?讲座与综述?
环糊精及其衍生物在中西药物制剂中的应用进展
段秀芬,郄素会,张浩
作者单位:050051 石家庄市,河北医科大学第三医院药剂科(段秀芬、郄素会);050091 石家庄市,河北医科大学体育部(张浩)
【关键词】 环糊精类;药用制剂;应用;进展
【中图分类号】 R 943 【文献标识码】 A 【文章编号】 1674-3296(2009)24-0122-02 环糊精(cycl odextrin,C D )是6个以上葡萄糖分子单元通过α21,4糖苷键连接而成的环状聚合体,具有空腔结构,是良好的天然合成包合材料。近年来包合技术在医药领域中的应用日益广泛,其中应用较多的是β2环糊精(β2CD )及其衍生物。小分子药物与β2环糊精制成环糊精包合物后,能显著地改善药物理化性质,解决有些中药制剂生产中遇到的诸多困难,为药物新制剂、新剂型的发展提供了有效手段。1 环糊精的结构
经结构分析确定构成环糊精分子的每个D (+)2吡喃葡萄糖都是椅式构象,且各葡萄糖单元均以α21,42糖苷键结合成环。由于连接葡萄糖单元的糖苷键不能自由旋转,环糊精不是圆筒状分子而是略呈维形的圆环。其中,环糊精的伯羟基围成了锥形的小口,而其仲羟基围成了锥形的大口。空腔内部排列着配糖氧桥原子,氧原子的非键合电子指向中心,使空腔内具有很高的电子密度,因而表现出某些路易斯碱的性质。吡喃葡萄糖环C 23,C 25氢原子位于空腔内并覆盖了配糖氧原子,使空腔内部成为疏水空间,因此其内腔是疏水性的,且极性很小。环糊精分子这一结构决定了其具有某些特有的物理、化学性质。其中与客体分子形成包合物是环糊精重要的性质之一。2 环糊精及其衍生物在药物制剂中的应用
2.1 增加药物的溶解度 环糊精衍生物羟丙基2β2环糊精具
有高亲水性,有利于药物在胃肠道的快速溶解,从而使难溶性药物的溶解度提高,生物利用度提高,据此可以制成速释制剂;而疏水性环糊精及其衍生物可用于缓解水溶性药物的溶解度这对多肽和蛋白质类药物尤为重要,可以制成缓释制剂。
Betlach 等[1]
用22羟丙基2β2环糊精包合卡马西平,研究了包合
物在狗口服后的释放性能,发现包合物药时曲线下面积是市售片的5.6倍,市售片的平均达峰时间为1.4h,而包合物仅为
015h,表明22羟丙基2β2环糊精对药物具有良好的增释作用。
董亚琴等[2]
探讨了羟丙基2β2环糊精对环扁桃酯的增溶作用。
采用紫外-可见光分光光度仪测定包合物中环扁桃酯的含量;
利用相溶解度法测定羟丙基2β2环糊精-环扁桃酯的包合物的形成常数。结果显示经羟丙基2β2环糊精包合后环扁桃酯在水
中的溶解度最高可达包合前的280.92倍,包合物的形成常数
K =882.2L /mol 。羟丙基2β2环糊精可显著提高环扁桃酯在水
中的溶解度。2.2 环糊精包合物在黏膜系统中的应用 生物黏膜种类不同,环糊精包合物中药物的渗透能力会有很大的变化。2.2.1 在鼻腔黏膜给药系统中的应用:鼻腔黏膜上皮下层有丰富的毛细血管及毛细淋巴管,能使药物迅速吸收进入体循环。因此药物在鼻腔的吸收存在一定优势。环糊精是鼻腔黏
膜给药系统的有效载体。Loftss on 等[3]将咪达唑仑经碘丁醚2
β2环糊精(14%,mg/m l )包合后,加入羟丙基甲基纤维素(011%,mg/m l )和其他辅料制成鼻腔喷雾剂(pH4.3),对6位健康受试者(按0.06mg/kg )进行施药,同时以静脉注射2mg 咪达唑仑作为对照,施药6h 后收集血样进行测定。结果显示包合物喷雾剂中药物吸收迅速,达峰时间为(15±2)m in (口服给药的达峰时间为30m in ),药物的绝对生物利用度为(73±7)%。2.2.2 在眼部黏膜给药系统中的应用:用环糊精制成包合物进而制成滴眼剂,能提高药物的溶解度,增加药物的化学稳定性,减少眼用药物的刺激性,增加眼用药物的渗透性。眼用制剂载体材料的眼部刺激性应当很小,从而防止眼睛反射性的眨眼、流泪而使药物过快被清除。在滴眼剂中亲水性的环糊
精,尤其是羟丙基2β2环糊精和碘丁醚2β2环糊精显示出对眼睛
的无毒性和良好的耐受性。有研究将氢化可的松制成羟丙基2β2环糊精包合物水溶液,并将其分为2份,其中一份不加入其他辅料,于另一份中加入黏膜黏附剂玻璃酸钠,同时以氢化可的松混悬液作为对照。将3种制剂以局部给药形式施于兔眼。结果显示与对照组相比,空白的氢化可的松包合物溶液的生物利用度提高了55%～75%,而加入玻璃酸钠对氢化可的松包合物的吸收影响不大[4]。2.2.3 在直肠黏膜给药系统中的应用:环糊精用于直肠黏膜给药系统能增强直肠对药物的吸收。一方面是因为环糊精可以促进药物从制剂基质中释放;另一方面可以增加药物对黏膜的通透性,增加药物在基质或吸收位点的稳定性,提供稳定持续的释药,减少药物造成的刺激。Ueka ma 等[5]用环糊精和多糖来改变吗啡在兔直肠的吸收,将药物混合物置于中空的油性栓剂中。结果显示:吗啡经α2环糊精和β2环糊精包合后能增加直肠对吗啡吸收的速度和程度。但同时吗啡经γ2环糊精包合后药物的吸收则有所减少。联合应用黄单胞菌胶和α2环糊精能产生持续较高的吗啡血药浓度,其浓度-时间曲线下面积较单独使用吗啡提高了近4倍。
2.3 β2环糊精及其衍生物在中药领域中的应用2.
3.1 改善中药有效成分的溶解性,提高制剂的溶出速率和生物利用度:难溶性药物被环糊精包合后,能增加药物在水中的溶解度和制剂的溶出速率,进而改善药物的生物利用度和药
效。宋洪涛等[6]采用高效液相色谱法考察肉桂油2β2环糊精包
合物中桂皮醛的溶解度和体外溶出度,发现其包合物中桂皮醛在0.1mol/L 盐酸溶液、pH 6.6和pH 7.5磷酸盐缓冲液中的溶解度及体外溶出速率均比单一的桂皮醛有显著提高。采用研
磨法、超声波法和共沉淀法制备盐酸哌唑嗪的羟丙基2β2环糊
精包合物,羟丙基2β2环糊精与盐酸哌唑嗪形成包合物并使其
溶解度增加(226.4±3.0)%[7]
。槲皮素(Quercetin )是一种天然的具有多种生物活性的黄酮类化合物,由于其水溶性极小,
吸收差,稳定性低,易氧化为对人体有害的醌类物质,影响了其
临床应用,但与羟丙基2β2环糊精形成包合物,不仅能增加药物
的溶解度和溶解速率,还可以提高药物的生物利用度和稳定性[8]。2.3.2 防止挥发,提高中药制剂的稳定性:环糊精在中药制剂中应用最多的是包封挥发性成分。当挥发性成分被环糊精包封后,可防止其逸散,提高制剂的稳定性。环糊精将客分子包入其空腔内而起到保护性作用,即使外部条件(温度、pH 、溶
剂)发生改变,仍能保持药物的稳定。管慧等[9]
将妇康阴道泡腾片中挥发油用β2环糊精包合,改变了原工艺将处方有效成份蛇床子、莪术挥发油喷在颗粒上,压片,在放置过程中挥发油大量散失,影响疗效。结果:最优提取工艺条件为:加10倍量水,浸泡4h,提取挥发油6h;最佳包合工艺条件为:β2环糊精与油按10∶1(g:m l )配比,在40℃包合1h;在光、热、湿因素影响下,包合物中挥发油含量无明显变化,而混合物中挥发油含量明显下降,挥发性试验包合物的热失重比混合物小。许杨彪等[10]进行了连翘挥发油β2环糊精包合物稳定性的考察。实验采用饱和水溶液电动搅拌法制备连翘挥发油β2环糊精包合物,β2环糊精与连翘油的投料比为10∶1,以无水乙醇为溶媒,反应温度60℃,反应时间4h,连翘油得率为95%。稳定性实验表明,包合物的抗光解性、热稳定性和湿稳定性明显高于混合物。可见β2环糊精可有效防止连翘油挥发,提高其稳定性。3 讨 论
综上所述,随着医药现代化和工业化的进展,分子包合物的应用研究有很多报道,特别是在药剂领域的应用更令人瞩目。环糊精是改进药剂处方的有效辅料,尤其是越来越多新型环糊精衍生物的问世,其在药剂学上的应用,特别是在缓控释、透皮和黏膜给药系统及在中药制剂领域中的应用也在不断扩
大和深入。环糊精及其衍生物在新型给药系统中的应用对于开发研制药物新剂型、新品种有着良好的前景,因此进一步开发研究环糊精及其衍生物在药剂学上的应用技术,具有十分重要的意义。
参考文献
1 Betlach LS,Bertuo JB.B i oavailability of carba mazep ine:betacycl odextrin
comp lex in beagle dogs fr om hydr oxy p r opyl m e thylcellul ose matrix tab 2lets[J ].Eur J Phar m Sci,2004,22(2):201-207.
