肺动脉高压诊治进展
肺动脉系统特点
?1 低阻、低压
肺动脉管壁厚度仅为主动脉的1/3，其分支短而管径较粗，故肺动脉的顺应性较高，对血流的阻力较小，加之肺血管床很大，因此肺循环表现出低压低阻。
肺动脉阻力＜1/10体动脉阻力
肺动脉收缩压20~30mmHg
肺动脉舒张压＜10mmHg
肺动脉平均压＜14±3mmHg
?2 高容、高流
肺部的血容量约为450ml，占全身血量的约9%，是血流量最大的器官。
肺毛细血管床是由大量薄壁的血管构成，其面积估计约70m2，约为身体表面积的40倍。PH （pulmonary hypertension）的定义
?美国国立卫生研究院(NIH)：在海平面状态下，如果患者静息时右心导管测量平均肺动脉压（MPAP）超过25mmHg，或活动时平均肺动脉压大于30mmHg即可诊断为PH
?WHO定义：肺动脉收缩压＞40mmHg（相当于多普勒超声检查三尖瓣血液反流速度>3.0m/s) PH的分级
根据静息状态下MPAP的水平可分为：
?轻度PH(26~35mmHg)
?中度PH (36~45mmHg）
?重度PH(>45mmHg)
肺动脉压（PAP）测定方法
肺动脉压（PAP）测定方法
PH的分类
?2003年9月召开的世界第三届肺动脉高压会议决定，仍基本维持Evian标准，按照临床治疗与预防的不同将PH分为五类:
PH的分类
?1 PH型:
IPAH：由肺小动脉内膜增殖、管腔闭塞所致的不明原因PH
FPAH
结缔组织疾病
门脉高压
药物、毒素
人类免疫缺陷病毒（HIV）
先天性肺血管分流
糖原病、骨髓增生症、脾脏切除术后等
PH的分类
?2.肺静脉高压型:
左心系统疾病
肺静脉受压或肺静脉堵塞病
肺毛细血管瘤
PH的分类
?3.呼吸系统疾病和(或)低氧血症导致PH:
COPD
间质性肺疾病
肺泡性低通气疾病
肺泡-毛细血管发育异常
睡眠呼吸疾病
长期高原环境生活
PH的分类
?4慢性血栓和(或)栓塞性疾病导致PH:
肺动脉血栓栓塞
原位血栓形成
肿瘤、寄生虫、虫卵、异物等栓塞肺动脉产生PH
PH的分类
?5. 其他PH
组织细胞增多症X
淋巴管瘤病
肺血管受压（结节病、肿瘤、纤维性纵隔炎）
肺动脉高压病因分类
?1，肺血流增多：左－右分流
?(1) 三尖瓣前分流：ASD，P APVC，肺血虽多，但无高压冲击，肺血管发育尚可正常，PH 常在成年后。
?（2）三尖瓣后分流：VSD，PDA，易较早形成PH，易梗阻性肺高压。
?2，肺静脉高压：被动性
?（1）肺静脉回流受阻：如肺静脉血栓，先天性肺静脉狭窄。
?（2）左房高压：二尖瓣疾病。
?(3) 左室舒张压增高：左心衰，缩窄性心包炎。
?3，肺部疾病：肺血管床减少。
?（1）肺血管栓塞。
?（2）肺气肿
?（3）胶原疾病：肺纤维化。
?（4）肺切除术，单侧肺动脉阙如。
?（5）肺动脉分支狭窄。
?4，肺通气不足：二氧化碳潴留，缺氧。
?（1）高山反应。
?（2）上呼吸道梗阻。
?（3）胸廓疾病。呼吸异常。
?（4) 呼吸中枢疾病
?5，不明原因：
?（1）原发性肺动脉高压
?（2）新生儿持续肺动脉高压
IPAH的发病机制
?1.遗传因素
近年研究发现，在近50%家族性IPH和25%散发性IPH患者中存在骨形态发生蛋白受体2(BMPR-2)基因突变，而在继发其他病因的PH患者中无此发现。因此，BMPR-2基因突变可能是IPH的病因。
