肿瘤标志物tumor marker
肿瘤标志物tumor marker是指在肿瘤发生和增殖过程中,由肿瘤细胞所产生或分泌并释放到血液、细胞、体液中，反映肿瘤存在和生长的一类物质。包括特异性标志物和广谱性标志物。能用化学、免疫和分子生物学方法进行定量地检测。包括蛋白质、激素、酶和多胺以及癌基因产物等。
肿瘤标志物的血清水平一般与恶性肿瘤的发生、发展、消退、复发等具有良好的相关性。在正常组织或良性疾病中不产生或产生极微。因此，通常通过肿瘤标志物的血清水平测定，可以获得有关恶性肿瘤的辅助诊断、疗效观察、评判预后以及预报复发等方面的信息。
肿瘤抗原可以是肿瘤标志物，但肿瘤标志物不一定是肿瘤抗原。能刺激人体产生抗体的异常物质就叫抗原，简单地说，抗原都是些不好的物质，它进入人体后能刺激人体产生相应的抗体，抗原和抗体结合能发生相应的免疫反应。外来抗原进入人体后，人体立刻会产生相应抗体，并与这些抗原斗争，抗体与抗原的斗争就是人体自我保护的一种免疫反应。
理想中的肿瘤标志物有哪些特征
①灵敏度高,能早期发现和早期诊断肿瘤;
②特异性好,仅肿瘤患者阳性,能对良恶性肿瘤进行鉴别诊断;
③能对肿瘤进行定位,具有器官特异性;
④与病情严重程度?肿瘤大小或分期有关;
⑤能监测肿瘤治疗效果和肿瘤的复发;
⑥能预测肿瘤的预后。
但至今还没有一种肿瘤标志物能完全满足上述要求
需要强调的一点是：我们并不是只在肺癌患者中检测到这些肿瘤标志物，也就是说不能根据这些标志物的变化来确诊是肺癌或者某一种癌症甚至都不能确定是癌症，确诊还需要我们的细胞学诊断依据。
肺癌肿瘤标志物
癌胚抗原（CEA）正常参考值：血清＜5ug／L。临床意义：①血清CEA升高主要见于结肠癌、直肠癌、胰腺癌、胃癌、肝癌、肺癌、乳腺癌等，其他恶性肿瘤也有不同程度的阳性率。②CEA连续随访检测，一般情况下，病情好转时血清CEA浓度下降，病情恶化
时升高。③肠道憩室炎、直肠息肉、结肠炎、肝硬化、肝炎和肺部疾病虽有不同程度的升高，但阳性的百分率较低。④98％的非吸烟健康者血清＜5ug／L。吸烟者中约有39％的人CEA ＞5ug／L。
糖链抗原50（CA50）：正常参考值：血清＜24U／ml。临床意义：①胰腺癌、结肠癌、直肠癌、胃癌等血清CA50升高，特别是胰腺癌患者升高最为明显。②肝癌、肺癌、子宫癌、卵巢癌、肾癌、乳腺癌等也可见CA50升高。③溃疡性结肠炎、肝硬化、黑色素瘤、淋巴瘤，自身免疫性疾病等也有CA50升高现象。
鳞状细胞癌抗原（SCC）正常参考值：血清＜5ug／L。临床意义：①子宫颈癌、肺癌、头颈部癌，血清中SCC升高，其浓度随病期的加重而增高。②肝炎、肝硬化、肺炎、肾功能衰竭、结核等疾病，SCC也有一定程度的升高。
癌抗原125（CA125）正常参考值：血清＜35U／ml。临床意义：①卵巢癌病人血清CA125水平明显升高，手术和化疗有效者CA125水平很快下降。若有复发时，CA125升高可先于临床症状之前。②其他非卵巢恶性肿瘤也有一定的阳性率，如乳腺癌40％、胰腺癌50％、胃癌47％、肺癌44％、结肠直肠癌32％、其他妇科肿瘤43％。③非恶性肿瘤，如子宫内膜异位症、盆腔炎、卵巢囊肿、胰腺炎、肝炎、肝硬化等虽有不同程度升高，但阳性率较低。④在胸腹水中发现有CA125升高，羊水中也能检出较高浓度的CA125。⑤早期妊娠的头3个月内，也有CA125升高的可能。
癌抗原15－3（CA15－3）正常参考值：血清＜28U／ml。临床意义：①乳腺癌患者常有CA15－3升高，但在乳腺癌的初期敏感性较低，其他恶性肿瘤，如肺癌、结肠癌、胰腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、原发性肝癌等，也有不同程度的阳性率。③肝脏、胃肠道、肺、乳腺、卵巢等非恶性肿瘤性疾病，阳性率一般低于10％。
β2微球蛋白（β2M）正常参考值：血清＜24mg／L，尿＜160ug／L。临床意义：①恶性肿瘤如肝癌、肺癌、胃癌、结肠癌、直肠癌、多发性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病等，都有血清β2M明显升高，尿中β2M也可增高。可作为恶性肿瘤病
情发展的监测指标。②肾脏疾病如急慢性肾盂肾炎、肾小管炎症、先天性肾小管酸中毒、肾小管药物性损害、肾小管重金属中毒性损害等，尿中β2M升高。③肾移植排斥反应时，尿中β2M升高。④免疫性疾病如系统性红斑狼疮、干燥综合征、类风湿性关节炎、爱滋病等，血清中β2M升高。
综上所述，虽然各种标志物有其各自的临床意义，但需通过综合分析才能得出正确诊断意见。一般肺癌查CEA、NSE、TPA、SCC；患者千万不可在没有病理细胞学诊断依据时，见到某项指标轻度增高就疑心患了癌症，造成不必要的心理负担。
肝癌的肿瘤标记物
肝癌肿瘤标志物是反映肝癌存在的化学类物质。它们仅见于胚胎组织，或在肿瘤组织中的含量大大超过在正常组织里的含量，它们的存在或量变可以提示肝癌的性质，帮助肝癌的早期诊断、分类、预后判断以及肝癌的早期治疗有很好的帮助。
1、γ谷氨酰转肽酶（γ-GT）及其同工酶Ⅱ（γ-GTⅡ）：肝脏γ-GT主要位于枯否细胞、门脉周围血管和胆管内皮细胞，不存于正常肝细胞，但肝癌组织中γ-GT 活性显著升高。正常人γ－GT值Brotton法为6～47U，Or1owski法＜40U。用聚丙烯酰胺凝胶（PAG）梯度电泳可把γ-GT分离出9～13条区带，其中有肝癌特异带（II、II、I）存在，称为特异性肝癌同工酶，尤其是γ- GTII肝癌时阳性率高达90％～97％，假阳性低于5％，敏感性为90％，特异性为97％，AFP正常HCC而γ-GTII阳性率高达82％～86%，可见γ- GTⅡ同工酶对HCC有早期诊断价值。
2、异常凝血酶原（PIVKA-II）：亦称γ-羧基凝血酶原（DCP）。肝合成凝血酶原的前体，经维生素K作为辅助因子γ羧化后，形成活性凝血酶原，肝癌时，肝不能合成羧基化凝血酶原，以致血清中出现一种异常凝血酶原——DCP。但应排除各种原因引起的维生素K缺乏。
3、甲胎蛋白（AFP）：血清AFP测定是目前最有效的诊断试验之一，特异性强，敏感性高。我国最通用的AFP诊断标准是《CIEP对流免疫电泳》AFP＞500μg/L,且持续4周者，
或AFP在 200～500μg/L持续8周者，并排除肝病活动期、妊娠、生殖腺胚胎癌者等后，结合定位检查，即可作出肝癌诊断。
4、碱性磷酸酶（ALP）及其同工酶I（ALPI）：肝癌病人血清ALP活动高低常与肝脏受累范围大小相关，已有病灶但又未扪及时，血清ALP活力可达正常值的1．2倍，肋缘下可扪及时，酶活力可达正常值的1.8倍，若肝大平脐或脐下，ALP活力可高达正常值的3倍。用PAG电泳、ALP可分离出7条区带，其中ALPI几乎仅见于原发性肝癌。其特异性高于其他任何一种标记，但阳性率不高。现认为ALPI为癌胚蛋白之一，由肝癌细胞产生。
