多发性骨髓瘤临床表现的相关知识
多发性骨髓瘤临床表现的相关知识 多发性骨髓瘤（MM）系肿瘤性浆细胞在骨髓中多灶性恶性增生所致的一种疾病。全身骨骼均可受累，造血活跃的部位如椎骨、肋骨、颅骨、骨盆，股骨、锁骨和肩胛骨是最易受累的部位。因肿瘤性浆细胞在骨髓中增殖，临床上出现溶骨性损害、骨痛、病理性骨折、高钙血症和贫血；M蛋白的分泌使正常的多克隆免疫球蛋白合成受抑，容易发生细菌感染；尿内出现本周蛋白，肾功能受损。我国骨髓瘤发病率约为1／l0万，低于西方工业发达国家（约4／l0万），并有逐年增加的趋势。发病年龄大多在50——60岁之间，40岁以下者较少见，男女之比为3：2。 病因和发病机制 病因尚不明确。有人认为人类八型疱疹病毒（HHV-8）参与了骨髓瘤的发生。认为骨髓瘤细胞起源于8记忆细胞或幼浆细胞。近年研究发现骨髓瘤有e7C基因重组，部分有高水平的N-ras蛋白质表达。被激活的癌基因蛋白产物可能促使一株浆细胞无节制地增殖。白介素6（IL-6）是促进B细胞分化成浆细胞的调节因子，进展性骨髓瘤患者髓中IL-6异常升高，提示以IL_6为中心的细胞因子网络失调可引起骨髓瘤细胞增生。现认为IL-6是骨髓瘤细胞的生长因子，IL-6促进骨髓瘤细胞增生，抑制瘤细胞凋亡。 临床表现
（一）骨髓瘤细胞对骨骼和其他组织器官的浸润与破坏所引起的临床表现 1.骨骼破坏因基质细胞衍变而来的成骨细胞过度表达IL-6，激活破骨细胞，导致骨质疏松或甚至溶骨性破坏。骨痛常为早期主要症状，随病情发展而加重。疼痛部位多在骶部，其次是胸廓和肢体。活动或扭伤后骤然剧痛者有病理性骨折可能，多发生在肋骨、锁骨。下胸椎和上腰椎可出现压缩性骨折可导致截瘫或神经根损害。多处肋骨或脊柱骨折可引起胸廓或脊柱畸形。骨髓瘤细胞浸润骨骼时，可引起局部肿块，多见于肋骨、锁骨、胸骨及颅骨。胸、肋、锁骨连接处发生串珠样结节者为本病特征。少数病例仅有单个呈囊状或肥皂泡样的骨骼损害，称为孤立性浆细胞瘤。 2.髓外浸润：尸解证实70％患者有髓外骨髓瘤细胞浸润，病程越长浸润越剧。 （1）脾、淋巴结及肾脏等器官肿大，40％患者有肝大，半数有脾大。 （2）脑膜浸润可致颅神经瘫痪，但较少见。约3％～5％可出现多发性神经病变，出现双侧对称进行性远端感觉与运动障碍。同时有多发性神经病变（p01yneuropathy），器官巨大症（or- ganomegaly），内分泌病变（endocrinopathy），M蛋白和皮肤病变（skin change）者称之为P0- EMS综合征。
【标准与讨论】中国多发性骨髓瘤诊治指南(2017年修订) 作者：中国医师协会血液科医师分会中华医学会血液学分会中国医师协会多发性骨髓瘤专业委员会本文刊于：中华内科杂志, 2017,56(11) : 866-870 多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一种克隆性浆细胞异常增殖的恶性疾病，在很多国家是血液系统第2位常见恶性肿瘤，多发于老年，目前仍无法治愈。随着新药不断问世及检测手段的提高，MM的诊断和治疗得以不断改进和完善，每两年一次的中国MM诊治指南的更新对于提高我国MM 的诊治水平具有重要意义。 临床表现MM常见的症状包括骨髓瘤相关器官功能损伤的 表现，即'CRAB'症状[血钙增高(calcium elevation)，肾功能损害(renal insufficiency)，贫血(anemia)，骨病(bone disease)，详见诊断标准]，以及淀粉样变性等靶器官损害等相关表现。