胰岛素药物制剂的研究进展
【摘要】胰岛素为一种多肽激素，作为一种降血糖生化药,治疗糖尿病自1923年已有70多年的历史。但是近年来, 发现胰岛素使用不便，顺应性差等缺点。因此，医学工作者开发、研制了胰岛素一些新剂型。本文综述了胰岛素的注射剂、口服剂、透皮制剂、肺部吸入剂等几种给药途径的新剂型。
【关键词】胰岛素；糖尿病；口服给药；口腔给药；肺部给药；透皮剂
【中图分类号】r756【文献标识码】b【文章编号】
1005-0515(2011)01-0132-02
胰岛素是胰腺β细胞分泌的一种蛋白质类激素，具有降血糖的作用，胰岛素不仅是治疗ⅰ型糖尿病所必不可少的药物，同时也能够有效的治疗ⅱ型糖尿病。糖尿病的治疗一直以来主要以注射途径给药，给长期用药的病人带来诸多不便和痛苦，并且，由于胃肠道酶的作用，口服制剂生物利用度低。因此，如何改善胰岛素制剂，提高其顺应性、疗效以及安全性等各个方面已成为药物研究者的主要研究方向。近些年，随着医疗科学的不断发展，胰岛素制剂的剂型出现了较为明显的变化。
1 胰岛素注射制剂
诺和锐是采用重组dna技术获得的新型速效胰岛素类似物。餐后应用诺和锐为控制血糖的有效途径[1]。餐后15min注射所提供
在不改变INS活性前提下制备以多聚体形式存在的INS，内含过量球蛋白，鱼精蛋白，调pH至3，使之成为可溶性溶液，其缺点①刺激性大，加入外源性蛋白具有抗体性。②其起始时间慢，持续时间长而难确定其满意剂量，造成吸收和药效不稳定［4］。 1.4 预混胰岛素 含有标示百分比的速效胰岛素和中效胰岛素。诺和灵30R是含30%的短效Ｒ和70%的中效N胰岛素；诺和50R是含50%的短效R和中效N胰岛素；优泌林70/30是含30%的短效R和70%的中效N胰岛素；缺点：由于是预混，只有有限的混合方案，对于一些比较特殊的混合要求难以达到［5］。 2 非注射胰岛素制剂 长期频繁注射胰岛素给患者带来很大痛苦和不便，同时易导致低血糖，皮下脂肪萎缩等不良反应。多年来，国内外药学家一直致力于胰岛素非注射方式新剂型的研究，其制剂品种有肺部吸入制剂，口服或口腔黏膜吸收给药制剂，透皮制剂、泵、微囊、脂质体等［6］。 2.1 吸入制剂 （1）经肺吸收前吸入胰岛素有2种剂型，干粉状和可溶性液体两种，使用时经雾化由肺泡吸收。肺表面积大且渗透性好，故肺成为胰岛素给药的理想途径。通过吸入给药能有效地释放大分子药物，这些药物可达到肺深部的肺泡，在此可被迅速吸收进入血液循环。多项研究表明，吸收性胰岛素气雾剂能够明显降低空腹及饭后血糖，口服降糖药疗效差的患者联用胰岛素气雾化能够明显的改善血糖。目前主要的吸入胰岛素产品有辉瑞公司的胰岛素干粉制剂，Exubera、诺和诺德公司的吸入型液体配方制剂，NN1998（AERX IDMS）、礼来公司的吸入干粉剂、Alkermes公司的AIR肺部药物输送制剂。Exubera系一作用迅速的胰岛素干粉吸入剂，正在研究应用于1型和2型糖尿病治疗。Bindra等研究发现，使用Exubera 的患者HbA1浓度降至7%（与注射组相比）［7］。AERX系统使用将胰岛素液体雾化后，从具有数以百计激光打孔的喷嘴中喷出，吸入的胰岛素起效非常快［8］。研究表明经AERX. IDMS吸入胰岛素起效时间与皮下注射Aspart虽无明显差异，但明显比皮下注射常规人胰岛素短，而持续时间与皮下注射常规胰岛素无明显差异，但比皮下注射Aspart长。AIR系统采用许多常用的辅料制成微粒，几何粒径为5～30μm，气动力学粒径为1～5μm，AIR的大几何粒径和小气动力学粒径其他普通肺部给药制剂具有以下优点：在相同质量的情况下，大粒子所需分散力较小粒子小得多［9］。 2.2 口服制剂 传统的胰岛素为皮下注射，胰岛素在外周血管滞留较长，不能模拟生理性胰岛素分泌，且具有创伤性，其吸收也因注射部位、深度、皮温、运动甚至烟酒等因素而受影响，此外，使用不方便，病人依从性差。口服胰岛素模拟生理性胰岛素分泌，用药方便，但其存在以下障碍：胰岛素分子过大且为亲水性故不能通过黏膜；胃肠道摄取胰岛素的生物利用度极低，胃肠道内胰岛素被酶分解并发生化学降解。目前有多种措施可克服以上问题，如利用吸收促进剂、黏膜表面活化剂及溶血卵鳞脂等造成肠壁损伤而增加其通透性，有些螯合剂能与肠黏
胰岛素抵抗（胰岛素敏感性） 一：什么是胰岛素抵抗 胰岛素抵抗（英语：insulin resistance），是指脂肪细胞、肌肉细胞和肝细胞对正常浓度的胰岛素产生反应不足的现象，亦即这些细胞需要更高的胰岛素浓度才能对胰岛素产生反应。 在脂肪细胞内，胰岛素抗性导致储存的甘油三酸酯的水解，进而提高血浆内自由脂肪酸的含量。在肌肉细胞内，胰岛素抗性降低葡萄糖的吸收；而在肝细胞内，降低葡萄糖的储备，两者共同导致血糖含量的提高。胰岛素抗性引起的血浆中高胰岛素和高糖含量经常导致代谢综合征、痛风和2型糖尿病。 胰岛素抵抗理论结束了用胰岛素分泌不足来解释糖尿病的历史。更真实地再现了人体的复杂性，为行为医学技术进入提供了学术支持。更科学的为指导糖尿病患者运动指明了方向。 二：胰岛素抵抗的形成原因 导致胰岛素抵抗的病因很多，包括遗传性因素或称原发性胰岛素抵抗如胰岛素的结构异常、体内存在胰岛素抗体、胰岛素受体或胰岛素受体后的基因突变(如Glut4基因突变、葡萄糖激酶基因突变和胰岛素受体底物基因突变等)，原发性胰岛素抵抗大多数是由于多基因突变所致，并常常是多基因突变协同导致胰岛素抵抗。 除了上述遗传因素之外，许多环境因素也参与或导致胰岛素抵抗，称之为继发性胰岛素抵抗，如肥胖(是导致胰岛素抵抗最主要的原因，尤其是中心性肥胖；这主要与长期运动量不足和饮食能量摄人过多有关，2型糖尿病患者诊断时80%伴有肥胖)、长期高血糖、高游离脂肪酸血症、某些药物如糖皮质激素、某些微量元素缺乏如铬和钒缺乏、妊娠和体内胰岛素拮抗激素增多等。 另外还有原因是肿瘤坏死因子a(TNF-a)增多。TNF-a活性增强可以促进脂肪分解引起血浆FFA水平增高，抑制肌肉组织胰岛素受体的酪氨酸激酶的活性，抑制IRS-1的磷酸化和Glut4的表达，从而导致胰岛素抵抗和高胰岛素血症。近年来尚发现脂肪细胞能分泌抵抗素( resistin )，抵抗素可降低胰岛素刺激后的葡萄糖摄取，中和抵抗素后组织摄取葡萄糖回升。其他如瘦素抵抗和脂联素水平的降低或活性减弱也与胰岛素抵抗有关。骨骼肌细胞内甘油三酯(TG)含量增多也被认为是胰岛素抵抗的原因之一，B细胞内TG积聚过多可造成其功能减退。 三：胰岛素抵抗的监测方法 1.正常血糖胰岛素钳夹技术
