血清肿瘤标志物
第一部分：临床用途
作者：Daniel M. Hoefner, MT, PhD, DABCC, FACB
肿瘤标志物是人体内（如组织和体液）所发现的化学物质，主要用于新患癌症、怀疑有癌症或已经得癌症的病人的诊断、疗效监测和预后判断等。肿瘤标志物通常是由癌细胞过量产生的正常细胞组分所构成；但正常细胞在恶化时也会产生肿瘤标志物。此外，肿瘤的生长可能会引起正常组织的生长受阻和/或细胞崩溃——两者中的任何一种都会导致可作为恶化情况替代标记分析物水平的上升。这些肿瘤相关分子包括酶、结构蛋白、各种细胞表面糖类抗原、受体和基因等。
许多分类学方法已用于对肿瘤标志物进行分类。一种方法是基于分子或功能描述进行分类（如糖蛋白或粘液素、癌胚蛋白、激素等）。一些肿瘤标志物是完整的组织蛋白（如受体），通常采用活检组织切片免疫组化染色检查，而另一些则经尿液排泄并以此检测。另一组标志物、一般指遗传或分子肿瘤标志物，是由原癌基因、肿瘤抑制基因和受体组成——这些分子普遍通过分子生物检测方法进行检测，如PCR或其它扩增技术。血清肿瘤标志物是一个术语，通常指血清样品中可用免疫化学方法检测的分子；然而，这个术语稍微有点用词不当，因为几乎所有的肿瘤标志物都能在血清样品中检测。本文是两部分综述的第一部分，将会讨论使用最多的肿瘤标志物检测项目（在以后的分类中）。这些检测项目包括甲胎蛋白（AFP）、CA125、CA15-3、CA27.29、CA19-9、癌胚抗原（CEA）、绒毛膜促性腺激素（hCG）、PSA和甲状腺球蛋白。第二部分将集中讨论有关它们使用中的实际价值和局限性。
肿瘤标志物的通常用途
这些癌症相关检测在临床上有许多用途；然而，不是所有的标志物都适用于每一种用途。表1列出了它们最常见的临床用途。由于肿瘤标志物一般在所有正常人体中都可检测到，因此不是它们在血清中存在与否、而是它们的数量使其具有价值。此外，非癌细胞一般产生低水平的肿瘤标志物分子，其临床特异性通常较低，因而如果这类肿瘤标志物被用于筛查大量人群的话则会出现许多假阳性结果。所以只有极少数血清肿瘤标志物被推荐用于筛查。在癌症诊断中，这些分析物不应该被孤立的使用，其在数月或数年中浓度的变化情况才可被用于评估疾病的发展和治疗反应、监控病人的复发和提示肿瘤的恶化等。不幸的是，显示癌症复发的早期迹象常常对临床结果鲜有帮助。因为癌症复发时常常会比原发肿瘤具有更强的侵入性。虽然下降至“正常”参考值范围的肿瘤标志物水平不一定能够排除癌症的依然存在，但连续升高的水平则是一个很好的肿瘤复发指示。此外，依照临床表现，肿瘤标志物可有助于鉴别
表1 血清肿瘤标志物的常见临床价值
应用范例
诊断虽然不能单独用于诊断，但标志物可协助诊断及定位转移癌的原发处。
监控复发病人成功治愈后，可定期检测一些标志物以确定有无癌症的复发。
预后和分级作为疾病发展和浸润的指示物或转移相关的指示物，帮助估计肿瘤体积。
检测残余病变手术后，标志物的检测可提示整个肿瘤是否被完全切除。
筛查用于检测无症状病人。除PSA外，筛查人群通常涉及的是某一特定癌症的高危人群。
（例如与遗传有关的癌症）
监控治疗通过监控病人对各种治疗方法的反应来评估治疗是否成功。一般来说，如果治疗有效则标志物水平会下降；如果治疗不理想，其水平会不变或升高。
诊断并可作为转移性恶性肿瘤的原发位点指示物。
美国临床生化学会的肿瘤标志物实用指南罗列了大约150个分析物和目前正在研究它们作为各种恶性肿瘤标志物用途的方法。在撰写本文时，所有的指导文献尚处于起草阶段，17份文件中有6份仍未做出决断。虽然标志物的数量可能继续有相当大的增长，但只有很少数的检测项目已得到FDA的批准可用作肿瘤标志物。除hCG以外，这篇综述的两部分所提及的分析物都已被FDA批准可用作肿瘤标志物，虽然有迹象显示它们在这方面的使用可能会受到一定的限制。
使用最多的检测项目
图1 显示了2005年上半年我们实验室的相对检测量。在所有我们检测的分析物中，这些检测项目代表了使用量最多的肿瘤标志物。降钙素（在本文中未讨论）以只有CA15-3检测量的15％列于其次；其他每个血清肿瘤标志物的检测量都少于总PSA检测量的0.1％。由于检测需求并不能表示其应有的用途，因而hCG作为肿瘤标志物的检测量不易估计；然而鉴于其在癌症评估中的效用，按检测量它有可能跻身“前十名”之列。
图1.
表2 是一个估计2004年医院检测量的总结，其数据来自《市场监控》的姊妹刊物《临床实验室之声》。AFP和hCG没有包括在内，因为这两项检测的用途不只限于癌症检测；另外甲状腺球蛋白的数据也没有收集。“每家医院平均年检测量”一栏是按“医院每年总检测量”计算而得（5134ד进行检测的医院百分比”）。5134是美国短期急救医院的估计数字。
请注意有趣的是虽然在我们的参考实验室CA27.29的检测量大约是CA15-3的四倍（图1），但可提供CA15-3检测的医院实验室的数量却是CA27.29的约2?倍。按照每家医院平均年检测量（表2）可以推测大医院或那些为医疗团体进行大多数检测的医院可能拥有检测诸如CA19-9和CA27.29的设备，因为这些分析物的年平均检测量比其他肿瘤标志物要高得多。对于CA27.29，这可能是因为只有一个供应商可以提供自动化的检测方法。因此，如果小医院不用那个供应商的免疫检测试剂，则那些地方的CA27.29检测需求可能会被转送至参考实验室。这可能也解释了为什么参考实验室进行的CA27.29检测会比CA15-3检测要多得多。
因为PSA被推荐作为50岁以上男性的常规筛查项目，所以其检测量要比其他标志物高出许多（图1，表2）。迄今为止其他肿瘤相关标志物都未获得可用于筛查的批准。
表2 每年医院检测量*
肿瘤标志物医院年检测总量进行检测的医院百分比平均每家医院每年检测量PSA 308400 70.5 852
CA15-3 958000 4.7 3970
CEA 955000 36.2 514
CA125 913000 13.7 1298
CA27.29 873000 1.8 9447
CA19-9 763000 2.4 6192
*数据引自《临床实验室之声》的统计资料。
临床实用指导
表3 总结了现有可参考的最全面的癌症指南中的两本——由欧洲肿瘤标志物组织（EGTM）
和美国临床生化学会（NACB）发表——以及一些癌症特殊推荐。对肿瘤标志物用途的建议并不是在每个情况下都很清晰。对一些肿瘤标志物来说，特殊推荐用法总伴随有防止误解的说明（例如“如果没有其他检测可用，这个标志物可用于监控治疗反应。”）。至于进一步的分类，请参考表3 引用的资料。由于hCG还没有得到FDA批准用作肿瘤标志物，因而它没有被包括在表3内。对大多数肿瘤标志物来说，虽然实用指南上尚没有充足的证据证明其可以用于治疗后的疾病残余检测，但在某些情况下一些标志物正在被用于该目的。
临床用途总结
甲胎蛋白（AFP）在正常胎儿体中，循环AFP以较高水平存在；然而，在出生后约18个月内，AFP的浓度会降至成人水平。由于AFP可通过胎盘漏出，因而母亲血清中的AFP水平会升高（依赖于妊娠年龄），其值可以远远超过未怀孕个体的参考值范围。通常在母亲血清中检测AFP可以作为胎儿开放神经管缺陷和三倍体紊乱疾病的标志物。至于在肿瘤学上，AFP主要用于检查肝癌以及睾丸和卵巢的生殖细胞恶性肿瘤。它也经常与hCG联合用于监控患非精原生殖细胞肿瘤的病人。虽然在美国AFP没有被常规用于癌症筛查，但在世界上的肝癌高发地区（如非洲和亚洲部分地区）它已显示出这种用途。