诊断标准、分型、分期一、诊断所需的检测项目(表1)[1,2]对于临床疑似MM的患者，针对MM疾病要完成基本检查项目的检测，有条件者可进行对诊断病情及预后分层具有重要价值的项目检测。 二、诊断标准参考美国国立综合癌症网络(NCCN)及国际骨髓瘤工作组(IMWG)的指南[3]，诊断无症状骨髓瘤(冒烟型骨髓瘤)和有症状骨髓瘤(活动性骨髓瘤)的标准见表2，表3。三、
分型依照异常增殖的免疫球蛋白类型分为：IgG型、IgA型、IgD型、IgM型、IgE型、轻链型、双克隆型以及不分泌型。进一步可根据轻链类型分为κ型和λ型。 四、分期按照传统的Durie-Salmon(DS)分期体系[4]和修订的国际分期体系(R-ISS)[5]进行分期(表4，表5)。 鉴别诊断MM需与可出现M蛋白的下列疾病鉴别：意义未明的单克隆丙种球蛋白病(MGUS)、华氏巨球蛋白血症(WM)、冒烟型WM及IgM型MGUS、AL型淀粉样变性、孤立性浆细胞瘤(骨或骨外)、POEMS综合征、反应性浆细胞增多症(RP)、浆母细胞性淋巴瘤(PBL)、单克隆免疫球蛋白相关肾损害(MGRS)[6]，骨损害需与转移性癌的溶骨性病变等鉴别。其中，MGRS是由于单克隆免疫球蛋白或其片段导致的肾脏损害，其血液学改变更接近MGUS，但出现肾功能损害，需要肾脏活检证明是M蛋白沉积等病变所致。MM的预后评估与危险分层MM在生物学及临床上都具有明显的 异质性，建议进行预后分层。MM的精准预后分层仍然在研究探索中[7,8]。 MM的预后因素主要可以归为宿主因素、肿瘤特征和治疗方式及对治疗的反应3个大类，单一因素常并不足以决定预后。宿主因素中，年龄、体能状态和老年人身心健康评估(geriatric assessment，GA)评分可用于评估预后。肿瘤因素中， Durie-Salmon分期主要反映肿瘤负荷与临床进程；R-ISS主
血清游离轻链在多发性骨髓瘤诊断 及疗效监测中的临床意义 刘爱军钱香梁玉芳翟玉华李利红 ［摘要］ 目的 探讨血清游离轻链（ｓＦＬＣ）在多发性骨髓瘤（ＭＭ）诊断和疗效监测中的临床意义。方法 采用免疫比浊法检测６２例ＭＭ患者在疾病不同阶段ｓＦＬＣ κ与λ浓度，计算其比值。以３５例慢性肾功能不全（ＣＲＦ）患者及６２名健康供血者为对照。结果 健康对照组ｓＦＬＣ中κ值（ １３．２５±６．４６ ）ｍｇ／Ｌ，λ值（１８．３９±１１．４２）ｍｇ／Ｌ；κ／λ比值０．９７±０．６４（范围０．３３～ １．６１）。ＣＲＦ患者ｓＦＬＣ值为（２００．０１±２９９．８７） ｍｇ／Ｌ，λ值为（１９１．０２±２４５．９８ ）ｍｇ／Ｌ，显著高于健康对照组（ｔ＝－１７．８０４、－１６．８９４，均Ｐ＜０．００１）；但κ／λ比值（１．１１±０．２９）在正常范围内。５７例分泌型ＭＭ，新诊断ＩｇＧκ、ＩｇＡκ、ＩｇＤκ型ＭＭ患者的κ值范围１６．２０～３５ ２５０ ｍｇ／Ｌ，ＩｇＧλ、ＩｇＡλ、ＩｇＤλ型ＭＭ患者的λ值范围为１５．７０～４８８５ ｍｇ／Ｌ。９６．５％（５５／５７）患者存在κ／λ比值异常（＜０．５或＞１．５）。治疗后达缓解／平稳期κ、λ水平及κ／λ比值趋于正常。结论 ｓＦＬＣ检测对于ＭＭ患者的诊断、治疗效果及疾病复发的监测较常规检测方法更为敏感。 