2 董亚琴,徐朝阳.羟丙基2β2环糊精对环扁桃酯的增溶效应[J ].海峡药学,2008,20(6):13-15.
3 Loftss on T,Gudmundsdottir H,Sigurj onsdottir JF,et al .Cycl odextrin s ol 2
ubilizati on of benz odiazep ines:f or mulati on of m idazola m nasal s p rayJ [J ].I nt J Phar m,2001,212(1):29.
4 Bary AR,Tucker I G,Davies NM.Considerati ons in theuse of hydr oxyp r o 2pyl 2b 2cycl odextrin in the f or mulati on of aqueous ophthal m ic s oluti ons of hydr ocortis oneJ [J ].Eur J Phar m B i ophar m,2000,50(2):237.
5 Uekama K,Kondo T,Naka mura K,et al .Modificati on of rectal abs or p ti on
of mor phine fr om holl ow 2typesupposit ories with a combinati on of al pha 2cycl oclextrin and viscosity 2enhancing polysaccharideJ [J ].J Ph 2ar m Sci,1995,84(1):15.
6 宋洪涛,郭涛,赵明宏,等.肉桂油2β2环糊精包合物的理化性质[J ].中国医院药学杂志,2003,23(1):12-14.7 刘龙孝,朱素燕.羟丙基2β2环糊精包合对盐酸哌唑嗪的增溶作用研究[J ].中国药学杂志,2006,41(2):122-125.
8 邵伟,许伟,李爱国,等.槲皮素与羟丙基2β2环糊精包合物的药物动力学研究[J ].中药材,2005,28(1):47-50.
9 管慧,薛桂蓬,刘宣麟.妇康阴道泡腾片中挥发油β2环糊精包合物
制备及稳定性研究[J ].新疆中医药,2007,25(3):76-78.
10 许杨彪,宋宁宁.连翘挥发油β2环糊精包合物稳定性考察[J ].中
成药,2008,30(6):936.
(收稿日期:2009-10-26)
?讲座与综述?
消化道手术中医源性脾损伤的原因及预防对策
张建民
作者单位:056002 河北省邯郸市第一医院外三科
【关键词】 医源性;脾损伤;原因;对策
【中图分类号】 R 7141255 【文献标识码】 B 【文章编号】 1674-3296(2009)24-0123-02 因消化道手术导致的医源性脾损伤临床上并非少见,严重可误将脾切除。如何避免医源性脾损伤的问题应引起临床外科医师的高度重视。笔者参考近年来国内有关文献,就医源性脾损伤的原因、处理和预防做一综述。1 发生率
回顾2000年以来国内有关文献针对消化道手术中医源性脾损伤发生情况的报道,医源性性脾损伤发生率就不同的医院差别较大。张轶斌[1]报道,因手术发生的脾损伤占同期脾损伤的21%,而许其威等[2]报道仅为16%。在各种原因所致的医源性脾损伤中,张彪等[3]报道26例,发生在结肠手术占31%(8/26),胃手术占27%(7/28),胰腺手术占15%(4/26);李留峥等[4]报道28例,发生在胃十二指肠手术占64%(18/
28),胆道手术11%(3/28),肝脏手术11%(3/28),结肠、直肠
手术7%(2/28)。这些统计数字足以令外科医师对医源性脾损伤保持高度的警惕性。
2 消化道手术中医源性脾损伤的常见原因
2.1 胃手术 有关文献报道胃手术中误伤脾脏是消化道手术
中发生医源性脾损伤最常见的原因之一。在胃手术过程中,尤其是近胃底部肿瘤切除或全胃切除中,为求得胃大弯及胃底部的充分暴露游离,过度盲目地牵拉脾胃韧带,导致脾脏上、下极包膜撕脱。在脾下极前方、脾门间与胃之间的大网膜有条索状增厚部分,称之为脾网膜束带,当向右向下或向前牵拉胃或网膜时,张力集中于此,即使小的外力牵拉也可导致脾下极或脾门撕裂[5]。
2.2 结肠、直肠手术 在手术操作时,尤其是低位直肠癌手术
中未松解结肠脾曲,为使结肠末端能够达到无张力肠吻合或为
栓剂的研究进展 【摘要】栓剂是古老剂型之一，栓剂不仅可以起局部治疗作用，还可以起全身治疗作用。近年来栓剂广泛应用于临床各科，应用筒单方便，效果明显可靠。对近年来栓刺的特点、处方组成、制备工艺、新型栓剂等方面进行了综述。随着新制药技术和新基质的不断出现，国内外对栓剂的研究及使用也显著增加，出现了很多新型栓剂，如中空栓剂、双层栓剂、泡腾栓剂等，中药栓剂也得到了一定发展。【关键词】栓剂；研究概况；综述；新剂型； 引言：栓剂是古老的外用固体制剂。在我国，汉代时期就已有对栓剂的记载。栓剂系将药物与适宜基质制成的有一定形状供腔道给药的固体制剂。随着栓剂新基质的不断出现和栓剂生产自动化的实现，栓剂现已生产的品种和数量都显著增加，如中空栓、泡腾栓、微囊栓、海绵栓、凝胶栓等新型栓剂，尤其中药栓剂不断涌现，栓剂的研发热潮仍在进行中。 1 .栓剂概述[1] 栓剂系指将药物和适宜的基质制成的具有一定形状供腔道给药的固 体状外用制剂。栓剂在常温下为固体，塞人人体腔道后，在体温下迅速软化，熔融或溶解于分泌液，逐渐释放药物而产生局部或全身作用。栓剂因使用腔道不同而有不同的名称，如肛门栓、阴道栓、尿道栓、喉道栓、耳用栓和鼻用栓等。目前，常用的栓剂有直肠栓和阴道栓。这两种栓剂的形状和大小各不相同。肛门栓的形状有圆锥形、圆柱形、鱼雷形等；阴道栓的形状有球形、卵形、鸭嘴形等；尿道栓呈笔形，一端稍尖。 2.栓剂分类 2.1按作用
分局部作用栓剂和全身作用栓剂。 2.2按应用部位 分直肠栓、阴道栓、尿道栓、脐栓、耳栓等，其中直肠栓和阴 道栓最为常见.Kyong-Hoon Eun等【2】曾用家兔做过栓剂直肠实验。2.3按形状大小 有圆锥形、圆柱形、鱼雷形和球形、卵形、鸭嘴形等，前者多为肛门栓，塞人肛门后，由于括约肌的收缩容易压人直肠内。后者多为阴道栓，亦称阴道弹剂，因相同重量的栓剂，鸭嘴形的表面积较大，因此以鸭嘴形较好。 2.4按基质 1．脂肪性基质，包括可可豆油、半合成甘油脂肪酸酯类、乌桕油和氢化油等。 2．水溶性及亲水性基质，包括甘油明胶、聚乙二醇类、吐温一6l等。 2.5按剂型 分双层栓剂、泡腾栓剂、微囊栓剂、中空栓剂、海绵栓剂、渗透泵栓剂、不溶性栓剂、凝胶栓剂等。【3】 3．栓剂作用特点【4】 栓剂给药的作用包括两个方面：其一为栓剂在腔道内起局部作用；其二为栓剂中的药物经由腔道吸收进入血液而发挥全身作用。局部作用主要为润滑抗菌、消炎、收敛、止痒、止痛局麻等作用，例如甘油栓，紫珠草栓及苯佐卡因栓等。这类局部作用是栓剂的特色和长处之所在，因其能够将药物直接送达病所。所以疗效显著，副作用小。全