IPAH的发病机制
?2.肺动脉血管舒缩失衡
PGI2和NO↓
内皮素(ET)-1、5-HT↑
血栓素A2（TXA2）↑
?3.血管内皮(PAEC）损伤
PAEC激活增殖，使成簇的PAEC集聚血管腔,肺动脉狭窄，影响血流，内皮屏障功能破坏使一些血清生长因子通过，进入内皮下激活内源性血管弹力酶和细胞外基质中生长因子(如转化生长因子B)，PASMCs大量增殖、迁移、血管壁中层肥厚、远端非肌性血管肌化和胶原蛋白合成，导致肺血管床破坏，血管壁结构重塑和扭曲。
?4.血管活性物质和生长因子
(1)5-HT:IPH游离的5-HT血清浓度增高，使肺血管收缩,PASMCs增殖和局部微血栓形成。
(2)血管内皮生长因子(VEGF):IPH时因VEGF与5-HT、TXA2、ET-1等失衡,削弱了抑制IPH发展的保护作用。
(3)前钙调蛋白:前钙调蛋白基因相关肽主要存在气道神经纤维内,其受体主要位于肺动脉内皮细胞膜，IPH时该肽类物质含量减少，促使PH。
?5.凝血异常
血小板活化和凝集、血栓调节素/蛋白C系统及纤维蛋白溶解系统异常使肺动脉原位血栓形成。
?6.自身免疫异常
10%~30%IPH患者抗核抗体阳性，血清IL-1、IL-6和单核细胞趋化因子增加，肺动脉致丛性病变中有炎性细胞浸润。部分患者可有雷诺现象或伴有甲状腺等免疫性疾病。
?7.钾通道缺陷
钾通道对调节肺动脉血管张力、PASMCs增殖十分必要。IPH患者钾通道异常时，细胞内钙离子浓度增加引起PASMCs大量增殖、肥厚，肺动脉血管收缩。
各种因素对肺循环阻力的影响
?肺循环阻力备注
?缺氧＋由通气不足所致
?高氧—气道梗阻解除，考验肺动脉压可否回复?酸中毒＋
?碱中毒0或—
?PCO2增高+
?PCO2减低0
?去甲肾上腺素＋
?肾上腺素0或＋
?异丙肾上腺素—
?乙酰胆碱—某些二尖瓣狭窄及先心病肺循环阻力增高时
?妥拉苏林—测肺高压是否可逆
?Α阻滞剂0或—与体循环相比作用很小
?β阻滞剂0或—
?PGE1 —动物试验可解除缺氧性肺动脉收缩?PGE2 + 动物试验
?消炎痛＋抑制PGE1生成
PH的治疗
?一）一般治疗
?1．积极治疗原发病，尽早手术
?2．吸氧吸氧可以减轻肺血管痉挛，降低肺血管阻力，而对体循环影响不大。一般来讲，给氧时间越长越好，但是常时间吸入高浓度氧会导致肺损伤。因此，吸氧一般用于治疗急性肺动脉高压和低氧血症。
?3．机械通气在临床上，酸中毒会导致肺血管强烈收缩，加重肺动脉高压。过度机械通气可纠正酸中毒，降低肺血管阻力和肺动脉压力。但是机械通气仅在短期内用于急性肺动脉高压的治疗，如果使用不当会导致气压伤和氧中毒等。
PH的治疗
?（二）药物治疗目前治疗肺动脉高压的药物主要是血管扩张剂。自20世纪40年代发现静脉使用妥拉苏林能够同时降低体、肺循环压力以来，血管扩张剂得到了广泛的应用。从20世纪80年代的钙通道阻滞剂和前列环素到90年代以NO为代表的选择性肺血管扩张剂的研究为肺动脉高压的治疗开拓了新的途径。
?1．肾上腺素受体阻滞剂妥拉苏林作为非选择性a肾上腺素受体阻滞剂，能够扩张肺血管，从而降低肺动脉压力。但是它在降低肺动脉压力的同时也使体循环血压明显下降，而且当血容量不足时，可使心室充盈压下降，心排出量降低，并且妥拉苏林作用时间短暂，需长时间维持静点。