5、铁蛋白（Ferritin）和酸性同工铁蛋白（HIF）：肝含有丰富的铁蛋白，肝病时铁蛋白从肝内逸出，肝处理铁蛋白能力也减退，以致血清中含量升高，肝癌病人比良性肝病者增高更为明显，但两者有重叠，对HCC的特异性仅50％。肝癌和胎肝含有一种特殊铁蛋白H1F，反映其在血清中水平升高，正常人血清HIF为16～210mg/L，如以300mg/L为诊断界值，肝癌时72.1％的病例超过此值。在AFP阴性或低浓度AFP肝癌中有66.6％阳性，瘤体直径小于5cm的肝癌病人中也有62.5％阳性，而其他非癌性肝病时假阳性率仅为10.3％，提示HIF可作为HCC诊断的有用标记。
6、乳酸脱氢酶（LDH）：HCC 时血清LDH总活力升高，PHC时LDH5中度升高，转移性肝癌时，不仅LDH5升高，LDH4也明显升高；一般在PHC时LDH5＞LDH4，而转移性肝癌时LDH4＞LDH5，研究认为PHC病人血清AFP和LDH同工酶改变，二者符合率为87.5％，结合测定LDH同工酶可减少因AFP阴性所致的漏诊。
7、a1抗胰蛋白酶（a1-AT）：系一种糖蛋白，是肝脏合成的蛋白酶抑制剂，为血中a1球蛋白的主要组成部分，正常值为0.78～2.00g/L，肝癌病人阳性率为51.4％～94.1％。另有报道AFP阴性的肝癌病人阳性率为42.88%，与AFP结合互补诊断PHC，阳性率更可提高，尤其对AFP低浓度阳性或阴性病例有临床应用价值。
肝癌肿瘤标记物的检测不一定需全部测定。从检测的敏感性、特异性及方法学考虑，
可先作AFP和γ-GTII，如仍有疑问，可加作 ALPI、a1-AT、DCP。同步检测AFP、γGTII、a1-AT、ALP1，肝癌诊断率为98％，同时检测AFP和γ-GTII，肝癌诊断率也可达94.4％。
卵巢癌的肿瘤标志物
1、卵巢CA125：卵巢CA125是当前最主要的诊断和检测卵巢癌的肿瘤标志物。CA125水平的高低取决于两个因素：肿瘤产生抗原的量和病灶的体积。90%以上的晚期卵巢癌CA125升高，而早期卵巢癌CA125升高<50%。
对于确诊的卵巢癌患者，血清CA125的重要价值还在于监测病情。临床试验研究证明，一部分卵巢癌患者切除癌灶后，CA125含量明显降低，而另外一部分患者应腹腔或腹水形成，血清CA125含量升高，但CA125升高对卵巢癌来说并不具有特异性。因此在临床上应注意联合其他肿瘤标志物或影像学诊断方法联合诊断，提高卵巢癌确诊率。
2、癌胚抗原（CEA）：CEA检测方法包括采用放射免疫诊断法测定CEA，一种是采用免疫组化法来检测CEA，这两种检测的临床结果均与肿瘤的组织类型、临床分期与分级、疗效及治疗后是否有转移及复发等有关系。
3、甲胎蛋白（AFP）：专家指出，AFP是否升高，取决于肿瘤组织是否有内胚窦瘤成分，对卵巢内胚窦瘤（卵巢囊瘤）有特异性价值，肿瘤复发或转移时，即使存在微小癌灶，AFP也会再次升高，较其他检查方法敏感。
4、人绒毛膜促性腺激素（HCG）：卵巢绒癌可分泌HCG，它是一个特异的标志物。血清HCG的动态变化与肿瘤病情的好转和恶化是一致的，可精确反映癌细胞的数量，作为观察病情变化及抗癌治疗效果的指标，临床完全缓解的患者其血清HCG值轻度升高也预示肿瘤的残存和复发。
另外还有卵巢癌肿瘤标志物如乳酸脱氨酶ldh、唾液酸sa等肿瘤标志物，均对卵巢癌的诊断具有非常重要的意义。
胚胎瘤的标志物
肿瘤发生和增殖过程中，由肿瘤细胞生物合成，分泌或宿主对癌类反应而产生的一类物质称为肿瘤标志物。可在细胞、组织或体液中出现，利用各种方法进行检测，从正常
组织中区别肿瘤或测定肿瘤细胞核、质、膜的特性，辨认肿瘤细胞的存在。
肿瘤标志物按其特异性分类：①只在一种肿瘤产生的特异性物质，称为该肿瘤的特异性标志物。②在组织类型相似而性质不同的肿瘤发生时，其含量会有较大的变化，称这类为肿瘤辅助标志物。
按肿瘤标志物本身的化学特性可分为：①肿瘤胚胎性抗原，如AFP；②糖类标志物，如CA 125；③酶类标志物，如NSE；④激素类标志物，如hCG；⑤蛋白质类标志物，如PSA；⑥基因类标志物，如ras。
一、胚胎类肿瘤标志物
1、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)
【生化性质】糖蛋白，50-60% 碳水化合物，45%蛋白质。分子量：180，000。
【存在部位】胚胎期胃、肠粘膜上皮组织、胰腺、食道、肝细胞，妊娠六个月以后，CEA含逐渐减少，出生后血中含量极低。一些恶性肿瘤患者的血清中可发现CEA含量有异常增高。
【参考值】〈5 ng / ml
【临床意义】
(1) 胃癌、乳腺癌、支气管癌、胰腺癌、胆道癌、肺癌等可见血清CEA含量升高。
(2) CEA连续随访检测，可用于疗效观察和判断预后，一般病情好转时，血清CEA含量下降。
(3) 胃炎、结肠炎、胃肠管息肉、胰腺炎、肝脏疾病等也可见血清CEA含量增高。
备注：5%的吸烟者，血清水平可达5-8ng/ml。
2、甲胎蛋白(Alpha-fetoprotein，AFP)
【生化性质】糖蛋白，4%碳水化合物，它是人胎儿发育早期的一种重要的血清蛋白，主要由肝脏合成，出生后，AFP合成很快受到抑制，六个月至二岁时，血中AFP水平降至正常成人水平。分子量：70，000。
【参考值】< 25 ng / ml
【临床意义】
（1）原发性肝细胞癌患者血清AFP约有75-80%的阳性率。胃癌，胰腺癌时血中AFP
也增高。
(2) 病毒性肝炎、肝硬化时AFP有不同程度升高。
3、鳞状细胞癌抗原(squamous cell carcinoma antigen，SCC)
【生化性质】糖蛋白，它是肿瘤相关抗原TA-4的亚基。分子量：48，000。
【存在部位】子宫、子宫颈、肺、头颈等鳞状上皮细胞。
【参考值】< 1.5 ng /L
【临床意义】
子宫、子宫颈、肺、喉、鼻、食道等鳞状上皮细胞癌，血清中SCC水平增高。监测上
述恶性肿瘤的治疗效果、复发及转移。
【注意事项】避免唾液、汗液、皮肤的污染，否则可出现假阳性。
糖类抗原标志物
1、糖链抗原125 (CA125，carbohydrate antigen)
【生化性质】糖蛋白，卵巢癌细胞株表达的抗原。分子量：200000。
【存在部位】卵巢癌、子宫内膜癌、胎儿的消化道上皮细胞。
【临床意义】对卵巢癌的筛查、诊断及治疗监测均有临床意义。肺癌、子宫颈癌及消化系统的其它肿瘤CA125的血清水平可增高。
2、糖链抗原153 (CA153, carbohydrate antigen)
【生化性质】糖蛋白，分子量：400，000。
【存在部位】乳腺癌和一些上皮细胞。
【参考值】< 25U / ml
【临床意义】对乳腺癌和其它一些恶性肿瘤的治疗监测有一定的临床意义。CA153与CEA联合应用可提高对乳腺癌淋巴结转移及乳腺癌骨转移的检出率。
3、糖链抗原19-9 ( CA19-9，carbohydrate antigen )
【存在部位】正常胎儿胰腺、胆囊、肝、肠等组织和正常人胰、胆管上皮处。
【参考值】<37 U / ml
【临床意义】胰腺癌阳性率为70%；结、直肠癌、胃癌阳性率为50-60%；胆囊癌阳性率为60%。
4、糖链抗原72-4 ( CA72-4, carbohydrate antigen )
【生化性质】糖蛋白，可产生两个单抗，分子量：400，000。
【存在部位】上皮细胞。
【参考值】< 3U / ml。
【临床意义】对胃癌具有较高敏感性和特异性的肿瘤标志物，卵巢癌等血清CA72-4水平也可增高。
乳腺癌的肿瘤标志物