多发性骨髓瘤；免疫球蛋白轻链；血清； κ／λ比值 Ｓｅｒｕｍ ｆｒｅｅ ｌｉｇｈｔ ｃｈａｉｎｓ ｉｎ ｔｈｅ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａＬＩＵ Ａｉ－ｊｕｎＱＩＡＮ ＸｉａｎｇＬＩＡＮＧ Ｙｕ－ｆａｎｇＺＨＡＩ Ｙｕ－ｈｕａＬＩ Ｌｉ－ｈｏｎｇＤｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ， Ｂｅｉｊｉｎｇ ＣｈａｏｙａｎｇＨｏｓｐｉｔａｌ， Ｃａｐｉｔａｌ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ， Ｂｅｉｊｉｎｇ １０００２０， Ｃｈｉｎａ ［Ａｂｓｔｒａｃｔ］ Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ Ｔｏ ｅｖａｌｕａｔｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ ｏｆ ｓｅｒｕｍ ｆｒｅｅ ｌｉｇｈｔ ｃｈａｉｎｓ （ｓＦＬＣ） ｉｎ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ｔｈｅ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ （ＭＭ）． Ｍｅｔｈｏｄｓ ｓＦＬＣ （κ， λ ａｎｄ κ ／ λ ｒａｔｉｏ）ｗｅｒｅ ｅｘａｍｅｄ ｂｙ ｉｍｍｕｍｏａｓｓａｙ ｆｒｏｍ ６２ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ＭＭ ａｔ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｓｔａｇｅ． Ｔｈｅ ｒｅｓｕｌｔｓ ｗｅｒｅ ａｎａｌｙｚｅｄ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｄａｔａ， ａｎｄ ３５ ｃａｓｅｓ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｒｅｎａｌ ｆａｉｌｕｒｅ （ＣＲＦ） ｐａｔｉｅｎｔｓ ａｎｄ ６２ ｃａｓｅｓ ｏｆ ｈｅａｌｔｈｙ ｄｏｎｏｒｓ ｗｅｒｅ ｔａｋｅｎ ａｓ ｃｏｎｔｒｏｌｓ． Ｒｅｓｕｌｔｓ Ｍｅｄｉｕｍ ｓＦＬＣ ｏｆ ｎｏｒｍａｌ κ ｖａｌｕｅ ｗａｓ （１３．２５±６．４６） ｍｇ／Ｌ， λ ｖａｌｕｅ ｗａｓ （１８．３９±１１．４２） ｍｇ／Ｌ； ａｎｄ κ ／ λ ｒａｔｉｏ ｗａｓ （０．９７±０．６４） ｍｇ／Ｌ （ｒａｎｇｅ ０．３３－１．６１）． ｓＦＬＣ κ ａｎｄ λ ｏｆ ＣＲＦ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｅｒｅ （２００．０１±２９９．８７） ｍｇ／Ｌ， （１９１．０２±２４５．９８） ｍｇ／Ｌ， ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ ｈｉｇｈｅｒ ｔｈａｎ ｔｈａｔ ｏｆ ｔｈｅ ｎｏｒｍａｌ ｃｏｎｔｒｏｌ ｇｒｏｕｐ （ｔ ＝ －１７．８０４， －１６．８９４， ｂｏｔｈ Ｐ ＜ ０．００１）， ｂｕｔ ｔｈｅ κ／λ ｒａｔｉｏ ｗａｓ ａｔ ｎｏｒｍａｌ ｒａｎｇｅ （１．