糊精定义： 淀粉在受到加热、酸或淀粉酶作用下发生分解和水解时，将大分子的淀粉首先转化成为小分子的中间物质，这时的中间小分子物质，人们就把它叫做糊精。 β-环糊精(简称β-CD)是一种新型的药物包合材料，具环状中空筒型、环外亲水、环疏水的特殊结构和性质。由于其特殊的空间结构和性质，能与许多物质、特别是脂溶性物质形成包合物，目前被广泛应用于医药业和食品业， 环糊精的成分与作用： 环糊精是环糊精转葡萄糖基酶（CGTase）作用于淀粉的产物，是由六个以上葡萄糖以α—1,4—糖苷键连结的环状寡聚糖，其中最常见、研究最多的是α-环糊精（α-cyclodextrin）、β-环糊精（β-cyclodextrin）、γ-环糊精（γ-cyclodextrin），分别由六个、七个和八个葡萄糖分子构成，是相对大和相对柔性的分子。经X射线衍射和核磁共振研究，证明环糊精分子成锥柱状或圆锥状花环，有许多可旋转的键和羟基，有一个空腔，表观外型类似于接导管的橡胶塞。空腔部排列着配糖氧桥原子，氧原子的非键电子对指向中心，使空腔部具有很高的电子密度，表现出部分路易斯碱的性质。分子构型为葡萄糖的C-1椅式构型，在它的圆筒部有-CH-葡萄糖苷结合的O原子，故呈疏水性。葡萄糖的2位和3位的-OH基在圆筒的一端开口处，6位的-OH基在圆筒的另一端开口处，所以圆筒的二端开口处都呈亲水性，这样，环糊精的筒形体的部上层、中层、下层由不同的基团组成． 环糊精的性质有点类似淀粉，可以贮存多年不变质。在强碱性溶液中也可稳定存在，在酸性溶液中则部分水解成葡萄糖和非环麦芽糖。由于环糊精没有还原性末端，总的来说，其反应活性是比较低的，只有少数的酶能是它明显水解。环糊精在室温下的的溶解
环糊精在许多的大型行业中被适量使用。其中在食品、香料、医药、化合物拆分等方面有着很关键的作用，同时也可以模拟酶研究。由于在各个行业中起的作用不同，需要结合实际的应用行业来分析。 环糊精耐热，熔点高，加热到约200℃开始分解，有较好的热稳定性；无吸湿性，但容易形成各种稳定的水合物，所以对于一些食品或者药品起到了的固定和乳化的作用。因此我们的各个行业中也是离不开环糊精，同时也在不断研究环糊精的应用前景。 它的疏水性空洞内可嵌入各种有机化合物，形成包接复合物，并改变被包络物的物理和化学性质；可以在环糊精分子上交链许多官能团或将环糊精交链于聚合物上，进行化学改性或者以环糊精为单体进行聚合。 1、在食品饮料中，还可以起到乳化剂的作用，使香料油形成包结复合物，直接引入水溶液中使用，使食品内不相容的成份均匀混合，对着色剂可起到保护作用，免受日光、紫外光、气体、氧化、热冲击等彩响，大大延长褪色时间。此外对改进在食品系统中的加工工艺复合成分的传递性能以及改变固体食品的
质地及密度、改善食品口感等方面均有显著功效。 2、在医药行业：环糊精能有效地增加一些水溶性不良的药物在水中的溶解度和溶解速度，提高药物的稳定性和生物利用度；减少药物的不良气味或苦味；降低药物的刺激和毒副作用；以及使药物缓释和改善剂型。 3、在分析化学上: 环糊精是手性化合物，它对有机分子有进行识别和选择的能力，已成功地应用于各种色谱与电泳方法中,以分离各种异构体和对映体;在环保上：环糊精在环保上的应用是基于其能与污染物形成稳定的包络物，从而减少环境污染。 水溶性环糊精衍生物具有更强的增溶能力，对于不溶性香料、亲脂性农药有非常好的增溶效果；不溶性环糊精衍生物可应用于环境监测和废水处理等环保方面，如将农药包结于不溶性环糊精聚合物中,在施用后就不会随雨水流失；环糊精交联聚合物能吸附水样中的微污染物。农业上用改性环糊精浸种可能会改变作物生长特性和产量。
制剂新技术在药物制剂中的应用 摘要：药物制剂的发展阶段主要有5个，本文将对缓、控释制剂，靶向制剂等制剂新技术及其应用进行阐述。 关键词：制剂新技术应用靶向制剂缓、控释制剂 正文： 药物制剂的发展经历了5代。第一代是简单加工供口服与外用的膏丹丸散剂型；第二代是片剂、胶囊与气雾剂、注射剂、透皮制剂；第三代是缓、控释制剂；第四代是靶向制剂，靶向作为检测指标；第五代是智能型释药系统，主要是反映时辰生物技术与生理节律同步的脉冲给药，根据所接受的反馈信息自动调节释放药物量的自调试给药系统。 1、速度控制释药剂型 1)缓释制剂 是运用物理或化学方法将药物分散于凝胶、孔道骨架、包衣膜、树脂油液或微囊化，从而达到有规律缓慢释放药物目的。与相应的普通制剂比较，给药频率减少一半或给药频率有所减少，且能显著增加患者的顺应性的制剂。它的特点是能减少服药次数，减少用药总剂量，保持平稳的血药浓度，同时避免峰谷现象。属于这类制剂的较多，如已应用的长效土霉素颗粒、乙酰水杨酸缓释片、硫酸锌缓释剂等。微胶囊制剂是近年来发展较快的一类制剂，是用天然高分子物质或共聚物包裹药物而形成的囊状颗粒。这种微囊可改变药物颜色、形状、重量、体积、溶解性、反应性、耐久性、压敏性、热敏'性、光敏性、稳定性和易成形性等功能。但目前生产工艺上尚存在一些技术难题，有待进一步改进。被包裹的药物则可以是液体、固体或气体，如氯霉素、四环素、青霉素、乙酰水杨酸等近30类药已制成微囊。有人将磁性物质如磁铁矿微粉末(FeO-Fe2O2)同抗癌药物一起微囊化而制成方向性微型胶囊，主要用于癌症治疗[1]。 目前常见的缓释药物主要有心血管药物（如：波依定）、消化系统药物（如：洛赛克）、镇痛药（如：美施康定）、解热镇痛抗炎药（如：布洛芬缓释胶囊）。 2)控释制剂 按控释机理可分为以下几种: （1）渗透压控释体系是利用体系与环境渗透压差产生的恒速释药原理而设计的制剂。1975年Theeuwes首先提出了渗透泵概念。口服大多为片剂，非口服的有渗透泵栓、膜和眼用等。以口服渗透泵片(OT)为例，它是由半透膜、药物、渗透活性物质和推进剂组成，这些制剂不受环境pH和胃肠内容物影响。 (2)膜控制扩散系统是将水溶性药物及辅料包封于高分子生物惰性聚合物膜内，药物通过透性膜恒定、匀速而长时间地向外扩散释放。现已成功地用于口服、透皮、眼科等给药系统。该剂型由药物、辅料和包衣膜组成，其中包衣膜又由水不溶性膜材料、致孔剂和增塑剂组成。 (3)控制溶解释药制剂制备容易，组成简单，仅药物加辅料。它不仅使易溶药物保持恒速释放，同时也使难溶物快速、恒速溶解释放。如氯霉素控释眼丸等制剂。 (4)控制蚀解释放体系把药物用生物水溶可蚀性高分子材料包裹，进入胃肠道后吸水膨胀成凝胶状，阻止水份的渗入而保护其内的药物不致立即溶解，待凝胶逐渐溶解脱离后，药物方能溶解和释放出来，如已制成的乙胺嗪控制片。在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近恒速释放药物，（以零级或接近零级速度释药）[1]。 控释制剂的特点主要有恒速释药，减少了服药次数，能够保持稳态血药浓度，并避免峰谷现象，同时可避免某些药物引起中毒。目前常见的缓释药物主要有心血管药物（如：拜新同）、消化系统药物（如：洛赛克）、镇痛药（如：美施康定）、解热镇痛抗炎药（如：布洛芬缓释胶囊）。
