王理伟：胰腺癌药物临床研究新思路新策略
一、胰腺癌流行病学与诊疗现况
根据CA: A Cancer Journal of Clinicians杂志报道 2018 年全球胰腺癌新发病例超过45 万，死亡超43 万，以死亡/发病比（mortality to incidence）计算为0.94，位居常见肿瘤第一位；在中国胰腺癌同样是常见肿瘤中死亡率第六位的恶性肿瘤，所带来的疾病负担不容小觑。纵观过去十余年中美两国的M/I 数据，胰腺癌始终呈现“发病率增高、死亡率高、复发转移率高”的“三高”状态，又由于其隐匿性和高度恶性，表现出“早期诊断率低，手术切除率低，5 年生存率低”的“三低”局面。
尽管手术治疗是目前胰腺癌唯一的治愈手段，但仅有少数患者拥有手术机会，对于绝对部分的局部进展期和晚期胰腺癌患者，全身治疗至关重要。药物治疗（1）延缓复发时间，延长生存时间（2）带来临床获益，提高生活质量，成为了综合治疗的重要组成部分。近年来胰腺癌新药临床研究步伐加速，成果颇丰，从1997 年确立吉西他滨为主的化疗方案到2019 年POLO 研究首个基于生物标志物的靶向药物奥拉帕利维持治疗，20 多年的时间里为晚期一二线等、辅助治疗乃至新辅助治疗提供了一系列可选择的方案。
同时从2012 年CSCO 成立胰腺癌专家委员会，旨在促进胰腺癌多学科规范化和个体化治疗，到2019 年《CSCO 胰腺癌诊疗指南Version2》发布，胰腺癌诊疗领域打通了临床研究到规范促进完整线路。在未来，胰腺癌基础和临床研究继续大力发展，新药研究将为胰腺癌的诊疗带来可期的改变。
二、胰腺癌基础与临床研究概况
近年来，胰腺癌领域的研究风生水起，对比 2013-2018 年高水平研究的发表情况是 1995-2000 的 2-4 倍，同时全球开展的胰腺癌相关临床研究注册数量也呈现出巨大涨幅，其中在中国注册的相关研究已超过 300 项，这些研究主要集中在新药的 I/II 期研究中，其中靶向治疗、免疫治疗等热点也是值得期待的相关临床试验占比超过了20%，
相比传统药物的评价，更多的新药、新方案的研究带来更多的新动力。
胰腺癌的转化研究领域更呈井喷之势，在遗传特征、恶性进展、炎癌转化等多个方面带来了可供转化的机会。
三、胰腺癌临床药物研究新策略
1、现有药物的新组合与应用
2018年12月，新英格兰杂志刊登了可切除胰腺癌术后辅助国际多中心随机3期临床试验 PRODIGE24/CCTG PA.6的最新研究结果，在完全切除的胰腺癌患者中，使用改良FOLFIRINOX方案的辅助化疗比吉西他滨单药的无病生存期（21.6 个月vs 12.8 个月）和总生存期（54.4 个月 vs 35 个月）显著提高，但改良FOLFIRINOX方案的毒性显著高于吉西他滨治疗。另一项 2019 年APACT研究白蛋白紫杉醇联合吉西他滨辅助化疗的III 期临床研究则在独立评审委员会评价中未达到 DFS 的显著差异终点。
2、抗胰腺癌间质与微环境治疗
胰腺癌组织含有大量致密间质，其中也包括大量的而透明质酸，PEGPH20是一种聚乙二醇化重组人透明质酸酶，能够靶向间质透明质酸，在I、II 期研究中联合吉西他滨对高表达透明质酸患者具有较好的疗效，目前已经开展III 期临床研究。传统的胰腺癌疗效评估中肿瘤的客观有效率通过肿瘤退缩进行评估，而抗CTGF 人重组抗体pamrevlumab 联合 GA 方案在局部进展期胰腺癌中的研究则提出了新的评估方法：a. 治疗结束时 CA19-9水平降低超过50%；b. 治疗结束时 PET 检查 SUVmax 降低至少30%；c. 根据 RECIST1.1标准达到 PR 或CR；d. 根据NCCN达到可切除或交界可切除。相较于传统的疗效评估方法，该方式提高了手术切除的可能性，为更多患者符合手术条件创造了更多机会，但仍需要在更大的患者群众进行验证。
3、抗胰腺癌免疫治疗
尽管由于胰腺癌的免疫抑制微环境和低肿瘤突变负荷而被认为对免疫疗法具有抗性，破坏这种免疫抑制网络并促进免疫细胞抗肿瘤活性仍可能提供新的治疗机会。现有免疫检查点抑制剂单药治疗胰腺癌的临床研究并未获得成功。
通过诱导或增强肿瘤特异性T细胞应答，包括：增加抗原特异性应答（如通过疫苗接种），改善肿瘤相关抗原的T细胞识别（通过T 细胞受体选择或设计）以及靶向免疫抑制性肿瘤微环境提示胰腺癌免疫治疗依旧存在希望。在临床研究中，免疫治疗联合靶向胰腺癌间质的细胞毒药物可能增加治疗效果，在转移性胰腺癌患者中加入免疫检查点抑制剂的联合治疗具有潜在作用，CAR-T细胞疗法也提供了未来利用免疫应答的替代方法，大量的相关临床研究结果值得期待。
4、基于分子分型的精准治疗
随着TCGA 计划的完成和基因组转录组测序技术的发展，基于分子分型的精准治疗在多个癌种中获得了极大的发展，胰腺癌的信号通路也逐渐得以阐明，根据全基因组测序，可将其分为稳定型、局部重排型、分散型和不稳定型，其中的不稳定型由于其 DNA 损伤修复相关基因突变，使其对铂类治疗更加敏感。而PARP 抑制剂则针对具有胚系 BRCA基因突变的人群，在含铂方案一线化疗16周（未进展）后维持治疗获益（维持治疗7.4 个月vs 3.8 个月）。作为第一个在Biomarker-selected 的胰腺癌人群中的 III 期临床研究，POLO 研究在ASCO 会议报道的同时将研究结果同步发表于新英格兰杂志，亦可见其重大研究意义。
作者介绍
王理伟
临床肿瘤学二级教授、主任医师博士生导师、上海交通大学医学院附属仁济医院肿瘤科主任、仁济医院MDT专家委员会主任委员、上海交通大学胰腺癌诊治中心主任、中国临床肿瘤学会（CSCO）理事、中国临床肿瘤学会(CSCO)胰腺癌专家委员会主任委员、中华医学会肿瘤学分会委员兼胰腺肿瘤学组组长、上海医学会肿瘤专科分会副主任委员、中国研究型医院学会胰腺疾病专业委员会副主任委员、上海市领军人才、上海市优秀学科带头人。
主要从事消化系统肿瘤的临床诊治和转化研究；2001至2004年美国加州大学洛杉矶分校（UCLA）和MD Anderson肿瘤中心访问研究；2006年入选上海市浦江人才；2012年入选上海市优秀学科带头
人；2017年入选上海领军人才。主持包括自然基金重大研究计划在内的 5 项国家自然基金项目和10 多项各类基金项目；现为《Journal of Pancreatology》副主编、《Cancer Research》《JHO》《肿瘤》《临床肿瘤学》等杂志编委，发表SCI论文80余篇，他引1000余次。