17 Journal of China Prescription Drug Vol.16 No.8·综述· 数理医药学杂志，2010，23（2）:228-230. [14]丁淑敏，刘丹，封亮，等. 基于“组分结构”理论的8种墨旱莲乙酸乙酯提取物对NHBE细胞保护作用的比较. 中国中药杂志，2014，39（16）:3136-3141. [15]刘艳秋，战丽彬，马慧鹏. 墨旱莲提取物在制备抗骨质疏松多靶点药物或保健品中的应用. 辽宁：CN105748546A，2016-07-13. [16]王洪白，庞海玲，杨霞. 清益止崩汤治疗青春期功血临床观察. 中国中医急症，2013，22（12）:2138. [17]郑寅，崔小七，付明哲，等. 中药肠血平颗粒对人工感染鸡球虫病的防治试验. 畜牧与兽医，2014，46（1）:97-101. [18] 孔珍珍，陆江涛，刘春保，等. 中西医结合治疗白癜风疗效的Meta分析. 中国现代医学杂志，2017，27（7）:121-124. 新近临床流行病学研究显示[1]，2型糖尿病发病率高，对患者正常生活造成较大影响，患者机体对葡萄糖代谢及摄取的能力减弱，对胰岛素敏感程度降低。相关研究表明，2型糖尿病的发病始动因素为胰岛素抵抗，发病机制较为复杂[2-3]。2型糖尿病与1型糖尿病相比，也存在一定的遗传易感性，但与1型糖尿病相比2型糖尿病的遗传因素并不明显，1型糖尿病的遗传倾向较为明显，遗传易感性可高达70.0%～80.0%[4-5]，远高于2型糖尿病。2型糖尿病发病基础为胰岛素抵抗，其与患者遗传因素关系较为密切，胰岛素抵抗为一定数量的多种基因突变遗传导致，包括胰岛素受体底物基因及胰岛素受体基因等。胰岛素发挥作用的第一步即为胰岛素受体，人胰岛素受体基因有21个内含子与22个外显子，突变类型为复合型杂合子及纯合子。目前，胰岛素受体基因主要是指胰岛素受体基因-1及胰岛素受体基因-2。胰岛素受体基因-2作用部位主要为脂肪、骨骼肌及肝脏等，胰岛素受体基因-1作用部位主要为骨骼肌。相关研究表明，2型糖尿病患者中多态性位点主要位于胰岛素受体基因-2[6-7]。Ins信号传导中重要分子为PI-3K，通过构建激活突变及药物抑制剂等方法，可证实PI-3K有胰岛素刺激葡萄糖转运蛋白4所需要的信号分子。目前有关2型糖尿病的相关危险因素及机制主要有以下几个方面。 1受体前缺陷 受体前缺陷是指受体与胰岛素结合之前发生的异常，主要原因为调控胰岛素分泌的相关基因发生突变，造成结构异常，对胰岛素的生物活性造成影响。相关资料显示，胰岛素相关功能的正常发挥与抗体胰岛素识别位点及胰岛素抗体关系密切[8-9]。例如生长激素及糖皮质激素和其他应激激素分泌过多，均可能造成患者出现受体前抵抗。受体前抵抗是2型糖尿病发病的重要机制之一。 2受体缺陷 胰岛素功能异常是指亲和力下降或胰岛素受体数目减少，结构异常为胰岛素受体基因发生改变，受体功能丧失[10-11]。胰岛素受体基因发生突变可能造成一系列的临床症状，例如B型及A型胰岛素抵抗综合征或矮妖精貌综合征等。相关研究表明[12-13]，胎儿期小鼠肝脏胰岛素受体敲除后，肝细胞内糖原含量降低，由此可得敲除肝脏胰岛素受体，肝糖原合成与未敲除相比显著减少。3受体后缺陷 受体后缺陷即受体与胰岛素结合后向细胞内传递信号引起的一系列的代谢过程，十分复杂，目前尚未明确所有具体环节[14]。相关研究表明，胰岛素抵抗与葡萄糖转运蛋白异常即胰岛素受体底物家族关系密切[15]。目前，哺乳动物中发现13种葡萄糖转运蛋白，GLUT4发现于患者机体内的心肌细胞胞浆、脂肪组织及骨骼肌，为胰岛素敏感的主要葡萄糖转运体[15-16]。在胰岛素信号刺激下，引发GLUT4囊泡转位到细胞膜，与细胞膜融合，增加葡萄糖的摄取。目前已有研究发现，GLUT4基因异常可造成胰岛素抵抗。胰岛素受体基因-1骨骼肌表达程度高，胰岛素受体基因-1于机体内胰腺细胞及肝脏细胞表达程度高，磷酸化异常或表达减少可造成胰岛素抵抗。相关研究表明[17]，脂肪细胞存在T2DM及IR，胰岛素受体基因-1的表达降低，无法与胰岛素受体结合，从而导致PI3K激活作用减弱，造成下游信号传导通路发生障碍，从而发生胰岛素抵抗。 4胰岛素抵抗相关细胞因子 4.1 肿瘤坏死因子-α 肿瘤坏死因子-α的分子量为17kDa，由单核巨噬细胞产生，具有抗肿瘤作用，也是机体中免疫调节因子。相关研究表明[18]，患者处于烧伤、感染等病理状态下，机体内的肿瘤坏死因子-α水平可能提高，肥胖患者的肿瘤坏死因子-α水平较高，2型糖尿病患者为肿瘤坏死因子-α也会提高。肿瘤坏死因子-α可直接作用于机体内的胰岛素信号转导系统，从mRNA 转录后修饰方面影响GLUT4表达，继而抑制GLUT4基因的翻译，从而对胰岛素刺激的葡糖糖转运造成不利影响。另外，肿瘤坏死因子-α能够促进胰岛素受体底物-1及胰岛素受体底物-2丝氨酸磷酸化，从而减少胰岛素受体酪氨酸自身磷酸化，降低受体酪氨酸激酶活力。肿瘤坏死因子-α能够刺激脂肪分解从而提高游离脂肪酸水平，胰岛素抵抗的重要代谢因素之一即为游离脂肪酸提高。