１１±０．２９）． κ ｖａｌｕｅ ｒａｎｇｅ ｗａｓ ａｔ １６．２０－ ３５ ２５０ ｍｇ／Ｌ ｉｎ ｎｅｗｌｙ ｄｉａｇｎｏｓｅｄ ｉｎｔａｃｔ ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ ＭＭ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ＩｇＧκ， ＩｇＡκ ａｎｄ ＩｇＤκ ｔｙｐｅ． Ｔｈｅ ｒａｎｇｅ ｏｆ λ ｖａｌｕｅｓ ｗａｓ １５．７０－４８８５ ｍｇ／Ｌ ｉｎ ＩｇＧλ， ＩｇＡλ， ＩｇＤλ ｔｙｐｅ， ａｎｄ κ／λ ｒａｔｉｏ ｗａｓ ａｂｎｏｒｍａｌ ｉｎ ９６．５ ％ （５５／５７） ｐａｔｉｅｎｔｓ （＜０．５ ｏｒ ＞１．５）． Ｔｈｅ κ， λ ｖａｌｕｅ ａｎｄ κ／λ ｒａｔｉｏ ｗｅｒｅ ｃｌｏｓｅ ｔｏ ｔｈａｔ ｏｆ ｔｈｅ ｎｏｒｍａｌ ａｆｔｅｒ ｒｅｍｍｉｓｉｏｎ． Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ ｓＦＬＣ （ κ， λ， ａｎｄ κ ／ λ ｒａｔｉｏ） ａｒｅ ｖｅｒｙ ｇｏｏｄ ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ ｍａｒｋｅｒｓ ｆｏｒ ＭＭ． Ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ； Ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ ｆｒｅｅ ｌｉｇｈｔ ｃｈａｉｎ； Ｓｅｒｕｍ； κ ／ λ ｒａｔｉｏ １０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ． １００９－９９２１．２０１１． １１．００２ 作者单位：１０００２０ 首都医科大学附属北京朝阳医院血液与肿瘤 科北京市多发性骨髓瘤医疗研究中心 万方数据
免疫球蛋白及轻链检测在多发性骨髓瘤诊断中的临床应用 目的：探讨免疫球蛋白及轻链检测在多发性骨髓瘤诊断中的临床应用效果。方法：选取40例多发性骨髓瘤患者和40例健康自愿者为研究对象，采用比浊法检查免疫球蛋白及轻链，对比各型免疫球蛋白量与正常组差异。结果：检测出IgG型24例，IgA型10例，IgM型6例，同种类型中相应指标显著升高，其它降低，与对照组比较都有统计学意义（P＜0.05）。另IgGΚ、IgGλ、IgAΚ、IgAλ、IgMΚ、IgMλ值均显著高于健康人水平，比较有统计学意义（P＜0.05）。结论：免疫球蛋白和轻链的检测结果对于临床多发性骨髓瘤诊断有显著意义，特别是Κ、λ轻链值明显异常时，提示高度怀疑为多发性骨髓瘤。 标签：免疫球蛋白；轻链；骨髓瘤 多发性骨髓瘤（MM）为骨髓浆细胞异常增殖所致的临床常见恶性肿瘤，好发于中老年患者。多发性骨髓瘤患者起病多缓慢且隐袭，临床表现多样，主要包括骨痛、骨骼肿块、高钙血症等，预后较差，典型检查尿液和血液检查中发现M 蛋白[1]。其诊断和临床分型、分期主要根据其临床表现以及实验室检测和影像学来判定，而血清异常单克隆免疫球蛋白为主要检查指标，血清清蛋白减少或正常，A/G比例常倒置。在多发性骨髓瘤诊断中检测免疫球蛋白和轻链具有重要指导意义。具体总结如下。 