癌抗原125（CA125）CA125主要用于卵巢癌和子宫内膜瘤的检测。令人遗憾的是，它的灵敏度不足以用作检测这些癌症的早期阶段；对无症状女性而言，它也不是有效的筛查工具。然而，有50％的I期卵巢癌患者的CA125水平会升高，而在疾病晚期这一比例可上升至90％以上。CA125最大的用途是作为一种评估癌症治疗和监控病人复发的方法。治疗后，CA125水平的显著升高意味着与令人沮丧的不良预后相关联。对于盆骨附近有不明确肿块的女性来说，CA125能有助于鉴别恶性肿瘤和良性肿瘤。迄今为止没有任何医学组织推荐将CA125作为对卵巢癌的常规筛查。然而，Smith等人新近的一篇报告指出由于医生未能及早地为那些有说不清“目标症状”的病人实施合适的检测、如CA125等，一些卵巢癌患者的早期诊断可能被明显延误。
癌抗原15-3和癌抗原27.29（CA15-3、CA27.29）这两个标志物被列在一起是因为它们实际上检测的是同一抗原的不同抗原决定簇。尽管在其他癌症中它们的水平可能也有升高，但它们的主要用途是监控乳腺癌病人的治疗。虽然它们的主要效用是监控治疗方法，然而它们在评价病人的乳腺癌复发、评定预后和手术后检查疾病残余中也具有一定价值。虽然CA15-3的检测总量比CA27.29稍微高一点，可这似乎主要是由于前者的生产销售商较多所致；从两者在用作恶性肿瘤标志物这一点来讲好像都没有显现出比对方更有优势。
表3 特定癌症的肿瘤标志物用途临床指南总结
标志物（癌症类型）EGTM NACB 其他
AFP（生殖细胞瘤）D, M, P, T D, M, P, T
AFP（肝癌）未列入D, M, P, T
CA125（卵巢癌）M, P, T M, P, T
CA15-3/CA27.29（乳腺癌）M, T T T￡
CA19-9（胰腺癌） D D, M, P
CEA（结肠直肠癌）M, P, T M, P, T M, P, T￡
PSA总量（前列腺癌）D, P, S, T D, M, P, S, T D, M, P, R, S, T§
甲状腺球蛋白（甲状腺癌）未列入R?M￥
缩写其他参考读物
D 协助诊断￡ASCO
M 监控疾病复发§AUA
P 预后和分级?NACB2002年实用指南
R 检测残余疾病￥甲状腺癌
S 筛查
T 监控治疗
癌抗原19-9（CA19-9）这个糖蛋白是一个Lewis血型抗原。在Lewis阴性个体（不同人群中的比例约为5％～20％）中不表达，因此它对那些Lewis阴性的病人无用。它的主要用途是监控胰腺癌病人，但它在肝癌、直肠结肠癌、胃癌和乳腺癌病人体内可能也会升高。胰腺癌病人的CA19-9水平与疾病的发展阶段有紧密联系，并与能否成功接受手术治疗的能力有关——CA19-9水平超过1000U/ml的病人很可能无法切除肿瘤。
癌胚抗原（CEA）在所讨论的癌症标志物中，只有CEA是自20世纪60年代中期发现后不久就开始用于检测的。由于它被用于检测的时间要比更特异的标志物早许多，因而已被用于评估多种癌症。在直肠结肠癌、肺癌和乳腺癌病人中CEA通常都会升高。这个标志物的灵敏度相对较低，它主要用于监控已经接受或正在接受治疗的直肠结肠癌病人。
人绒毛膜促性腺激素（hCG，βhCG）hCG的主要用途是确定女性是否怀孕。虽然它没有得到FDA批准用作肿瘤标志物，但有文献支持其作为肿瘤标志物使用；另外，它用于此目的的时间比本文所列出的任何分析物都长。通常，hCG水平升高时可见于患有滋养层肿瘤和睾丸癌的病人。它常常与AFP联合用于监控病人的非精原生殖细胞肿瘤。hCG一般也用于监控病人的妊娠滋养层疾病（如molar pregnancy）。由于现在使用的hCG检测试剂具有较高的分析特异性，因此即使有共同异二聚体α亚基激素（如LH、FSH和TSH）的干扰也无关紧要——这在过去是要关注的。由于一些肿瘤主要产生β亚基，所以检测βhCG总量（整体和游离）可能会比只检测整体hCG与肿瘤负担的关联更好。
前列腺特异性抗原（PSA）这是少数几个器官特异性标志物中的一个，但可惜它不是癌症特异性的。许多人认为这是一个有希望的和近乎理想的前列腺癌标志物。虽然15年前或更早年前的研究显示其具有很大潜力，但那可能大部分是由于患有未确诊的后期前列腺癌的男性数量增加的原因。由于PSA已使用多年，分析特征曲线显示其在灵敏度所需的水平上缺少特异性，因此它的用途就显得普普通通。有人也做了许多努力试图提高PSA的效果，包括随时间水平增加（PSA增速）的评估、估计每单位体积前列腺组织的PSA量（PSA密度）和使用年龄特异的参考值范围等。PSA的主要用途是筛查前列腺癌病人，推荐材料建议它应与针对前列腺的数字直肠检查一同进行。
对于总PSA浓度在4ng/ml至10ng/ml之间的病人提倡进行游离PSA检测。在这组病人中，通过报告游离PSA的比例（游离PSA/总PSA）可提高检测的特异性——比例值≤25％建议进行活组织切片检查。游离PSA>25％的病人应继续每年进行PSA和数字直肠检查。
甲状腺球蛋白（Tg）这是另一个器官特异性肿瘤标志物。它的用途主要是检测患有分化性甲状腺癌的病人。手术前确定甲状腺球蛋白的浓度是很重要的，这主要有两个目的——评估肿瘤是否产生甲状腺球蛋白以及在根治恶性肿瘤时用这个值作为判断手术和放射消融疗法效果的参考。如果肿瘤没有释放明显数量的甲状腺球蛋白进入循环系统，它将不会成为评价治疗方法的有效工具。对于已经成功接受甲状腺完全切除和/或放射消融的病人而言，其甲状腺水平实际上应该检测不到；只要疾病没有残余或复发，甲状腺球蛋白应维持那种水平。
检测Tg时，在所有样品中同时检测抗甲状腺球蛋白抗体也很重要。这些抗体不一定属于病理结果或指示。然而，如果它们存在于病人的血清中，会导致甲状腺球蛋白的检测结果失效，这是因为病人的抗Tg抗体可能干扰Tg的检测。当临床医生评价病人状况时应考虑到这个重要因素。
总结
现今使用的大多数肿瘤标志物都是通过常规免疫测定技术检测的糖蛋白。血清肿瘤标志物的主要用途是评价晚期癌症病人的治疗效果；另外，它们还可用于监控“治愈”病人的癌
症复发。遗憾的是，在复发早期进行检查时，后一用途并没有使病人的预后有明显改进。
大多数肿瘤标志物缺乏灵敏度和/或特异性，因而在作为早期癌症的筛查工具时其效果受到了极大限制。在很大程度上，基于这些癌症相关分子浓度的结果判断经常是根据病人整体临床表现而做出的。癌症研究的一个不朽目标就是寻找对早期癌症检查具有更高的灵敏度和特异性的标志物，
本文第二部分将会阐述有关肿瘤标志物实验室检测的实际价值和局限性。
参考文献（略）
作者简介：Daniel M. Hoefner, MT, PhD, DABCC, FACB, 美国北卡罗来纳州Burlington实验室临床科学评估主任