王理伟：胰腺癌药物临床研究新思路新策略 一、胰腺癌流行病学与诊疗现况 根据CA: A Cancer Journal of Clinicians杂志报道 2018 年全球胰腺癌新发病例超过45 万，死亡超43 万，以死亡/发病比（mortality to incidence）计算为0.94，位居常见肿瘤第一位；在中国胰腺癌同样是常见肿瘤中死亡率第六位的恶性肿瘤，所带来的疾病负担不容小觑。纵观过去十余年中美两国的M/I 数据，胰腺癌始终呈现“发病率增高、死亡率高、复发转移率高”的“三高”状态，又由于其隐匿性和高度恶性，表现出“早期诊断率低，手术切除率低，5 年生存率低”的“三低”局面。 尽管手术治疗是目前胰腺癌唯一的治愈手段，但仅有少数患者拥有手术机会，对于绝对部分的局部进展期和晚期胰腺癌患者，全身治疗至关重要。药物治疗（1）延缓复发时间，延长生存时间（2）带来临床获益，提高生活质量，成为了综合治疗的重要组成部分。近年来胰腺癌新药临床研究步伐加速，成果颇丰，从1997 年确立吉西他滨为主的化疗方案到2019 年POLO 研究首个基于生物标志物的靶向药物奥拉帕利维持治疗，20 多年的时间里为晚期一二线等、辅助治疗乃至新辅助治疗提供了一系列可选择的方案。 同时从2012 年CSCO 成立胰腺癌专家委员会，旨在促进胰腺癌多学科规范化和个体化治疗，到2019 年《CSCO 胰腺癌诊疗指南Version2》发布，胰腺癌诊疗领域打通了临床研究到规范促进完整线路。在未来，胰腺癌基础和临床研究继续大力发展，新药研究将为胰腺癌的诊疗带来可期的改变。 二、胰腺癌基础与临床研究概况 近年来，胰腺癌领域的研究风生水起，对比 2013-2018 年高水平研究的发表情况是 1995-2000 的 2-4 倍，同时全球开展的胰腺癌相关临床研究注册数量也呈现出巨大涨幅，其中在中国注册的相关研究已超过 300 项，这些研究主要集中在新药的 I/II 期研究中，其中靶向治疗、免疫治疗等热点也是值得期待的相关临床试验占比超过了20%，
抗肿瘤纳米药物临床转化 1 纳米药物在临床中的应用 纳米药物的发展始于1964年，科学家提出应用纳米脂质囊泡（即脂质体）进行药物递送。此后，大量的纳米药物递送系统在后续研究中研发出来。纳米药物的主要发展历程可以概括为： 1976年，Langer首次提出持续性释放药物的递送体系。 1980年，Yat-vin设计了具有pH响应型药物释放和主动靶向功能的脂质体用于药物递送。 1986年，Matsumura和Maeda提出高渗透长滞留效应（enhanced permeability and reten-tion effect，EPR效应），即基于肿瘤血管不连续和肿瘤淋巴系统不健全的病理特征，纳米药物可在肿瘤部位逐渐积累并滞留在肿瘤组织内。 1987年，Allen提出用聚乙二醇（PEG）表面修饰脂质体有助于减少被体内吞噬细胞所清除，延长脂质体的血液循环时间为脂质体在肿瘤组织中的蓄积提供更多机会。 1994年，Langer制备了首个长循环纳米颗粒聚乙二醇-聚（乳酸-乙醇酸）纳米颗粒。 1995 年，装载有抗肿瘤药物阿霉素（Dox），聚乙二醇修饰的脂质体Doxil?经美国食品药品监督管理局批准成为第一个应用于临床的纳米药物，其适应症包括卵巢癌、转移性乳腺癌和艾滋病相关型卡波西肉瘤。 此后，多种纳米药物相继进入临床试验，其中部分产品获得批准，用于肿瘤的临床治疗。据统计，目前获得美国食品药品监督管理局或欧洲药品管理局等监管机构批准用于癌症治疗的纳米药物有15种，处于临床试验中的纳米药物有50多种。其中，在获得临床批准的纳米药物中，脂质体有10种、聚合物胶束有2种、纳米颗粒有2种、无机纳米颗粒有1种，但是，尚未有聚合物-药物偶联物获得临床批准。目前，抗肿瘤纳米药物根据其构成方式可大致分为脂质体、聚合物胶束、纳米颗粒、聚合物-药物偶联物和无机纳米颗粒等。
靶向抗肿瘤药物研究进展 2001年Dennis Slamon等报导抗HER2单克隆抗体trastuzumab(Herceptin, Genentech)治疗乳腺癌开始，靶向治疗作为肿瘤研究史上的一个里程碑，成为基础与临床医学研究的热点。近年随着肿瘤多步骤理论、DNA修复理论、细胞凋亡理论的形成，细胞周期核心机制、细胞周期启动机制、细胞中多条信号转导途径的阐明，抗肿瘤药物从以往的非选择性的细胞毒药物的筛选转向高选择性的靶向药物的寻找。现就抗肿瘤药物靶点的研究综述如下。 1. 血管内皮生长因子及其受体(VEGF和VEGFR) 以VEGF及其受体VEGFR为靶点[1],阻断其信号转导通路或耗竭肿瘤细胞产生的VEGF而抑制肿瘤血管的生成。治疗策略主要有:①基因治疗:在基因水平用反义寡核苷酸抑制基因的表达是首选的策略。反义基因治疗是肿瘤基因治疗的重要组成部分,它是指应用反义核酸在转录或翻译水平阻断某些异常基因的表达,使肿瘤细胞进入正常分化轨道或导致瘤细胞凋亡。实验表明VEGF16反义核酸降低了肿瘤组织中VEGF165表达水平,从而抑制了肿瘤的生长;②封闭VEGF及VEGFR:应用抗VEGF及其受体的单克隆抗体可封闭已分泌的VEGF及VEGFR,从而达到干扰、阻断VEGF与其受体诱发的内皮细胞信号传导,抑制血管形成;③切断信号传导路: VEGF信号传导路可见, VEGF和VEGFR表达时,可以通过某些药物阻断该传导路,抑制内皮细胞的生长和血管渗透性的增加。可溶性的VEGFR(sVEGFR)是通过剪切VEGFR的胞外区或改变胞外区结构而形成,只具备和VEGF结合的能力,不能诱发信号传导;④导向治疗:VEGFR在肿瘤血管内皮细胞中过度表达,而在相邻正常血管内皮细胞中几乎检测不出。VEGF可与其它抗肿瘤药物、毒素、放射性核素等联用,用于肿瘤的导向治疗。 1.1针对VEGF的靶向治疗 1.1.1VEGF单克隆抗体阻止与内皮细胞表面的VEGFR结合[2]。 Hurwitz等[3]进行的随机Ⅲ期临床试验研究了贝伐单抗联合伊立替康/5-FU/LV（IFL方案）一线治疗转移性结直肠癌的疗效。此外，贝伐单抗在其他肿瘤，如乳腺癌[4]，也显示了一定的治疗效果。贝伐单抗的不良反应有高血压(10％～15％)、蛋白尿(3％~5％)、出血和血栓形成(12％)，比较严重的是肠穿孔[5]。贝伐单抗、干扰素α联合治疗组均显示出更高的无疾病进展生存率。因此，贝伐单抗联合干扰素α的方案已被推荐作为转移性肾癌的一线治疗方案。 1.1.2HuMV833抗hVEGF-A抗体（HuMV833）可明显减少裸鼠体内肿瘤微血管密度,临床Ⅱ试验即将开展[6]。 1.1.3VEGF-Trap已进行Ⅱ期、Ⅲ期试验、晚期非小细胞性肺癌、晚期结直肠癌二线治疗Ⅲ期试验正在进行中。 1.2针对VEGFR的靶向治疗 1.2.1舒尼替尼舒尼替尼是靶向于VEG-FR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、c-Kit、PDGFR-α、PDGFR-β、FLT3及RET的小分子酪氨酸激酶抑制剂。胃肠间质瘤常因c-Kit、PDGFR-α激酶区的特异性突变而产生对伊马替尼耐药,而舒尼替尼 1