相关研究显示，2型糖尿病患者的肿瘤坏死因子-α水平提高，胰岛素敏感指数降低，同时基因编码肿瘤坏死因子-α转录率高的患者发生肥胖及胰岛素抵抗的概率较高。 4.2 游离脂肪酸 游离脂肪酸为前列腺素及细胞膜脂质结构合成的供体，是脂肪代谢的中间产物，能够给予机体主要能量。与正常健康人相比，肥胖患者机体内游离脂肪酸含量较高。相关资料显示，游离脂肪酸能够抑制机体葡萄糖氧化。另外，游离脂肪酸可以提高肝脏糖的异生，从而导致肝脏胰岛素抵抗，肝脏葡萄糖的释出 2型糖尿病胰岛素抵抗及其机制研究进展 刘峰 （天津市北辰区双青新家园社区卫生服务中心，天津300400） 【摘要】2型糖尿病是临床中较为常见的一类代谢异常相关疾病，近年来随着我国人口结构、饮食、生活习惯的改变，2型糖尿病的发病率呈现出逐年升高的趋势。目前，2型糖尿病的确切发病机制并不十分清楚，相关研究表明，2型糖尿病发病的始动因素为胰岛素抵抗，且胰岛素抵抗与炎症因子及信号蛋白异常关系较为密切。本文对目前关于2型糖尿病胰岛素抵抗及其机制研究作一简要综述。 【关键词】2型糖尿病；胰岛素抵抗；发病机制
胰岛素抵抗与肥胖的关系 一）胰岛素抵抗与肥胖 我们知道，脂肪-胰岛素内分泌轴是重要的维持机体代谢平衡的内分泌系统之一。胰岛素可刺激脂肪组织产生瘦素，而血浆瘦素浓度的增加可作用于下丘脑的ob-Rb受体，抑制神经肽Y基因的表达，导致摄食减少和能量消耗，并能抑制胰岛β细胞分泌胰岛素，同时也能减轻高胰岛素血症，继而减少瘦素的产生达到内分泌平衡，很明显，下丘脑的ob-Rb受体对瘦素不敏感，发生高胰岛素血症，导致食欲亢进、肥胖和2型糖尿病。那么，下丘脑的ob-Rb受体为何对瘦素抵抗（不敏感）呢？因为胰岛素抵抗使胰岛素靶组织（如脂肪细胞）、靶器官对胰岛素不敏感，血浆葡萄糖不能被胰岛素靶组织（如脂肪细胞）、靶器官摄取而血浆葡萄糖水平升高，机体需要保持血浆高胰岛素水平，才能指令靶组织靶器官摄取血浆中过多的葡萄糖合成脂肪储存于脂肪细胞，机体就这样以超重、肥胖的代价降低血糖，暂时维持着糖代谢平衡。因此肥胖是中枢神经系统-内分泌系统的调节网络失调（主要是胰岛素抵抗）的结果。 肥胖的发病枢纽：从上述可知，肥胖是由中枢神经-内分泌系统调节网络失调引起的，而中枢神经系统-内分泌系统调节网络失调的发病枢纽是胰岛素抵抗。 什么叫胰岛素抵抗？胰岛素抵抗（IR）是指机体对一定量的胰岛素的生物学反应低于预计正常水平的一种现象。也就是胰岛素靶组织对胰岛素不敏感。在胰岛功能正常的情况下，胰岛素抵抗必然产生高胰岛素血症，高胰岛素血症必然导致食欲亢进，产生多食症状，于是能量摄入过多血糖升高，由于脂肪细胞的胰岛素抵抗发生较晚，高胰岛素血症促使过多的能量被脂肪组织摄取、利用，合成脂肪，于是脂肪细胞膨胀，出现肥胖。脂肪是体内各种能量贮存的主要形式，脂肪主要贮存于皮下组织，内脏器官周围、胃肠系膜、肌间质等处，一般来说，脂肪的贮存量约占成年男子体重的10%-20%，成年女子则更多一些。脂肪细胞又是内分泌细胞，它能接受胰岛素信息，又能释放多种内分泌激素，如：瘦素、脂联素、抵抗素, 还能分泌TNF-α。抵抗素、TNF-α则是肥胖相关胰岛素抵抗的激素和因子。脂肪细胞释放抵抗胰岛素的一系列激素是机体脂肪、体重保持平衡的本能。过量的脂肪细胞又是调节机体脂肪、体重平衡的中枢神经-内分泌系统的调节网络失调的重要因素。过多的瘦素还是肥胖症致病的激素之一。 如果个体固有的脂肪、体重调定点较高，肥胖就较严重；如果个体固有的脂肪、体重调定点较低，血糖就升得快，所以有些人吃得多也不肥胖，而有些糖尿病患者肥胖不很明显。其原本是正常体重代谢性肥胖者。 1、压力与肥胖：为什么压力大会造成肥胖呢？首先来看看压力如何造成胰岛素抵抗的。压力是应激源，较长时间承受压力产生慢性应激状态，胰高血糖素升高，肾上腺糖皮质激素分泌量增加，出现胰岛素抵抗，血脂、血糖升高，必然产生高胰岛素血症，使脂肪-胰岛素内分泌轴失调，导致食欲亢进，使能量摄入和消耗不平衡，引起能量正平衡，形成肥胖；而肥胖又加重胰岛素抵抗/高胰岛素血症，更加肥胖，引发与肥胖相关的系列疾病。《黄帝内经》说：“恬淡虚无，精神从之”，不然，“气血逆乱，发为薄厥”（脑卒中）。但是我们的家长和学校对孩子从小就开始追逐名次的“竞争”教育，在教育上造成千军万马过独木桥的声势，孩子压力大，怎么不发生胰岛素抵抗，造成肥胖症？即使体重正常范围也属“正常体重代谢性肥胖”啊!（第六版《内科学》将“正常体重代谢性肥胖”定义为：“虽然体重在正常范围，但存在高胰岛素血症和胰岛素抵抗”。） 2、食欲与肥胖：中国饮食原来多素少荤，国医提倡熟食热饮的饮食方式，饮食西方化以后美味可口的高热量、高脂饮食吸引国人，特别是吸引儿童过量进食高热量、高脂肪。人类的食欲本是受神经-内分泌网络调控的，如上所述，能量摄入过多，脂肪-胰岛素内分泌轴启动，
栓剂的研究进展 【摘要】栓剂是古老剂型之一，栓剂不仅可以起局部治疗作用，还可以起全身治疗作用。近年来栓剂广泛应用于临床各科，应用筒单方便，效果明显可靠。对近年来栓刺的特点、处方组成、制备工艺、新型栓剂等方面进行了综述。随着新制药技术和新基质的不断出现，国内外对栓剂的研究及使用也显著增加，出现了很多新型栓剂，如中空栓剂、双层栓剂、泡腾栓剂等，中药栓剂也得到了一定发展。【关键词】栓剂；研究概况；综述；新剂型； 引言：栓剂是古老的外用固体制剂。在我国，汉代时期就已有对栓剂的记载。栓剂系将药物与适宜基质制成的有一定形状供腔道给药的固体制剂。随着栓剂新基质的不断出现和栓剂生产自动化的实现，栓剂现已生产的品种和数量都显著增加，如中空栓、泡腾栓、微囊栓、海绵栓、凝胶栓等新型栓剂，尤其中药栓剂不断涌现，栓剂的研发热潮仍在进行中。 1 .栓剂概述[1] 栓剂系指将药物和适宜的基质制成的具有一定形状供腔道给药的固 体状外用制剂。栓剂在常温下为固体，塞人人体腔道后，在体温下迅速软化，熔融或溶解于分泌液，逐渐释放药物而产生局部或全身作用。栓剂因使用腔道不同而有不同的名称，如肛门栓、阴道栓、尿道栓、喉道栓、耳用栓和鼻用栓等。目前，常用的栓剂有直肠栓和阴道栓。这两种栓剂的形状和大小各不相同。肛门栓的形状有圆锥形、圆柱形、鱼雷形等；阴道栓的形状有球形、卵形、鸭嘴形等；尿道栓呈笔形，一端稍尖。 2.栓剂分类 2.1按作用