肿瘤标志物的联合检测及意义 核心提示:1、甲胎蛋白（AFP）AFP是胚胎期肝脏和卵黄囊合成的一种糖蛋白，在正常成人血循环中含量极微＜20g/L。AFP是诊断原发性肝癌的最佳标志物，诊断阳性率为60%～70%。血清AFP＞400g/L持续4周，或200～400g/L持续8周者，结合影像检查，可作出原发性肝癌的诊断。急 1、甲胎蛋白（AFP）AFP是胚胎期肝脏和卵黄囊合成的一种糖蛋白，在正常成人血循环中含量极微＜20μg/L。AFP是诊断原发性肝癌的最佳标志物，诊断阳性率为60%～70%。血清AFP＞400μg/L持续4周，或200～400μg/L持续8周者，结合影像检查，可作出原发性肝癌的诊断。急慢性肝炎，肝硬化患者血清中AFP浓度可有不同程度升高，其水平常＜300ug/L。生殖胚胎性肿瘤（睾丸癌，畸胎瘤）可见AFP含量升高。 2、癌胚抗原（CEA) 癌胚抗原是从胎儿及结肠癌组织中发现的一种糖蛋白胚胎抗原，属于广谱性肿瘤标志物。血清CEA正常参考值＜5μg/L。CEA在恶性肿瘤中的阳性率依次为结肠癌（70%）、胃癌（60％）、胰腺癌（55％）、肺癌（50％）、乳腺癌（40％）、卵巢癌（30％）、子宫癌（30%）。部分良性疾病直肠息肉，结肠炎，肝硬化，肺病疾病也有不同程度的CEA 水平升高，但升高程度和阳性率较低。CEA属于粘附分子，是多种肿瘤转移复发的重要标志。 3、癌抗原125（CA125）CA125存在于上皮卵巢癌组织和病人血清中，是研究最多的卵巢癌标记物，在早期筛查、诊断、治疗及预后的应用研究均有重要意义。CA125对卵巢上皮癌的敏感性可达约70%。其他非卵巢恶性肿瘤（宫颈癌、宫体癌、子宫内膜癌、胰腺癌、肺癌、胃癌、结/直肠癌、乳腺癌）也有一定的阳性率。良性妇科病（盆腔炎、卵巢囊肿等）和早期妊娠可出现不同程度的血清CA125含量升高。 4、癌抗原15-3（CA15-3）CA15-3可作为乳腺癌辅助诊断，术后随访和转移复发的指标。对早期乳腺癌的敏感性较低（60%），晚期的敏感性为80%，转移性乳腺癌的阳性率较高（80%）。其他恶性肿瘤也有一定的阳性率，如：肺癌、结肠癌、胰腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、原发性肝癌等。 5、糖类抗原19-9（CA19-9）CA19-9是一种与胃肠道癌相关的糖类抗原，通常分布于正常胎儿胰腺、胆囊、肝、肠及正常成年人胰腺、胆管上皮等处。检测患者血清CA19-9可作为胰腺癌、胆囊癌等恶性肿瘤的辅助诊断指标，对监测病情变化和复发有很大意义。胃癌、结/直肠癌、肝癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌等患者的血清CA19-9水平也有不同程度的升高。某些消化道炎症CA19-9也有不同程度的升高，如：急性胰腺炎、胆囊炎、胆汁淤积性胆管炎、肝炎、肝硬化等。 6、癌抗原50（CA50）CA50是胰腺和结、直肠癌的标志物，是最常用的糖类抗原肿瘤标志物，因其广泛存在胰腺、胆囊、肝、胃、结直肠、膀胱、子宫，它的肿瘤识别谱比CA19-9广，因此它又是一种普遍的肿瘤标志相关抗原，而不是特指某个器官的肿瘤标志物。CA50在多种恶性肿瘤中可检出不同的阳性率，对胰腺癌和胆囊癌的阳性检出率居首位，占94.4%；其它依次为肝癌（88%）、卵巢与子宫癌(88%)和恶性胸水（80%）等。可用于胰腺癌、胆囊癌等肿瘤的早期诊断，对肝癌、胃癌、结直肠癌及卵巢肿瘤诊断亦有较高价值。 7、糖类抗原242（CA242）CA242是与胰腺癌、胃癌、大肠癌相关的糖脂类抗原。血清CA242用于胰腺癌，大肠癌的辅助诊断，有较好的敏感性（80%）和特异性（90%）。肺癌，肝癌，卵巢癌患者的血清CA242含量可见升高。 8、胃癌相关抗原（CA72-4）CA72-4是目前诊断胃癌的最佳肿瘤标志物之一，对胃癌具有较高的特异性，其敏感性可达28-80%，若与CA19-9及CEA联合检测可以监测70％以上的胃癌。CA72-4水平与胃癌的分期有明显的相关性，一般在胃癌的Ⅲ-Ⅳ期增高，对伴有转移
免疫组化常用标记物 免疫组化常用标记物 一、常用标志物 1. CD15(LeuM1)---（阳性部位：细胞膜）。是一种由半乳糖、岩藻糖和N-乙酰葡萄糖组成的碳水化合物抗原，又称半抗原χ，是粒/单核细胞相关抗原。免疫组织化学表达：成熟粒细胞、激活的淋巴细胞（主要是T淋巴细胞）、R-S细胞、大多数腺癌等。 2. 癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）(CD66e)---（阳性部位：细胞膜/浆）。癌胚抗原是表达于胎儿上皮细胞的一种糖蛋白，分子量为180kDa。存于某些恶性肿瘤组织尤其是内胚层来源发肿瘤中，大多数胃肠道（包括胰腺）和肺腺癌均有表达，少量成人上皮细胞和良性肿瘤亦可表达。CEA主要用于标记上皮性肿瘤，尤其是腺上皮来源的腺癌。 3.嗜铬素A（chromogranin A，CgA）---（阳性部位：细胞浆）。嗜铬素是位于神经分泌颗粒内的酸性糖蛋白家族，是一组可溶性酸性蛋白，分子量为76～1 20 kDa，分布广泛。含量最丰富的是嗜铬素A，另两个是嗜铬素B和嗜铬素C。几乎所有的神经内分泌肿瘤中均可检测到嗜铬素。嗜铬素A不仅存在于神经内分泌细胞的分泌颗粒中，也广泛分布于所有含有颗粒的内分泌细胞和神经内分泌细胞来源的肿瘤细胞。此抗体可以识别嗜铬素A抗原羧基末端的片段，而不与氨基末端的片段反应，主要用于标记神经内分泌细胞及其来源的肿瘤。对小细胞癌进行抗原修复可提高检测的敏感性。 4.细胞角蛋白（cytokeratin pan，广谱CK）--- AE1/ AE3（阳性部位：细胞浆）。此抗体可以识别绝大部分酸性细胞角蛋白（Ⅰ型/低分子量）和碱性细胞角蛋白（Ⅱ型/高分子量）。用于标记上皮及上皮来源的肿瘤，特别是对鉴别和判断转移性肿瘤是否为上皮源性具有一定的意义。 5.细胞角蛋白5/6（cytokeratin 5/6，CK5/6）---（阳性部位：细胞浆）。在正常组织中，鳞状上皮和导管上皮的基底细胞以及部分的鳞状上皮生发层细胞、肌上皮细胞和间皮细胞阳性，腺上皮细胞阴性。因此，可用于鳞癌和腺癌、间皮瘤和腺癌的鉴别诊断。支气管上皮基底细胞、间皮；鳞癌、大细胞癌、移行细胞癌、间皮瘤阳性。大多数腺癌为阴性。 6. 细胞角蛋白7（cytokeratin 7，CK7）---（阳性部位：细胞浆）。CK7是分子量为54 kDa的一种碱性细胞角蛋白，存在于大多数正常组织的腺上皮和移行上皮细胞中，一般非上皮来源的细胞无表达。在卵巢、乳腺和肺的腺癌呈阳性反应，而胃肠道的腺癌阴性。 7. 细胞角蛋白20（cytokeratin 20，CK20）---（阳性部位：细胞浆）。CK20（46kDa）存在于正常的胃肠道上皮、移行上皮、Merkel细胞及其来源的肿瘤，而乳腺癌、肺癌和神经内分泌肿瘤不表达。CK7positive CK7 negative CK20 positive uninformative colorectum CK20 negative lunguninformative 8. 细胞角蛋白（高分子量）（cytokeratin，HMW）---（阳性部位：细胞浆）。高分子量细胞角蛋白抗体（34βE12）可以识别68kDa、58kDa、56.5kDa和50kD a的细胞角蛋白。