环糊精在医药中的应用 Modified by JACK on the afternoon of December 26, 2020
糊精定义： 淀粉在受到加热、酸或淀粉酶作用下发生分解和水解时，将大分子的淀粉首先转化成为小分子的中间物质，这时的中间小分子物质，人们就把它叫做糊精。 β-环糊精(简称β-CD)是一种新型的药物包合材料，具环状中空筒型、环外亲水、环内疏水的特殊结构和性质。由于其特殊的空间结构和性质，能与许多物质、特别是脂溶性物质形成包合物，目前被广泛应用于业和食品业， 环糊精的成分与作用： 环糊精是环糊精转葡萄糖基酶（CGTase）作用于淀粉的产物，是由六个以上葡萄糖以α—1,4—糖苷键连结的环状寡聚糖，其中最常见、研究最多的是α-环糊精（α-cyclodextrin）、β-环糊精（β-cyclodextrin）、γ-环糊精（γ-cyclodextrin），分别由六个、七个和八个葡萄糖分子构成，是相对大和相对柔性的分子。经X射线衍射和核磁共振研究，证明环糊精分子成锥柱状或圆锥状花环，有许多可旋转的键和羟基，内有一个空腔，表观外型类似于接导管的橡胶塞。空腔内部排列着配糖氧桥原子，氧原子的非键电子对指向中心，使空腔内部具有很高的电子密度，表现出部分路易斯碱的性质。分子构型为葡萄糖的C-1椅式构型，在它的圆筒内部有-CH-葡萄糖苷结合的O原子，故呈疏水性。葡萄糖的2位和3位的-OH基在圆筒的一端开口处，6位的-OH基在圆筒的另一端开口处，所以圆筒的二端开口处都呈亲水性，这样，环糊精的筒形体的内部上层、中层、下层由不同的基团组成． 环糊精的性质有点类似淀粉，可以贮存多年不变质。在强碱性溶液中也可稳定存在，在酸性溶液中则部分水解成葡萄糖和非环麦芽糖。由于环糊精没有还原性末端，总的来说，其反应活性是比较低的，只有少数的酶能是它明显水解。环糊精在室温下的的溶解度从-25.6克不等，水溶液具有旋光性。环糊精的稳定性一般，200摄氏度左右时分解。 医药行业中糊精可作为药用糖的增稠剂和稳定剂也可作为片剂或冲剂的赋形剂和填充剂。 β—环状糊精及其应用 一、性能与特点： 倍他环糊精（β—环状糊精）是葡萄糖基转移酶作用于淀粉的产物，是白色结晶性粉末，是由7个葡萄糖单位经α糖键连接成环形结构的糊精。分子中间形成一个穴洞，穴洞具有独特的包接功能，能与许多种物质形
现代药剂学的发展 药剂学是研究药物剂型及制剂的一门综合性学科，其主要研究内容包括：剂型的基础理论、制剂的生产技术、产品的质量控制以及合理的临床应用，研究、设计和开发药物新剂型及新制剂是其核心内容。随着科学技术的飞速进步，特别是数理、生命、材料、电子和信息等科学领域的发展和创造，极大地推动了药剂学的发展，使药剂学从经验探索阶段步入了科学研究阶段。 现代药剂学的核心内容是：在现代理论指导下，应用现代技术开展药物剂型及制剂的研究，在完善和提高现有普通剂型及制剂的生产技术、质量控制的同时，药物传递系统（drug delivery system, DDS）的出现是药剂学领域中现代科学技术进步的结晶，大量新型药物剂型及制剂的问世是药剂学研究领域中取得突破性进展的重要标志性成果。 药剂学总体发展方向： ?基本理论（缓控释、透皮、靶向理论） ?新剂型、新制剂、新辅料（高分子胶束等） ?新技术、新机械和设备（粉末直接压片等） ?中药、生物技术药物制剂 剂型重要性（作用特点）： 1）剂量准确、给药方便 2）改变药理作用 3）降低毒副作用（“三小”：毒、副作用、剂量小） 4）增加稳定性 5）调节给药速度（“三效”：高、速、长效） 6）提高疗效（“三定”：定量、定时、定位） 药物制剂或剂型必须具备的基本要素：安全、有效、稳定、质量可控、使用方便综合现代药剂学研究领域中取得的主要成果，概括为：快速起效、缓控释和靶向性新技术、新制剂与新剂型。本文主要综述近年来现代药剂学研究领域中取得的新进展。 1．快速起效新技术、新制剂与新剂型 根据某些需及时治疗的疾病（如心绞痛等），尽管临床首选方案是采用注射给药，但该用药方案必须在医疗机构中实施，对处理远离医疗机构的突发性病例无能为力，虽然散剂、颗粒剂、泡腾制剂的冲服固然有快速起效作用，但携带和使用极为不便，因此，研制具有快速起效、携带方便的药物制剂及剂型是其主要研究方向，口腔、鼻腔和肺部给药系统为研究热点速释型口腔给药系统药物经口腔粘膜吸收直接入血，具有快速起效，生物利用度高（避免胃
关于环糊精的研究状况 摘要：本文综述了环糊精的发现过程，环糊精的理化性质，提出了环糊精的改性，阐述了环糊精在现阶段医药、食品、环境保护、电化学、以及化妆品等方面的广泛应用，特别是食品的应用，展望了其广泛的利用空间，提出了环糊精可能的应用领域。 Abstract:This paper reviews the discovery process cyclodextrin, physical and chemical properties ,put forward the modified cyclodextrin and use of cyclodextrin in medicine food,environmental protection ,electrochemical at present stage and cosmetics and so on are wide.Especially the application of food.The paper do not omly prospecte its extensive ues of space,but also show us the possibility application fields about cyclodextrins . 关键词：环糊精应用进展 Key words: cyclodextrin application progress 一环糊精的发现与发展 自1891年Villiers发现环糊精至今已逾百年，它已经发展成为超分子化学最重要的主题，其间包含着许多科学家和科技工作者的智慧和劳动。Villiers最早从芽孢杆菌属（Bacillus）淀粉杆菌（Bacillus amylobacter）的1kg淀粉消化液中分离出3g可以从水中重结晶的物质，确定其组成为（C6H10O5）2*3H2O,称其为—木粉。1903年，Schardingei用分离的菌株消化淀粉得到两种晶体化合物，确认他们与Villiers分离出的—木粉是同一物质，并用碘—碘化钾反应区别了a-环糊精（a-cyclodextrin）和b-环糊精(b-cyclodextrin)，这种用碘液反应判断a-,b-环糊精的方法至今沿用。Schardinger成功的分离出春芽孢杆菌，取名软化芽孢杆菌（Bacillus macerans），至今仍然是生产和研究中经常使用的菌种。为了纪念他对建立环糊精化学基础的贡献，环糊精也曾经叫沙丁格糊精。继Schardinger之后在环糊精化学研究中起领导作用的是Pringsheim，他发现这种结晶性糊精和它的乙酰化产物能结合各种有机物生成复合体（complexes），由于使用不合适的冰点降低法确定分子量，以及许多推测缺乏事实依据，这一时期的研究工作进展很慢[1]。 从发现到20世纪初Schardinger发表他的第一篇关于α-CD和β-CD后，由Norman Haworth领导的英国环糊精研究小组详细的解释了组成环糊精的个小物质的大小和形成过程。直到1932年，环糊精和各种有机物形成复合物的性质已经被发现[2]。从20世纪30年代中期到60年代末是环糊精化学发展的第二阶段。Freudenberg最先得到纯环糊精，并和他的合作者根据乙酰溴和多甲基化反应产物的水解结果汇同文献报道的数据，提出Schardinger糊精是葡萄糖单元以麦芽糖方式结合的环状分子，分子内只含a-1,4糖苷键。