分局部作用栓剂和全身作用栓剂。 2.2按应用部位 分直肠栓、阴道栓、尿道栓、脐栓、耳栓等，其中直肠栓和阴 道栓最为常见.Kyong-Hoon Eun等【2】曾用家兔做过栓剂直肠实验。2.3按形状大小 有圆锥形、圆柱形、鱼雷形和球形、卵形、鸭嘴形等，前者多为肛门栓，塞人肛门后，由于括约肌的收缩容易压人直肠内。后者多为阴道栓，亦称阴道弹剂，因相同重量的栓剂，鸭嘴形的表面积较大，因此以鸭嘴形较好。 2.4按基质 1．脂肪性基质，包括可可豆油、半合成甘油脂肪酸酯类、乌桕油和氢化油等。 2．水溶性及亲水性基质，包括甘油明胶、聚乙二醇类、吐温一6l等。 2.5按剂型 分双层栓剂、泡腾栓剂、微囊栓剂、中空栓剂、海绵栓剂、渗透泵栓剂、不溶性栓剂、凝胶栓剂等。【3】 3．栓剂作用特点【4】 栓剂给药的作用包括两个方面：其一为栓剂在腔道内起局部作用；其二为栓剂中的药物经由腔道吸收进入血液而发挥全身作用。局部作用主要为润滑抗菌、消炎、收敛、止痒、止痛局麻等作用，例如甘油栓，紫珠草栓及苯佐卡因栓等。这类局部作用是栓剂的特色和长处之所在，因其能够将药物直接送达病所。所以疗效显著，副作用小。全
17 药品评价 2010年第7卷第13期 T 特 别 关 注TEBIEGUANZHU 胰 岛素抵抗(insulin resistance, IR)是由遗传和环境因素导致的体内正常量的胰岛素 无法产生正常的生理效应，或发挥正常生理效应需要超过正常量的一种病理状态。此时胰岛素促进葡萄糖摄取作用受损，导致代偿性胰岛素分泌增多，其重要标志为高胰岛素血症。主要表现为外周组织对胰岛素敏感性下降，对葡萄糖的利用障碍[1]。IR 及其继发的代谢紊乱是产生2型糖尿病(T2DM)、血脂紊乱、高尿酸血症、心血管疾病及代谢综合征的共同发病基础。研究表明，IR 不仅是T2DM 发病的一个主要的病理生理学因素，也是T2DM 的特征之一。T2DM 是最具典型性的IR 相关疾病。许多国家和国际组织制定的T2DM 指南均推荐将二甲双胍作为超重和肥胖T2DM 患者控制高血糖的一线用药，甚至有些指南还推荐为非肥胖T2DM 患者的一线用药。二甲双胍可明显改善糖尿病患者的IR ，可能是通过减轻体重、强化胰岛素的作用、抑制肝糖产生和降低血脂等起作用。随着大量基础研究和大规模的循证医学试验的开展，二甲双胍改善IR 作用的研究不断取得新进展。 T2DM 发病机制 通常3/4以上的T2DM 患者在血糖升高同时会伴有高血压、肥胖、脂代谢紊乱等，因此，糖尿病是一种代谢紊乱综合征。IR 是T2DM 发病机制的重要方面。IR 的机制主要是由于胰岛素的信号传导发生障碍，导致胰岛素和胰岛素受体不能有效结合。IR 从T2DM 开始前的l0年就存在，并延续在整个疾病过程中。T2DM 早期，胰岛素的分泌能够代偿IR 的产生，到葡萄糖耐量受损(IGT)阶段，代偿能力下降，血糖开始升高。随着病程的延长，IR 持续存在，胰岛素分泌不断下降，血糖水平不断升高，代谢紊乱进一步加重。可见，早期干预IR 可以阻止和延缓血糖进一步升高，使代谢紊乱得到很好的控制。 评价IR I R 的机制研究、临床评估及干预疗效均需正确评价胰岛素敏感性。高胰岛素正常葡萄糖钳夹技术仍是目前不可替代的金标准[2]，该方法的建立及中国人正常人群的界值点的获得，为在中国人群中肥胖症导致的I R 的界定、减肥或药物干预的效果评测提供了可靠依据[3]。但因过于繁琐而不适合临床常规开展。近年来提出了新的评价I R 的公式，即log[空腹血糖(mg/dl)2×心率(次/min)3×甘油三酯(mg/dl)×糖化血红蛋白(%)]。此公式计算值与钳夹实验葡萄糖输注率(GIR)有良好的相关性(r =0.83，P ＜0.01)，有可能成为简便易行的IR 评价指标，但其可靠性有待大样本的人群研究验证。 二甲双胍改善IR 的作用机制 1．抑制肝脏的糖异生，降低肝糖输出，促进糖原合成 UKPDS 、DPP 研究和Cochrane 协作组荟萃分析[4]均证实二甲双胍可改善IR ，降低血浆胰岛素的水平。二甲双胍可提高肝脏胰岛素受体酪氨酸激酶和糖原合成酶的活性，促进糖原合成。腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase, AMPK)是细胞内糖脂代谢的关键酶，对机体糖脂代谢起重要作用。二甲双胍可使细胞AMPK 发生磷酸化，使乙酰辅酶A 羧化酶(Acetyl-CoA carboxylase, ACC)失活，抑制脂肪酸合成酶的活性，抑制肝脏糖异生，改善IR [5]。此外，二甲双胍可通过抑制肝脏对乳酸的摄取，抑制磷酸烯醇丙酮酸转移酶活性，增加丙酮酸向丙氨酸的转化，减少糖异生。新的实验显示二甲双胍减少糖尿病患者肝糖过度产生即增加葡萄糖的利用。二甲双胍能够抑制糖尿病状态下肝脏葡萄糖- 6-磷酸酶(G-6-P)催化亚基及转运亚基mRNA 表达，使得6-磷酸葡萄糖向葡萄糖的转化减少，从而减少肝糖输出，达到减轻IR 的作用。 二甲双胍改善胰岛素抵抗的研究进展 河北医科大学第三医院内分泌科 王战建 谈力欣