?2．钙通道阻滞剂研究表明，不同的钙通道阻滞剂对心脏和血管具有不同的作用强度和选择性。硝苯吡啶（心痛定）为主要作用于血管平滑肌的钙通道阻滞剂，对外周血管和肺血管都具有较强的扩张作用，可使先天性心脏病患者肺血管阻力及肺动脉压力下降。此外，体外实验表明，钙通道阻滞剂可以抑制各种生长因子（如碱性成纤维细胞生长因子和PDGF等）的促血管平滑肌细胞增殖作用，提示钙通道阻滞剂可能对肺血管结构重建具有间接抑制作用，但是目前尚无长期应用钙通道阻滞剂缓解肺血管重建的报道。钙通道阻滞剂具有负性肌力作用，多数先天性心脏病患儿不能长时间耐受，这限制了其在临床的应用。
?3．磷酸二酯酶（phosphodiesterase, PDE）抑制剂氨力农是特异性PDE III的抑制剂，通过阻止cAMP的降解，使血管平滑肌细胞内cAMP含量增加，从而减少了肌浆网钙离子的释放，使血管平滑肌舒张。研究发现，氨力农具有选择性扩张肺血管的作用，这种作用取决于患者的肺动脉压力和肺血管阻力的大小。对于左向右分流型先天性心脏病合并肺动脉高压的患者，氨力农具有显著的选择性扩张肺血管的作用。此外，氨力农还具有正性肌力和改善心室舒张的功能。特异性PDE V抑制剂，通过使胞浆中cGMP水平升高，可以舒张血管，抑制平滑肌细胞增殖。有实验报道，应用特异性PDE V抑制剂可以缓解大鼠肺血管结构重建和肺动脉高压的形成，而对于体循环压力无明显影响。目前此药尚未用于临床。
?4．ETA受体拮抗剂BQ-123是最早应用于肺动脉高压的选择性ETA受体拮抗剂，它可以缓解大鼠肺血管结构重建和肺动脉高压的形成。但是BQ-123不能口服，而且半衰期短，需持续静脉点滴，最近发现其它几种可以口服、每天只需一次的ETA受体拮抗剂也同样具有抑制肺动脉高压形成的作用。波生坦(bosentan), Prendergast等观察了3例先天性心脏病术后合并肺动脉高压的婴儿对静脉持续点滴BQ-123的反应，结果发现，BQ-123静点可以降低肺动脉压力，改善肺血流动力学指标，但是同时也使体动脉压力和动脉血氧饱和度降低。因此，对于ETA的临床应用尚需大样本研究。
?5．ACEI和AT受体拮抗剂ACEI通过抑制血管紧张素转化酶，减少AT-II的生成，产生舒张血管和抑制血管平滑肌细胞增殖的作用。AT受体拮抗剂通过抑制AT-II作用的发挥具有与ACEI相似的作用。ACEI不仅能够使肺动脉压力下降，而且还可以缓解肺血管结构重建的形成，这已为众多学者所公认，并已在临床广泛应用。但是，ACEI对不同患者效果不同，如应用不当反而会加重病情。综合Webster等的研究结果，①在左向右分流型先天性心脏病早期，肺血管阻力无明显增高而又伴随心力衰竭时，应用ACEI最合适。因为ACEI对肺血管的舒张作用远远小于体循环，此时使用ACEI可以降低异常增高的体循环阻力而不改变肺循环阻力，从而减少左向右分流量，减缓肺动脉高压的形成。②当仅有肺动脉高压而无心力衰竭时，则不宜使用ACEI。此时肺循环阻力高，但体循环阻力不高，ACEI不仅不能减少左向右分流量和改善血流动力学，而且可能会使病情恶化。③当左向右分流型先天性心脏病发展到梗阻性肺动脉高压阶