生物药剂学的研究进展及展望 宗文君 2008357771967 摘要 通过回顾生物药剂学研究进展的几个方面的进程，加深生物药剂学的学习，进而对生物药剂学未来的发展进行展望。 关键词 生物药剂学研究进展、生物药剂学、生物药剂学展望、药物动力学的研究进展、苷类天然药物的生物药剂学研究进展。 药剂学与生物药剂学的发展 从1847年德国药师莫尔的第一本药剂学教科书《药剂工艺学》的问世，宣告药剂学已作为一门独立的学科。药剂学成为研究药物剂型的配制理论、生产技术、质量控制与合理应用的综合性技术科学。20世纪50年代后，由于科学的发展，特别是合成化学、微生物学、实验药理学、生物化学、物理化学和化学动力学的发展和渗入，使药剂学进入了用化学和物理化学基础来设计、生产和评价剂型，并用客观体外科学指标评定质量的时代，称为物理药剂学(physical Pharmaceutics)时代。20世纪60-70年代，药品质量的评定从体外论证扩展到体内，把药剂学推进到生物药剂学(biopharmaceutics)的新时代。20世纪80年代，由于合成和半合成化学药物的大量出现和应用，结果发现不少药物有毒副作用，以及致敏性、致突变性和致癌性等，药剂学又向临床质量评定方向前进而进入临床药学时代(clinical pharmacy)。临床药学的主要任务就是阐明药物在疾病治疗中的作用与相互作用及指导合理用药。20世纪90年代以来，由于分子药理学、生物药物分析、细胞药物化学、药物分子传递学及系统工程学等科学的发展、渗入以及新技术的不断涌现，药物剂型和制剂研究已进入给药系统(drug delivery system，DDS)时代，药物制剂设计和生产，体外的溶出与释放与体内药物在吸收、分布、排泄过程中的变化和影响都要用数据和图象来阐述，还要结合患者、病因、器官组织细胞的生理特点与药物分子的关系来反映剂型的结构与有效性，逐渐解决剂型与病变细胞亲和性的问题，所以21世纪的药剂学是药物制剂向系统工程制品发展的DDS 新时代。 药物动力学的研究进展 群体药物动力学群体药物动力学是研究药物动力学群体参数的估算，药物动力学参数群体值不仅是临床用药所必需，而且有可能成为新药评价的一个必备参数。药物动力学参数群体值的估算有两种方法，一种是传统的二步法，另一种是近年来发展的一步法。后者亦名Nonmen程序法，它把药物动力学参数在患者身上的自身变异及患者间的变异全估算在内。根据变异值的大小也可预估一些生理、病理因素对药物动力学参数的影响。因而更具优越性，在个体化给药中，Nonmen常与Bayesian反馈法结合使用。 时辰药物动力学时辰药物动力学是指同一剂量在l天内不同时间给予时药物处置出现显著变异。如多数脂溶性药物的吸收，清晨比傍晚吸收更佳，另外象单硝酸异山梨酯在清晨服用时所导致的体位性低血压最为明显，同时达峰时间也较其他时间给药为短。一些疾病并非1天24小时机体均需要同等水平的药物，如心脏病患者在凌晨发病较多，若制成脉冲式给药，可产生预防作用；相反，如药物浓度始终维持在同一水平却容易带来耐药性，例如硝酸甘油和许多抗菌素类药物；再如只有当血浆中糖分较高时才需要较高的胰岛素。人们开始研究能够自动感知血糖水平，以调节胰岛素释放速率的智能给药装置。
新型栓剂的研究进展 药学2班万国运 2010071202【摘要】栓剂系指药物与适宜基质制成的供腔道给药的固体状制剂，具有适宜的硬度和韧性，无刺激性，引入腔道后在体温条件下能熔融、软化或溶解，且易与分泌液混合，逐渐释放药物。栓剂既可起局部作用，也可通过吸收进入血液循环而起全身作用。栓剂用于局部治疗时，药物直接作用于病灶，并逐渐释放药物，与其他药物相比，作用时间长、作用强。用于全身治疗时，由于药物在直肠吸收，药物避免了首过效应和胃中酶的破坏，不但可减少药物的毒副作用，而且起效快，并可免去打针吃药之痛苦。由于栓剂疗效确切，且不易受其他条件影响疗效的发挥，因此人们自然而然地想把更多的药物制成栓剂。但传统的普通栓剂又不能满足这一要求，所以各国相继开发了一些新型栓剂，笔者通过查阅文献就几种常用的新型栓剂的研究进展做一概述。 【关键词】新型栓剂；中空栓剂；双层栓剂；缓释栓剂；微囊栓剂；泡腾栓剂；凝胶栓剂 栓剂亦称塞药或坐药，是一种传统剂型，在国内外都有悠久的历史。我国用栓剂治疗疾病最早可上溯至《史记》，后汉《伤寒论》中有载有蜜煎导方，就是用于通便的肛门栓，晋代《肘后备急方》载有鼻用栓剂和耳用栓剂。国外公元前1550年埃及的《伊伯氏纸 草本》中也有栓剂的记载[1] 。栓剂的发展很迅速，近年来，随着制 药新技术、新基质的出现，栓剂的研究及使用显著增加，出现了中空栓、双层栓、缓释栓、微囊栓、泡腾栓、凝胶栓等新型栓剂。 1. 中空栓剂
中空栓剂以空白或含药基质为外壳,中空部分填充液体或固体药物的一种栓剂。是1984年渡道善照等研制的新型栓剂，与普通栓相比，中空栓剂的栓壁薄，在2分钟内软化释放，起效远快，表明中空栓剂有释药速度快的优点；中空栓剂药量可以调整，在临床上预先制备中空栓剂外壳，据临床需要临时填充药物；对于治疗窗窄的药物，可根据血药浓度监测调整住院患者的用药方案，以确保疗效和减少不良反应，便于个体化用药；中空栓剂还可增加制剂稳定性[2] 。 Shegokar等[3] 在研究扑热息痛中空栓中加入辅料对药物在体内 释放的影响时得出当加入硫代琥珀酸二辛钠和微分硅胶可以延长扑热息痛释放时间，甘油酯和Capryol PGMC可作为佐剂来加快扑热息 痛的释放，增加疗效。李维等[4] 制备环丙沙星中空栓时，先配置 PVP不同浓度溶液待用，将半合成脂肪酸脂 (基质 ) 适量, 置合适容器中, 于 60 ℃水浴中融化后搅匀。采用内加辅料法将融化好的基质迅速注入涂有液体石蜡的栓模中, (栓模中心部分有一空心管) , 于室温 20 ℃静置两分钟, 形成空腔, 于空腔内定量注入 0.3 ml PVP液和环丙沙星原料药, 尾部封基质并刮平, 启模即得。外加辅料法: 融化好的基质按定量加入0.3 ml/粒 PVP液, 搅匀, 迅速注入中心有一空心管栓模中, 室温静置两分钟, 空腔内加环丙沙星,尾部封基质并刮平, 启模即得。研究结果显示该中空栓的制备对提高在胃内易受消化液影响的药物及难溶性药物的生物利用度问题具有 非常重要的临床意义。吴德敏等[5] 取半合成脂肪酸甘油酯适量于60℃ 水浴中融化，加入4%的吐温80，再加入过100 目筛的氨基葡萄糖细粉，搅拌均匀，注入事先消毒灭菌并涂抹甘油的栓模中，冷凝后
