基丙酸，是西班牙FAES制药公司开发的第2代组胺H1受体拮抗剂，2012年欧盟批准其用于治疗变应性鼻炎及慢性特发性荨麻疹[1]。本品安全性良好，无常用抗组胺药物存在的镇静作用及心脏毒性，口服给药吸收迅速，具有良好的耐受性、安全性和较高的生物利用度[2]。 已有文献报道了1的合成路线[3-5]。本文选择以下路线α，α-二甲基-4-（2-溴乙酰基）苯乙酸甲酯[2]经过还原反应制得α，α-二甲基-4-（2-溴乙基）苯乙酸甲酯[3]，3与1-（2-乙氧基-乙基）-2-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑[4]发生烷基化反应，再经水解得到比拉斯汀[1]，并进行了工艺优化。 文献[5]报道了由2制备3的过程，用三乙基硅烷-三氟乙酸进行还原，反应时间长达72h，收率91%。本研究通过调整三乙基硅烷-三氟乙酸的用量，控制回流反应温度，缩短了反应时间，收率90%。文献[5]由3制备1的过程中，3依次与2-（4-哌啶基）-1H-苯并咪唑和2-氯乙基乙醚发生亲核取代反应后，水解得比拉斯汀，反应步骤长，且操作繁琐，且3在与2-（4-哌啶基）-1H-苯并咪唑发生亲核取代反应时，咪唑环上的氮-氢不可避免的会与哌啶基上的氮-氢进行竞争，生成副产物，影响收率和纯度。本研究在文献基础上进行了改进，将3直接与4进行烷基化反应，再进行水解，一锅法制备1，方法工艺简单，操作简便，收率及产品纯度均有较大幅度提高，总收率为76%，适合工业化生产。 图1 1的合成路线 Fig.1 Synthetic Route of 1 1.实验部分 1.1 α，α-二甲基-4-（2-溴乙基）苯乙酸甲酯[3]的制备 冰浴冷却下分别向反应瓶内加入20mL二氯甲烷、α，α-二甲基-4-（2-溴乙酰基）苯乙酸甲酯（30.0g，100.7mmol，采用文献方法[5]制得，纯度99.1%）、三氟乙酸（36mL，484.6mmol）、三乙基硅烷（18mL，112.7mmol）。冰浴下搅拌30min后，升温至60℃回流反应20h。反应结束，滴加饱和碳酸溶液（约150ml），加入乙酸乙酯（100ml*2）萃取，有机相浓缩干燥，得无色油状物（25.7g，90％）（文献：91%[5]）。ESI-MS，m/z（%）：307[M+Na]+，283[M-H]+。元素分析：C13H17BrO2，实测值（计算值）%：C54.96（55.00）；H6.02（6.04）；Br28.11（28.14）；O11.27（11.27）。 1.2 比拉斯汀[1]的合成 在反应瓶中加入3（99.36g，0.35mol）和4（82.01g，0.3mol，购自：江苏弘和药物研发有限公司，纯度98%），搅拌下加入10ml聚乙二醇-400和45ml水，在冰水浴的冷却下慢慢加入混合碱（0.25molNaOH+0.1molNa2CO3），于40℃下快速搅拌3.5小时后放置，使反应液冷却至室温，加入3N丁二酸溶液2.1L，加热回流24小时，用10%氢氧化钠水溶液调至pH=7，用乙醚（450ml*2）萃取，旋出溶剂，得到固体1（116.83g，84%），mp291～293℃（文献：295-296[5]）。纯度为99.8% [HPLC归一化法：同文献[5]。ESI-MS，m/z（%）：487[M+Na]+，463[M-H]+。元素分析：C28H37N3O3，实测值（计算值）%：C72.50（72.54）；H8.01（8.04）；N9.07（9.06）； O10.38（10.35）。 【参考文献】 [1] Corc6stegui R,Labeaga L,Inneririty A，et a1.Preclinical pharmacology of bilastine,a new selective histamine Hl receptor antagonist:receptor selectivity and in vitro anti-histaminic activity[J].Drugs R D,2005,6(6):371-384． [2] Carter NJ.Bilastine：in allergic rhinitis and urticaria [J].Drugs,2012,72(9):1257-1269． [3] Lee CH,Khoo JH，Kwon KC，eta1.Process for preparation of 2-methyl-2-phenylpropionic acid derivatives and novel intermediate compounds：WO，2009102155[P].2009-02-12． [4]王蕾，李科，王倩，等.2-（4-卤乙基）苯基-2-甲基丙酸酯的制备方法及合成比拉斯汀的方法：中国，102675101[P].2012-09-19． [5]孔昊，耿海明，梅玉丹，等.比拉斯汀的合成[J].中国医药工业杂志，2015，46（7）：677-679.