新型抗肿瘤药物临床应用指导原则第一部分新型抗肿瘤药物临床应用 指导原则 为规范新型抗肿瘤药物临床应用，提高肿瘤合理用药水平，保障医疗质量和医疗安全，维护肿瘤患者健康权益，特制定新型抗肿瘤药物临床应用指导原则。本指导原则涉及的新型抗肿瘤药物是指小分子靶向药物和大分子单克隆抗体类药物。 抗肿瘤药物临床应用的基本原则 抗肿瘤药物的应用涉及临床多个学科，合理应用抗肿瘤药物是提高疗效、降低不良反应发生率以及合理利用卫生资源的关键。抗肿瘤药物临床应用需考虑药物可及性和患者治疗价值两大要素。抗肿瘤药物临床应用是否合理，基于以下两方面:有无抗肿瘤药物应用指征;选用的品种及给药方案是否适宜。 一、病理组织学确诊后方可使用 只有经组织或细胞学病理确诊、或特殊分子病理诊断成立的恶性
肿瘤，才有指征使用抗肿瘤药物。单纯依据患者的临床症状、体征和影像学结果得出临床诊断的肿瘤患者，没有抗肿瘤药物治疗的指征。但是，对于某些难以获取病理诊断的肿瘤，如胰腺癌，其确诊可参照国家相关指南或规范执行。 二、基因检测后方可使用 现代抗肿瘤药物的一个显著特征，是出现一批针对分子异常特征的药物--即靶向药物。最具代表性的药物是针对表皮生长因子信号通路异常的酪氨酸激酶抑制剂。目前，根据是否需要检测生物标志物，可以将常用的小分子靶向药物和大分子单克隆抗体类药物分为两大类(表1)。具体的检测生物标记物详见各章节。 表1 常用的小分子靶向药物和大分子单克隆抗体类药物
对于有明确靶点的药物，须遵循基因检测后方可使用的原则。检测所用的仪器设备、诊断试剂和检测方法应当经过国家药品监督管理部门批准，特别是经过伴随诊断验证的方法。不得在未做相关检查的情况下盲目用药。 三、严格遵循适应证用药 抗肿瘤药物的药品说明书是抗肿瘤药物临床应用的法定依据，其规定的适应证经过了国家药品监督管理部门批准。抗肿瘤药物临床应用须遵循药品说明书，不能随意超适应证使用。相关药品的生产厂商，
胰腺癌治疗效果临床研究 胰腺癌是一种常见的恶性肿瘤，治疗效果差且难以根治，给患者及 其家庭带来了巨大的痛苦和心理负担。为了提高胰腺癌的治疗效果， 许多临床研究被广泛进行。本文将就胰腺癌治疗的临床研究进展进行 探讨。 一、手术治疗 手术治疗是胰腺癌的主要治疗方法之一。通过手术切除病变组织， 可以达到根治的效果。在手术过程中，医生通常会采用多种技术，如 胆道镜检查、组织冰冻病理学检查等，以确保手术的准确性和安全性。手术治疗的效果受到多种因素的影响，包括肿瘤的大小、位置、分期 以及患者的年龄、身体状况等。针对不同情况，医生会选择不同的手 术方式，如胰腺头部切除术、胰腺体尾切除术等。 二、放疗治疗 放疗是胰腺癌治疗的重要方式之一。放疗主要通过高能射线照射肿 瘤组织，破坏肿瘤细胞的DNA，从而达到杀灭肿瘤的目的。放疗主要 分为两种类型：外部放射治疗和内部放射治疗。外部放射治疗通常通 过放射线机照射肿瘤，可以精确控制射线的方向和剂量，减少对周围 健康组织的损伤。内部放射治疗主要通过将放射性物质直接注射到肿 瘤组织中，以达到治疗的效果。 三、化疗治疗
化疗是胰腺癌治疗的重要手段之一。化疗主要通过给予患者一些抗癌药物，杀死肿瘤细胞，达到抑制肿瘤生长的目的。化疗的具体方案会根据患者的情况进行调整，一般会采用联合用药的方式，以提高治疗效果。化疗的药物主要包括蛋白酶抑制剂、DNA损伤剂等。虽然化疗可以有效控制胰腺癌的进展，但是由于抗癌药物对健康细胞也有一定的毒性作用，因此患者在进行化疗时需要密切监测，以避免不良反应的发生。 四、靶向治疗 靶向治疗是近年来胰腺癌治疗领域的重大突破之一。靶向治疗主要通过选择性抑制癌细胞上特定的受体、信号转导路径或分子靶点，以达到杀灭癌细胞的目的。目前，针对胰腺癌的靶向治疗药物主要包括表皮生长因子受体抑制剂、血管内皮生长因子抑制剂等。靶向药物可以更加准确地作用于癌细胞，减少对正常细胞的毒性作用，具有较好的治疗效果。 五、免疫治疗 免疫治疗是一种新兴的胰腺癌治疗手段。免疫治疗主要通过调节机体的免疫系统，增强机体对癌细胞的识别和杀伤能力，达到治疗的效果。免疫治疗的方法包括免疫检查点抑制剂、细胞疫苗等。免疫治疗具有治疗效果持久、不易产生耐药性等特点，对于一些难治性胰腺癌患者具有重要的意义。 总结
2018版CSCO恶性肿瘤诊疗指南公布 南京——2018年4月21日，中国临床肿瘤学会（CSCO）于南京召开了CSCO指南会，近千名来自全国各肿瘤领域的临床工作者，参加了会议，交流研究结果，见证指南更新。4月21日早上8点，CSCO召开了新闻发布会，CSCO理事长李进教授，学会领导秦叔逵教授、吴一龙教授、梁军教授、徐瑞华教授、王绿化教授、程颖教授，秘书长江泽飞教授、郭军教授，出席新闻发布会并回答记者提问。 为积极响应建设“健康中国”的伟大部署，配合国家医药、卫生行政部门和社会保障部门进一步做好肿瘤防治工作，推动全国临床肿瘤学科的规范化建设，帮助各级医务人员提高诊治和研究水平，CSCO 本着“兼顾地区发展不平衡、兼顾药物和治疗措施的可及性、兼顾肿瘤治疗价值”基本原则及核心思想，制定一系列常见恶性肿瘤诊疗指南。 2016年，CSCO首次发布肺癌诊疗指南，2017年，CSCO发布了包括结直肠癌、乳腺癌、胃癌和恶性黑色素瘤等4种常见恶性肿瘤诊疗指南，指南发布以来，受到专业人士和社会各界的广泛认可。