药物制剂的研究开发现状及展望（提纲）中国药科大学平其能教授 一、新制剂品种的开发 除片剂和胶囊等常用剂型外，从多种剂型、多种用药新途径和新方法考虑开发制剂以提高药效，减低副作用，改善病人用药顺应性，是开发新制剂的一个重要方面。如将雌二醇、黄体酮、甲地孕酮等开发成软胶囊，将硫酸沙丁胺醇等药物开发成鼻腔给药制剂、雾化吸入剂等，将阿昔洛韦和环孢素分别制备成缓释制剂和微乳制剂等。 儿童及老人用制剂如滴剂和栓剂，五官科用制剂如牙线、毫微粒、口胶剂、眼胶剂以及速溶、速效制剂等都是具有治疗或技术特色的制剂。除分散片外，还有多种剂型可达到速溶和速效。如含水溶性药物的软胶囊和滴剂，可溶性包合物制剂，固体分散物制剂，可溶性片等。 研究复方制剂也是国外制剂行业的重要方向。大量的OTC药物是复方制剂。与普通制剂开发相比较，国内的复方制剂较少，对开发复方制剂应有充分的临床用药依据和药效学依据，对开发治疗危重疾病的复方制剂应充分调研。开发原则是应有协同作用，减少副作用。 二、口服缓释及控释制剂的发展 缓控释制剂不断增加，对其技术及质量的要求也不断提高。国外对这类制剂发展提出了更高要求，即从仅要求平稳血药浓度发展到以提高病人在疾病状态下的药效为目标。开发这类产品应解决三个关键的问题：①该制剂能否提高治疗值？即该制剂能否有治疗需要的释药速度、释药时间及部位或靶位？②该制剂如何达到以上要求？即对上述释药特征是否优化？是否经药效学和药理学实验取 得了药动学与药效学的相关，特别是在疾病状态下的相关？③该制剂选择的剂型和技术是否对以上特征最适合？是否包括了对经济学、方便用药和制定剂量方案等方面的综合考虑。按此标准，仅有很少缓控释制剂符合要求。 但从现有开发角度，缓控释品种大大增加。许多作用强的药物、半衰期很短或很长的药物、抗生素药物、成瘾性药物均制成缓释制剂以适应特殊医疗应用。发展1天1次给药的缓释及控释品种、复方缓释及控释制剂、液体缓释及控释制剂是今后的重要趋势。 三、注射给药剂型 1、注射用微球发展注射用微球的主要目的是为了达到缓释、长效。1986年法 国Ipsen上市肌注曲普瑞林-聚丙交酯-乙交酯微球；此后又陆续生产了醋酸亮丙瑞林、布舍端林和米特瑞林肌注微球。正在研究的其它微球制剂有皮下注射的生
学校代码： 学号： 陕西省中医药大学 学生毕业论文 论文题目： 学生姓名： ___ 赵公权__________ 专业： ____________________ 班级： ____________________ 指导老师： _____张晓蓉老师__________ 二○一六年八月
目录 文题 (3) 署名 (3) 摘要 (3) 关键词 (3) 1 中药剂型与制剂的研究进展 (3) 2 新技术、新工艺、新辅料的研究进展 (8) 3 致谢 (12) 4 参考文献 (12)
中药制剂技术研究进展 赵公权 （陕西中医药大学药学专业2014级） 摘要:本文从中药剂型与制剂的研究进展、新技术新工艺新辅料的研究进展两个方面回顾了我国近几十年来中药制剂的发展历程,对文献追踪、整理分类、分析归纳。 关键词:中药制剂、缓释制剂、长效制剂、靶向给药体系 中医中药是中华民族灿烂文化和重要组成部分,是我国目前在世界上最有影响的学科领域之一,在祖国传统医药理论指导下生产应用的中药,为人类健康与发展作出了积极的贡献,中医中药在防病治病、康服保健方面显示出的独特优势和魅力,以及中药所产生的特有疗效与作用,受到国内外医药学界越来越广泛的重视。现代科学技术的发展,推动了中药事业的不断进步,中药生产摆脱了过去的作坊式的生产方式,广泛采用现代科学技术,应用新工艺、新辅料、新设备,研究开发了中药新剂型,制备生产新制剂,从而从根本上改变了中药制剂领域的落后面貌,从整体上提高了中药水平,确保中药制剂的质量、疗效与稳定性,为中药实现现代化,走向世界参与国际竞争,奠定了坚实的基础。 1、中药剂型与制剂的研究进展
综述专论 化工科技,2010,18(5):69~72 SCIEN CE &T ECHN O LO GY IN CH EM ICA L I NDU ST RY 收稿日期:2010 06 12 作者简介:廖才智(1989-),男,浙江杭州人,合肥工业大学化学工程学院本科生,主要研究方向为高分子纳米复 合物合成。 环糊精的应用研究进展 廖才智 (合肥工业大学化学工程学院,安徽合肥230009) 摘 要:对环糊精的发现和发展做了简单概述,介绍了 环糊精的筒结构及其特点。综述了国内外对 环糊精在生态环境治理和改善方面、药物制剂药性改进方面、高分子聚合物合成方面应用研究的最新研究进展。总结了如今 环糊精研究中存在的问题,对 环糊精未来发展作了展望。 关键词: 环糊精;应用;生态环境;药物制剂;高分子 中图分类号:T Q 04141+.8 文献标识码:A 文章编号:1008 0511(2010)05 0069 04 环糊精(Cyclo dexty in,CD)是由环糊精葡萄 糖残基转移酶(Cyclodex tringly co syltransfer ase,CGT ase)作用于淀粉、糖原、麦芽寡聚糖等葡萄糖聚合物而形成的,由6~12个D 吡喃葡萄糖基以 1,4 葡萄糖苷键连接而成的环状低聚糖。最常见主要有环糊精 、 、 三种。1891年,Villier 首先从Bacillus amy lobacter 作用过的土豆淀粉里分离出环糊精,当时他把这种物质命名为 cellu losine 。多年之后,Schardinger 又分离得到2种晶体状物质,它们被分别命名为 crystalline dextrin 和 cry stalline dextrin 。早在20世纪30年代就对环糊精进行了基础研究,但进展较慢。随着研究的深入,证实了环糊精能形成包埋复合物,20世纪50年代,环糊精包埋复合物的研究趋于成熟,开始在某些领域得到应用。在三种环糊精中, 环糊精应用最为广泛,其结构如图1。 图1 环糊精的结构 环糊精( Cyclodex ty in)是由7个葡萄糖 分子连续成的环状结构化合物,主体构型像个中 间有空洞,两端不封闭的筒。在空洞结构中,空腔内由于受到C !H 键的屏蔽作用形成了疏水区。较大开口端(上端)由C 2和C 3的仲羟基构成,较小开口端(下端)由C 6的伯羟基构成,具有亲水性。在环境中稳定,但在强酸介质中易发生裂解。有较好的热稳定性,加热到约200?开始分解。由于其无还原端,没有还原性;容易形成各种稳定的水合物,无吸湿性;能在醇及水溶液中很好地结晶。可以将环糊精交链于聚合物上以环糊精为单体进行聚合或将官能团交链于环糊精分子上进行化学改性[1]。 利用这个特殊的筒结构, 环糊精可与许多无机、有机分子结合成主客体包合物,并能改变被包合物的化学和物理性质,具有保护、稳定、增溶客体分子和选择性定向分子的特性[2] ,因而在食品、环境、医药、高分子合成、化妆用品、化学检测等方面都有广泛的应用。 1 环糊精在生态环境中的应用 由于 环糊精的空腔内侧的两圈氢原子(H 3和H 5)及一圈糖苷键的氧原子处于C !H 键屏蔽之下,环糊精内腔是疏水的,而环糊精分子的外侧边框则由于羟基的聚集而呈亲水性。利用这种特殊的分子结构, 环糊精可以与多种客体化合物形成包合物,因而在生态环境领域, 环糊精的应用研究也成了热点。 1.1 农药污染物治理、农药残留检测 随着科技的进步,农药在农业上得到了广泛