胰岛素的药理学研究进展 摘要：目的：本综述主要对胰岛素的药动学和药效学性质进行学习，并懂得它的临床应用，最终对胰岛素的未来发展进行论述。方法：对中国期刊全文数据库中有关资料进行分析，并结合所学教材进行总结。结果：通过分析总结对胰岛素的药理学进行了研究，对其未来进展有一定认识和看法。结论：通过对胰岛素药动学和药理学性质的深入认识，对胰岛素提取前景和给药途径有新的认识和研究。 前言：糖尿病是一种碳水化合物、蛋白质和脂肪代谢障碍性疾病，近年来，其发病率高，危害性较大。胰岛素是人体胰岛细胞分泌的一种肽类激素，具有降血糖的作用，因此，一直以来，胰岛素都是糖尿病人控制血糖的主要药物。从20世纪20年代，加拿大科学家班廷和同事发现其具有降血糖的作用，并到后来对其药理性质的研究以来，研究人员都不断在给药途径和提取途径上进一步研究和探索，都期待得到能够用于临床的胰岛素新剂型。 正文： 胰岛素是由胰岛β细胞分泌，相对分子质量为56000的小分子蛋白质，由含21个氨基酸的A链和含30个氨基酸的B链通过二硫键相连，并且该药物主要由猪、羊、牛等胰中提取。现已经有重组的人胰岛素，是经FDA批准后（1982年）第一个投放市场的生物工程蛋白质药物。另外，还可将猪胰岛素Bl链第30位的丙氨酸用素氨酸代替而获得人胰岛素。 药动学性质 胰岛素口服无效，因易被消化酶破坏。皮下注射吸收快，血浆蛋白结合率低于10%，半衰期约10min。主要经肝、肾灭活，经谷胱甘肽转氨酶还原二硫键，再由蛋白水解酶水解成短肽或氨基酸，也可以被肾胰岛素酶直接水解。其起效时间为0.5～1h,1～5h作用达到最高峰，持续5～8h。静脉注射作用出现快，但消失也快，血浆半衰期小于9min。 药理作用 胰岛素对碳水化合物、蛋白质、脂肪的代谢和贮存起着多方面的作用。注射外源性胰岛素可在一定程度上纠正各种代谢的紊乱，并可延缓或防止糖尿病慢性并发症的发生。 1.糖代谢促进肌肉、脂肪组织等的细胞膜葡萄糖载体将葡萄糖转运入细胞，促进组织细胞对葡萄糖的摄取；促进葡萄糖的酵解和氧化，诱导肝内葡糖激酶，使葡萄糖转化为6-磷酸葡萄糖；同时诱导丙酮酸脱氢酶、磷酸果糖激酶和丙酮酸激酶等活性，使葡萄糖的酵解和氧化加速；加速糖原合成，抑制糖原分解；通过阻抑糖异生中的关键酶，拮抗胰高血糖素、肾上腺素及糖皮质激素的糖异生作用。 胰岛素使血糖的葡萄糖来源减少，而去路增加，因此，胰岛素不足时，可引起血糖增加，当高于肾阈值时，就会发生尿糖。 现在对胰岛素作用机制的研究有了显著进展，发现胰岛素和对其敏感的组织细胞膜上的特异性受体的转运，多种酶的激活或抑制，细胞的生长发育等。 2.脂肪代谢促进脂肪合成；抑制脂肪酶活性，减少脂肪分解生成游离脂肪酸和酮体；增加脂肪酸和葡萄糖的转运，使其利用增加。 3.蛋白质代谢可增加氨基酸转运，促进蛋白质合成，同时又抑制蛋白质的分解。 4.钾离子的转运促进钾离子内流入细胞，增加细胞内钾离子浓度，故有将
胰岛素抵抗 胰岛素抵抗是指各种原因使胰岛素促进葡萄糖摄取和利用的效率下降，机体代偿性的分泌过多胰岛素产生高胰岛素血症，以维持血糖的稳定。胰岛素抵抗易导致代谢综合征和2型糖尿病。50年代Yallow等应用放射免疫分析技术测定血浆胰岛素浓度，发现血浆胰岛素水平较低的病人胰岛素敏感性较高，而血浆胰岛素较高的人对胰岛素不敏感，由此提出了胰岛素抵抗的概念。 英文名称insulin resistance 就诊科室内分泌科 多发群体高血压、高血脂家族史人群 常见病因与遗传、肥胖、长期高血糖、某些药物等有关 病因 1.遗传性因素 胰岛素的结构异常、体内存在胰岛素抗体、胰岛素受体或胰岛素受体后的基因突变（如Glut4基因突变、葡萄糖激酶基因突变和胰岛素受体底物基因突变等）。 2.肥胖 肥胖是导致胰岛素抵抗最主要的原因，尤其是中心性肥胖。肥胖主要与长期运动量不足和饮食能量摄人过多有关，2型糖尿病患者诊断时80%伴有肥胖。 3.疾病 长期高血糖、高游离脂肪酸血症、某些药物如糖皮质激素、某些微量元素缺乏如铬和钒缺乏、妊娠和体内胰岛素拮抗激素增多等。 4.肿瘤坏死因子a（TNF-a）增多 TNF-a活性增强可以促进脂肪分解引起血浆游离脂肪酸水平增高，从而导致胰岛素抵抗和高胰岛素血症。 5.其他 瘦素抵抗和脂联素水平的降低或活性减弱，骨骼肌细胞内甘油三酯含量增多，B细胞内胆固醇积聚过多造成其功能减退。近年来尚发现脂肪细胞分泌的抵抗素可降低胰岛素刺激后的葡萄糖摄取，中和抵抗素后组织摄取葡萄糖回升。形式
根据胰岛素剂量反应曲线，可以看出，胰岛素抵抗有三种形式： 1.单纯曲线右移 表示胰岛素的效应器官对胰岛素敏感性减低，需要增加胰岛素的剂量才能达到最大反应。 2.单纯曲线高度降低 增加胰岛素的剂量也不能达到最大的反应高度，这提示靶器官对胰岛素的反应性降低。 3.同时伴有曲线右移及曲线最大高度的降低 表明胰岛素敏感性和反应性均降低。 检查 1.空腹胰岛素 空腹胰岛素是反映人群胰岛素抵抗的一个较好的指标。 2.正常血糖胰岛素钳夹技术 这是目前公认的检测胰岛素抵抗的方法，并被认为是评价其他检测胰岛素抵抗方法的金标准。 3.胰岛素抑制试验 是一种简单易行的方法，但是结果不如钳夹法精确。 4.微小模型法 微小模型技术（MMT）是利用计算机模拟机体血糖与胰岛素动力代谢的关系，而同步计算出表示胰岛素抵抗程度的胰岛素敏感性指数（ISI）和不依赖胰岛素作用的葡萄糖自身代谢效能（SG）。 5.葡萄糖耐量试验同时测胰岛素释放曲线 此类方法的共同优点是与阻断葡萄糖一胰岛素反馈法比，没有干扰葡萄糖一胰岛素反馈的生理机制；与激发葡萄糖一胰岛素反馈法中的葡萄糖耐量试验，是更符合生理性的实验。 1998年7月WHO将胰岛素抵抗综合征定义为：①胰岛素抵抗；②糖耐量异常；③血压≥160/90mmHg；④甘油三酯≥1.7mmol/L，高密度脂蛋白L；⑤向心性肥胖；⑥体重指数BMI>30kg/m2；⑦腰臀比，男性>0.9，女性>0.85； ⑧高尿酸血症；⑨微量白蛋白尿。一个个体存在糖尿病或糖耐量减退及或胰岛素抵抗，并同时具有2项以上组合，可定义为胰岛素抵抗综合征。 治疗