2018年，CSCO指南工作委员会将更新肺癌、乳腺癌、胃癌、结直肠癌指南，同时还将新发布肾癌、头颈肿瘤、甲状腺癌、肉瘤、胰腺癌、肝癌、血液肿瘤、食管癌等八个指南。 CSCO指南特点 基于循证医学证据、兼顾诊疗产品的可及性、吸收精准医学新进展，制定中国常见癌症的诊断和治疗指南，是CSCO的基本任务之一。近年来，国际指南的制定出现了一个新趋向，即更多地考虑诊疗资源的可及性，这尤其适合发展中国家和地区差异性显著的国家及地区，CSCO指南需要兼顾地区发展差异、药物和诊疗手段的可及性以及肿瘤治疗的社会价值三个方面。 CSCO指南的具体特点可以概括为：针对恶性肿瘤的诊疗问题，以前分为基本策略和可选策略，基本策略属于可及性好的普适性诊疗措施，可选策略属于在国际或国内已有高级别证据，但可及性差或效价比超出国人承受能力的药物或质量措施，或临床实用但证据等级不高的措施。而2018年在更新和新制定指南时，指南工作委员会要求各指南专家委员会，要更加重视中国学者的研究成果和CSCO专家的意见，增加CSCO专家委员会专家的不同推荐等级，更便于专业人士参考使用。 下面分别介绍各癌种指南的特点。 1 2018 CSCO肺癌诊疗指南 2018年是CSCO原发性肺癌指南的第3次发布，更新内容主要包括以下几方面：①分子分型，根据ADJUANT、EVAN研究推荐早期术后患者行EGFR 检测；②外科治疗部分增加机器人手术的推荐；③术后辅助治疗：增加EGFR TKIs的推荐；④晚期EGFR敏感突变NSCLC 患者：根据FLAURA研究推荐奥希替尼的一线治疗，根据BRAIN研究推荐EGFR突变伴有≥3个脑转移病灶的患者一线应用EGFR TKI；⑤
深化医改的新思路新策略 近年来，中国医疗取得了显著成果，但仍面临诸多挑战和问题。为了 进一步深化医改，我们需要思考和探索新的思路和策略。本文将从完善医 疗体系、创新医疗服务方式、提高医务人员素质等方面提出一些新的思路 和策略。 首先，我们应该进一步完善医疗体系。当前，我国的医疗体系仍然存 在许多问题，如医疗资源严重不均衡、医院过度依赖药品收入等。为了解 决这些问题，我们可以加强医疗资源的配置和分配，提高基层医疗机构的 服务能力，鼓励社区医疗机构与大型综合医院合作，实现基层医疗机构与 高水平医院的互补发展。此外，我们还可以建立健全医院管理和监管体系，推动医疗机构分类管理，加强对医院的绩效评价和监督，提高医疗资源的 利用效率。 其次，我们可以创新医疗服务方式。目前，我国医疗服务仍然以医生 为中心，医疗服务与患者需求之间存在较大的差距。为了改变这种现状， 我们可以推广和应用互联网医疗、远程医疗等新的医疗服务方式，提高医 疗服务的便捷性和效率，让更多的患者享受到高质量的医疗服务。此外， 我们还可以加大对互联网医疗平台的监管力度，加强对医疗信息的保护， 确保患者的隐私安全。 再次，我们应该加强对医务人员素质的提升。医生是医疗服务的核心，他们的素质直接影响到医疗质量和患者满意度。因此，我们需要加强对医 学教育的和培训，培养更多的优秀医疗人才。此外，我们还可以推行多学 科和团队医疗模式，提高医生的综合能力和协作意识，促进医疗资源的优 化配置。另外，我们还可以加强对医疗人员的职业道德教育和监督，建立
健全医疗人员信用档案制度，规范医疗服务行为，维护医疗行业的良好秩序。 最后，我们还可以加大对健康促进和疾病预防的力度。目前，我国还 存在许多慢性非传染性疾病的高发情况，而这些疾病往往是可以预防的。 为了改变这种情况，我们可以加强对健康教育的宣传，提高公众的健康意 识和健康素养，倡导健康生活方式。此外，我们还可以加大对健康检查和 早期筛查的推广力度，早发现、早治疗各种疾病，降低医疗负担和病患率。 总之，要进一步深化医改，我们需要从完善医疗体系、创新医疗服务 方式、提高医务人员素质等方面着手。只有通过不断创新和，才能为人民 群众提供更好的医疗服务，提高医疗质量，实现共享健康。
人类胰腺癌干细胞的生物学特性研究 胰腺癌是一种非常致命的疾病，其预后往往非常不良，生存率仅仅为5％左右。尽管病因和发病机制目前还不十分清楚，但是科学家们一直在努力寻找治疗方法和疾病治愈的途径。近年来，干细胞技术已经被应用到了胰腺癌的研究和治疗中。本文将从人类胰腺癌干细胞的生物学特性方面来介绍干细胞在胰腺癌相关研究中的应用。 一、干细胞的定义和分类 干细胞是特殊的细胞类型，具有自我复制和分化为多种细胞类型的能力。根据 其分化潜能和来源，干细胞可以分为胚胎干细胞和成体干细胞两类。 胚胎干细胞来源于品胚胎，其分化潜能最大，可以分化为三大胚叶的多种细胞 类型。成体干细胞是一类体内特定组织中的干细胞，其分化潜能较小，只能分化为该组织相关的细胞类型。 除了以上两种干细胞，还有一类和干细胞非常相似的细胞被称为肿瘤干细胞， 它们是肿瘤中最具有治疗难度的一类细胞。 二、胰腺癌干细胞的生物学特性 胰腺癌干细胞是一类具有干细胞特性的肿瘤细胞，可以自我更新和分化成不同 类型的癌细胞。根据研究，胰腺癌干细胞具有以下生物学特性。 1. 自我更新能力 胰腺癌干细胞具有持续自我更新和增殖的能力，可以自发形成独立的肿瘤簇， 这也是胰腺癌高度再生性和抗药性的主要增长机制。 2. 抗药性
胰腺癌干细胞具有多种耐药特性，包括对常规化疗药物的耐受性，通过逆转药物的泵的表达来增加药物外输，以及减少或防止细胞凋亡等。 3. 缺氧耐受能力 缺氧环境是高度复杂和恶性胰腺癌生长发展的条件之一，但胰腺癌干细胞可以在低氧环境中生存和增殖，从而导致胰腺癌的快速发展。 4. 刻板化能力 胰腺癌干细胞具有分化抑制能力，从而能够形成不同类型的肿瘤细胞，并帮助肿瘤适应不同的生存环境。 三、利用干细胞对胰腺癌的治疗研究 干细胞技术在治疗胰腺癌中究竟有多大的潜力呢？一些有趣的研究进展表明，利用干细胞治疗胰腺癌这一前沿领域已经开始萌芽。 一项研究表明，在利用转化生长因子β对胰腺癌干细胞进行治疗时，再生的胰腺细胞具有完整和健康的形态特征，并恢复了胰腺功能。同时，胰腺癌组织中干细胞的数量减少了，这可能会干扰肿瘤的生长和扩散。因此，胰腺癌干细胞与胰腺再生之间的反馈控制机制进一步说明了干细胞的重要性。 另外，通过对肿瘤干细胞进行疫苗免疫，也被认为是治疗胰腺癌的一种前景性策略。这种方法在小鼠中已经被证明是有效的，能够明显减缓肿瘤的增长。 最后，利用干细胞筛选药物，研究药物的不良反应和毒性，为胰腺癌的治疗药物的开发提供了新思路。 四、结论 总的来说，胰腺癌干细胞作为一种重要的肿瘤干细胞，其生物学特性独特。干细胞技术被广泛应用于胰腺癌的研究和治疗领域。不过，干细胞治疗胰腺癌这一方