肿瘤标志物的解读 ［血清肿瘤标志物］是判断恶性肿瘤治疗的疗效、预后及选择治疗方案的有力依 据，但它只能作为辅助手段。如果体检中发现［血清肿瘤标志物］升高，不要过于恐慌，因为在机体存在炎症、某些慢性疾病发作时，某些［血清肿瘤标志物］也可能会上升，还需进一步检查来鉴别诊断。 肿瘤标志物升高未必是得了癌症 ［血清肿瘤标志物］是机体对肿瘤细胞反应产生（或）升高的、可预示肿瘤存在的一类物质，通过人体的血液、体液、肿瘤组织或细胞可以检测到。 ［血清肿瘤标志物］升高可能会是多方面原因导致的。如AFP，除原发性肝癌外，怀孕、活动性肝炎和生殖系统肿瘤等都可能出现升高的情况；因检测仪器或试剂的不同，有时也会有假阳性现象的出现，具体情况要结合临床来确定。因此，肿瘤标志物升高不一定就是得了癌症。 并非每位癌症患者肿瘤标志物都高 很多恶性肿瘤的标志物升高早于临床症状而引起人们的警惕，一些早期的病例因此得以发现，经过及时的治疗获得了很好的疗效。但值得注意的是，并不是每位癌症病人的肿瘤标志物都会增高。临床有些确诊的晚期卵巢癌病人CA125 —直正常，手术前 后也没有明显变化。 有几类肿瘤标志物的敏感度比较高，如原发性肝癌中70% —90%有AFP升高， 前列腺癌PSA总体阳性率约为70%。其有助于这两种肿瘤的早期发现，但是目前还没有100%敏感的肿瘤标志物。 对于单项标志物轻度升高者，不用过于恐慌。可以定期复查监测指标的数值变化情 况，有条件的尽量复查全部的常用标志物，一旦体内有恶性肿瘤存在，可能会 有几种标志物异常。如果复查后数值一直维持在参考值上限的临界水平，则意义不大。
但是有以下几类情况要特别重视：一是单次检查升高特别明显，数倍于正常值的上限。二是反复检查，数值动态持续升高。三是有家族性遗传史，肿瘤筛查时肿瘤标志物增高。前两种情况先查该标志物最常见的某种疾病，如CA724升高，可以先 查有无胃肠道的疾病，若胃肠道没有异常，还需 检查肝脏、食道、乳腺、妇科等。有家族性遗传史者如出现标志物升高，即便没有症状和体征，也必须复查和随访。对于60岁以上、有家庭肿瘤史、长期慢性乙型 肝炎患者或肿瘤高发期的高危人群要进行肿瘤标志物筛查。 肿瘤标志物可判断治疗效果和预后 肿瘤标志物被广泛应用于判断恶性肿瘤的疗效，成为选择治疗方案的有力依据之一。标志物的含量与肿瘤的恶性程度、转移、复发等息息相关。临床上一般会以初次治疗达到 疗效后的标志物水平作为其特定的“个体参考值”，根据其动态变化情况来判断疗效。如果下降到参考值范围内或下降95%以上，提示治疗有效；如果下降但仍持续在参考值以上，提示有肿瘤残留和（或）转移;下降到参考值内一段时间后重新升高，则提示复发或转移。标志物的检测有助于医生及时为肿瘤病人选择个体化治疗方案。 长期随访检测应选同一家医院 与可以同城检查互认的CT、B超等结果不同，建议需要随访的病人尽量选择同一家医院或同一个临床实验室。因为目前肿瘤标志物的国际标准化尚未完善，不同医院使用不同方法、不同试剂检测同一项标志物时，其结果可能出现差异；不同生产商的检测试剂和仪器所得到的检测结果也会有不同；试剂采用不同的抗体标记、不同的定标品、分析仪器选择性差异都会导致检测结果的差异。所以，不同医院的检
肿瘤干细胞与EMT 肿瘤干细胞（cancer stem cell，CSC）学说认为,肿瘤实际上是由一小群具有无限增殖潜能和自我更新能力的干细胞样细胞及其产生的分化程度不均一的细胞团组成，其中具有自我更新能力并能产生异质性肿瘤细胞的细胞被称为肿瘤干细胞。肿瘤干细胞的两个重要特性:一是具有自我更新驱动肿瘤发生的能力，二是具有多向分化形成肿瘤的异质性的潜能1。 上皮间质转化（epithelial-to-mesenchymal transition，EMT）是具有极性的上皮细胞转化为具有移行能力的间质细胞，并获得侵袭和迁移能力的过程。EMT是一个多步骤的动态变化过程，上皮细胞间相互作用消失，组织结构松散，立方上皮细胞转变为纺锤形纤维细胞形态，并表现出侵袭性。实体肿瘤中央的细胞为上皮细胞表型，周围的细胞常常会呈间质细胞表型，其较强的运动能力使肿瘤细胞在局部产生浸润，并侵入血和淋巴管而转移至靶器官。到达靶器官后，癌细胞可发生间质上皮转化（MET）来重建细胞间连接及细胞骨架从而形成转移灶2。EMT与肿瘤转移密切相关，而且也可以作为得到肿瘤干细胞的方法3。 近年来，肿瘤干细胞与EMT之间的关联性逐渐受到研究者的关注，二者在肿瘤的复发、转移和耐药性上面有很多相似点4。肿瘤干细胞模型和EMT的概念试图从不同的角度来揭示肿瘤的发展，但两者都不能独立地解释所有生物学事件。诱导EMT能促使肿瘤细胞获得干细胞特性，通过诱导分化的肿瘤细胞最终形成肿瘤干细胞并维持干性，而肿瘤干细胞同样具有EMT特征。然而，EMT是通过何种分子机制转化干细胞样细胞的，目前尚不清楚。下面向大家介绍目前已知的关于EMT和肿瘤干细胞间分子机制上的关联性。 连接EMT与肿瘤干细胞的信号通路：
★ 基金项目：国家自然科学基金项目资助（81201730）；中国博士后科学基金面上资助（2012MS21565）；湖南省科学技术厅科技计划项目（2010FJ3078）；湖南省卫生厅科研基金项目（132011-088）。 作者简介：肖远，男，副主任药师，研究方向：肿瘤药学，E-mail ：csxy531@https://www.doczj.com/doc/9d8315923.html,。 * 通讯作者：曾勇，男，博士，副主任药师，研究方向：肿瘤药理学、生物医学，E-mal ：valzeng@https://www.doczj.com/doc/9d8315923.html,。 ●综 述● 卵巢癌肿瘤干细胞标记物研究的新进展★ 肖 远，伍 奕，任华益，曾 勇* （中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院 药学部，湖南 长沙，410013） 摘要：卵巢癌是女性生殖系统一种常见的恶性肿瘤，一般在治疗的初始阶段患者能够获得较好的疗效，但在治疗后期，部分患者会复发，这与卵巢癌干细胞之间有着密切的联系。肿瘤干细胞在肿瘤组织中数量稀少，对常规化疗耐药，能够形成新的肿瘤细胞，是导致肿瘤复发的根源之一。近年来，人们针对卵巢癌干细胞的鉴定与分离开展了大量的研究，分析了该类细胞特征性的标志物。目前已被证实的卵巢癌干细胞标志物主要有CD133、乙醛脱氢酶、CD44、CD117、CD24等。本文旨在对这些卵巢癌干细胞的标志物的相关研究及其在卵巢癌的诊断与治疗中的作用进行综述。 关键词：肿瘤干细胞；卵巢癌；标志物； 中图分类号：R737.31 文献标识码：A 文章编号：2095-1264（2013）03-0172-04 d oi ：10.3969/j.issn.2095-1264.2013.041 Advances of Biomarkers of Ovarian Cancer Stem Cells ★ Xiao Yuan, Wu Yi, Ren Huayi, Zeng Yong * (Pharmacy Department of the Tumor Hospital Affiliated to Xiangya School of Medicine, Central South University, Changsha, Hunan, 410013, China) Abstract: Ovarian cancer is a common malignant tumor in the reproductive system of women, for which at the time of initial treatment we can obtain complete clinical remission. However, some will relapse in the later stage of the disease. This phenomenon may be correlated to the cancer stem cell. The cancer stem cell