一目标化合物的概述 1. 产品名称、化学结构及理化性质 铜酞菁的分子式为C32H16CuN8，相对分子质量为574。铜酞菁的热稳定性 分解温度高达400℃[3]，其化学结构： 铜酞菁又名粗酞菁蓝，是生产酞菁蓝B、酞菁蓝BGs、酞菁绿、直接耐晒翠蓝等多种颜料、染料产品的基本原料，是重要的有机颜料中间体．酞菁蓝具有鲜艳的蓝色，高度的着色力和优良的牢度，耐光、耐热、耐酸碱、耐有机溶剂等稳定性极好的特点，广泛用于涂料、油墨、油漆、橡胶、塑料等方面，此外，在半导体、原子能、激光等工业中也有特殊的用途[1]。 二、目标化合物已有合成线路简介 目前生产铜酞菁的方法主要有三种：邻苯二腈法[6]和苯酐尿素法．前者是用邻苯二腈和铜盐，在触媒作用与饱和氨气的环境中加热得到；后者是以苯酐、尿素、氯化亚铜、钼酸铵等为原料加热制得，苯酐尿素法又有固相法[1]和液相法[7、9]．液相法是将原料溶解在三氯化苯等有机溶剂中进行反应；固相法是将原料加热至140℃熔化后再装入金属盘内在240～260℃下反应4-5h制得。 现在在原有的方法上通过改进有几个不同的方法。料浆法即采用加入少量溶剂和固体垫底物生产铜酞菁的生产工艺，结合了固相法和溶剂法的优点[6]。溶剂油法是以溶剂油和煤油代替溶剂法中三氯苯[8]。其中，溶剂油无毒、无异味，化学性质稳定，其最大的优点就是对大气、地表不会造成污染，极微量的残留物质中不存在致癌物质，而且资源丰富，成本低；因此溶剂油完全可以代替现在生产所用的三氯苯或硝基苯，它是一种物美价廉的好溶剂。干法合成铜酞菁工艺是继烘焙法、固相法、溶剂法之后的又一合成铜酞菁的新型生产方法[17]。通过选用快速紊流混合及素流反应等专用设备和装置，提高传热传质效率，增加反应质点接触和碰撞机率，达到提高反应效率和铜酞菁合成品纯度之效果。 一．邻苯二腈法 铜酞菁的制备：称量计算量的邻苯二腈、氢氧化铜和酞菁在一定量的乙二醇中混和，先在100。C反应2 h，然后在160℃反应5 h。得到的固体产物与溶剂分离后，再在稀盐酸中于90℃处理l h，过滤，水洗涤后干燥得铜酞菁。
酯的合成方法研究 刘 聪 东北大学理学院高分子化学与物理 羧酸酯是一类重要的化工原料 ,它的用途相当广泛 ,可用作香料、溶剂、增塑剂及有机合成的中间体；同时在涂料、医药等工业中也具有重要的使用价值[1]。作为液晶化合物最基本和最重要的中心桥键之一，酯基的合成具有十分重要的意义。在过去很长一段时间里，酯的合成主要是采用一些经典的方法，如酸催化、酰氯法、酯交化法等；随着对各种新的催化剂和有机反应机理的研究，出现了一些新颖的合成方法，如Mitsunobu 反应、Steglich 酯化法、CAN 催化法、Me 3SiCl 催化法、DBU 催化法等等[2]。对这些新的合成方法进行研究，有助于在实验室推广采用更简单、更有效、更温和的方法合成羧酸酯，并进一步实用于工业化生产。 一、经典酯化反应 1、酯化反应机理： 羧酸与醇在催化剂作用下生成酯。例如： CH 3COOH + HOC 2H 5 CH 3COOC 2H 5 + H 2O H 酯化反应是可逆反应。为了提高酯的产率，可采取使一种原料过量(应从易得、 价廉、易回收等方面考虑)，或反应过程中除去一种产物(如水或酯)。工业上生产乙酸乙酯采用乙酸过量，不断蒸出生成的乙酸乙酯和水的恒沸混合物(水6.1%，乙酸乙酯93.9%，恒沸点70.4℃)，使平衡右移。同时不断加入乙酸和乙醇，实现连续化生产[3]。 羧酸的酯化反应随着羧酸和醇的结构以及反应条件的不同，可以按照不同的机理进行。酯化时，羧酸和醇之间脱水可以有两种不同的方式： R C O O H HO R' R C OH H O O R' R ，R ’分别是烷基。(Ⅰ)是由羧酸中的羟基和醇中的氢结合成水分子，剩余部分结合成酯。由于羧酸分子去掉羟基后剩余的是酰基，故方式(Ⅰ)称为酰氧键断裂。(Ⅱ)是由羧酸中的氢和醇中的羟基结合成水，剩余部分结合成酯。由于醇 (Ⅰ) (Ⅱ)