临床上常用的乳腺癌肿瘤标志物有：糖类抗原CA153、癌胚抗原CEA；补充标志物有：CA549、hCG、降钙素、铁蛋白等。
1.癌胚抗原(CEA)
CEA的正常参考值为：﹤3.4 ng/ml；临界警示值为：＞25ng/ml。临床意义：CEA 是一种肿瘤相关抗原，CEA明显升高时常见结肠癌、胃癌、肺癌、胆管癌，对于多数肿瘤来说都可以引起CEA升高。
2.糖类抗原(CA153)
CA153的正常参考值为：﹤25 U/ml; 临界警示值：＞50U/ml 。临床意义：CA153可用于乳腺癌患者的诊断，尤其对于转移性乳腺癌的早期诊断有很重要的价值。
3.铁蛋白
血清铁蛋白反映体内铁的储存状态，在很多恶性肿瘤如白血病、胰腺癌、胃肠道肿瘤、乳腺癌中有铁蛋白的升高。乳腺癌患者做肿瘤标志物检查时，如果主要标志物不足以明确判断肿瘤活跃程度或情况，还需要做补充标志物的检查，如果主要标志物和补充标志物数值都升高，则更加强了肿瘤活跃的说服力。
常见肿瘤标记物意义： 1、甲胎蛋白（AFP）AFP是胚胎期肝脏和卵黄囊合成的一种糖蛋白，在正常成人血循环中含量极微＜20μg/L。AFP是诊断原发性肝癌的最佳标志物，诊断阳性率为60%～70%。血清AFP＞400μg/L持续4周，或200～400μg/L持续8周者，结合影像检查，可作出原发性肝癌的诊断。急慢性肝炎，肝硬化患者血清中AFP浓度可有不同程度升高，其水平常＜300ug/L。生殖胚胎性肿瘤（睾丸癌，畸胎瘤）可见AFP含量升高。 2、癌胚抗原（CEA）癌胚抗原是从胎儿及结肠癌组织中发现的一种糖蛋白胚胎抗原，属于广谱性肿瘤标志物。血清CEA正常参考值＜5μg/L。CEA在恶性肿瘤中的阳性率依次为结肠癌（70%）、胃癌（60％）、胰腺癌（55％）、肺癌（50％）、乳腺癌（40％）、卵巢癌（30％）、子宫癌（30%）。部分良性疾病直肠息肉，结肠炎，肝硬化，肺病疾病也有不同程度的CEA水平升高，但升高程度和阳性率较低。CEA属于粘附分子，是多种肿瘤转移复发的重要标志。 3、癌抗原125（CA125）CA125存在于上皮卵巢癌组织和病人血清中，是研究最多的卵巢癌标记物，在早期筛查、诊断、治疗及预后的应用研究均有重要意义。CA125对卵巢上皮癌的敏感性可达约70%。其他非卵巢恶性肿瘤（宫颈癌、宫体癌、子宫内膜癌、胰腺癌、肺癌、胃癌、结/直肠癌、乳腺癌）也有一定的阳性率。良性妇科病（盆腔炎、卵巢囊肿等）和早期妊娠可出现不同程度的血清CA125含量升高。 4、癌抗原15-3（CA15-3）CA15-3可作为乳腺癌辅助诊断，术后随访和转移复发的指标。对早期乳腺癌的敏感性较低（60%），晚期的敏感性为80%，转移性乳腺癌的阳性率较高（80%）。其他恶性肿瘤也有一定的阳性率，如：肺癌、结肠癌、胰腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、原发性肝癌等。 5、糖类抗原19-9（CA19-9）CA19-9是一种与胃肠道癌相关的糖类抗原，通常分布于正常胎儿胰腺、胆囊、肝、肠及正常成年人胰腺、胆管上皮等处。检测患者血清CA19-9可作为胰腺癌、胆囊癌等恶性肿瘤的辅助诊断指标，对监测病情变化和复发有很大意义。胃癌、结/直肠癌、肝癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌等患者的血清CA19-9水平也有不同程度的升高。某些消化道炎症CA19-9也有不同程度的升高，如：急性胰腺炎、胆囊炎、胆汁淤积性胆管炎、肝炎、肝硬化等。 6、癌抗原50（CA50）CA50是胰腺和结、直肠癌的标志物，是最常用的糖类抗原肿瘤标志物，因其广泛存在胰腺、胆囊、肝、胃、结直肠、膀胱、子宫，它的肿瘤识别谱比CA19-9广，因此它又是一种普遍的肿瘤标志相关抗原，而不是特指某个器官的肿瘤标志物。CA50在多种恶性肿瘤中可检出不同的阳性率，对胰腺癌和胆囊癌的阳性检出率居首位，占94.4%；其它依次为肝癌（88%）、卵巢与子宫癌(88%)和恶性胸水（80%）等。可用于胰腺癌、胆囊癌等肿瘤的早期诊断，对肝癌、胃癌、结直肠癌及卵巢肿瘤诊断亦有较高价值。 7、糖类抗原242（CA242）CA242是与胰腺癌、胃癌、大肠癌相关的糖脂类抗原。血清CA242用于胰腺癌，大肠癌的辅助诊断，有较好的敏感性（80%）和特异性（90%）。肺癌，肝癌，卵巢癌患者的血清CA242含量可见升高。 8、胃癌相关抗原（CA72-4）CA72-4是目前诊断胃癌的最佳肿瘤标志物之一，对胃癌具
一肿瘤流行病学 肿瘤流行病学 肿瘤流行病学是研究人群中肿瘤的发生、发展、分布规律及其影响因素的一门学科，以阐明肿瘤的流行规律、拟订肿瘤的防治对策及检验肿瘤防治对策效果。 肺癌危险因素 1. 吸烟； 2. 职业因素：接触砷的无机化合物、石棉、二氯甲醚、铬及其他化合物，镍冶炼、芥子体、氯乙烯、煤油、焦油和石油中的多环芳烃，烟草的加热产物、硫酸烟雾等； 3. 氡：广泛存在于自然界的土壤、岩石、建筑材料中； 4. 空气污染：城市中每天燃烧的大量化石燃料以及柏油路的铺设和机动车辆的使用，均可导致居民密集区空气的污染； 5. 饮食营养失衡：（体重下降）在致癌的环境因素中，饮食和营养是重要构成部分，营养状况能够通过改变表遗传来导致癌症发生，尤其是维生素和必需氨基酸； 6. 人乳头瘤病毒感染； 7. 机体免疫力低下，内分泌失调，及家庭遗传对肺癌的发生/可能起到一定作用。 二癌基因与抑癌基因 癌基因 基因组中存在的一类能促进细胞分裂并有潜在致癌作用的基因。 癌基因活化的机制 逆转录病毒的转导；病毒插入，进入或靠近宿主细胞原癌基因而增强后者的表达；点突变，在ras癌基因中特别重要；染色体移位，不同染色体的一部分合并，造成基因重排，表达增加，如CML患者9号和22号染色体移位；基因扩增。抑癌基因 是一类可以抑制细胞分裂，并有抑制癌变作用的基因，突变或缺失而功能失活后能使正常细胞转化为肿瘤细胞。 抑癌基因的失活机制 Knudson氏的两次打击论： 二个等位基因中的一个缺失； 另一个等位基因突变； 基因5，端CpG岛胞嘧啶(C-5)高度甲基化，抑制抑癌基因的转录。 P53基因的功能 阻滞细胞周期；促进细胞调亡；参与DNA损伤修复，维持基因组稳定；抑制肿瘤血管生成 三细胞信号传导 G protein G蛋白，由α、β、γ三个不同亚基组成的GTP结合蛋白，具有GTP酶活性和七个跨膜结构域，在细胞信号通路中起信号转换器或分子开关的作用。 Second messenger 第二信使，受细胞外信号的作用，在胞质溶胶内形成或向胞质溶胶释放的细胞内小分子。通过作用于靶酶或胞内受体，将信号传递到级联反应下游，如cAMP、cGMP、Ca2+、IP3和DAG等。 Receptor tyrosine kinase (RTK) 受体酪氨酸激酶，细胞表面一类具有细胞外受体结构域、可使酪氨酸磷酸化的跨膜受体蛋白，在细胞信号的跨膜转导中发挥重要作用。 MAP kinase cascade MAP激酶级联式反应，是多种生长因子及其他信号分子与RTK作用后信号传导的下游通路，级联式反应中的最后一个