精定义： 粉在受到加热、酸或淀粉酶作用下发生分解和水解时，将大分子的淀粉首先转化成为小分子物质，这时的中间小分子物质，人们就把它叫做糊精。 环糊精(简称β-CD)是一种新型的药物包合材料，具环状中空筒型、环外亲水、环内疏水的特殊结构和性质。由于其空间结构和性质，能与许多物质、特别是脂溶性物质形成包合物，目前被广泛应用于业和食品业， 环糊精的成分与作用： 糊精是环糊精转葡萄糖基酶（CGTase）作用于淀粉的产物，是由六个以上葡萄糖以α—1,4键连结的环状寡聚糖，其中最常见、研究最多的是α-环糊精（α-cyclodextrin）、β-环β-cyclodextrin）、γ-环糊精（γ-cyclodextrin），分别由六个、七个和八个葡萄糖分子构相对大和相对柔性的分子。经X射线衍射和核磁共振研究，证明环糊精分子成锥柱状或圆锥，有许多可旋转的键和羟基，内有一个空腔，表观外型类似于接导管的橡胶塞。空腔内部排糖氧桥原子，氧原子的非键电子对指向中心，使空腔内部具有很高的电子密度，表现出部分碱的性质。分子构型为葡萄糖的C-1椅式构型，在它的圆筒内部有-CH-葡萄糖苷结合的O原呈疏水性。葡萄糖的2位和3位的-OH基在圆筒的一端开口处，6位的-OH基在圆筒的另一端，所以圆筒的二端开口处都呈亲水性，这样，环糊精的筒形体的内部上层、中层、下层由不团组成． 环糊精的性质有点类似淀粉，可以贮存多年不变质。在强碱性溶液中也可稳定存在，在酸性则部分水解成葡萄糖和非环麦芽糖。由于环糊精没有还原性末端，总的来说，其反应活性是的，只有少数的酶能是它明显水解。环糊精在室温下的的溶解度从-25.6克不等，水溶液具性。环糊精的稳定性一般，200摄氏度左右时分解。 药行业中糊精可作为药用糖的增稠剂和稳定剂也可作为片剂或冲剂的赋形剂和填充剂。
药物新剂型的研究进展 一、 1.近几十年来，随着各专业学科的迅速发展，药物 制剂的研究与生产也相应发展迅速，新工艺、新设备不断出现。各种剂型品种数量猛增，产品的纯度质量、稳定性有了提高，同时，随着科学与人民生活水平的不断提高，原有的剂型和制剂已不能满足用药水平提高的要求，如高效、长效、低毒和控释等。但药物的新剂型可以改善它们的有效性，延长药物作用时间，提高药物对作用部位的选择性，减少病人必须同时服用药物的数量,从而提高了药物的有效性及安全性。 2.药物剂型的发展经历了五个阶段:传统剂型,常规剂型, 缓控剂型,靶向剂型,时间定时释药剂型.后三阶段是近二三十年才发展起来的药物新剂型,也可以称为控释给药系统 二.目前,药物的新剂型主要有以下几种. 1.、微型胶囊剂：简称微囊剂，系用天然或合成的高分子材料将固体或液体药物包裹而成的直经为1～500微米的微小胶囊。微型胶囊剂有很多优点，首先，经微囊化处理的药物，外层覆盖着一层高分子膜，减少了药物与外界接触的机会，对于遇空气易氧化变质的物质可起到
保护作用，利于贮存，同时也遮盖了药物的不良气味。其次药物用高分子物质包裹后，在消化道中一般不被消化液溶解，药物释放时首先体液渗入微囊，溶解囊内的药物，然后顺着囊膜内外的浓度差向外扩散，直至内外浓度达到平衡，这可达到延长药物疗效的作用时间。 2、透皮给药系统：是指将药物制成可贴于皮肤的控释剂型，药物经皮肤吸收而起全身治疗作用，该系统给药方便，不受胃肠道因素的影响，药物的吸收代谢个体差异较小，有利于设计给药剂量，并可随时终止给药，病人乐于接受。 3、气雾剂：系指将药物制成液体、混悬剂或乳浊液与适宜的压缩气体（如氟利昂、二氧化碳及氮气等）装于具有阀门系统的耐压密闭容器中，使用时借气体压力将内容物呈雾粒喷出的制剂。如治疗哮喘的喘乐宁气雾剂，使用时只要将喷射口对准口腔，在吸气时按动阀门，药物即可被吸入气道。 4、膜剂：系将药物溶解或均匀分散在成膜材料中制成薄膜状剂型，可供口服、口含、舌下给药，眼结膜囊内及体内植入。多用于皮肤及粘膜创伤、烧伤或炎症表面的覆盖等。膜剂的特点为药物含量准确、稳定性好、重量轻、体积小、应用方便，可适合多种给药途径应用。 5、脂质体：或称类脂小球，是将药物包封于类似脂质双分子层形成的薄膜中间所制成的超微球载体制剂。
β-环糊精的结构、制备、功能及在化工中应用 内容提要首先介绍环状糊精的发展现状，在详细说明β-环状糊精的结构，再详细说明β-CD的制备方法，由β-CD的结构所决定的其性质和功能，最后介绍β-CD在精细化工工业中的应用。 关键词环状糊精β-CD 淀粉包络 名词解释[淀粉]淀粉是白色无定形粉末，它是由直链淀粉支链淀粉两部分构成。 [糊精]淀粉经不同方法降解的产物（不包括单糖和低聚糖）统称为糊精，工业上生产的糊 精产物有麦芽糊精、环状糊精和热解糊精三大类。 [淀粉酶]水解酶的一种，可以催化水解反应。 虽然早在20世纪初就已有关于环状糊精的报道，但对于环状糊精的结构和其独特的理化性质的研究还是近几十年的事。20世纪70年代初，随着生产环状糊精酶（环状糊精葡萄糖基转移酶，简称CGT-ase）的细菌被发现，环状糊精才开始进入工业化生产。目前，日本在环状糊精的生产与应用方面处于世界领先水平，是国际市场上环状糊精的主要出口国，其环状糊精年增长率在100%左右，主要应用于医药、食品等行业。我国自20世纪80年代起也开始进行了少量试产，但产量和质量都难以满足市场需求，因此，在环状糊精生产和应用研究方面前景都十分广阔。 一、结构 淀粉经用嗜碱芽孢杆菌发酵发生葡萄糖基转移反应(工业上用软化芽孢杆菌（Bacillus macerans）和嗜碱芽孢杆菌（Alkalophilic bacillus）产生环糊精葡萄糖基转移酶)得环状分子，称为环状糊精，有三种产品，分别由6、7和8个脱水葡萄糖单位组成，称为α-、β-和γ-环状糊精，具有独特的包接功能。生产以上糊精用湿法工艺。 环状糊精（cyclodextrin，简称CD）是由六个以上葡萄糖通过α-1,4糖苷键连接而成的环状麦芽低聚糖。它一般由6~12个葡萄糖组成，其中以含6~8个葡萄糖分子的α-CD、β-CD及γ-CD最为常见，其结构式见下图，其主体构型像一个中间有空洞、两端不封闭的圆桶。 n=4 α–环糊精；n=5 β-环糊精；n=6 γ-环糊精 环状糊精结构式简图 β-环糊精分子为立体结构，环中间有空洞，各伯羟基都位于空洞外面下边缘，各仲羟基都位于空洞外面上边缘，所以外边缘具有亲水性或极性。空洞内壁为氢原子和糖苷键氧原子，为疏水性非极性的。从水中结晶出来的β-环糊精空洞被水分自占据。这部分水易被极性教水低的分子所取代，取代分子非极性越高，越易取代水分子，形成包接络合物。 β-CD外观是白色结晶粉末，带甜味，低浓度时比蔗糖略甜。它在水中溶解度随温度上升而升高，不溶于甲醇、乙醇、丙醇和乙醚等有机溶剂。β-CD并无一定熔点，在200摄氏度时开始分解。它与β-淀粉酶反应不能水解，它与无机酸反应可以水解成葡萄糖和一系列麦芽低聚糖。 环状糊精生产的主要原料为淀粉，其生产工艺分三个阶段。第一阶段是制备生产环状糊精的环糊精葡萄糖基转移酶；第二阶段是利用该酶作用于淀粉糊产生环状糊精；第三阶段是环状糊精的提取和