甲酰化酞菁铜的制备及应用研究+文献 综述 摘要：本研究是为企业现有产品酞菁铜（A）及偶氮化合物N-苯基-2-羟基-4-对甲酰基苯偶氮基萘甲酰胺（B）开发应用的研究项目。A和B分别是企业生产的两种商业化产品，A是蓝色颜料，B是大红色颜料，他们不仅耐有机溶剂、耐酸碱、耐化学腐蚀等性能优异，而且耐光、耐候、耐温性也很好，已广泛被涂料、塑料、油墨等行业采用；吲哚碳菁具有摩尔消光系数大、荧光性能好、对光和热稳定性高等特点，将取代吲哚引入A和B的分子结构中，可以得到有应用前景的新型颜料。以A为原料经过维尔斯迈尔反应，制备甲酰化酞菁铜（C）；以2,3,3-三甲基取代吲哚啉为原料，与碘乙烷成盐，得到吲哚啉盐（D），再将D分别与B 和C进行缩合反应得到1-乙基-3,3-二甲基-2-（β-N-苯基-2-羟基-4-对偶氮基萘甲酰胺苯乙烯基）-3H-吲哚碘化物（E）和1-乙基-3,3-二甲基-2-（β-酞菁铜乙烯基）-3H-吲哚碘化物（F）。重点
考察了化合物C的制备及B、C与活泼亚甲基化合物吲哚啉D作用的可行性。实验结果表明：通过维尔斯迈尔反应实现了酞菁的甲酰得到了化合物C，通过芳醛和活泼亚甲基化合物缩合反应得到了化合物E，化合物F的制备在现有条件下难以实现。6689 关键词：酞菁铜；取代酞菁；维尔斯迈尔反应；偶氮颜料；吲哚啉 The preparation and application of substituted Phthalocyanine Abstract: This study is for the company’s existing copper phthalocyanine (A) and n-hydroxy-methyl phenyl azo naphthalene-carboxamide (B) development of applied research projects. A and B are produced by two commercial products, A is a blue pigment,B is a red pigment.They are not only organic solvent resistance, acid and alkali, excellent corrosion resistance and light resistance, weather resistance, temperature resistance is also
新型颜料——酞菁蓝 酞菁蓝颜料是一类由8个N原子、8个C原子组成的16中心18π电子的芳香共轭体系的大环共轭配合物。它具有颜色鲜艳、生产成本较低、着色性优异、良好的光、热及化学稳定性、优异的光、电性质，在可见光区有较好的吸收以及分子结构的可调节性。除了用作传统的染料和颜料外，酞菁类化合物很早就被用作太阳能电池中的光敏化剂。同时酞菁环内有1个空穴，可以容纳铁、铜、钴、铝、镍、钙、钠、镁、锌等金属元素，并结合生成金属配合物。通过改变不同的金属离子可以获得不同能级的金属酞菁化合物，有利于提高太阳能电池的光电转换效率。但由于无取代的金属酞菁几乎不溶于水和有机溶剂，极大地限制了它的应用。改善金属酞菁水溶性的方法，一般是在苯环上加入磺酸基或羧酸基团 使用注意事项: 1、美利达色浆与多种体系涂料有较好的相溶性，但在使用产品前，建议先做混溶性实 验一，确定色浆与涂料的混溶性，不返粗、不絮凝，方可使用。 2、色浆在使用前应充分搅拌均匀避免沉淀而影响添加量，色浆可直接加入涂料中搅拌均匀，也可用清水稀释后加入涂料搅拌均匀。 