生物药剂学的研究进展及展望 宗文君 2008357771967 摘要 通过回顾生物药剂学研究进展的几个方面的进程，加深生物药剂学的学习，进而对生物药剂学未来的发展进行展望。 关键词 生物药剂学研究进展、生物药剂学、生物药剂学展望、药物动力学的研究进展、苷类天然药物的生物药剂学研究进展。 药剂学与生物药剂学的发展 从1847年德国药师莫尔的第一本药剂学教科书《药剂工艺学》的问世，宣告药剂学已作为一门独立的学科。药剂学成为研究药物剂型的配制理论、生产技术、质量控制与合理应用的综合性技术科学。20世纪50年代后，由于科学的发展，特别是合成化学、微生物学、实验药理学、生物化学、物理化学和化学动力学的发展和渗入，使药剂学进入了用化学和物理化学基础来设计、生产和评价剂型，并用客观体外科学指标评定质量的时代，称为物理药剂学(physical Pharmaceutics)时代。20世纪60-70年代，药品质量的评定从体外论证扩展到体内，把药剂学推进到生物药剂学(biopharmaceutics)的新时代。20世纪80年代，由于合成和半合成化学药物的大量出现和应用，结果发现不少药物有毒副作用，以及致敏性、致突变性和致癌性等，药剂学又向临床质量评定方向前进而进入临床药学时代(clinical pharmacy)。临床药学的主要任务就是阐明药物在疾病治疗中的作用与相互作用及指导合理用药。20世纪90年代以来，由于分子药理学、生物药物分析、细胞药物化学、药物分子传递学及系统工程学等科学的发展、渗入以及新技术的不断涌现，药物剂型和制剂研究已进入给药系统(drug delivery system，DDS)时代，药物制剂设计和生产，体外的溶出与释放与体内药物在吸收、分布、排泄过程中的变化和影响都要用数据和图象来阐述，还要结合患者、病因、器官组织细胞的生理特点与药物分子的关系来反映剂型的结构与有效性，逐渐解决剂型与病变细胞亲和性的问题，所以21世纪的药剂学是药物制剂向系统工程制品发展的DDS 新时代。 药物动力学的研究进展 群体药物动力学群体药物动力学是研究药物动力学群体参数的估算，药物动力学参数群体值不仅是临床用药所必需，而且有可能成为新药评价的一个必备参数。药物动力学参数群体值的估算有两种方法，一种是传统的二步法，另一种是近年来发展的一步法。后者亦名Nonmen程序法，它把药物动力学参数在患者身上的自身变异及患者间的变异全估算在内。根据变异值的大小也可预估一些生理、病理因素对药物动力学参数的影响。因而更具优越性，在个体化给药中，Nonmen常与Bayesian反馈法结合使用。 时辰药物动力学时辰药物动力学是指同一剂量在l天内不同时间给予时药物处置出现显著变异。如多数脂溶性药物的吸收，清晨比傍晚吸收更佳，另外象单硝酸异山梨酯在清晨服用时所导致的体位性低血压最为明显，同时达峰时间也较其他时间给药为短。一些疾病并非1天24小时机体均需要同等水平的药物，如心脏病患者在凌晨发病较多，若制成脉冲式给药，可产生预防作用；相反，如药物浓度始终维持在同一水平却容易带来耐药性，例如硝酸甘油和许多抗菌素类药物；再如只有当血浆中糖分较高时才需要较高的胰岛素。人们开始研究能够自动感知血糖水平，以调节胰岛素释放速率的智能给药装置。
产学研论坛 Chan Xue Yan Lun Tan 商品与质量 SHANGPINYUZHILIANG 398 胰岛素（insulin，INS）是脊椎动物胰脏β细胞分泌的多肽类激素，具有降血糖的作用，是目前治疗胰岛素依赖型糖尿病（IDDM）的首选药物。但因胰岛素相对分子量大，半衰期短，易被胃肠道蛋白水解酶降解，故长期以来一直以注射给药为主。目前的胰岛素产品的研究热点主要集中在以下几个方面： （一）胰岛素类似物 目前胰岛素治疗领域的重要进展是各种胰岛素类似物的上市。所谓人胰岛素类似物，就是利用基因工程技术，在人胰岛素结构的基础上，将其中一个或数个氨基酸替换或在胰岛素链上连接上新的氨基酸，胰岛素的降糖性质不变，而吸收特性改变，使其更接近生理性胰岛素分泌的特点，更有利于控制患者的血糖。 1、速效胰岛素类似物 有三种速效胰岛素类似物，Lispro、Aspart 和Glulisjne。Lispro [1]是第一个用于临床的短效胰岛素类似物，由美国礼来（EliLilly）公司研制生产，商品名为优泌乐（Humalog）。研究发现胰岛素B 链28位的脯氨酸残基阻碍胰岛素解离为单体，并影响皮下吸收速度。故Lispro 是将B 链28位脯氨酸与29位赖氨酸互换而成的类似物，这样既不影响胰岛素的活性，也加快了胰岛素的吸收。 2、长效胰岛素类似物 已上市的有甘精胰岛素（Glargine）。Glargine 于2000年6月在德国上市，其分子结构特点是用甘氨酸取代了胰岛素分子A 链第21位的天冬氨酸，在B 链31位和32位增加了两个精氨酸。在临床研究中观察到，与中效胰岛素相比，甘精胰岛素的吸收变异小，使用甘精胰岛素夜间低血糖的发生率显著降低[2]。 （二）胰岛素新的剂型与给药方式1、胰岛素泵的临床应用 胰岛素泵又称为持续皮下胰岛素输注，是近20年发展起来的临床上模拟人体生理胰岛素分泌的一种胰岛素输注系统，使用者将需要的给药剂量参数存入微处理器中，胰岛索注射量由微处理器控制。 2、吸入给药 各种非注射型胰岛素给药系统中，以吸人型胰岛素制剂最先进入临床应用。2006年，美国食品药品监督管理局（FDA）和欧委会批准了吸人胰岛素（Exubera@）用于治疗成人1型和2型糖尿病，这自1921年发明胰岛素以来，第一个被批准的除注射外的新途径给药剂型。Exubera@（辉瑞／安万特公司联合开发）为干粉剂，给药后起效快，达峰时间约45min，比皮下注射短效常规胰岛素（subcutaneousinlection，SC）速效胰岛素类似物相似，峰浓度较sc 高，作用维持 时间（4～6h）与sc 相似、比速效胰岛素类似物作用时间长[3]。 