各种肿瘤标志物及其临床意义为方便大家学习记忆肿瘤标志物的参考意义现总结归纳如下：甲胎蛋白(AFP):60%~70%原发性肝癌患者甲胎蛋白可升高,为肝癌的早期诊断提供重要依据特别是有乙肝、肝硬化的患者应定期监测。 癌胚抗原(CEA):胃肠道肿瘤,特别是肠癌,癌胚抗原会升高。癌胚抗原对手术后监测有重要意义,肠癌患者经过治疗癌胚抗原可下降或恢复正常,如果手术后癌胚抗原持续升高,就要考虑复发转移的可能,所以应定期监测。 前列腺特异抗原(PSA):广泛应用于前列腺癌的肿瘤标志物,65岁以上老年男性特别要注意,前列腺癌与前列腺肥大症状相似,两者都有尿频、尿急、排尿困难、夜尿增多等表现,如果出现这些症状,务必检测前列腺特异抗原,以排除是否患有前列腺癌。 糖类抗原19-9(CA19-9):对于诊断胰腺癌的临床应用价值较高,高敏性为91.7%,特异性为85% 糖类抗原125(CA-125):80%~90%女性卵巢癌患者糖类抗原125可升高。但也有不少非卵巢癌的恶性肿瘤可升高,如胰腺癌、肝癌、胃肠癌、乳腺癌。 化验患者血液或体液中的肿瘤标志物,可在肿瘤普查中早期发现肿瘤,并观察肿瘤治疗的疗效以及判断患者预后。目前临床上常用的肿瘤标志物有:
1)甲胎蛋白(AFP)为原发性肝癌、睾丸癌、卵巢癌等肿瘤的标志物; 2)癌胚抗原(CEA)为消化系统肿瘤、肺癌、乳腺癌等肿瘤的标志物; 3)糖类抗原125(CA125)为卵巢癌等肿瘤的标志物; 4）糖类抗原153(CA153)为乳腺癌等肿瘤的标忐物; 5)糖类抗原19-9(CA19-9)为消化系统肿瘤的标志物; 6)糖类抗原724(CA724)为胃癌、卵巢癌等肿瘤的标志物 7)糖类抗原242(CA242)为消化系统肿瘤的标志物; 8)糖类抗原50(CA50)为消化系统肿瘤、乳癌、肺癌等肿瘤的标志物; 9) CYFRA21-1(cy211)为非小细胞肺癌等肿瘤的标志物; 10）神经元特异性烯醇化酶(NSE)为小细胞肺、神经内分泌肿瘤等肿瘤的标志物; 11）前列腺特异性抗原(PSA)为前列腺癌的肿瘤标志物; 12）人绒毛膜促性腺激素(HCG)为胚胎细胞癌、滋养层肿瘤(绒癌、葡萄胎)等肿瘤的标志物: 13）甲状腺球蛋白(TG)为甲状腺癌的标志物 14）铁蛋白 (SF)为消化系统肿蜜、肝癌、乳腺、肺癌等肿瘤的标志物: 15）B2微球蛋白(B2MG)在慢性淋巴细胞白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、肺癌、甲状腺癌、鼻咽等患者体液中升高; 16）鱗状细胞抗原(SCC)为宫颈瘟、肺鳞癌、食管癌等肿瘤标志物。目前临床上检测的肿瘤标志物绝大多数不仅存在于恶性肿瘤中,也存在于良性肿瘤、胚胎组织甚至正常组织中。因此,肿瘤标志物有动态
常用肿瘤标志物参考值 甲胎蛋白AFP: (0 --- 7.2 ng/ml) 癌胚抗原CEA: (0 --- 4.6 ng/ml) 糖类抗原CA72-4: (0 ---- 5.3 U/ ml) 糖类抗原CA15-3: (0 --- 30. 0 U/ ml) 糖类抗原CA19-9: (0 --- 37.0 U/ ml) 糖类抗原CA125: (0 --- 35.0 U/ ml) 糖类抗原CA50: (0 --- 24.0 U/ ml) 前列腺特异抗原PSA: (0 ---- 4.0 ng/ml) 游离前列腺特异性抗原FPSA: ( fpsA/tpsA > 0.16) 神经元特异性烯醇化酶NSE: (0 ------ 15.2 ug/ l) 细胞角质素片断CrFRA21-1: (0.1--- 3.3 ng/ml) SCC鳞癌相关抗原：0-2 ng/ml 肺癌抗原LT-A：阴性 铁蛋白FER: (13.0-400.0 ng/ml) 恶性肿瘤相关物质TSGF：33.88-70.57 U/ml 组织多肽抗原（TPA）：＜55U／L β2微球蛋白（β2M）：血清＜24mg／L，尿＜160ug／L。常用肿瘤标志物的分类和用途
word 编辑版． 肿瘤标志物的联合应用能提高其正确性，临床常选择以下组合：
肿瘤标志物组合肿瘤 CA199 、AFP原发性肝癌 CA50 、CA199、CEA 胃癌、CA724CEA 、、CA199胰腺癌、胆囊癌 CA242 CA50 CA199、CA724CEA、结直肠癌、卵巢癌 CA125、铁蛋白乳腺癌、铁蛋白CA153、CA125 前列腺癌F-PSA PSA 、word 编辑 版． （此文档部分内容来源于网络，如有侵权请告知删除，文档可自行编辑修改内容，供参考，感谢您的配合和支持） word 编辑版．
肿瘤标志物检测原理 根据WHO资料，全球范围内恶性肿瘤是人类仅次于心脑血管病的第二大死亡原因，占总死亡人数的22%，并逐年增加。10种常见肿瘤：胃癌、肝癌、食管癌、结直肠肛门癌、白血病、子宫颈癌、鼻咽癌、乳腺癌和膀胱癌。肿瘤的早期发现、早期诊断、早期治疗是患者获得长期生存的最主要途径。以肝癌为例，肿瘤直径＜2cm，5年生存率几乎100%；直径每增加1cm，5年生存率下降20%。肿瘤诊断三大支柱是图像诊断（包括B超、CT、核磁共振）、化学诊断（血清学和免疫学）及细胞学和组织学诊断，而后两者均以肿瘤标志为主要或辅助观察指标。 当前，肿瘤标志物的检测已从细胞水平深入到分子基因水平，在检测技术上，它将生物化学、核医学、免疫学、细胞学、病理学、分子生物学等诸多学科融合在一起，不仅使检测的项目有了大幅度的增加，而且检测的特异性和灵敏度也有很大的提高。 肿瘤标志物在肿瘤诊断，检测肿瘤复发与转移，判断疗效和预后以及人群普查等方面都有较大的实用价值，而且在肿瘤发生和发展机理研究中也具有重要作用。肿瘤标志物除用于肿瘤诊断外，可为临床肿瘤治疗提供依据及以其为靶，进行肿瘤的靶向治疗及免疫治疗。肿瘤标志学已成为肿瘤学中一个重要的新学科、新领域。 肿瘤标志（Tumour Markers）是1978年Herberman在美国国立癌症研究所（NCI）召开的“人类免疫及肿瘤免疫诊断”会上提出的，次年在英国第七届“肿瘤发生生物学和医学”会议被大家确认，并开始引用。 肿瘤标志物是指由肿瘤细胞由肿瘤组织和细胞产生的与肿瘤的形成、发生相关的物质，这些物质存在于肿瘤细胞的胞核、胞质、胞膜上或体液中，进入到血液或其他体液或组织中，或是宿主对体内新生物反应而产生并进入到血液或体液或组织中而含量明显高于正常参考值的一类生物活性物质。不存在于正常成人组织而见于胚胎组织,或在肿瘤组织中含量超过正常含量。 肿瘤标志物分类 目前肿瘤标志物尚无统一的分类和命名，临床常用的肿瘤标志物大多是根据其生物化学和免疫学特性可分为： （1）肿瘤抗原 肿瘤胚胎性抗原：甲胎蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)。 白血病系列分化抗原：CD系列。