段，则更不宜使用ACEI。此时ACEI会导致右向左分流增加，血氧饱和度降低，加重缺氧。?5．前列腺素类药物临床资料显示，PGE1能够使先天性心脏病合并肺动脉高压患者术前的血流动力学指标明显改善，在术前和术后降低患者肺动脉压力。但是，PGE1为非选择性血管扩张剂，在降低肺动脉压力的同时，使体循环压力明显下降，这极大地限制了其临床应用。近几年，PGI2及其类似物开始应用于临床治疗肺动脉高压，并且显示了较好的应用前景。Rosenzweig等报道了20例先天性心脏病术前或术后合并肺动脉高压的患者，以常规治疗无效，加用PGI2长期治疗，结果患者生存质量和血流动力学指标明显改善，肺动脉平均压降低21％，大多数没有发生艾森曼格综合症，这提示PGI2除了有血管扩张的作用以外，可能还具有抑制增殖的作用，长期应用PGI2可能会缓解肺血管结构病变，改善患者生存质量。PGI2半衰期很短，并且价格昂贵，这使其长期应用较为困难。新近发现雾化吸入PGI2具有高选择性的肺循环扩张作用，并且应用方便，可能会成为今后肺动脉高压治疗领域的一个热点。
?6．NO供体硝酸甘油在临床的应用已有许多年，但是直到最近人们才发现硝酸甘油是通过生成NO而发挥血管扩张作用的。硝酸甘油主要扩张静脉，减轻心脏前负荷。静脉点滴硝酸甘油只有在较大浓度（5.0μg/kg·min）时，才能够降低肺动脉压力。1999年Omar等报道了雾化吸入硝酸甘油对4例先天性心脏病合并肺动脉高压患者的治疗作用，发现雾化吸入硝酸甘油20μg/kg后10分钟，肺动脉压力明显下降，而血压和心率无变化。有学者延长观察时间，发现吸入硝酸甘油20μg/kg 3天后先天性心脏病患儿肺动脉压力下降，而对体循环无影响。雾化吸入硝酸甘油作为一种简单、有效、选择性强的肺血管扩张剂，为肺动脉高压的治疗提供了新的途径。但是，硝酸甘油具有很强的耐药性，进一步的研究应注重如何减少耐药性的发生。7．NO气体吸入90年代初，随着内皮细胞生物学技术的发展，NO吸入疗法开拓了治疗肺动脉高压的新途径。NO半衰期极短，进入体内后迅速转化为亚硝酸盐和硝酸盐，所以吸入NO 气体能选择性地扩张肺血管，明显降低肺动脉压力，而不影响体循环动脉压，并且能够改善肺血流/通气比，成为心血管领域很有价值的选择性肺血管扩张剂。目前NO吸入已被应用于临床治疗危重、难治的肺动脉高压，包括先天性心脏病合并的肺动脉高压。Winberg等在对22名先天性心脏病患儿行心导管检查时发现，40 ppm NO吸入能够降低肺动脉高压患者的肺血管阻力，但无肺动脉高压患者肺血管对吸入NO无反应。Miller等的研究发现，吸入不同剂量的NO（2、10、20ppm）均能选择性地扩张肺血管，降低先天性心脏病患者术后肺循环阻力和肺动脉压力。Matsui等对先天性心脏病术后患者吸入小剂量（10 ppm）NO，结果明显改善了肺血流动力学和通气/血流比，并且降低了肺动脉高压危象的发生。
?8．NO前体L-Arg L-精氨酸（L-Arg）是NO合成的前体物质，主要通过生成NO发挥扩张血管和抑制平滑肌细胞增殖的作用。有学者最近给予高肺血流大鼠L-Arg（1g.kg-1.d-1）灌胃11周，结果显示L-Arg明显缓解了高肺血流所致肺血管结构重建和肺动脉高压的形成，这为临床应用L-Arg治疗先天性心脏病合并肺动脉高压提供了实验依据。已知左向右分流型先天性心脏病合并肺动脉高压患者内皮功能失调，L-Arg能够恢复损伤的内皮功能，使先天性心脏病患者增高的肺血管阻力下降，提示L-Arg对高肺血流所致肺动脉高压可能具有治疗作用。