基于功能性基因组学的药物筛选策略现代医学研究一直在不断寻求新的药物筛选方式，以便更有效 地治疗各种疾病。基于功能性基因组学的药物筛选策略是其中一 种新兴的研究方向。这篇文章将从以下几个方面阐述这种筛选策 略的原理、方法和应用前景。 一、什么是基于功能性基因组学的药物筛选策略？ 基因组学是指对生物体的所有基因组进行综合分析和研究。基 于功能性基因组学的药物筛选策略是指通过分析与疾病相关的基 因表达或蛋白质调控网络，筛选具有治疗作用的药物。这种筛选 方法与传统的高通量药物筛选方法不同，传统方法往往只是通过 细胞实验或动物实验去筛选新的候选药物，而基于功能性基因组 学的药物筛选策略更依赖于生物信息学手段的分析和确定。 二、基于功能性基因组学的药物筛选策略的原理 基于功能性基因组学的药物筛选策略的原理是，通过全面分析 基因表达或蛋白质调控的网络，找出与疾病相关的调节点或通路，并寻找能够干扰这些通路的化合物。这里所说的通路一般是多个
基因或蛋白质相互作用的复杂网络，它们对于细胞的正常生理活动都是非常重要的。 通过分析基因表达或蛋白质交互网络，可以比较容易地找到这些与疾病相关的调节点和通路。而通过药物筛选，我们可以找到能够干扰这些通路的化合物。这种筛选方法有助于避免传统药物筛选中的很多问题，如缺少临床有效性、若干目标的过度激活、药物耐受性等。 三、基于功能性基因组学的药物筛选策略的方法 基于功能性基因组学的药物筛选策略的方法分为两步：首先是基因或蛋白质网络分析，其次是化合物筛选。 网络分析的方法包括基因表达、蛋白质交互、代谢物通路等。这些网络与疾病不同，从化学和生物学角度揭示了复杂的疾病通路和新的药物靶点。对于基于功能性基因组学的药物筛选策略，这意味着我们需要识别已知的药物和配伍的通路，以确定适合与疾病相关的化合物。
最新：肠道菌群与胰腺癌的相关研究进展 胰腺癌是一种常见的消化系统恶性肿瘤，其恶性程度高，侵袭能力强。虽然随着临床诊治水平的提高，胰腺癌患者总体5年生存率由20世纪初的约5%提高至目前的9%～10%，但其诊治手段仍需进一步探索。最近的研究发现，肠道菌群失衡已成为多种恶性肿瘤的致癌因素。通过对胰腺癌患者的肠道微生物研究，发现肠道菌群的移位、肠道菌群生态失调、口腔微生物群失衡、正常代谢功能受干扰和有毒代谢产物都与胰腺癌的发生密切相关，甚至影响其预后。特定的微生物特征未来有可能成为胰腺癌诊断的生物标志物。为此，本文对肠道菌群与胰腺癌发病的关系及通过改变肠道菌群从而改善胰腺癌治疗和预后措施的研究进展进行综述。 一、人体肠道菌群的特征 人体最大的微生态系统是肠道菌群，它与人类健康和疾病密切相关。肠道微生物群包含1000多种微生物，主要属于厚壁菌门和拟杆菌门，约有300万个基因及其编码酶产生的代谢物，可以影响人类生理和病理。一方面，平衡的肠道微生物群落维持多种生理功能，如代谢途径、维生素的产生、调节消化和肠道结构，并对宿主的免疫系统有积极作用，维持免疫稳态；另一方面，肠道菌群失调可引发慢性炎症、肠上皮屏障破坏和有害细菌的过度生长，促进癌症的发生。肠道菌群的组成在健康个体之间存在很大的差异，这取决于年龄、性别、遗传特征、饮食习惯、地域、体育锻炼和多
种其他因素。由于胰腺通过胰管与肠道相连，这为肠道菌群的移位提供了条件，因此肠道微生物群可以影响胰腺，反之亦然。研究表明，肠道菌群的失衡与炎症性肠病、直肠癌、胰腺炎和胰腺癌等多种疾病相关。 二、胰腺癌患者的肠道菌群 胰腺通常被认为是一个无菌器官，胰液含有许多蛋白酶且呈高碱性，大多数微生物不能在胰液中存活。然而，使用16S rRNA荧光探针和qPCR技术发现，与正常胰腺组织相比，胰腺癌患者的胰腺内细菌增加了1 000倍。Ren等的一项研究分析表明，胰腺癌癌组织中富集了一些潜在的细菌，如维洛内拉菌、克雷伯菌、硒单胞菌以及脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）产生菌，包括普雷维菌、霍氏菌和肠杆菌；而益生菌，包括双歧杆菌和一些丁酸产生菌，如粪球菌、梭菌Ⅳ、布劳特菌、解黄酮菌和厌氧菌则减少。除了胰腺癌样本中菌群变化外，该研究进一步的病例对照结果发现，胰腺癌患者的肠道微生物多样性降低，且具有独特的微生物谱，表现为胰腺癌患者肠道内的长链奈瑟菌和链球菌数量明显减少，提示肠道菌群变化与胰腺癌之间有明确的关联。Farrell等对生物标志物组合物采用logistic回归分析研究，结果显示，与健康对照者比较，胰腺癌患者长链奈瑟菌和链球菌组合的AUC值为0.90（95% CI 0.78～0.96），差异有统计学意义（P<0.0001），鉴别诊断胰腺癌的灵敏度为96.4%，特异度为82.1%。 近年来，Pushalkar等研究分析了32例胰腺癌患者粪便样本中的细菌组
探索与改变？时机已到！优化我国胰腺癌辅助治疗的最佳模式胰腺癌的外科治疗，遭遇瓶颈但仍应冷静面对 大会伊始，金钢教授即指出，当前胰腺癌仍是严重威胁我国人群的恶性肿瘤。通过近30年美国、日本和中国的胰腺癌5年总生存（OS）率的对比数据中显示，我国胰腺癌长期生存一直处于4%左右，并未得到显著地提高。胰腺癌死亡率与患病率的比值为0.85，也远高于美国、日本等发达国家。 具体看胰腺癌外科治疗现状，R0 切除一直是外科手术的目标，但手术难度大，当前全球范围的大部分R0切除实际为R1 切除[Ann Surg Oncol2008, 15(6):1651]，真正的R0切除率不足30%，患者复发率高达80%。其中，术后局部复发和肝转移较其他转移方式预后更差。因此，如何有效提高R0 切除率、如何确定R0标准切除范围都是胰腺癌外科治疗中亟需面对的焦点问题。 一项德国研究显示，对于接受根治性手术切除的患者，术中进行再切除，可以提高R0切除率，有利于患者长期生存。另一方面，对手术切除范围的确定展开多项研究探索，结果显示，接受扩大切除术（EPD）的患者，围手术期死亡率高，OS反而低于接受标准切除术（SPD）的患者，EPD存在一定争议。 我们不禁要问：胰腺癌手术治疗的地位是否在下降？答案是否定的，美国康斯坦丁尼德斯（Konstantinidis）教授的研究证实，即便是R1切除与局部晚期不可切除的患者预后也是有显著差异的（P<> 辅助化疗——延长胰腺癌患者生存的有力武器