一、肿瘤标志物定义 肿瘤标志物( Tumor Marker ,TM) 是指在恶性肿瘤的发生和增殖过程中,由肿瘤细胞的基因表达而合成分泌的或是由机体对肿瘤反应而异常产生的/或升高的,反映肿瘤存在和生长的一类物质,包括蛋白质、激素、酶(同工酶) 、多胺及癌基因产物等,存在于病人的血液、体液、细胞或组织中,可用生物化学、免疫学及分子生物学等方法进行测定,对肿瘤的辅助诊断、鉴别诊断、疗效观察、监测复发及预后评价具有一定价值。 理想的肿瘤标志物应具有以下特性： ①灵敏度高，使肿瘤能早期发现，早期诊断； ②特异性好，即肿瘤患者为阳性，而非恶性肿瘤患者为阴性，因此能对良、恶性肿瘤进行鉴别；③能对肿瘤进行定位，即具有器官特异性； ④与病情严重程度、肿瘤大小或分期有关，即肿瘤越大或越晚期，肿瘤标志物浓度越高； ⑤监测肿瘤治疗效果，即肿瘤标志物浓度增高或降低与治疗效果密切相关； ⑥监测肿瘤的复发，即肿瘤治疗后肿瘤标志物浓度降低，肿瘤复发时明显升高； ⑦预测肿瘤的预后，即肿瘤标志物浓度越高，预后越差，反之亦然。 二、肿瘤标志物发展简史 1846年Bence2Jones报道, 通过检测尿中本-周氏蛋白,可诊断多发性骨髓瘤, 这是人类发现的第一个TM,至今TM的发展可分为4个阶段: 1846—1927年发现本-周氏蛋白; 1928—1962年发现异源性激素、激素、同工酶等可作为TM; 1963—1975 陆续发现甲胎蛋白(AFP) 、癌胚抗原(CEA)等胚胎蛋白类TM,并逐渐应用于临床; 1976至今随着单克隆抗体技术引入和分子生物学发展,大量蛋白(包括酶、信号分子、细胞因子)类、基因类TM大量涌现。 三、肿瘤标志物分类 肿瘤标志物可存在于细胞表面、细胞质、细胞核和细胞外（血液，体液中）。肿瘤标志物的分类和命名尚未完全统一，体液中的肿瘤标志物一般分为，胚胎抗原类、糖链蛋白类、激素类、酶和同工酶类及癌基因产物类等。 1 ．胚胎抗原类： 如 AFP，CEA等，是从肝癌、结肠癌的组织中发现的，而胚胎时期的肝、胃肠管组织也能合成，并存在于胎儿的血清中，因此称为胚胎抗原。 2 ．糖链抗原类：是用各种肿瘤细胞株制备单克隆抗体，来识别的肿瘤相关抗原，大多是糖蛋白或粘蛋白，如 CA125 ， CA15- 3 ， CA19-9等。 3 ．激素类： 正常情况下不产生激素的某些组织，在发生恶变时能产生和释放一些肽类激素（异位内分泌激素）并导致相应的征候群，因此，这些异位内分泌激素升高也可作为肿瘤相关的标志物，如小细胞肺癌可分泌促肾上腺皮质激素（ACTH），患甲状腺髓样癌时降钙素升高，患绒毛膜上皮细胞癌时 hCG 明显升高。 4 ．酶和同工酶类： 当机体某个部位发生肿瘤时 , 肿瘤细胞代谢异常，使某些酶或同工酶合成增加；或由于肿瘤组织的压迫和浸润，导致某些酶的排泄受阻，使肿瘤患者血清中酶活性异常升高。酶是较早发现并用于临床诊断的一类肿瘤标志物，如患肝癌时γ GT升高，患前列腺癌时PAP 升高等。 5. 蛋白质类： β 2微球蛋白，铁蛋白等在肿瘤发生时会升高；多发性骨髓瘤时本-周蛋白阳性，是临床常用的肿瘤
1．甲胎蛋白（AFP） AFP是早期诊断原发性肝癌最敏感、最特异的指标，适用于大规模普查，如果成人血AFP 值升高，则表示有患肝癌的可能。 AFP含量显著升高一般提示原发性肝细胞癌，70~95%患者的AFP升高，越是晚期，AFP含量越高，但阴性并不能排除原发性肝癌。AFP水平在一定程度上反应肿瘤的大小，其动态变化与病情有一定的关系，是显示治疗效果和预后判断的一项敏感指标。AFP值异常高者一般提示预后不佳，其含量上升则提示病情恶化。通常手术切除肝癌后二个月，AFP值应降至2 0ng/ml以下，若降的不多或降而复升，提示切除不彻底或有复发、转移的可能。在转移性肝癌中，AFP值一般低于350-400ng/ml。 妇产科的生殖腺胚胎癌、卵巢内胚窦癌AFP也会明显升高。AFP中度升高也常见于酒精性肝硬化、急性肝炎以及HBsAg携带者。某些消化道癌也会出现AFP升高现象。孕妇血清或羊水AFP升高提示胎儿脊柱裂、无脑症、食管atresia或多胎，AFP降低(结合孕妇年龄)提示未出生的婴儿有Down’s综合征的危险性。 正常参考值：0～15 ng/ml 2．癌胚抗原（CEA） 在正常成人的血液中CEA很难测出。CEA是一种重要的肿瘤相关抗原，70-90%的结肠腺癌患者CEA高度阳性，在其它恶性肿瘤中的阳性率顺序为胃癌（60-90％）、胰腺癌（70-80％）、小肠腺癌（60-83％）、肺癌（56-80％）、肝癌（62-75％）、乳腺癌（40-68％）、泌尿系癌肿（31-46％）。胃液（胃癌）、唾液（口腔癌、鼻咽癌）以及胸腹水（肺癌、肝癌）中CEA的阳性检测率更高，因为这些肿瘤“浸泡液”中的CEA可先于血中存在。CEA含量与肿瘤大小、有无转移存在一定关系，当发生肝转移时，CEA的升高尤为明显。 CEA测定主要用于指导各种肿瘤的治疗及随访，对肿瘤患者血液或其他体液中的CEA浓度进行连续观察，能对病情判断、预后及疗效观察提供重要的依据。CEA的检测对肿瘤术后复发的敏感度极高，可达80%以上，往往早于临床、病理检查及X光检查。 大量临床实践证实，术前或治疗前CEA浓度能明确预示肿瘤的状态、存活期及有无手术指征等。术前CEA浓度越低，说明病期越早，肿瘤转移、复发的可能越小，其生存时间越长；反之，术前CEA浓度越高说明病期较晚，难于切除，预后差。 在对恶性肿瘤进行手术切除时，连续测定CEA将有助于疗效观察。手术完全切除者，一般术后6周CEA回复正常；术后有残留或微转移者，可见下降，但不恢复正常；无法切除而作姑息手术者，一般呈持续上升。CEA浓度的检测也能较好地反映放疗和化疗疗效。其疗效不一定与肿瘤体积成正比，只要CEA浓度能随治疗而下降，则说明有效；若经治疗其浓度不变，甚至上升，则须更换治疗方案。 CEA检测还可对经手术或其他方法治疗使CEA恢复正常的病人，进行长期随访，监测其复发和转移。通常采用以下方案：术后第六周一次；术后三年内，每月一次；3-5年每三月一次；5-7年每半年一次；7年后一年一次。若发现升高，两周后再测一次，两次都升高则提示复发和转移。 正常参考值：0～5 ng/ml 3．癌抗原125（CA125 CA125是卵巢癌和子宫内膜癌的首选标志物，如果以65U/ml为阳性界限，Ⅲ-Ⅳ期癌变准确率可达100%。CA125迄今为止是用于卵巢癌的早期诊断、疗效观察、预后判断、监测复发及转移的最重要指标。CA125测定和盆腔检查的结合可提高试验的特异性。对输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、乳腺癌和间皮细胞癌诊断的符合率也很高，良性病变阳性率仅2%。CA125水平的升高是女性生殖系肿瘤复发的信号。 动态观察血清CA125浓度有助于卵巢癌的预后评价和治疗控制，经治疗后，CA125含量可