3、腹腔给药 临床研究显示，尽管由于胰岛素缓释制剂及皮下胰岛素注射泵的应用，在控制血糖方面已经取得很大进展，我们仍然无法完全避免并发症的发生[4]。腹腔胰岛素给药比皮下注射胰岛素改善糖、脂代谢异常的效果更好[5]。对长期应用（平均6年）腹腔胰岛素泵的患者观察，未见有产生免疫性疾病的危险。 4、口服给药 通过口腔黏膜和鼻黏膜吸收的胰岛素制剂已有成功的临床报道，但由于吸收面积的限制，这类制剂生物利用度很低，增加吸收促进剂或延长给药时间，则会引起不适甚至黏膜损伤，所以应用受到很大限制。 综上所述，为开发出使用方便，顺从性好的胰岛素产品，相关研究者已作出了大量工作。胰岛素新的给药方式，如胰岛素泵，吸入给药等，虽然已有上市的产品，但由于其具有不同程度的局限性，仍然不能成为注射胰岛素的完美替代品。口服胰岛素药物能够在一定程度上模拟人体正常胰岛素的吸收路线，即通过门静脉并以肝脏为直接目标。建立有效的口服胰岛素剂型除了降低医疗装置的使用费用外，对加强患者的用药依从性与便利性，体现口服给药在生理方面的特点都具有重要意义。现阶段有关于胰岛素口服制剂的研究更多见于实验报告，极少有品种应用于临床。 参考文献： 【1】Gough SC. A review of human and analogue insulin trials [J].Diabetes Res Clin Pract,2007,77(1):1-15. 【2】Bacnel AH.Insulin glargine in the treatment of type 1 and type 2 diabetes[J].Vasc Health Risk Manag,2006,2(1);59-67. 【3】Rave KM,Noeck L,de la Pena A,et al.Dose response of inhaled dry-powder insulin and dose equivalence to aubculaneous insulin lispro[J].Diabetes Care,2005,28(10):2400-2405 【4】Smooke S,Horwich TB,Fonarow GC.Insulin-treated diabetes is associated with a marked increase in mortality in patients with advanced heart failure[J]. Am Heart J,2005,149:168-174. 【5】Mason TM,Cupta NCob T,et al.Chronic intraperitoneal insulin delivery,as compared with subcutaneous delivery,improves hepatic glucose metabolism in streptozotoein diabetic rats[J].Metabolism,2000,49(11):1411-1416. 胰岛素制剂国内外研究现状、发展趋势 安文静 王孝文 哈药集团生物工程有限公司 黑龙江哈尔滨 150000 【摘 要】 糖尿病最理想用药仍为胰岛素。胰岛素类似物可以使其具有长效或速效的功能，降低了给药次数，提高了患者用药依从性。胰岛素临床给药途径主要有注射给药，吸入给药，副腔给药，口服给药等。胰岛素非注射给药途径为现阶段研究热点方向。 【关键词】 胰岛素；胰岛素临床用药；长效胰岛素；口服胰岛素1、企业思想政治工作开展的必要性 1.1、企业自身发展的需要。新形势下，我国企业改革进程的不断加快，企业改革已经进入到了一个关键的时期，企业只有采取有效的措施进行自身企业思想政治工作的完善，为企业发展提供思想保证和组织保障。企业思想政治工作水平的提升已经成为了企业内部党务人员和文化建设工作者的重要任务，所以，完善企业思想政治工作，树立正确的改革创新观念，为企业今后工作的开展奠定基础。目前我国市场经济体制的确立，企业内部的管理体制、思想观念已经不能满足当前形势下对企业的需求，企业内部出现了思想漏洞，影响企业各方面工作的有序开展。企业思想政治工作为企业生产工作的开展提供重要指导，尤其是在企业改革背景下，强化和提升企业思想政治工作就成为企业一项重要任务。 1.2、提升企业市场竞争力的需要。现阶段完善和强化企业思想政治工作，需要企业紧密结合当前阶段的需求，探索企业思想政治工作开展的有效方式。同时更需要企业相关管理者和领导能够清醒地认识到，企业的思想政治工作过程中还存在很多的不足，在当前市场竞争日益激烈的背景下，企业想要在市场中具备一定的竞争力，就必须进行思想政治工作的创新。同时更需要企业的相关部门能够紧紧围绕企业的发展战略进行思想政治工作的规划，提升企业员工思想素质和企业市场竞争力。 2、当下企业职工思想政治工作存在的困难和与问题 2.1、传统政治思想工作观念的根深蒂固，实际的工作缺乏创新性。目前在企业的思想政治工作中工作理念和思路的陈旧，导致工作缺乏创新性的情况是比较普遍的。因为企业的政治思想工作由于长期受到传统政治思想工作的影响。在 很多时候企业的思想政治工作仍然沿用老一套的工作理念和工作方法，主要体现在政治思想工作仍然采用传统生硬的口头说教形式来进行，使得思想政治工作死板、枯燥和缺乏新意，这样很容易使得思想教育内容与现代的社会主义市场经济环境出现严重的脱节，造成政治思想工作流于形式，缺乏在企业内部有效开展的群众基础。 2.2、企业政治思想工作和企业的经营管理没有做到很好的相辅相成。