辅助治疗在胰腺癌治疗中的地位与推荐 王理伟教授在会议报告中首先对当前全球胰腺癌术后辅助治疗模式进行分析阐述。其中，美国辅助化疗或辅助化放疗都是标准治疗；而欧洲辅助化放疗缺乏有力证据，未广泛应用，仅用于R1切除或局部晚期患者。总之，胰腺癌的辅助放疗价值仍存争议。 辅助化疗地位明确，提高胰腺癌患者生存 除了外科治疗的不断努力之外，药物治疗也是胰腺癌必不可少的治疗手段。发表于《柳叶刀肿瘤学》杂志的一篇荟萃分析纳入了9项胰腺癌辅助治疗的临床研究，证实辅助化疗可显著降低1/3的死亡风险。此外，一项北美的回顾性研究显示，胰腺癌患者长期预后的改善得益于围术期死亡率降低及辅助化疗率的增加。另一项美国霍普金斯医院的回顾性研究证实，R0 切除和辅助化疗均可提高患者的无复发生存（RFS）期，减少复发改善预后。综上，辅助化疗或为提高胰腺癌长期生存的又一有效手段。 国内外指南对辅助化疗的一致推荐，我国胰腺癌辅助治疗进入指南时代 当前，国内外指南包括中华医学会外科学分会胰腺外科学组制定的《胰腺癌诊治指南（2014）》、中国临床肿瘤学会（CSCO）胰腺癌专业委员会制定的《胰腺癌综合诊治中国专家共识（2014）》以及日本胰腺学会（JPS）制定的《日本胰腺癌诊疗指南（2013年版的修订版）》、《美国国家癌症综合网络（NCCN）》胰腺癌指南中均推荐，胰腺癌术后给予辅助化疗治疗（1A）。其中《胰腺癌综合诊治中国专家共识（2014）》中制定了详尽的胰腺癌多学科综合诊治流程，为我国胰腺癌辅助治疗的规范化进程提供理论基础和指导。 立足实践，看亚洲患者辅助治疗方案的选择
肿瘤治疗的新思路：抗血管生成与肿瘤血管正常化 南通大学附属医院消化内科毛振彪 肿瘤的生长有两个明显不同的阶段，即从无血管的缓慢生长阶段转变为有血管的快速增殖阶段，血管生成使肿瘤能够获得足够的营养物质，是促成上述转变的关键环节。如果没有血管生成，原发肿瘤的生长不会超过 1~2 mm3。肿瘤侵袭转移是肿瘤治疗失败的主要原因，而在肿瘤发生侵袭转移的多步骤过程中，血管生成均发挥着重要作用。与传统的抗癌治疗相比，抗血管生成治疗具有许多优点：（1）正常成年人的血管形成基本停止，内皮细胞常处于不分裂状态，只有在妊娠、月经周期、炎症、外伤和肿瘤等特殊情况，血管形成才被启动，因此，抗血管生成治疗对正常内皮细胞影响不大，具有良好的特异性；（2）血管内皮细胞暴露在血液中，药物能够直接发挥作用，无需渗透 Endostatin，所用药物剂量小、疗效高；（3）血管内皮细胞基因表达相对稳定，不易产生耐药；（4）作用具有放大效应，因为一个内皮细胞支持 50~100个肿瘤细胞生长。 一、抗肿瘤血管生成治疗的发展历史 1907年，Goldman发现血管围绕着肿瘤生长，提出肿瘤的生长依赖邻近的毛细血管。1968年，有学者提出肿瘤能产生弥散性血管生成物质促进新血管的生成。1971年，Folkman首次提出肿瘤生长和转移是血管依赖性的，阻断肿瘤血管生成是遏止肿瘤生长的有效策略。1987年，Folkman和他的同事从肿瘤细胞中分离出第一个血管生成因子即成纤维细胞生长因子。这激起了科学家对促血管生成因子（pro-angiogenesis factor）与血管生成抑制因子（anti-angiogenesis factor）的积极探索。贝伐单抗（Avastin）于2004年2月获美国FDA批准用于临床。2005年9月重组人血管内皮抑素（恩度）得到SFDA的批准。自此，抗血管生成治疗的理论由实验室走入临床。 二、肿瘤血管生成的调控 Folkman 曾提出在肿瘤发生和发展过程中的存在"血管生成开关机制"，揭示了肿瘤微血管形成的分子机制。在肿瘤生长的最初阶段，并不是所有的实体瘤都具备血管生成表型，但随着肿瘤细胞不断分裂增殖，那些伴有癌基因或抑癌基因突变并具备了血管生成表型的肿瘤细胞逐渐增殖形成优势，它们通过多个途径诱导周围组织新生血管形成。 肿瘤的血管生成及微环境的异常是由于局部微环境中促血管生成因子和血管生成抑制因子之间的调节失衡。这一过程不仅涉及促血管生成因子分泌增加，而且内源性血管生成抑制因子产生相应减少。血管生成因子包括：血管内皮细胞生长因子（VEGF）、酸性及碱性成纤维细胞生长因子（aFGF，bFGF）、转化生长因子（TGF）、血小板衍生生长因子（PDGF）、表皮生长因子（EGF）、血管生成素（angiogenin）等；内源性血管生成抑制因子主要包括：血管抑素（angiostatin）、内皮抑素（endostatin）、凝血酶敏感蛋白
胰腺癌干细胞中胚胎干性相关基因的表达变化及意义 目的：观察和分析胰腺癌干细胞中胚胎干性相关基因的表达以及变化意义。方法：以我院细胞库人胰腺癌细胞株PANC-1为研究对象，将其配置成单细胞悬液，通过CD44、CD24等抗体孵育，分选出CD24+、CD44+等胰腺癌干细胞，在显微镜下观察胰腺癌干细胞的形成速度，并在培养液的诱导下对干细胞球细胞进行分化，对测CD24和CD44的表达进行流式检测。结果：结果显示，从人胰腺癌细胞株株PANC分离出的CD24+、CD44+的胰腺癌干细胞占0.1-0.3之间，Oct4和Nanog在分选出的细胞中表达明显高于未分选组，数据差异显著，具有统计学意义，P＜0.05。结论：CD24+、CD44+细胞具有胰腺癌干细胞的高耐药性等特性，且Oct4和Nanog等胚胎干性相关基因在胰腺癌干细胞中表达性很高，且与胰腺癌干细胞的高耐药性相关性很高。 关键字：胰腺癌干细胞；胚胎干性相关基因；表达；变化 随着人们生活方式的改变，生活节奏越来越快，因胰腺癌入院治疗的患者呈逐年上升的趋势，近年来，临床上加大了对胰腺癌的研究力度，并取得了一定的进展[1]。本研究主要通过以2011年3月-2012年2月我院细胞库人胰腺癌细胞株PANC-1为研究对象，观察和分析胰腺癌干细胞中胚胎干性相关基因的表达以及变化意义。具体操作如下。 1.资料与方法 1.1一般资料：以2011年3月-2012年2月我院细胞库人胰腺癌细胞株PANC-1为研究对象，所选用的试剂和仪器：胰岛素、铁转蛋白和硒混合溶液、DMEM/F12培养液，胰蛋白酶、胎牛血清、APC抗人CD44和PE抗人CD24、反转录试剂盒、PCR试剂盒、兔抗人Oct4、Nanog一抗。流式细胞仪、倒置相差显微镜和荧光定量PCR仪7200。 1.2方法 1.2.1 培养人胰腺癌细胞并获取胰腺癌干细胞选择含有浓度为12%的胎牛血清的DMEM培养基，，所有人胰腺癌细胞均培养在浓度为5% 的二氧化碳中，放置适度饱和、恒温的培养箱中培养，恒温设置为37℃。 1.2.2人胰腺癌干细胞的分选和培养过程培养的人胰腺癌细胞株PANC-1的细胞数量达到对数生长期后，进行消化重悬。并在培养基中加入抗人ESA、抗人CD44和抗人CD24，在遮光的情况下进行半小时的持续孵育。选择浓度为0.26%的胰蛋白酶、在37摄氏度的恒温中进行3min的消化，并用1000r/min的离心速度持续离心5min，采用磷酸盐缓冲液对细胞进行计数。对照组则不进行抗体的添加，采用流式细胞仪进行筛选和检测，将筛选出的CD24+、CD44+细胞进行放在浓度为5% 的二氧化碳中，并放置适度饱和、恒温的培养箱中培养，恒温设置为37℃。