?讲座与综述? 环糊精及其衍生物在中西药物制剂中的应用进展 段秀芬,郄素会,张浩 作者单位:050051 石家庄市,河北医科大学第三医院药剂科(段秀芬、郄素会);050091 石家庄市,河北医科大学体育部(张浩) 【关键词】 环糊精类;药用制剂;应用;进展 【中图分类号】 R 943 【文献标识码】 A 【文章编号】 1674-3296(2009)24-0122-02 环糊精(cycl odextrin,C D )是6个以上葡萄糖分子单元通过α21,4糖苷键连接而成的环状聚合体,具有空腔结构,是良好的天然合成包合材料。近年来包合技术在医药领域中的应用日益广泛,其中应用较多的是β2环糊精(β2CD )及其衍生物。小分子药物与β2环糊精制成环糊精包合物后,能显著地改善药物理化性质,解决有些中药制剂生产中遇到的诸多困难,为药物新制剂、新剂型的发展提供了有效手段。1 环糊精的结构 经结构分析确定构成环糊精分子的每个D (+)2吡喃葡萄糖都是椅式构象,且各葡萄糖单元均以α21,42糖苷键结合成环。由于连接葡萄糖单元的糖苷键不能自由旋转,环糊精不是圆筒状分子而是略呈维形的圆环。其中,环糊精的伯羟基围成了锥形的小口,而其仲羟基围成了锥形的大口。空腔内部排列着配糖氧桥原子,氧原子的非键合电子指向中心,使空腔内具有很高的电子密度,因而表现出某些路易斯碱的性质。吡喃葡萄糖环C 23,C 25氢原子位于空腔内并覆盖了配糖氧原子,使空腔内部成为疏水空间,因此其内腔是疏水性的,且极性很小。环糊精分子这一结构决定了其具有某些特有的物理、化学性质。其中与客体分子形成包合物是环糊精重要的性质之一。2 环糊精及其衍生物在药物制剂中的应用 2.1 增加药物的溶解度 环糊精衍生物羟丙基2β2环糊精具 有高亲水性,有利于药物在胃肠道的快速溶解,从而使难溶性药物的溶解度提高,生物利用度提高,据此可以制成速释制剂;而疏水性环糊精及其衍生物可用于缓解水溶性药物的溶解度这对多肽和蛋白质类药物尤为重要,可以制成缓释制剂。 Betlach 等[1] 用22羟丙基2β2环糊精包合卡马西平,研究了包合 物在狗口服后的释放性能,发现包合物药时曲线下面积是市售片的5.6倍,市售片的平均达峰时间为1.4h,而包合物仅为 015h,表明22羟丙基2β2环糊精对药物具有良好的增释作用。 董亚琴等[2] 探讨了羟丙基2β2环糊精对环扁桃酯的增溶作用。 采用紫外-可见光分光光度仪测定包合物中环扁桃酯的含量; 利用相溶解度法测定羟丙基2β2环糊精-环扁桃酯的包合物的形成常数。结果显示经羟丙基2β2环糊精包合后环扁桃酯在水 中的溶解度最高可达包合前的280.92倍,包合物的形成常数 K =882.2L /mol 。羟丙基2β2环糊精可显著提高环扁桃酯在水 中的溶解度。2.2 环糊精包合物在黏膜系统中的应用 生物黏膜种类不同,环糊精包合物中药物的渗透能力会有很大的变化。2.2.1 在鼻腔黏膜给药系统中的应用:鼻腔黏膜上皮下层有丰富的毛细血管及毛细淋巴管,能使药物迅速吸收进入体循环。因此药物在鼻腔的吸收存在一定优势。环糊精是鼻腔黏 膜给药系统的有效载体。Loftss on 等[3]将咪达唑仑经碘丁醚2 β2环糊精(14%,mg/m l )包合后,加入羟丙基甲基纤维素(011%,mg/m l )和其他辅料制成鼻腔喷雾剂(pH4.3),对6位健康受试者(按0.06mg/kg )进行施药,同时以静脉注射2mg 咪达唑仑作为对照,施药6h 后收集血样进行测定。结果显示包合物喷雾剂中药物吸收迅速,达峰时间为(15±2)m in (口服给药的达峰时间为30m in ),药物的绝对生物利用度为(73±7)%。2.2.2 在眼部黏膜给药系统中的应用:用环糊精制成包合物进而制成滴眼剂,能提高药物的溶解度,增加药物的化学稳定性,减少眼用药物的刺激性,增加眼用药物的渗透性。眼用制剂载体材料的眼部刺激性应当很小,从而防止眼睛反射性的眨眼、流泪而使药物过快被清除。在滴眼剂中亲水性的环糊 精,尤其是羟丙基2β2环糊精和碘丁醚2β2环糊精显示出对眼睛 的无毒性和良好的耐受性。有研究将氢化可的松制成羟丙基2β2环糊精包合物水溶液,并将其分为2份,其中一份不加入其他辅料,于另一份中加入黏膜黏附剂玻璃酸钠,同时以氢化可的松混悬液作为对照。将3种制剂以局部给药形式施于兔眼。结果显示与对照组相比,空白的氢化可的松包合物溶液的生物利用度提高了55%～75%,而加入玻璃酸钠对氢化可的松包合物的吸收影响不大[4]。2.2.3 在直肠黏膜给药系统中的应用:环糊精用于直肠黏膜给药系统能增强直肠对药物的吸收。一方面是因为环糊精可以促进药物从制剂基质中释放;另一方面可以增加药物对黏膜的通透性,增加药物在基质或吸收位点的稳定性,提供稳定持续的释药,减少药物造成的刺激。Ueka ma 等[5]用环糊精和多糖来改变吗啡在兔直肠的吸收,将药物混合物置于中空的油性栓剂中。结果显示:吗啡经α2环糊精和β2环糊精包合后能增加直肠对吗啡吸收的速度和程度。但同时吗啡经γ2环糊精包合后药物的吸收则有所减少。联合应用黄单胞菌胶和α2环糊精能产生持续较高的吗啡血药浓度,其浓度-时间曲线下面积较单独使用吗啡提高了近4倍。 2.3 β2环糊精及其衍生物在中药领域中的应用2. 3.1 改善中药有效成分的溶解性,提高制剂的溶出速率和生物利用度:难溶性药物被环糊精包合后,能增加药物在水中的溶解度和制剂的溶出速率,进而改善药物的生物利用度和药 效。宋洪涛等[6]采用高效液相色谱法考察肉桂油2β2环糊精包 合物中桂皮醛的溶解度和体外溶出度,发现其包合物中桂皮醛在0.1mol/L 盐酸溶液、pH 6.6和pH 7.5磷酸盐缓冲液中的溶解度及体外溶出速率均比单一的桂皮醛有显著提高。采用研 磨法、超声波法和共沉淀法制备盐酸哌唑嗪的羟丙基2β2环糊 精包合物,羟丙基2β2环糊精与盐酸哌唑嗪形成包合物并使其 溶解度增加(226.4±3.0)%[7] 。槲皮素(Quercetin )是一种天然的具有多种生物活性的黄酮类化合物,由于其水溶性极小,