possesses several properties, which includes rare cells, resistance to chemotherapy, ability to arise the daughter cells. It is one of the roots of neoplasm recurrence. In recent years, a huge amount of study has been carried out on the method of isolation and identification of the cancer stem cells, as well as on the markers of such kind of cells. This review will focus on the biomarkers of the ovarian cancer stem cell and their application in the diagnosis and therapy of the disease. Key words: Cancer stem cells; Ovarian cancer; Biomarker 前言 肿瘤干细胞占肿瘤细胞总数的0.01～0.1%，具有无限增殖的潜能，能够通过对称分裂与不对称分裂两种形式进行增殖，形成新的肿瘤干细胞、肿瘤初始细胞、肿瘤初始样干细胞、肿瘤前体细胞等［6-8］。目前的研究认为，肿瘤干细胞可能起源于正常干细胞的基因突变。因此，在肿瘤原发病灶中寻找表达干细胞标志物的肿瘤细胞成为研究肿瘤干细胞的一种途径。卵巢癌与其他肿瘤一样，具有明显的异质性。在肿瘤组织中，存在各种表达不同 标志物的肿瘤细胞，且这些细胞具有不同的增殖、转移能力及对化疗和放疗的敏感性［1-5］。传统观念认为卵巢癌的发生是因为月经导致上皮组织的周期性破坏，并导致肿瘤的发生。近期病理学研究发现，许多卵巢癌发生于输卵管的末梢，甚至可能发生于子宫内膜的损伤处［9-10］。但是，由于卵巢癌的确切起源目前还不足够明确，上述方法具有一定的争议。大部分的卵巢癌肿瘤干细胞表现为对化学治疗以及放射治疗的耐受性，且被认为是卵巢癌复发的根源，但卵巢癌肿瘤干细胞的特异性标志目前
肿瘤标志物的临床解析 全网发布：2011-06-23 21:59 发表者：曹水江(访问人次：4326) 肿瘤标志物（tumor marker)定义 1978年NCI提出 1979年确认并开始使用 由肿瘤组织产生的存在于肿瘤组织本身，或分泌至血液或其他体液，或因肿瘤组织刺激，由宿主细胞产生而含量明显高于正常参考值的一类物质。 应当具备：特异性强；敏感性好 肿瘤标志物常用检测技术 免疫学检测技术 酶免疫测定技术, 荧光免疫测定技术, 放射免疫测定技术（RIA), 免疫组织化学技术 分子生物学检测技术 DNA提取技术, DNA杂交技术, 限制性内切酶片段长度多态分析（RFLP）,PCR技术 肿瘤标志物分类 蛋白质类肿瘤标志物 甲胎蛋白（AFP）癌胚抗原（CEA）β 2微球蛋白本-周蛋白铁蛋白前列腺特异性抗原甲状腺球蛋白SCC-Ag CYFRA21-1，组织多肽抗原（tissue polypeptide antigen，TPA） 糖类肿瘤标志物 CA19-9 CA50 CA242 CA72-4 CA125 CA15-3(CA-27-29) 酶类肿瘤标记物 α-L-岩藻糖苷酶碱性磷酸酶酸性磷酸酶乳酸脱氢酶神经元特异性烯醇化酶 激素类肿瘤标志物 促肾上腺皮质激素降钙素儿茶酚胺类人绒毛膜促性腺激素 多胺类肿瘤标志物 5-羟色胺 蛋白质类肿瘤标志物(9) 甲胎蛋白（AFP）癌胚抗原（CEA）β 2微球蛋白本-周蛋白铁蛋白前列腺特异性抗原甲状腺球蛋白SCC-Ag CYFRA21-1 甲胎蛋白（AFP） 1956年在人胎儿血清中发现,单链糖蛋白590aa, MW70000, 胎儿6周开始合成，12-15周高峰，出生后1-2年降至成人水平, 正常妊娠中期达90-500ng/ml, 正常参考值：＜10ug/L AFP临床意义 （1）原发肝癌 80% AFP>400ng/ml, 原发肝癌近20% AFP正常 （2）病毒性肝炎、肝硬化绝大部分AFP<400ng/ml (3）内胚层癌、畸胎瘤、睾丸癌、卵巢癌、胃癌与其伴肝转移者AFP可升高 （4）妇女妊娠3个月后，AFP开始升高，7-8个月时达高峰，一般在400ng/ml以下，分娩后3周恢复正常
常见肿瘤标记物意义： 1、甲胎蛋白（AFP）AFP是胚胎期肝脏和卵黄囊合成的一种糖蛋白，在正常成人血循环中含量极微＜20μg/L。AFP是诊断原发性肝癌的最佳标志物，诊断阳性率为60%～70%。血清AFP＞400μg/L持续4周，或200～400μg/L持续8周者，结合影像检查，可作出原发性肝癌的诊断。急慢性肝炎，肝硬化患者血清中AFP浓度可有不同程度升高，其水平常＜300ug/L。生殖胚胎性肿瘤（睾丸癌，畸胎瘤）可见AFP含量升高。 2、癌胚抗原（CEA）癌胚抗原是从胎儿及结肠癌组织中发现的一种糖蛋白胚胎抗原，属于广谱性肿瘤标志物。血清CEA正常参考值＜5μg/L。CEA在恶性肿瘤中的阳性率依次为结肠癌（70%）、胃癌（60％）、胰腺癌（55％）、肺癌（50％）、乳腺癌（40％）、卵巢癌（30％）、子宫癌（30%）。部分良性疾病直肠息肉，结肠炎，肝硬化，肺病疾病也有不同程度的CEA水平升高，但升高程度和阳性率较低。CEA属于粘附分子，是多种肿瘤转移复发的重要标志。 3、癌抗原125（CA125）CA125存在于上皮卵巢癌组织和病人血清中，是研究最多的卵巢癌标记物，在早期筛查、诊断、治疗及预后的应用研究均有重要意义。CA125对卵巢上皮癌的敏感性可达约70%。其他非卵巢恶性肿瘤（宫颈癌、宫体癌、子宫内膜癌、胰腺癌、肺癌、胃癌、结/直肠癌、乳腺癌）也有一定的阳性率。良性妇科病（盆腔炎、卵巢囊肿等）和早期妊娠可出现不同程度的血清CA125含量升高。 4、癌抗原15-3（CA15-3）CA15-3可作为乳腺癌辅助诊断，术后随访和转移复发的指标。对早期乳腺癌的敏感性较低（60%），晚期的敏感性为80%，转移性乳腺癌的阳性率较高（80%）。其他恶性肿瘤也有一定的阳性率，如：肺癌、结肠癌、胰腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、原发性肝癌等。 5、糖类抗原19-9（CA19-9）CA19-9是一种与胃肠道癌相关的糖类抗原，通常分布于正常胎儿胰腺、胆囊、肝、肠及正常成年人胰腺、胆管上皮等处。检测患者血清CA19-9可作为胰腺癌、胆囊癌等恶性肿瘤的辅助诊断指标，对监测病情变化和复发有很大意义。胃癌、结/直肠癌、肝癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌等患者的血清CA19-9水平也有不同程度的升高。某些消化道炎症CA19-9也有不同程度的升高，如：急性胰腺炎、胆囊炎、胆汁淤积性胆管炎、肝炎、肝硬化等。 6、癌抗原50（CA50）CA50是胰腺和结、直肠癌的标志物，是最常用的糖类抗原肿瘤标志物，因其广泛存在胰腺、胆囊、肝、胃、结直肠、膀胱、子宫，它的肿瘤识别谱比CA19-9广，因此它又是一种普遍的肿瘤标志相关抗原，而不是特指某个器官的肿瘤标志物。CA50在多种恶性肿瘤中可检出不同的阳性率，对胰腺癌和胆囊癌的阳性检出率居首位，占94.4%；其它依次为肝癌（88%）、卵巢与子宫癌(88%)和恶性胸水（80%）等。可用于胰腺癌、胆囊癌等肿瘤的早期诊断，对肝癌、胃癌、结直肠癌及卵巢肿瘤诊断亦有较高价值。 7、糖类抗原242（CA242）CA242是与胰腺癌、胃癌、大肠癌相关的糖脂类抗原。血清CA242用于胰腺癌，大肠癌的辅助诊断，有较好的敏感性（80%）和特异性（90%）。肺癌，肝癌，卵巢癌患者的血清CA242含量可见升高。 8、胃癌相关抗原（CA72-4）CA72-4是目前诊断胃癌的最佳肿瘤标志物之一，对胃癌具