1 资料与方法 1.1 一般资料 选取我院2013年1月至2014年1月肿瘤科收治的骨髓瘤患者40例为研究对象，将其设为观察组，患者诊断符合2011年中华医学会血液学分会制定的《多发性骨髓瘤骨病诊治指南》[2]标准，选取同期在我院体检中心体检的健康人40例作为对照组，观察组中男22例，女18例，年龄26～75岁，平均年龄（54.6±6.2）岁；对照组中男25例，女15例，年龄25～73岁，平均年龄（53.9±6.1）岁。两组患者在性别构成比、年龄上比较无统计学意义（P>0.05），分组具有可比性。 1.2 方法 所有患者免疫球蛋白和轻链检测均在我院检验科采用美国Beckman公司生产的Array360自动免疫比浊仪进行检测，均由同一经验丰富的检验医师严格按照说明书进行操作，所有检测试剂均为原装试剂。该仪器主要通过速率散射法对有关项目的免疫浊度进行检测，即使在抗体过量的情况下，通过光束时悬浮颗粒所产生的散射光速率的变化强弱和抗体浓度成正比，电脑将速率峰值转换为抗原浓度，通过相关检测得出IgG、IgA、IgM及Κ、λ轻链值。 1.3 统计学方法
多发性骨髓瘤护理常规 【评估及观察要点】 1、评估患者疼痛的特征及日常活动能力。 2、评估患者有无尿潴留。 【护理措施】 1、骨痛的护理： （1）卧床休息，对疼痛剧烈的病人，给予止痛剂。 （2）病理性骨折的病人，使用围腰夹板固定，不要弯腰及做剧烈运动，在卧床期间进行被动肢体运动。 2、感染的护理 （1）病室环境清洁卫生，定期空气消毒，限制探视，进行保护性隔离。 （2）严格执行消毒隔离制度和无菌技术操作。 （3）做好口腔、会阴及肛门的护理。 （4）观察病人有无发热现象、感染伴随症状及体征，鼓励病人多饮水，警惕感染中毒性休克。
（5）遵医嘱按时给予抗感染治疗。 （6）对病人及家属作好预防感染的卫生宣教工作。 3、出血的护理： （1）明显出血时卧床休息，待出血停止后逐渐增加活动。 （2）严密观察出血部位、出血量、注意有无皮肤粘膜出血、淤斑、牙龈出血、鼻出血、呕血、便血、血尿、女性病人月经是否过多，特别要观察有无头痛、呕吐、视力模糊、意识障碍等颅内出血症状。（3）遵医嘱给予止血药物或输血治疗。 （4）各种操作应动作轻柔，避免手术，穿刺后压迫局部或加压包扎。（5）应避免刺激性食物以及粗硬食物。 4、高粘滞性综合征的护理： （1）卧床休息，密切观察病情变化。 （2）遵医嘱给予化学治疗。 5、合并压缩性骨折的护理： （1）避免负荷过重，如不要手提或肩背重物，过度肥胖的病人，瞩其减肥。 （2）遵医嘱使用围腰夹板。 （3）观察精神症状：有无麻木、感觉异常。
【健康指导】 1、坚持用药，定期复诊。 2、避免剧烈活动，进行适当的轻微运动，如慢走、打太极拳。 3、加强营养，提高抵抗力。 4、鼓励病人多饮水，防止血钙升高造成肾损害。
多发性骨髓瘤 文章目录*一、多发性骨髓瘤的概述*二、多发性骨髓瘤的典型症状*三、多发性骨髓瘤的病因病机*四、多发性骨髓瘤的检查诊断鉴别方法*五、多发性骨髓瘤的并发症*六、多发性骨髓瘤的防治方案 多发性骨髓瘤的概述 1、定义多发性骨髓瘤(MM)是一种恶性浆细胞病,其肿瘤细胞起源于骨髓中的浆细胞,而浆细胞是B淋巴细胞发育到最终功能阶段的细胞。因此多发性骨髓瘤可以归到B淋巴细胞淋巴瘤的范围。目前WHO将其归为B细胞淋巴瘤的一种,称为浆细胞骨髓瘤/浆细胞瘤。 2、别称浆细胞骨髓瘤、浆细胞瘤 3、发病部位血液 4、传染性无传染性 5、高发人群40岁以上,特别是60岁以上的老年人 6、科室血液科