3、使用剩余的色浆应及时密封好，以避免色浆表面受污染或水分挥发，影响使用质量。美利达水性色浆可应广泛用于涂料、建材、造纸等多种领域。用于涂料不仅对墙面起到遮盖、装饰和保护作用，还可展现建筑物所代表的各种文化，形成独特的人文影观。该产品色相稳定、质地均匀、长时间贮存不结块，使用方便。 产品名称：塑胶色母粒用酞青蓝 产品用途：广泛应用于油墨、涂料、塑料、纺丝色母粒、油漆、印花色浆等工业领域。 产品介绍：产品采用国际先进的技术和工艺，品质高、品种覆盖全。有固相法和溶剂法铜酞菁，及多品种成品酞菁。产品如下：粗品铜酞菁、活性粗品、酞菁衍生物、C.I.颜料蓝15、15:1、15:2、15:3、15:4和铝酞菁(C.I.颜料蓝79)等。同时能够根据用户需求设计、开发和生产不同规格的高质量酞菁蓝颜料。产品合格率99.999%，主要出口欧美市场，产品技术指标可与国际一线知名品牌媲美，获得国际客户的长期支持与合作。 本品为深蓝色粉末，为不稳定的a型酞菁蓝颜料。不溶于有机溶剂，着色力强，
第１９期 收稿日期：２０１８－０７－１０ 作者简介：耿 伟（１９７９—），男，研究生，主要从事化学制药方面研究。 角黄素合成工艺研究 耿 伟 （浙江医药股份有限公司新昌制药厂，浙江新昌 ３１２５００） 摘要：本文以碘化钾、双氧水代替碘作为催化剂，用氯酸钠作为氧化剂，在酸性环境下以β－胡萝卜素为原料一步氧化法生产角黄素。同 时，对各个反应条件进行了工艺优化，得到了最优条件，角黄素总收率可以达到７８％。结果证明：该工艺路线条件温和，收率高，工艺稳定、可靠。关键词：角黄素；β－胡萝卜素；氧化反应；碘化钾；双氧水中图分类号：ＴＱ２８ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００８－０２１Ｘ（２０１８）１９－００２３－０２ ＳｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆＣａｎｔｈａｘａｎｔｈｉｎ ＧｅｎｇＷｅｉ （ＺｈｅｊｉａｎｇＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＣｏ．，Ｌｔｄ．，ＸｉｎｃｈａｎｇＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＦａｃｔｏｒｙ，Ｘｉｎｃｈａｎｇ ３１２５００，Ｃｈｉｎａ） Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｗａｓｓｅｌｅｃｔｅｄｐｏｔａｓｓｉｕｍｉｏｄｉｄｅａｎｄｈｙｄｒｏｇｅｎｐｅｒｏｘｉｄｅａｓｔｈｅｃａｔａｌｙｓｔ，ｓｏｄｉｕｍｃｈｌｏｒａｔｅａｓｏｘｉｄａｎｔａｎｄｂｅｔａ ｃａｒｏｔｅｎｅａｓｒａｗｍａｔｅｒｉａｌｉｎｔｈｅａｃｉｄｉｃｃｏｎｄｉｔｉｏｎ．Ａｔｔｈｅｓａｍｅｔｉｍｅ ，ｉｔｗａｓｏｐｔｉｍｉｚｅｄｏｆｅａｃｈｒｅａｃｔｉｏｎｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ，ａｎｄｔｈｅｎｏｂｔａｉｎｅｄｔｈｅｏｐｔｉｍｕｍｃｏｎｄｉｔｉｏｎｆｏｒｒｅａｃｈｉｎｇ７８％ｔｏｔａｌｙｉｅｌｄ．Ｔｈｅｒｅｓｕｌｔｉｎｄｉｃａｔｅｄｔｈａｔｔｈｉｓｐｒｏｃｅｓｓｒｏｕｔｅｈａｓｔｈｅｏｂｖｉｏｕｓａｄｖａｎｔａｇｅｏｆｍｉｌｄｅｒｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓａｎｄｈｉｇｈｅｒｔｏｔａｌｙｉｅｌｄ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：Ｃａｎｔｈａｘａｎｔｈｉｎ；β－ｃａｒｏｔｅｎｅ；ｏｘｉｄａｔｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎ；ｐｏｔａｓｓｉｕｍｉｏｄｉｄｅ；ｈｙｄｒｏｇｅｎｐｅｒｏｘｉｄｅ 角黄素属于类胡萝卜素的一种，又名斑蝥黄，化学合成的 角黄素晶体呈深红色至紫褐色［１］ 。