超全的肿瘤标志物指标介绍 癌症是全球疾病致死的重要元凶之一。据统计，全球新癌症患者每10万人中就有173人，在中国每10万人中有110人。人类现阶段对晚期肿瘤尚束手无策，但如果能早期诊断，80%的肿瘤可被治愈。目前，发达国家癌症的诊断与治疗多在早期，并且把一些肿瘤标志物作为某些人的必检项目（如PSA等）。肿瘤标志物对于癌症高危人群的早期筛查、辅助诊断、预后和疗效预测以及复发监测等方面均具有重要的应用价值。 肿瘤标志物是恶性肿瘤发生和增殖过程中，肿瘤细胞合成分泌或由机体对肿瘤反应而异常产生或升高的一类物质，其存在或改变提示肿瘤存在或生长状况，存在于血液、体液、或组织中。 以下是目前临床上常用的肿瘤标志物及其反映的肿瘤情况： 1、甲胎蛋白（AFP）AFP是胚胎期肝脏和卵黄囊合成的一种糖蛋白，在正常成人血循环中含量极微＜20μg/L。AFP是诊断原发性肝癌的最佳标志物，诊断阳性率为60%～70%。血清AFP＞400μg/L持续4周，或200～400μg/L持续8周者，结合影像检查，可作出原发性肝癌的诊断。急慢性肝炎，肝硬化患者血清中AFP浓度可有不同程度升高，其水平常＜300ug/L。生殖胚胎性肿瘤（睾丸癌，畸胎瘤）可见AFP含量升高。 2、癌胚抗原（CEA）癌胚抗原是从胎儿及结肠癌组织中发现的一种糖蛋白胚胎抗原，属于广谱性肿瘤标志物。血清CEA正常参考值＜5μg/L。CEA在恶性肿瘤中的阳性率依次为结肠癌（70%）、胃癌（60％）、胰腺癌（55％）、肺癌（50％）、乳腺癌（40％）、卵巢癌（30％）、子宫癌（30%）。部分良性疾病直肠息肉，结肠炎，肝硬化，肺病疾病也有不同程度的CEA 水平升高，但升高程度和阳性率较低。CEA属于粘附分子，是多种肿瘤转移复发的重要标志。 3、癌抗原125（CA125）CA125存在于上皮卵巢癌组织和病人血清中，是研究最多的卵巢癌标记物，在早期筛查、诊断、治疗及预后的应用研究均有重要意义。CA125对卵巢上皮癌的敏感性可达约70%。其他非卵巢恶性肿瘤（宫颈癌、宫体癌、子宫内膜癌、胰腺癌、肺癌、胃癌、结/直肠癌、乳腺癌）也有一定的阳性率。良性妇科病（盆腔炎、卵巢囊肿等）和早期妊娠可出现不同程度的血清CA125含量升高。 4、癌抗原15-3（CA15-3）CA15-3可作为乳腺癌辅助诊断，术后随访和转移复发的指标。对早期乳腺癌的敏感性较低（60%），晚期的敏感性为80%，转移性乳腺癌的阳性率较高（80%）。其他恶性肿瘤也有一定的阳性率，如：肺癌、结肠癌、胰腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、原发性肝癌等。 5、糖类抗原19-9（CA19-9）CA19-9是一种与胃肠道癌相关的糖类抗原，通常分布于正常胎儿胰腺、胆囊、肝、肠及正常成年人胰腺、胆管上皮等处。检测患者血清CA19-9可作为胰腺癌、胆囊癌等恶性肿瘤的辅助诊断指标，对监测病情变化和复发有很大意义。胃癌、结/直肠癌、肝癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌等患者的血清CA19-9水平也有不同程度的升高。某些消化道炎症CA19-9也有不同程度的升高，如：急性胰腺炎、胆囊炎、胆汁淤积性胆管炎、肝炎、肝硬化等。
1、甲胎蛋白（AFP）AFP是胚胎期肝脏和卵黄囊合成的一种糖蛋白，在正常成人血循环中含量极微＜20μg/L。AFP是诊断原发性肝癌的最佳标志物，诊断阳性率为60%～70%。血清AFP＞400μg/L持续4周，或200～400μg/L持续8周者，结合影像检查，可作出原发性肝癌的诊断。急慢性肝炎，肝硬化患者血清中AFP浓度可有不同程度升高，其水平常＜300ug/L。生殖胚胎性肿瘤（睾丸癌，畸胎瘤）可见AFP含量升高。 2、癌胚抗原（CEA）癌胚抗原是从胎儿及结肠癌组织中发现的一种糖蛋白胚胎抗原，属于广谱性肿瘤标志物。血清CEA正常参考值＜5μg/L。CEA在恶性肿瘤中的阳性率依次为结肠癌（70%）、胃癌（60％）、胰腺癌（55％）、肺癌（50％）、乳腺癌（40％）、卵巢癌（30％）、子宫癌（30%）。部分良性疾病直肠息肉，结肠炎，肝硬化，肺病疾病也有不同程度的CEA水平升高，但升高程度和阳性率较低。CEA属于粘附分子，是多种肿瘤转移复发的重要标志。 3、癌抗原125（CA125）CA125存在于上皮卵巢癌组织和病人血清中，是研究最多的卵巢癌标记物，在早期筛查、诊断、治疗及预后的应用研究均有重要意义。CA125对卵巢上皮癌的敏感性可达约70%。其他非卵巢恶性肿瘤（宫颈癌、宫体癌、子宫内膜癌、胰腺癌、肺癌、胃癌、结/直肠癌、乳腺癌）也有一定的阳性率。良性妇科病（盆腔炎、卵巢囊肿等）和早期妊娠可出现不同程度的血清CA125含量升高。 4、癌抗原15-3（CA15-3）CA15-3可作为乳腺癌辅助诊断，术后随访和转移复发的指标。对早期乳腺癌的敏感性较低（60%），晚期的敏感性为80%，转移性乳腺癌的阳性率较高（80%）。其他恶性肿瘤也有一定的阳性率，如：肺癌、结肠癌、胰腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、原发性肝癌等。 5、糖类抗原19-9（CA19-9）CA19-9是一种与胃肠道癌相关的糖类抗原，通常分布于正常胎儿胰腺、胆囊、肝、肠及正常成年人胰腺、胆管上皮等处。检测患者血清CA19-9可作为胰腺癌、胆囊癌等恶性肿瘤的辅助诊断指标，对监测病情变化和复发有很大意义。胃癌、结/直肠癌、肝癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌等患者的血清CA19-9水平也有不同程度的升高。某些消化道炎症CA19-9也有不同程度的升高，如：急性胰腺炎、胆囊炎、胆汁淤积性胆管炎、肝炎、肝硬化等。 6、癌抗原50（CA50）CA50是胰腺和结、直肠癌的标志物，是最常用的糖类抗原肿瘤标志物，因其广泛存在胰腺、胆囊、肝、胃、结直肠、膀胱、子宫，它的肿瘤识别谱比CA19-9广，因此它又是一种普遍的肿瘤标志相关抗原，而不是
常用肿瘤标志物及临床意义 全网发布：2011-02-28 07:56:57 发表者：许洪斌 (访问人次：2708) 长久以来，普通大众将恶性肿瘤冠以“不治之症”及“谈癌色变”之称号，同时 也认为某项肿瘤标志物高就证明患了某种肿瘤。这些认知都已很根深根深蒂固 了，但它却是极端错误的。 我们先看看近一个世纪来，医学对恶性肿瘤都做了些什么？ 在人类发展历史中，恶性肿瘤曾作为“不治之症”的确在肆意吞噬人类的生命，而人类对它却束手无策。但时至今日，随着肿瘤研究的不断发展，人们对肿 瘤的认识越来越深，防治肿瘤的方法也逐渐增多，并日臻完善。医学家们已能很有把握地说：“恶性肿瘤是能够治疗的”。世界卫生组织顾问委员会早于1981年提出：三分之一的癌症如能早期诊断是可以治愈的，三分之一的癌症是可以 减轻痛苦、延长寿命的。可见治与不治要因病、因期、因人而异。切不可因对 恶性肿瘤怀有恐惧心理而“讳疾忌医”，甚至即便已发现某些肿瘤的可疑征兆，也不愿往这方面想，有意回避医疗检查，最终导致延误病情，治之晚矣。这种惨 痛病例比比皆是。 但是“道高一尺，魔高一丈”，虽然医学有了飞速的发展，在近20年来，经济社会的高速发展，也使得环境、空气、食品、水的污染日渐加剧以及人口的 老龄化导致我国恶性肿瘤发病率急剧上升：据调查，20年来我国恶性肿瘤发病和死亡呈明显上升趋势，年发病人数由90万上升到130万，现有癌症病人200多万，预计到2025年时将上升至270万。卫生部公布2006年恶性肿瘤已成为城乡居民首要死因。它也可以称为危协生命的“头号杀手”。据研究表明：我国恶性肿瘤高发的三大主要原因： 1 环境、空气和水的污染日渐加剧。 2 食品污染严重。3 细菌、病毒性疾病引发恶性肿瘤。 由此可见，肿瘤的高发病率并非是医学的停滞，而是文明社会所带来 的必然结果。恶性肿瘤成为危协人类生命的“头号杀手”已是一个不可争辩的事实，它如同我们身边常见的心脑血管病及其它良性疾病一样成为了常见病，而且大多数恶性肿瘤是可以治疗的。因此，我们没有理由回避恶性肿瘤，不但要坦然对之而且还应该积极了解各种恶性肿瘤的防治，并自觉参与支持环境污染的治 理、保护我们的家园等社会公益活动。 恶性肿瘤虽然可以治疗，但要取得更好的疗效还得早期诊断、早期治疗。 所以，有人会提出能不能发明一种检查，这种检查能很早的发现你是否患有癌症。其实，医学家们就是怀着这种朴素的想法一直在苦苦摸索这种神奇的检查――肿 瘤标志物。不过，肿瘤标志物在目前阶段还达不到人们所想象的神奇高度，但已经有了可喜的发展。因此，我们对它要有正确的理解，合理地应用它，协助肿瘤 的早期检出。 那么什么是肿瘤标志物呢？它们都有什么作用呢？ 肿瘤标志物又称为肿瘤Marker，它是在1848年首次发现，于1979年在英国正式命名使用，并确定它的概念：肿瘤标志物是癌细胞分泌或脱落到体液或组