胰腺癌与间质相互作用所积累的坚实研究基 础 1.胰腺癌的发生和发展与间质有着紧密的关联。 The occurrence and development of pancreatic cancer are closely related to the stroma. 2.间质细胞在胰腺癌中起着重要作用。 Stromal cells play an important role in pancreatic cancer. 3.肿瘤微环境中的间质成分对胰腺癌的发展具有重要影响。 The stromal components in the tumor microenvironment have a significant impact on the development of pancreatic cancer. 4.间质细胞释放的细胞因子可以促进胰腺癌细胞的增殖和转移。 The cytokines released by stromal cells can promote the proliferation and migration of pancreatic cancer cells. 5.间质对胰腺癌的治疗反应起到调节作用。
The stroma plays a regulatory role in the treatment response of pancreatic cancer. 6.了解间质与胰腺癌的相互作用可以为疾病治疗提供新的思路。 Understanding the interaction between stroma and pancreatic cancer can provide new insights for disease treatment. 7.肿瘤周围间质的性质对胰腺癌患者的预后有着重要的影响。 The nature of the stroma surrounding the tumor has a significant impact on the prognosis of pancreatic cancer patients. 8.间质细胞的特异性可以被用来作为胰腺癌特异性的治疗靶点。 The specificity of stromal cells can be used as a therapeutic target for pancreatic cancer. 9.间质细胞的活化与胰腺癌肿瘤的增长和转移密切相关。 The activation of stromal cells is closely related to the growth and metastasis of pancreatic cancer tumors.
抗肿瘤药物研究进展 综述和分析了抗肿瘤药物近年来的新进展，包括细胞毒性抗肿瘤药物、以细胞信号转导分子为靶点的抗肿瘤药物、新生血管生成抑制剂、肿瘤耐药逆转剂、内分泌治疗药等。 肿瘤已成为威胁人类生命的第二杀手，在全世界50 多亿人口中平均每年死于恶性肿瘤者达690 万人，新发病例为870 万例，且数字还在逐年增加[1]。因此，各国政府、研究机构及制药公司长期以来一直对肿瘤研究和抗肿瘤药物予以高度重视，在抗肿瘤药物的研究上，目前已取得了重大进展。近年来，分子肿瘤学、分子药理学的发展使肿瘤本质正在逐步阐明；大规模快速筛选、组合化学、基因工程等先进技术的发明和应用加速了药物开发进程；抗肿瘤药物的研究与开发已进入一个崭新的时代。抗肿瘤药物正从传统的细胞毒性药物，向针对机制的多环节作用的新型抗肿瘤药物发展。本文将就其中一些热点领域及其最新进展作一综述。 新的细胞毒类抗肿瘤药 已开发的具有良好的细胞毒性的抗肿瘤药物中，最典型的产品是紫杉醇。紫杉醇是二萜类化合物，相对分子质量为853.9，具有高度亲脂性，不溶于水。与常用的其它纺锤体毒物如阻止微管聚集的长春花碱、ervafamine、秋水仙素等的作用相反，紫杉醇催化微管蛋白迅速合成微管并结合到微管上起稳定和防止微管解聚的作用。紫杉醇的活性就表现在两个方面：第一，对于迅速分裂的肿瘤细胞，紫杉醇“冻结”有丝分裂纺锤体。从而使肿瘤细胞停止在G2 期和M 期，直至死亡；第二，紫杉醇也作用于巨噬细胞上的肿瘤坏死因子(TNF)受体，促使释放白细胞介素(IL)-1、(TNF)-2、(IL)-6、干扰素(IFN)-1，(IFN)-1 因子对肿瘤细胞起杀伤或抑制肿瘤细胞迁移作用。紫杉醇并非对所有的肿瘤细胞或株系都起作用。细胞是否对它敏感，同细胞膜上是否存在磷酸化的135-KD 糖蛋白有密切的联系。非敏感的细胞有这种膜蛋白存在，敏感的细胞则没有。由于其为憎水结构，紫杉醇应是以被动扩散的方式进入细胞。对不敏感的细胞，估计135-KD 膜蛋白起一种将紫杉醇泵出胞外的作用[2]。 1 拓扑异构酶I 抑制剂DNA 拓扑异构酶I 是生物体内及其重要的细胞核内酶，参与DNA 复制、转录、重组和修复等所有关键的核内过程。该酶已成为重要的抗肿瘤药物研究新靶点。拓扑异构酶I 抑制剂已成为高选择性抗肿瘤药物研究的一个主攻方向。 高喜树碱类化合物(homocamptothecin，HCPT)是一类高活性、高稳定性、广谱、可口服的喜树碱类似物，是极具开发价值的拓扑异构酶I 抑制剂。HCPT的第 1 个产品为法国Beaufour，Ipsen 公司所开发的氟替康(Diflomotecan)，临床前研究已对其作用机制、安全性和疗效改善状况作出证明，现已完成 1 期临床试验，进入 2 期临床，主要用于实体瘤，包括结直肠癌、肺癌和乳腺癌的治疗，显示了较好的前景。第2 个化合物BN80927 具有新的作用机制，包括对拓扑异构酶的双重抑制作用，它将被开发用于广谱适应症。BN80927 目前处于临床前研究阶段。 2 胸苷酸合成酶抑制剂胸苷酸合成酶(TS)是体内胸苷酸前体唯一再生源，故在DNA 复制和细胞生长过程中起着关键作用，是已知抗肿瘤药物的重要有效靶点之一。胸苷合成酶抑制导致了DNA 断裂从而导致细胞死亡，近年来发展了一系列TS 特异性抑制剂。 培美曲塞(pemetrexed，商品名Alimta)是一种胸苷酸合成酶(thymidylate synthase)和二氢叶酸还原酶双重抑制剂，由礼来公司作为抗代谢类抗癌药进行开发。该化合物已经进入治疗非小细胞肺癌和耐药性间皮瘤