肿瘤标志物检测原理 根据WHO资料，全球范围内恶性肿瘤是人类仅次于心脑血管病的第二大死亡原因，占总死亡人数的22%，并逐年增加。10种常见肿瘤：胃癌、肝癌、食管癌、结直肠肛门癌、白血病、子宫颈癌、鼻咽癌、乳腺癌和膀胱癌。肿瘤的早期发现、早期诊断、早期治疗是患者获得长期生存的最主要途径。以肝癌为例，肿瘤直径＜2cm，5年生存率几乎100%；直径每增加1cm，5年生存率下降20%。肿瘤诊断三大支柱是图像诊断（包括B超、CT、核磁共振）、化学诊断（血清学和免疫学）及细胞学和组织学诊断，而后两者均以肿瘤标志为主要或辅助观察指标。 当前，肿瘤标志物的检测已从细胞水平深入到分子基因水平，在检测技术上，它将生物化学、核医学、免疫学、细胞学、病理学、分子生物学等诸多学科融合在一起，不仅使检测的项目有了大幅度的增加，而且检测的特异性和灵敏度也有很大的提高。 肿瘤标志物在肿瘤诊断，检测肿瘤复发与转移，判断疗效和预后以及人群普查等方面都有较大的实用价值，而且在肿瘤发生和发展机理研究中也具有重要作用。肿瘤标志物除用于肿瘤诊断外，可为临床肿瘤治疗提供依据及以其为靶，进行肿瘤的靶向治疗及免疫治疗。肿瘤标志学已成为肿瘤学中一个重要的新学科、新领域。 肿瘤标志（Tumour Markers）是1978年Herberman在美国国立癌症研究所（NCI）召开的“人类免疫及肿瘤免疫诊断”会上提出的，次年在英国第七届“肿瘤发生生物学和医学”会议被大家确认，并开始引用。 肿瘤标志物是指由肿瘤细胞由肿瘤组织和细胞产生的与肿瘤的形成、发生相关的物质，这些物质存在于肿瘤细胞的胞核、胞质、胞膜上或体液中，进入到血液或其他体液或组织中，或是宿主对体内新生物反应而产生并进入到血液或体液或组织中而含量明显高于正常参考值的一类生物活性物质。不存在于正常成人组织而见于胚胎组织,或在肿瘤组织中含量超过正常含量。 肿瘤标志物分类 目前肿瘤标志物尚无统一的分类和命名，临床常用的肿瘤标志物大多是根据其生物化学和免疫学特性可分为： （1）肿瘤抗原 肿瘤胚胎性抗原：甲胎蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)。 白血病系列分化抗原：CD系列。
1．甲胎蛋白（AFP） AFP是早期诊断原发性肝癌最敏感、最特异的指标，适用于大规模普查，如果成人血AFP 值升高，则表示有患肝癌的可能。 AFP含量显著升高一般提示原发性肝细胞癌，70~95%患者的AFP升高，越是晚期，AFP含量越高，但阴性并不能排除原发性肝癌。AFP水平在一定程度上反应肿瘤的大小，其动态变化与病情有一定的关系，是显示治疗效果和预后判断的一项敏感指标。AFP值异常高者一般提示预后不佳，其含量上升则提示病情恶化。通常手术切除肝癌后二个月，AFP值应降至2 0ng/ml以下，若降的不多或降而复升，提示切除不彻底或有复发、转移的可能。在转移性肝癌中，AFP值一般低于350-400ng/ml。 妇产科的生殖腺胚胎癌、卵巢内胚窦癌AFP也会明显升高。AFP中度升高也常见于酒精性肝硬化、急性肝炎以及HBsAg携带者。某些消化道癌也会出现AFP升高现象。孕妇血清或羊水AFP升高提示胎儿脊柱裂、无脑症、食管atresia或多胎，AFP降低(结合孕妇年龄)提示未出生的婴儿有Down’s综合征的危险性。 正常参考值：0～15 ng/ml 2．癌胚抗原（CEA） 在正常成人的血液中CEA很难测出。CEA是一种重要的肿瘤相关抗原，70-90%的结肠腺癌患者CEA高度阳性，在其它恶性肿瘤中的阳性率顺序为胃癌（60-90％）、胰腺癌（70-80％）、小肠腺癌（60-83％）、肺癌（56-80％）、肝癌（62-75％）、乳腺癌（40-68％）、泌尿系癌肿（31-46％）。胃液（胃癌）、唾液（口腔癌、鼻咽癌）以及胸腹水（肺癌、肝癌）中CEA的阳性检测率更高，因为这些肿瘤“浸泡液”中的CEA可先于血中存在。CEA含量与肿瘤大小、有无转移存在一定关系，当发生肝转移时，CEA的升高尤为明显。 CEA测定主要用于指导各种肿瘤的治疗及随访，对肿瘤患者血液或其他体液中的CEA浓度进行连续观察，能对病情判断、预后及疗效观察提供重要的依据。CEA的检测对肿瘤术后复发的敏感度极高，可达80%以上，往往早于临床、病理检查及X光检查。 大量临床实践证实，术前或治疗前CEA浓度能明确预示肿瘤的状态、存活期及有无手术指征等。术前CEA浓度越低，说明病期越早，肿瘤转移、复发的可能越小，其生存时间越长；反之，术前CEA浓度越高说明病期较晚，难于切除，预后差。 在对恶性肿瘤进行手术切除时，连续测定CEA将有助于疗效观察。手术完全切除者，一般术后6周CEA回复正常；术后有残留或微转移者，可见下降，但不恢复正常；无法切除而作姑息手术者，一般呈持续上升。CEA浓度的检测也能较好地反映放疗和化疗疗效。其疗效不一定与肿瘤体积成正比，只要CEA浓度能随治疗而下降，则说明有效；若经治疗其浓度不变，甚至上升，则须更换治疗方案。 CEA检测还可对经手术或其他方法治疗使CEA恢复正常的病人，进行长期随访，监测其复发和转移。通常采用以下方案：术后第六周一次；术后三年内，每月一次；3-5年每三月一次；5-7年每半年一次；7年后一年一次。若发现升高，两周后再测一次，两次都升高则提示复发和转移。 正常参考值：0～5 ng/ml 3．癌抗原125（CA125 CA125是卵巢癌和子宫内膜癌的首选标志物，如果以65U/ml为阳性界限，Ⅲ-Ⅳ期癌变准确率可达100%。CA125迄今为止是用于卵巢癌的早期诊断、疗效观察、预后判断、监测复发及转移的最重要指标。CA125测定和盆腔检查的结合可提高试验的特异性。对输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、乳腺癌和间皮细胞癌诊断的符合率也很高，良性病变阳性率仅2%。CA125水平的升高是女性生殖系肿瘤复发的信号。 动态观察血清CA125浓度有助于卵巢癌的预后评价和治疗控制，经治疗后，CA125含量可
常用肿瘤标志物参考值 甲胎蛋白AFP: (0 --- 7.2 ng/ml) 癌胚抗原CEA: (0 --- 4.6 ng/ml) 糖类抗原CA72-4: (0 ---- 5.3 U/ ml) 糖类抗原CA15-3: (0 --- 30. 0 U/ ml) 糖类抗原CA19-9: (0 --- 37.0 U/ ml) 糖类抗原CA125: (0 --- 35.0 U/ ml) 糖类抗原CA50: (0 --- 24.0 U/ ml) 前列腺特异抗原PSA: (0 ---- 4.0 ng/ml) 游离前列腺特异性抗原FPSA: ( fpsA/tpsA > 0.16) 神经元特异性烯醇化酶NSE: (0 ------ 15.2 ug/ l) 细胞角质素片断CrFRA21-1: (0.1--- 3.3 ng/ml) SCC鳞癌相关抗原：0-2 ng/ml 肺癌抗原LT-A：阴性 铁蛋白FER: (13.0-400.0 ng/ml) 恶性肿瘤相关物质TSGF：33.88-70.57 U/ml 组织多肽抗原（TPA）：＜55U／L β2微球蛋白（β2M）：血清＜24mg／L，尿＜160ug／L。常用肿瘤标志物的分类和用途