?9．其它药物
?包括血管扩张剂如：腺苷和镁离子等，以及抑制细胞外基质重建的药物如：干预胶原合成的药物和弹力酶抑制剂等。
?腺苷通过激活腺苷酸环化酶，增加细胞内cAMP水平，能够降低肺动脉压力和肺血管阻力。最近有报道对先天性心脏病术后伴肺动脉高压患儿，经肺动脉持续输注腺苷50μg/(kg.min)，用药15分钟后，肺动脉压力下降，而对体循环无影响，但停药15分钟后，肺动脉压力再度上升。说明腺苷具有扩张肺动脉的作用，但是其半衰期短，需持续给药。
?镁离子通过抑制钙离子内流，扩张血管。静脉用药同时扩张体循环和肺循环，并且镁离子体内蓄积会对机体造成一定影响，不能长时间给药。
?已知细胞外基质的重建参与了肺血管结构重建的形成，进一步促进了肺动脉高压的发生发展，所以抑制细胞外基质重建的药物对肺血管结构重建和肺动脉高压具有治疗作用。Kerr等的实验证实，抑制胶原合成的药物β-aminoproprionitrile通过降低胶原的生成，抑制肺动脉高压的
形成。Ye等发现，弹力蛋白酶抑制剂SC-37698持续静点2周，可以抑制大鼠肺血管结构重建和肺动脉高压的形成。
?（三）体外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation ，ECMO)ECMO是一种体外循环中气体交换的装置，可使心肺衰竭的患儿在脱离肺的状态下进行气体交换，实现体外气体交换的过程，从而维持正常的血液-气体平衡，使病肺得到休息，起到暂时性的生命支持作用。Finer等报道了在卵圆孔水平存在右向左或双向分流的肺动脉高压患儿给予ECMO治疗后，肺动脉高压得以控制，氧合明显改善。由于ECMO技术设备本身的复杂性以及花费极其昂贵，目前在国内临床推广性不强。
?（四）心肺移植先天性心脏病合并严重肺动脉高压，出现右向左分流，导致艾森曼格综合征时，因肺小动脉内膜增生、增厚，肺小血管闭塞，肺血管截面积减少等病理特点，单纯修补缺损，术后肺动脉高压仍持续进展，目前尚无良好的药物治疗手段。心、肺移植技术的开展和深入，给此类患儿带来了一线生机。先天性心脏病继发肺动脉高压，手术、药物治疗无效者，若心功能尚可，则先修补心内缺损，再行肺移植；若心功能不全，则需行心脏和肺移植。目前，感染、排异反应是心、肺移植术后的主要死亡原因。此外，对于需行心、肺移植的先心病患儿，在我国供体的来源仍是一个主要问题。
?（五）基因治疗基因治疗是一种新兴治疗手段，使血管舒张及抑制平滑肌细胞增殖因子的基因在肺血管内过量表达，是继发性肺动脉高压基因治疗的主要策略。目前对eNOS和PGI2合成酶基因治疗的研究较多。但是我们必须认识到，基因治疗远未成熟，对其毒副作用尚缺乏全面的了解，真正进入临床可能还需要长时间、多方面的研究探索。
不同类型PH的治疗目标
?1.IPAH型:应用药物降低PVR，PAP。
?2.肺静脉高压型：增强心肌收缩力，及时纠正瓣膜病变引起的血流动力学障碍，PGI2不仅无效，甚至可能是致命的。
?3.呼吸系统疾病和(或)低氧血症性PH：应改善通气，减轻外周组织缺氧,长期氧疗可提高动脉血氧分压，对降低PH有效。
?4.慢性血栓和(或)栓塞性PH：终身进行有效抗凝、肺动脉内膜血栓剥脱术。
?肺血管结构疾病导致PH：病因治疗。