肿瘤标志物检测原理 Company Document number：WUUT-WUUY-WBBGB-BWYTT-1982GT
肿瘤标志物检测原理 根据WHO资料，全球范围内恶性肿瘤是人类仅次于心脑血管病的第二大死亡原因，占总死亡人数的22%，并逐年增加。10种常见肿瘤：胃癌、肝癌、食管癌、结直肠肛门癌、白血病、子宫颈癌、鼻咽癌、乳腺癌和膀胱癌。肿瘤的早期发现、早期诊断、早期治疗是患者获得长期生存的最主要途径。以肝癌为例，肿瘤直径＜2cm，5年生存率几乎100%；直径每增加1cm，5年生存率下降20%。肿瘤诊断三大支柱是图像诊断（包括B超、CT、核磁共振）、化学诊断（血清学和免疫学）及细胞学和组织学诊断，而后两者均以肿瘤标志为主要或辅助观察指标。 当前，肿瘤标志物的检测已从细胞水平深入到分子基因水平，在检测技术上，它将生物化学、核医学、免疫学、细胞学、病理学、分子生物学等诸多学科融合在一起，不仅使检测的项目有了大幅度的增加，而且检测的特异性和灵敏度也有很大的提高。 肿瘤标志物在肿瘤诊断，检测肿瘤复发与转移，判断疗效和预后以及人群普查等方面都有较大的实用价值，而且在肿瘤发生和发展机理研究中也具有重要作用。肿瘤标志物除用于肿瘤诊断外，可为临床肿瘤治疗提供依据及以其为靶，进行肿瘤的靶向治疗及免疫治疗。肿瘤标志学已成为肿瘤学中一个重要的新学科、新领域。 肿瘤标志（Tumour Markers）是1978年Herberman在美国国立癌症研究所（NCI）召开的“人类免疫及肿瘤免疫诊断”会上提出的，次年在英国第七届“肿瘤发生生物学和医学”会议被大家确认，并开始引用。 肿瘤标志物是指由肿瘤细胞由肿瘤组织和细胞产生的与肿瘤的形成、发生相关的物质，这些物质存在于肿瘤细胞的胞核、胞质、胞膜上或体液中，进入到血液或其他体液或组织中，或是宿主对体内新生物反应而产生并进入到血液或体液或组织中而含量明显高于正常参考值的一类生物活性物质。不存在于正常成人组织而见于胚胎组织,或在肿瘤组织中含量超过正常含量。 肿瘤标志物分类 目前肿瘤标志物尚无统一的分类和命名，临床常用的肿瘤标志物大多是根据其生物化学和免疫学特性可分为： （1）肿瘤抗原 肿瘤胚胎性抗原：甲胎蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)。 白血病系列分化抗原：CD系列。 肿瘤增殖抗原：增殖细胞核抗原/周期素（PCNA/Cyclin）、DNA多聚酶（DNA-pol）、Ki-67核抗原、Ki-S1核抗原。 （2）糖类抗原 CA19-9、CA125、CA50、CA724、CA15-3、CA242、SCC。 （3）酶和同工酶乳酸脱氢酶(LDH)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)、前列腺酸性磷酸酶(PSA)、胃蛋白酶原I、II(PG I、II)。 （4）激素和异位激素雌激素受体（ER）、孕激素受体(PR)、绒毛膜促性腺激素(β-HCG)、促肾上腺皮质激素(ACTH)、降钙素。
最常见、最广谱的肿瘤标志物 CEA，癌胚抗原，是个很常用的肿瘤标志物，适用于结肠癌、胃癌、肺癌、乳腺癌、甲 状腺癌、卵巢癌、子宫癌多种肿瘤，几乎所有的肿瘤患者都会查这个肿瘤标志物，无诊断价值，但有助于检测多种肿瘤的复发、转移，判断预后。 一些正常组织也会分泌少量CEA，吸烟人群的CEA也会略微升高，还有一些良性疾病 也会导致CEA升高，因此CEA升高不一定就是肿瘤复发。但如果CEA呈几百、上千的升高，一定要警惕。 肺癌常用肿瘤标志物 CEA，上文提到的最常见的肿瘤标志物CEA，对肺腺癌有较好的敏感性。 SCC，鳞癌抗原，用于检测鳞状细胞癌，常用于肺鳞癌、宫颈癌等。 p53，抑癌基因p53的异常表达在肺鳞状细胞癌的发展过程中起重要作用，与肺鳞状细 胞癌病人的预后相关。 Cyfra21-1，细胞角蛋白19片段抗原，是非小细胞肺癌最有价值的血清肿瘤标记物，其 对鳞癌的敏感性也较高。 NSE，神经元特异性烯醇化酶，是监测小细胞肺癌的首选标志物。 proGRP，胃泌素释放肽前体，是小细胞癌的特异性肿瘤标记物。 消化系统肿瘤常用标志物 AFP，甲胎蛋白，是目前最常用、最佳的肝细胞癌(HCC)诊断标志物。AFP显著升高一 般提示原发性肝癌，但未发现与肿瘤大小、恶性程度有相关。 CA724，胃癌相关抗原，是目前诊断胃癌的最佳肿瘤标志物之一。 CA199，是公认的最重要的胆管癌肿瘤标志物，对于胆管癌的诊断价值较高;同时，也是 胰腺癌敏感标志物，有助于胰腺癌的鉴别诊断和病情监测。 CA242，在消化道恶性肿瘤患者血清中的水平经常异常增高，特别是在胰腺癌、结直肠 癌中，对结直肠癌诊断的敏感性和特异性较高。 CA50，是一种广谱肿瘤标记物，主要用于胰腺癌、结肠癌、直肠癌、胃癌的辅助诊断，其中胰腺癌病人升高明显。 乳腺癌常用肿瘤标志物 CA153，是由肿瘤细胞分泌入血的一种乳腺癌相关抗原，一般不作为乳腺癌的早期诊断 指标，在乳腺癌中晚期及术后复发、转移的过程中，价值较为突出。 女性肿瘤常用肿瘤标志物 CA125，与其他卵巢癌相关的肿瘤标志物相比，CA125具有更高的临床使用价值，HE4 也是一种较为理想的卵巢肿瘤标志物，两者常联合使用。 SCC，上文提到的SCC对于宫颈癌的诊断有很好的应用价值，与其他肿瘤一样，用于宫 颈癌的肿瘤标志物也常常是多个连用，比如与CA125、CEA、CA199等联用。 前列腺癌肿瘤标志物 PSA，前列腺癌特异性抗原，是目前被广泛用于临床的前列腺癌肿瘤标志物。 膀胱癌肿瘤标志物 NMP22，系核基质蛋白，可作为膀胱癌早期诊断及预后评估的依据。 上述只提到了某些肿瘤常用的肿瘤标志物，实际临床上使用的肿瘤标志物会更多。
常用肿瘤标志物及主要临床意义 1.SCCA 鳞状细胞癌相关抗原(≤1.5ng/ml) 0.8 对宫颈鳞癌、肺和头颈部鳞癌诊断和疗效监测，复发监测有重要意义。 2.NSE 神经元特异性烯醇化酶(0-13ug/L)在SCLC、神经母细胞瘤、APUD系统肿瘤均可增高。14.99 3.TPA 组织多肽抗原(0-1ug/L) 为角蛋白8、18、19片段，可反映肿瘤增殖状态，用于膀胱癌、乳腺癌、肺癌、结直肠癌、宫颈癌、卵巢癌和肝胆肿瘤的辅助诊断。 4.TPS组织特异性多肽抗原(≤80u/L) 为角蛋白18片段M3抗原决定簇，是反映肿瘤