word 编辑版． 肿瘤标志物的联合应用能提高其正确性，临床常选择以下组合：
肿瘤标志物组合肿瘤 CA199 、AFP原发性肝癌 CA50 、CA199、CEA 胃癌、CA724CEA 、、CA199胰腺癌、胆囊癌 CA242 CA50 CA199、CA724CEA、结直肠癌、卵巢癌 CA125、铁蛋白乳腺癌、铁蛋白CA153、CA125 前列腺癌F-PSA PSA 、word 编辑 版． （此文档部分内容来源于网络，如有侵权请告知删除，文档可自行编辑修改内容，供参考，感谢您的配合和支持） word 编辑版．
一：甲胎蛋白（AFP） 正常参考值：血清0~25μg/L。 临床意义：①原发性肝细胞癌患者血清中AFP明显升高，约71%的患者AFP＞500μg/L。 ②病毒性肝炎、肝硬化患者AFP有不同程度的升高，但其水平常＜500μg/L。③生殖腺胚胎性肿瘤患者的血清中AFP可见升高。④妇女妊娠3个月后，血清AFP开始升高，7~8个月时达到高峰，一般在400μg/L以下，分娩后3周恢复正常。若孕妇血清中AFP异常升高，应考虑有胎儿神经管缺损畸形的可能性。 二：癌胚抗原（CEA） 正常参考值：血清＜5μg/L。 临床意义：①血清CEA升高主要见于结肠癌、直肠癌、胰腺癌、胃癌、肝癌、乳腺癌等，其他恶性肿瘤也有不同程度的阳性率。②CEA连续随访检测，一般情况下，病情好转时血清CEA浓度下降，病情恶化时升高。③肠道憩室炎、直肠息肉、结肠炎、肝硬化、肝炎和肺部疾病虽有不同程度的升高，但阳性的百分率较低。④98%的非吸烟健康者血清＜5μg/L，吸烟者中约有39%的人CEA＞5μg/L。 三：前列腺特异性抗原（PSA） 正常参考值：＜40μg/L。 临床意义：①前列腺癌手术后，PSA可逐渐降至正常，若手术后PSA浓度不降或下降后再次升高，应考虑肿瘤转移或复发。②前列腺肥大、前列腺炎、肾脏和泌尿生殖系统疾病，血清PSA水平也可升高，但必须结合其他检查进行鉴别。③约有5%的前列腺患者前列腺酸性磷酸酶（PAP）升高，但PSA在正常水平。 四：糖链抗原19-9（CA19-9） 正常参考值：血清＜37U/ml。 临床意义：①胰腺癌、胆囊癌、胆管壶腹癌时，血清CA19-9水平明显升高，尤其是胰腺癌晚期病人，血清CA19-9浓度可达40万U/ml，阳性率约为74.9%。②胃癌阳性率约为50%，结肠癌阳性率约为60%，肝癌阳性率约为64.6%。③急性胰腺炎、胆囊炎、胆汁淤积性胆管炎、肝硬化、肝炎等疾病CA19-9也有不同程度升高。 五：糖链抗原50（CA50） 正常参考值：血清＜24U/ml。 临床意义：①胰腺癌、结肠癌、直肠癌、胃癌等血清CA50升高，特别是胰腺癌患者最为明显。②肝癌、肺癌、子宫癌、卵巢癌、肾癌、乳腺癌等也可见CA50升高。③溃疡性结肠炎、肝硬化、黑色素瘤、淋巴瘤、自身免疫性疾病等也有CA50升高现象。 六：癌抗原125（CA125） 正常参考值：血清＜35U/ml。 临床意义：①卵巢癌病人血清CA125水平明显升高，手术和化疗有效者CA125水平很快下降。若有复发时，CA125升高可先于临床症状之前。②其他非卵巢恶性肿瘤也有一定的阳性率，如乳腺癌40%、胰腺癌50%、胃癌47%、肺癌44%、结肠直肠癌32%、其他妇科肿瘤43%。③非恶性肿瘤，如子宫内膜异位症、盆腔炎、卵巢囊肿、胰腺炎、肝炎、肝硬化等虽有不同程度升高，但阳性率较低。④在胸腹水中发现有CA125升高，羊水中也能检出较高浓度的CA125。⑤早期妊娠的头3个月内，也有CA125升高的可能。
血清肿瘤标志物 肿瘤标志物又称肿瘤标记物，是指特征性存在于恶性肿瘤细胞，或由恶性肿瘤细胞异常产生的物质，或是宿主对肿瘤的刺激反应而产生的物质，并能反映肿瘤发生、发展，监测肿瘤对治疗反应的一类物质。肿瘤标志物存在于肿瘤患者的组织、体液和排泄物中，能够用免疫学、生物学及化学的方法检测到。 一、血清肿瘤标志物的特征 1、只存在于肿瘤细胞，而在正常组织或非肿瘤组织中则不存在； 2、肿瘤细胞大量分泌进入血液，可以采用灵敏度较高的方法定量或定性检测。 3、该种物质的含量与肿瘤细胞负荷或肿瘤组织的大小呈平行关系，并能通过定性或定量检测应用于临床，以反映癌症患者的病期早晚和治疗预后。 二、血清肿瘤标志物根据其化学性质可以分为以下几种 1、蛋白质类肿瘤标志物，如甲胎蛋白（AFP）、癌胚抗原（CEA）、细胞角蛋白19片段（Cy21-1）、鳞癌相关抗原（SCC）、等； 2、糖类肿瘤标志物，如CA-125、CA19-9、CA15- 3、CA50、CA242等； 3、酶类肿瘤标志物，如酸性磷酸酶（ACP）、碱性磷酸酶（ALP）、γ-谷氨酰转肽酶（GGT）等； 4、激素类肿瘤标志物，如绒毛膜促性腺激素（HCG）等。 三、体检时的血清肿瘤标志物，是不是能够对癌症早期发现呢？ 近年全国死亡病因统计显示，恶性肿瘤居首位。因此，如何早期发现癌症以降低病死率成了癌症防治的重心。除临床征象及影像学手段之外，由检测肿瘤标志物早期查出癌症，愈来愈被人们重视。 但到目前为止，绝大多数肿瘤标志物还不能达到这种目的。 这是因为许多肿瘤早期血清肿瘤标志物并不升高，而等到血清中检测到肿瘤标志物时已经处于中晚期。
四、血清肿瘤标志物在临床应用中有什么价值呢？ 目前临床应用的血清肿瘤标志物在判断与肿瘤的相关性方面还存在一定的局限性，因此如何判断这些标志物的价值就显得非常重要。 实际上，医学界对于实验室检测项目的价值评价是有具体的标准的，一是灵敏度，一是特异性。 所谓的灵敏度也就是真阳性率或阳性率，其计算方式是所有参加测定的人数中超过正常参考值的人数与已经确定患某种肿瘤并参加该肿瘤标志物测定的总人数的比值（百分比）。 假如1000名前列腺癌患者测定血清前列腺特异抗原（PSA），超过正常参考值者为730名，则真阳性率为73%。 所谓的特异性也就是真阴性率，其计算方式是所有参加测定的人数中检查结果在正常参考值范围以内的人数与肯定不患某种肿瘤并参加该肿瘤标志物测定的总人数的比值（百分比）。 例如测定1000名肯定不是肝癌者的血清AFP，在正常参考范围内者为960名，则真阴性率为96%。 ACTL技术：以携带肿瘤相关抗原基因的重组腺相关病毒转染树突状细胞为基础的靶向性抗肿瘤细胞免疫治疗技术。 我们要求肿瘤标志物的测定具有较高的灵敏度和特异性，但任何一种肿瘤标志物都不可能达到100%的灵敏度和100%的特异度，因此选择应用于临床的肿瘤标志物的标准应该是真阳性率和真阴性率越高越好，而假阳性率和假阴性率越低越好。