金刚烷类药物的合成及其抗肿瘤新适应症的研究 张秋实;李源;宋端正;姜明俊;周云鹏;徐利锋 【摘要】以金刚烷和二甲基金刚烷为原料合成金刚烷胺、金刚乙胺和美金刚胺并对其抗肿瘤新适应症活性进行了测定,其结构经IR和1H-NMR表征.体外实验结果表明,金刚乙胺对胰腺癌和大肠癌体内生物活性较高(IC50与阳性对照药CTX相似),或超过CTX,对乳腺癌MCF7也表现出较好的生物活性.体内活性显示金刚烷胺、金刚乙胺和美金刚胺对肉瘤S180生长都有抑制作用,具有明显抗肿瘤活性. 【期刊名称】《辽宁大学学报（自然科学版）》 【年(卷),期】2018(045)003 【总页数】6页(P249-254) 【关键词】金刚烷胺;金刚乙胺;美金刚胺;抗肿瘤;合成 【作者】张秋实;李源;宋端正;姜明俊;周云鹏;徐利锋 【作者单位】辽宁利锋科技开发有限公司,辽宁沈阳110041;辽宁大学药学院,辽宁沈阳110036;辽宁大学药学院,辽宁沈阳110036;辽宁利锋科技开发有限公司,辽宁沈阳110041;辽宁大学药学院,辽宁沈阳110036;辽宁利锋科技开发有限公司,辽宁沈阳110041 【正文语种】中文 【中图分类】R967 0 引言
金刚烷及其衍生物和类似物大多具有低毒性和良好的脂溶性,并体现出独特的药理 活性,他们在抗病毒药、治疗座疮药、抗帕金森综合症药、治疗肺结核药、抗抑郁 药和抗糖尿病药等，在临床上已应用多年，金刚烷胺盐酸盐是应用于临床最早的抗病毒活性药物,现有的应用于临床的金刚烷药物还有金刚乙胺、多巴金刚、索金刚、曲金刚胺等.通过国内外专利和文献方面系统检索发现，上述药物除了原来的适应 症外，国内外还有大量的研究发现新的适应症及其应用，这些国内外文献报道和专利发明主要集中在抗新型病毒的应用，对神经系统的活性和神经保护作用、呼吸道感染治疗、肺结核治疗、皮肤病治疗等.除此之外，上述药物在抗肿瘤活性的研究 和抗肿瘤新的适应症应用鲜有报道.因此，深入研究金刚烷类药物及其衍生物的抗 肿瘤活性具有重要的现实意义. 本文通过合成金刚烷胺、金刚乙胺和美金刚胺，并考察了对大肠癌HT-29，胰腺 癌Panc-1，肺癌NCI-H460和乳腺癌MCF7等细胞株的抑制活性，此外还进行 了小鼠抗肿瘤活性的测定. 1 仪器与试剂 Spectrum One型红外光谱仪(KBr压片) ARX-600型核磁共振仪(DMSO-d6为溶剂，TMS为内标) X-4A型显微熔点仪(温度未矫正) 各种试剂除特殊说明外,均为分析纯，其中金刚烷和二甲基金刚烷：购买于江宁民 利油脂厂，纯度99.9%. 2 实验方法 2.1 金刚烷胺的合成 2.1.1 溴代金刚烷(2)的制备 在100 mL干燥的反应瓶中，取金刚烷(1)10.0 g，按金刚烷∶溴∶亚硫酸氢钠的质
紫杉醇新型制剂及临床研究进展 徐佳茗;夏学军;刘玉玲 【摘要】紫杉醇是一种临床应用广泛的广谱抗肿瘤药物,其独特的阻碍微管蛋白解聚的作用机制使其对多种实体瘤具有良好的疗效。但由于紫杉醇的水溶性极低,早期上市的传统制剂采用了高浓度的聚氧乙烯蓖麻油( Cremophor EL)作为增溶剂,后者易引发一系列过敏反应,用药前需进行脱敏处理,严重限制了紫杉醇的临床使用,同时给患者带来极大的痛苦。不含Cremophor EL的紫杉醇新制剂的开发多年来持续受到国内外的广泛关注,其中成功上市的有紫杉醇脂质体(力扑素®)、注射用白蛋白结合型紫杉醇( Abraxane®)和紫杉醇聚合物胶束Genexol®-PM,进入Ⅰ~Ⅲ期临床研究的有脂质体LEP-ETU、阳离子脂质体EndoTAG®-1、胶束化纳米粒NK105和新型口服制剂DHP107。本文对上述新型制剂的特点及临床研究进展进行回顾和综述。%Objective Paclitaxel is a widely used broad spectrum antitumor drug in clinical treatment. Its spe-cific mechanism of anti-cancer,which is inhibiting depolymerization of microtubules,makes it efficient in various solid tumors. However,Cremophor EL has always been used as solubilizer in the market because of the poor aqueous solubil-ity of paclitaxel. Premedication to prevent a series of side effects caused by Cremophor EL is necessary,which has se-verely restricted the use of paclitaxel and brought patients great suffering. Recently,various new formulations of paclita-xel without Cremophor EL have been developed and have been given widespread attention at home and abroad for years. Among them,liposomal paclitaxel formulation ( Lipusu® ) and albumin-bound paclitaxel ( Abraxane® ) have al-ready been on the