企业的政治思想教育是企业得以生存和发展的基础，也是企业发展进步的主线，一个企业如果想要实现高速、稳定、和谐的发展首先需要做好的就应该是政治思想工作。但是在现实的工作中，却十分容易出现思想政治工作与视企业其他方面的工作之间的失衡，更多的时候是企业思想政治工作和企业经营管理工作之间出现了不匹配和矛盾的问题。而实际上，在很多时候我们完全是可以借助政治思想教育来有效的帮助和支持企业其他方面工作有效开展和进行的。 2.3、政治思想工作人员素质问题。政治思想工作人员专业素质和能力参差不齐，许多专兼职人员工作不够灵活，思想工作不够深入，容易出现形式主义或者教条主义的问题。在企业的政治思想工作者队伍中，很多人不去学习新的知识，思想观念过于老化，甚至是空喊口号，不做实事，这都无法满足新时期企业对政治思想工作的要求。 3、新形势下企业思想政治工作的对策 3.1、建立正确企业思想政治工作理念。企业有效领导能够提升企业对思想政治工作的重视，同时明确和了解现阶段企业思想政治工作面临的挑战和存在的问题，有针对性地采取措施，做好企业管理人员与企业员工双方的思想政治工 浅析企业政治思想工作面临的问题 朱宏兵 江苏省交通工程集团有限公司 江苏省南京市 211500 【摘 要】 思想政治工作是支撑整个企业发展的重要力量，思想政治工作水平的高低更是直接影响企业各项工作的开展，但目前受社会主义市场经济发展的影响，企业思想政治工作开展过程中面临很多的问题，因此需要进一步加强研究，并不断提高其思想道德及政治理论方面的修养，同时，积极的解放思想，认真的进行新理论新知识的学习，采取有效的措施解决存在的问题，从而保障企业工作的顺利进行。基于此本文分析了企业政治思想工作建设。 【关键词】 企业；政治思想工作；问题；措施
胰岛素抵抗及其在临床研究中的应用 李光伟作者单位:100029北京中日友好医院 从理论上说胰岛素抵抗很普遍,但实践中判定胰岛素抵抗并不容易,因为胰岛素抵抗是指机体胰岛素介导的葡萄糖代谢能力下降,而机体对葡萄糖的代谢不仅受靶组织对胰岛素反应敏感程度(胰岛素抵抗)的影响,而且受机体产生胰岛素量(β细胞分泌功能)的影响。换言之,即胰岛素敏感性不变的情况下,只有那些能“排除”胰岛素缺乏影响的测定葡萄糖代谢能力的方法,才能准确地评估真实的胰岛素敏感性。令人遗憾的是目前文献中评估胰岛素敏感性的方法中能“纠正”或“排除”胰岛素缺乏“干扰”的能力相差悬殊,加上胰岛素测定方法精确性和可重复性的限制,实用价值也不尽相同。 本文对常用的几种胰岛素敏感性评估方法的优点及局限性作一介绍,仅供参考。 一、评估胰岛素敏感性的方法 1.几种复杂的胰岛素敏感性测定1)正常血糖胰岛素钳夹技术(下称正糖钳或ｃｌａｍｐ):这一技术由ｄｅｆｒｏｎｚｏ1979年创立,经同时静脉输入胰岛素和葡萄糖,使体内胰岛素达某种特殊浓度(纠正胰岛素缺乏)。同时调整葡萄糖输入速度使血葡萄糖水平稳定在4.48～5.04ｍｍｏｌ/ｌ,频繁取血测定血糖及胰岛素浓度2小时,计算稳态情况下单位体表面积(或每公斤代谢体重)每分钟代谢葡萄糖的量。这是目前世界上公认的测定机体胰岛素抵抗的“金标准”。血浆胰岛素浓度接近100μｕ/ｍｌ时维持正常血糖所需的外源葡萄糖不足150ｍｇ?ｍ-2?ｍｉｎ-1时为胰岛素抵抗。它以同时输入外源胰岛素及葡萄糖的方法避免了“内源性胰岛素缺乏”(如在糖尿病病人)及“低血糖”(如在胰岛素耐量试验中)对胰岛素敏感性测定的影响,成为在糖耐量正常、糖耐量低减及糖尿病人群均可信赖的技术。任何其他胰岛素敏感性评估方法都不能与之相比拟。但这种测定十分昂贵费时,在国外大型研究中心也只用于少量病例的研究。有些研究者为了节省时间和经费随意延长血糖测定间隔时间,其研究结果的可靠性会大受影响。(2)微小模型(ｍｉｎｉｍａｌｍｏｄｅｌ)计算公式:这是另一较为公认的胰岛素敏感性测定方法。该法需要取血32次,将血糖值输入计算机数学模型中进行计算。这种方法在科研中应用较胰岛素钳夹技术更为广泛。主要缺点是取血次数太多,且测定的胰岛素敏感性受胰岛素缺乏(即β细胞功能衰竭)的影响。与任何涉及静脉葡萄糖耐量的胰岛素敏感性测定法一样,ｍｉｎｉｍａｌｍｏｄｅｌ需有足够的内源性胰岛素才能正确评价胰岛素敏感性(ｓ1)。在胰岛素分泌功能受损者中,是胰岛素缺乏而非胰岛素抵抗使糖清除率下降,此模型会低估胰岛素敏感性。这一种缺点即使是在1986年增加甲磺丁脲(ｔｏｌｂｕｔａｍｉｄｅ)300～500ｍｇ注射后也不能克服。所以1990年又修正该法,给糖耐量正常者输胰岛素0.02ｕ/ｋｇ,给糖尿病患者输0.05ｕ/ｋｇ试图纠正在糖尿病患者中胰岛素分泌不足对准确测定ｓ1的影响。但是不同的2型糖尿病患者胰岛素缺乏程度不同,一律给予0.05ｕ/ｋｇ的剂量似欠合理。关于取血次数,1993年以来人们进行了多种尝试,减少为22点,14点,13点,12点的试验。结果显示取血次数低于14个点时所测定的ｓ1与胰岛素钳夹技术测定的ｍ值(胰岛素敏感性指标,每分钟代谢每公斤体重胰岛素介导的葡萄糖代谢率)相关性在2型糖尿病明显变弱。结果是这种减少次数的模型仅能适用于非糖尿病人群,常规用于糖尿病人群前需进一步研究。微小模型及ｃｌａｍｐ技术都因复杂、费时、价格贵,在群体研究中较难使用,必然要在某些领域让位于一些较为简便、经济的评估方法。这就是为什么近20年来有近20种指数陆续显露头角的原因。 2.几种简单的胰岛素敏感性指数1)空腹血胰岛素:在非糖尿病人群空腹血胰岛素是很好的胰岛素抵抗指数,它与ｃｌａｍｐ测定ｍ值密切相关,相关系数0.7～0.8,曾应用于国外许多著名的研究,为学者们广泛接受。而在糖尿病人群,因有胰岛素分泌缺乏,此时降低了的空腹血胰岛素水平已不再能代表机体的胰岛素抵抗情况。(2)空腹血糖(ｆｐｇ)/空腹胰岛素(ｆｉｎｓ)比值及ｏｇｔｔ血糖曲线下面积/胰岛素曲线下面积比值:美国著名糖尿病专家ｃａｒｏ著