肿瘤抗原（cancer antigen 19-9，CA19-9） 是一种单涎酸神经节苷酯，是表达在一高分子量黏蛋白上的糖类位点，同其他肿瘤抗原相似，CA199不是器官特异性的，在多种腺癌中都见升高。CA199可存在于胎儿胃上皮细胞、肠道和胰腺细胞中，成人胰腺、肝、肺细胞中也可见少量。CA199是许多黏细胞的成分，在胰腺癌患者血清中可见明显升高，胃肠癌、胆道癌、肺癌等也可见升高。CA199是与消化道肿瘤相关的一种糖蛋白，胚胎期分布于胎儿的胰腺、肝胆和肠等组织;在成人的胰、胆等部位也有少量存在。当患胰腺癌、肝胆和胃肠道癌时血中CA199的水平可明显升高。它属肿瘤相关抗原，其在进展期和转移性消化道肿瘤患者阳性率较高，已被临床用作消化道肿瘤外科治疗效果评价参数以及术后转移与复发等的重要随访指标，患者血清CA199水平的变化与消化道肿瘤状态变化相平行。此外，CA199水平增高的消化道肿瘤患者发生转移的时间较CA199正常的患者要早许多。CA199具有对消化道肿瘤转移起监视的作用，如其血清水平持续升高，则应开始或加强化、放疗等。消化道肿瘤患者血清CA199水平变化还与肿瘤的复发有关。据研究发现，术前异常增高的CA199水平和阳性率在术后明显下降，趋于正常范围;而术后癌肿复发的患者，其CA199水平再度升高，说明消化道肿瘤病情与CA199水平的变化也具有密切相关性。在消化道肿瘤术后随访中动态观察，即使每次CA199水平均在正常范围内，但其值若逐步升高，也提示转移或复发的存在，而且多处转移患者CA199水平比单个转移者也要高的多，当然转移癌并非总伴有CA199的升高，但可依据其他肿瘤标记物来诊断。 CEA 中文名称：血清癌胚抗原 化验介绍：化验介绍:CEA是首先在结肠癌病人的血清中发现的一种球蛋白，在胎儿3－6个月的血清中可以检测到，所以称作癌胚抗原。 临床意义：临床意义:（1）原发性结肠癌患者CEA增高占45－80%。（2）除原发性结肠癌以外，腺胰癌、胆管癌、胃癌。食道癌、腺癌、肺癌、乳腺癌和泌尿系统的肿瘤阳性率也很高，一般在50－70%。（3）结肠癌患者手术切除以后，在1－3周内血中CEA可下降到正常水平。如手术切除不完全，术后CEA还持续阳性，说明病人预后较差或癌肿发生了转移，或者有复发的可能。（4）良性肿瘤、炎症和退行性疾病，如结肠息肉、溃疡性结肠炎、胰腺炎和酒精性肝硬变病人CEA也有部分升高，但远远低于恶性肿瘤，一般小于20μg/L。 参考值：酶联免疫吸附试验（ELISA）〈25ng/ml放射性免疫测定〈25ng/ml 相关疾病：膀胱肿瘤、胃癌、食管癌、乳腺癌、肺癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌 糖链抗原19-9（CAl9-9）是一种糖蛋白。胚胎期分布于胎儿的胰腺、肝胆和肠等组织；在成人的胰、胆等部位也有少量存在。 【参考值】<37单位／毫升（u／ml）。 【临床意义】 （1）胰腺癌、肝胆和胃肠道疾病时血中CAl9—9的水平可明显升高。其阳性率胰腺癌为85％～95％，胆囊癌和胆管癌为85％左右，胃癌、结肠癌为40％，直肠癌为30％～50％；但无早期诊断价值，对早期病人的敏感度仅为30％。 （2）连续检测对病情进展、手术疗效、预后估计及复发诊断有重要价值。 （3）急性胰腺炎、胆汁淤积型胆管炎、胆石症、急性肝炎、肝硬化等，血清CA19-9也可出现不同程度的升高。 （4）若结合CEA检测，对胃癌诊断符合率可达85％。
肿瘤干细胞标志物ALDH1的研究进展 摘要：1978年美国召开的人类免疫与肿瘤免疫诊断会上首次提出了肿瘤标志物 概念，之后随着研究深入，其在临床、辅助诊断、疗效评价等方面均发挥了重要 的作用。乙醛脱氢酶1（ALDH1）作为催化细胞中将乙醛氧化为乙酸的主要细胞 溶脂酶，逐渐成为正常与肿瘤干细胞（CSC）主要标志物。为了进一步探讨肿瘤 肝细胞标志物ALDH1的研究进展，本文进行了综述。 关键词：肿瘤肝细胞；标志物；乙醛脱氢酶1；研究进展 随着肿瘤标志物概念提出，以及对其研究逐渐深入，近几年大部分学者已经将乙醛脱氢酶1（ALDH1）作为最为主要的肿瘤干细胞标志物进行研究[1]。ALDH1属于乙醛脱氢酶家族成员之一，主要作用在于催化细胞中的乙醛氧化为乙酸，是一类细胞溶脂酶，可参与各类组织的 分化及基因表达，作用十分广泛。本文就其在肿瘤干细胞标志物中的研究进展进行如下综述。 1 ALDH1概述 人体ALDH1的基因表达场所为细胞质，其中基因克隆与定位主要发生在9q21染色体，构 成碱基对有53×103个，基因启动区则含有ATA盒与CCAAT盒各一个，前者位于转录起始部 位上游32bp处，而后者位于74bp处[2]。经ProtParam进行分析可知，其蛋白质分子质量大 约为54.86kDa，推测总原子数目达到7700多个，而半衰期可达到30小时。此外，其不稳定 系数不足30，可见其蛋白质有一定稳定性，而疏水性平均值约为-0.16，可见其蛋白质亲水性很强。 2 ALDH1作为肿瘤干细胞标志物的研究情况 CSC的鉴定比较复杂，一般需经过实验证明，证明该群细胞有自我更新与多向分化潜能， 而且是一类强致癌性细胞[3]。随着研究深入，ALDH1被认定为乳腺癌、肺癌、胰腺癌等CSC 通用标记物，成为研究热点，尤其是在乳腺癌干细胞标志物研究中最为突出，现总结如下。2.1 乳腺癌干细胞标志物中ALDH1应用情况 乳腺癌作为临床主要肿瘤疾病，研究十分广泛，从近几年实验报告中可知，ALDH1的高表达对乳腺癌发生、进展、转移及预后等均有极大影响。笔者参阅文献与研究后发现，首次利 用ALDH1在乳腺癌实体组织中发现乳腺癌干细胞在2007年，发现者为Ginestier等，他们对577份乳腺癌组织样本实施分组，分为U.M组与I.P.C组2组，均采取免疫组化技术处理，2 组共计标本481份，前者136份，后者345份，均进行ALDH1染色处理，结果显示前者有19%（24/136）表达ALDH1+，而后者则有30%（102/345）表达[4]。之后他们将表达的 ALDH1+乳腺癌细胞进行肿瘤形成实验，显示仅仅采取500个便可形成肿瘤，但采取ALDH1- 细胞实验，即便是50000个也无法形成肿瘤，可见ALDH1+有很强致癌能力。从该研究中不 难看出，乳腺癌干细胞为ALDH1+细胞，而ALDH1自然成为干细胞标志物。近期Morimoto等学者针对203例乳腺癌患者采取免疫组化技术处理，显示乳腺癌生物学侵袭性行为的显型为ALDH1+，并且与PR-、ER-、TOP2A+等呈现正相关，而与患者的年龄、肿瘤大小及是否绝经等无相关性。此外，部分研究显示ALDH1+乳腺癌干细胞与分型也有一定关系，主要与HER2过 表达型、basal-like型有关[5]，而这两种类型在乳腺癌基因亚型中的存活期极短，同时预后效 果也最差，可见对于ALDH1+乳腺癌而言，取得的预后效果极不理想。 2.2 ALDH1+干细胞分离与鉴定 肿瘤干细胞标志物ALDH1的研究关键之一在于ALDH1+干细胞的分离与鉴定，最早的分离 鉴定在1995年，当时Jones等学者设计一种名为DAAA的ALDH1荧光底物，进而采取流式细胞技术对其进行检测，通过DAAA荧光强度可将小鼠体内的HSC分离出来，并将其与成髓细 胞受体结合。这种技术在当时受限于落后的科学，效果并不理想，但利用紫外线照射继发底物，促使细胞基因突变，这个想法是可取的，而且至今也在沿用。DAAA发射光谱后和其他 荧光染料重叠，导致HSC很难继续产生和自身高纯度所需的肝细胞标志物。之后，Storms等 学者总结前述研究的缺点后，设计新型系统检测ALDH1，将维拉帕米对多药耐药基因抑制与 人脐血单核细胞中一个比较特殊的染色体即AldefluorR染色结合，从而获取富含CD34+、Lin- 细胞及其他HSC的细胞亚群[7]。同理，Hess等学者利用两步走，先将Lin-细胞系分离出后，