角黄素分子中存在的共轭烯键对氧敏感，高温也会引起其分解，要求避光、避氧及低温保存；角黄素在酸性条件下，易氧化和降解，碱性条件下很稳定［２］ 。在角黄素的生产方法主要有天然产物提取法、微生物发 酵法、化学合成法等，化学合成法成本低、含量高，生产稳定［３］ 。有些厂家采用了从基础原料到产品的全合成法，一般步骤较 长，也大都需Ｗｉ ｔｔｉｇ反应或格式反应等，反应条件苛刻，三废排放量大，环境不友好，整体收率偏低［４－５］ ；有些厂家采用了从β－胡萝卜素到角黄素的一步氧化法来合成，该法为在催化剂碘或卤化碘的条件下，用卤酸盐或次卤酸盐氧化，该反应虽然步骤短，但在工业化生产中，由于碘的易升华特点，对人身体造成 危害，操作环境要采取特殊保护［６－８］ 。 本课题的主要价值就是要避免以上合成工艺的不足，采用氯酸钠一步氧化β－胡萝卜素合成角黄素的工艺，采用更加安全方便的催化剂加入方式，来代替碘或卤化碘的直接催化工艺，从而使整个反应和处理过程更加友好、环保。 １ 实验部分 １．１ 试剂及仪器 氯酸钠、醋酸、二氯甲烷、亚硫酸钠、乙醇：均为工业级；双 氧水：３０％；次氯酸钠，１０％；β－胡萝卜素：饲料级。称量天平，ＡＥ２４０型，梅特勒－托利多称重设备系统有限公司；低温冷却夜循环泵，ＤＬＳＢ－１０／３０，上海东玺制冷仪器设备有限公司；集热式恒温加热磁力搅拌器，ＤＦ－１０１Ｓ，巩义市予华仪器有限公司；旋转蒸发器，Ｒ５００３Ｋ２Ｂ，上海市申生科技有限公司；电热真空干燥箱，ＺＫ－８２Ｂ，上海实验仪器厂有限公司。 １．２ 合成角黄素的操作方法 将２５ｇβ－ 胡萝卜素溶解于６００ｍＬ二氯甲烷溶液中，取适量的氯酸钠等卤酸盐氧化剂和０．７ｇ碘化钾溶解于２００ｍＬ的水中，先后放入三口烧瓶中，在氮气环在合适温度下，一次性加入适量的双氧水，滴加适量的醋酸，在整个反应进程中，保持溶 液在酸性条件下，搅拌反应，通过Ｔ ＬＣ薄层色谱判断反应终点。反应结束后，将该反应液取出，倒入分液漏斗中，静止，直至分离出水层和有机层，收集有机层，并先后用２００ｍＬ的２％亚硫酸钠溶液和２００ｍＬ的水洗涤两次。取水洗后的有机层减压蒸出二氯甲烷，然后加入乙醇２００ｍＬ，溶解，结晶，抽滤，得到 湿品２８ｇ，在８０℃的真空烘箱中干燥４ｈ，称重，并进行紫外分析。 ２ 结果与讨论２．１ 惰性气体的影响 考虑到β－胡萝卜素和角黄素都含有多个烯键，在氧气存在下，极易氧化，在反应过程中，可能导致更多的副产物产生，因此，选取氮气存在和非氮气存在两个反应环境进行优化考察，结果见表１。 表１ 惰性气体的影响 反应条件产物数量／ｇ收率／％含量／％非氮气１７．３６９．２９６．１氮气 １７．３ ６９．２ ９７．７ 结果分析：两个反应条件下，收率无明显区别，含量都在要 求范围内，说明有无惰性气体对整个反应和工艺相比较没有较大的影响，因此，在进行氧化反应操作时，避免和氧气或空气的接触是非关键因素。 ２．２ 反应温度的影响 因在氧化反应中，不同的温度对反应快慢有较大影响，且温度也影响到原料和产物的活性，可能影响到产品收率，因此，考察在氧化反应时，反应温度对整个工艺的影响是否至关重要，在氮气保护下，分别选择０，１０，１５，２０，３０℃四个温度点进行考察，其他操作条件不变，结果见表２。 从表２可看出：虽然温度升高，可以加快反应进程，缩短反 应时间，但收率明显下降，因此氧化反应温度在１ ５℃，效率是最高的。 · ３２·耿 伟：角黄素合成工艺研究