细胞分裂和增殖活性的特异指标。与反映肿瘤容量的标志物CA153、CA125、CA199、CEA、PSA等联用，既可反映肿瘤增殖活性，亦可反映瘤负荷大小，在乳腺癌、卵巢癌、肺癌、前列腺癌、膀胱癌、肝癌和胃肠道肿瘤均可增高。5.Cyfra21-1 (0-6ng/L) 89 为细胞角蛋白19片段。Cyfra21-1对鳞癌敏感性76.5%，腺癌47.8%、小细胞肺癌（SCLC）42.1%。在肺鳞癌：I、II、III、VI期分别为60%、88.8%、80%和100%。在恶性胸水和间皮瘤，诊断的敏感性和特异性也较高。 6.CA72-4 肿瘤相关糖蛋白(0-6 u/ml) 53.87 是乳腺癌、胃肠道癌和卵巢癌的标志物。在胃癌和卵巢癌敏感性45-50%，特异性几乎100%。
7.CA242 唾液酸化鞘糖脂抗原(0-20u/ml) 10.17 对胰腺癌和胆道肿瘤的诊断较CA199更具特异性。在结直肠癌、胃癌、卵巢癌、子宫癌、肺癌、头颈部肿瘤等有较高敏感性和特异性。 8.CA199低聚糖类肿瘤相关抗原(0-37u/ml) 10.64 是胰腺癌敏感标志物，与AFP、CEA联用对胃肠道肿瘤的诊断更有价值。在卵巢癌、淋巴瘤、胃癌、肺癌、食道癌和乳腺癌阳性率约30%。 9.CA153 粘蛋白样大分子抗原(0-30u/ml) 7.0 在非转移性乳腺癌有30-40%增高，而转移性乳腺癌有70-80%增高。在肺癌、卵巢癌、胰腺癌、结直肠癌均可升高。
功,新时代的癌症研究绝大多数仍处于展望阶段。新一代的分子靶标治疗对癌症的总体死亡率的影响甚微,如伊马替尼仅对CML及其他一些不常见的癌症有效,其他酪氨酸激酶抑制剂只显著缩小上皮生长因子受体变异的肿瘤,且对总体生存率的影响并未通过前瞻性研究明确建立。癌细胞依赖癌基因保持活力通常称为/癌基因依赖性0。癌基因依赖性概念鼓励使用针对癌基因突变产物的新型特异性治疗措施摧毁癌细胞,但此类研究仍处于起步阶段。人类癌症相关的癌基因突变研究还十分不完整,尽管美国NIH宣布癌症基因组图谱(TC GA)计划将在未来10年里从根本上改变这种状况。几乎所有的肿瘤的癌基因都发生多点突变,然而这些基因突变在肿瘤细胞的致癌性和存活中的相对重要性仍未知。所有的靶向治疗都受耐药性所局限,解释耐药机制及开发类似抗HI V的可降低药物耐药的多药联合治疗方案是达到长久控癌的必要条件。据认为许多肿瘤含有在治疗失败后负责肿瘤持续扩增及再生的肿瘤干细胞。癌症干细胞的确证及分离将有助于其监测及设计选择性杀伤疗法,从而消除肿瘤再生的可能。对癌症生长的组织环境的深入了解,为开发非针对肿瘤细胞本身的间接治疗方法提供了机遇。其中,研究得最为透彻的是抗血管生成策略,用于此方法的药物与抗体已获得批准。有充分理由对作用于肿瘤环境的其他策略保持乐观,如干扰肿瘤周围间质细胞所提供的生长信号、抑制肿瘤环境中的特异蛋白酶及促进针对肿瘤细胞的免疫反应。尽管这些想法令人鼓舞,然而,利用新知识在临床上与癌症作斗争的热情显得似乎过于天真,因为低估了癌症的医学和社会特征及许多其他控制癌症的方式。手术、化疗、放疗、组织病理学及传统的影像学很可能仍然是未来多年里诊断和治疗癌症的主要手段。正如美国对近期癌症发病率及发病趋势的统计所显示,癌症的成功控制需要的不仅仅是新技术,还需要消除种族和经济因素带来的治疗不平等问题。 (王海勇王林摘) 102癌症生物标志物[英]/Dalton W S,M Science.-2006,312(5777).-1165~1168. 2005年,癌症成为美国85岁以下人群主要的死亡原因。癌症病人尤其是晚期病人的生存率依然很低。尽管病人间存在着生物学上的个体差异,目前却仍然接受着相同的抗肿瘤治疗。为了寻找适合病人的最佳治疗方案,多数的研究已经转向癌症生物标志物的寻找。 生物标志物是生物学内环境稳定的定量指标。癌症生物标志物存在很多不同形式,包括生理学、影像、特异性分子、遗传变异、基因和蛋白表达情况,以细胞为基础的标志物及其他的形式。随着分子生物学的发展,癌症生物标志物使用范围已扩展到单核苷酸多态性(SNPs)的确证、基因组学描述、转录组学分析和蛋白组学分析。新的分子技术使人们的观念从线性的、单一作用基础的癌症发病机制转到更多了解如何改变可能导致疾病的整个生物系统。基于分子癌症生物标志物的研究至少有如下3种重要用途,即预测癌症的发生和疾病的早期检测;提供治疗上的指导,以及帮助确认药物研制的新靶点。癌症生物标志物的出现可能预示着一个时代的到来,在这个时代医生将不再安排建立在种群统计基础上的治疗选择,而是更正确地根据病人个体及其肿瘤的特性进行治疗选择。 美国FDA最近批准了一些新药并将其归入/以靶标为基础的治疗0范畴。这些药物包括甲磺酸伊马替尼(imatinib),吉非替尼(gefitinib)和曲妥珠单抗(trastuzumab)。前两种为酪氨酸激酶抑制剂,后者为一种定向抑制HER-2细胞表面受体胞外域的单克隆抗体,三种药物均能特异性靶向治疗肿瘤。然而,一般而言,要使癌症病人的病情持久缓解,靶向作用于单个分子靶标的药物是不太可能实现的。人们已认识到癌症发病机制是多重分子作用或系统紊乱的结果。单一靶标治疗可能产生更多的耐受性反应。因此,/组学0技术是一种有希望的方法,它能够辨别与生物系统相关的异常表达模式,既可以作为评价癌症病人个体差异的一种途径,又可以作为识别生物系统新药研发靶标的一种方法。/组学0技术真正的成功在于其在分析肿瘤标本时可进行准确的临床分析。需要建立一种包括个体临床特性相关基因组信息的综合数据库。但目前,病人隐私权和公众对遗传试验恐惧的问题阻碍了这些数据库的建立。 最初通过基因组工具鉴别癌症生物标志物的研究主要着眼于减少疾病晚期病人肿瘤基因表达的突变。乳腺癌、淋巴瘤和其他类型肿瘤进展的标志物,不是以经典的单个标志物的形式定义,而是通过与疾病变化过程相关的基因组表达变化定义。近5年来很多可预测疾病被发现,但却与最先的结果只有很少部分相同。造成此种情况的原因有:试验设计 # 463 # 国外医学药学分册2006年12月第33卷第6期
生物标志物共识 引言 神经内分泌肿瘤是相对少见的肿瘤。一些患者因过多分泌的激素而表现相应的临床表现，例如胰岛素瘤和胃泌素瘤。前肠神经内分泌肿瘤可产生各种具有生物活性的物质，从而产生多样的临床综合征。中肠神经内分泌肿瘤（小肠及胰腺）也可产生生物活性的产物，称之为功能性肿瘤。非功能性肿瘤不表现为激素相关的临床综合症，但可产生局部症状，如梗阻、出血、肝衰竭等。 神经内分泌肿瘤发病率逐渐升高。由于神经内分泌肿瘤管理的地域差异性，目前尚缺乏规范化的诊治标准。美国NCCN会议于2007年召开，讨论了临床所面临的冋题及需求。 背景 本次会议达到10条共识，主要围绕用于早期诊断和治疗监测的肿瘤血清学标志物进行讨论。尽管影像学方法的发展，早期诊断仍是尚未解决的问题。神经内分泌肿瘤的治疗有赖于病理诊断，然而通过病理预测肿瘤的恶性程度具有一定的局限性，因为病理基于生物多样性的组织学特征。病理分级包括核分裂象和 Figlfrr X TiiTleline <ιH di4grwitk.-adiY4rKES in HeuraendsxrinE luπισ-uπ 44)