多发性骨髓瘤的典型症状 1、多发性骨髓瘤的典型症状持续性的无法解释的骨骼疼痛(特别是在背部或胸廓),肾功能衰竭,反复发生细菌性感染(特别是肺炎球菌性肺炎)是最常出现的症状。病理性骨折和椎骨压缩常见,后者可能导致脊髓受压迫和截瘫。由于在肾小管广泛管型形成,肾小管上皮细胞萎缩和间质纤维化而发生肾衰(骨髓瘤肾病)。有些病人以贫血,伴乏力和疲劳为主,少数病人有高粘滞综合征。淋巴结和肝脾肿大不常见。 2、多发性骨髓瘤的分类 2.1、IgG型:多见,占55%～70%,分泌轻链者占50%～70%,κ/λ比例为2～3∶1。易感染,病程长,高钙血症和淀粉样变较少见,预后在各型中最好。 2.2、IgA型:占20%～27%,分泌轻链者占50%～70%,κ/λ比例为1～2∶1。感染较少见。高钙血症明显,合并淀粉样变,出现凝血异常及出血倾向机会较多,预后较差。 2.3、IgD型:少见,仅占1%～2%,分泌轻链者占90%,κ/λ比例为1∶9。瘤细胞分化较差,易并发浆细胞性白血病,几乎100%合并肾功能损害,生存期短。 2.4、IgE型:罕见,多为λ型。易合并浆细胞性白血病。 2.5、IgM型:罕见,易发生高粘滞血症或雷诺氏现象。 2.6、轻链型:占20%,分泌轻链者占100%,κ/λ比例为1.2∶
多发性骨髓瘤 多发性骨髓瘤 多发性骨髓瘤(multiplemyeloma，MM)是浆细胞的恶性肿瘤。骨髓瘤细胞在骨髓内克隆性增殖，引起溶骨性骨骼破坏;骨髓瘤细胞分泌单株免疫球蛋白，正常的多株免疫球蛋白合成受抑，本周蛋白随尿液排出；常伴有贫血，肾衰竭和骨髓瘤细胞髓外浸润所致的各种损害。我国MM发病率约为1/10万，低于西方工业发达国家（约4/10万）。发病年龄大多在50～60岁之间，40岁以下者较少见，男女之比为3:2。 【病因和发病机制】 病因不明。有学者认为人类8型疱疹病毒（humanherpesvirus-8，HHV-8）参与了MM的发生。骨髓瘤细胞起源于B记忆细胞或幼浆细胞。细胞因子白介素-6(IL-6)是促进B细胞分化成浆细胞的调节因子。进展性MM患者骨髓中IL-6异常升高，提示以IL-6为中心的细胞因子网络失调导致骨髓瘤细胞增生。【病理生理和临床表现】（一）骨髓瘤细胞对骨骼和其他组织器官的浸润与破坏1．骨骼破坏骨髓瘤细胞在骨髓中增生，刺激由基质细胞衍变而来的成骨细胞过度表达IL-6，激活破骨细胞，导致骨质疏松及溶骨性破坏。 骨痛为常见症状，随病情发展而加重。疼痛部位多在骶部，其次为胸廓和肢体。活动或扭伤后剧痛者有自发性骨折的可能，多发生在肋骨、锁骨、下胸椎和上腰椎。多处肋骨或脊柱骨折可引起胸廓或脊柱畸形。骨髓瘤细胞浸润引起胸、肋、锁骨连接处发生串珠样结节者为本病的特征之一，如浸润骨髓可引起骨髓病性贫血。单个骨骼损害称为孤立性骨髓瘤。 2．髓外浸润①器官肿大如淋巴结、肾和肝脾肿大。②神经损害胸、腰椎破坏压迫脊髓所致截瘫较常见，其次为神经根受累。脑神经瘫痪较少见。多发性神经病变，呈双侧对称性远端感觉和运动障碍。如同时有多发性神经病变、器官肿大、内分泌病、单株免疫球蛋白血症和皮肤改变者，称为POEMS综合征。③髓外骨髓瘤孤立性病变位于口腔及呼吸道等软组织中。④浆细胞白血病系骨髓瘤细胞浸润外周血所致，浆细胞超过2.0×10↑9/L时即可诊断，大多属IgA型，其症状和治疗同其他急性白血病。 （二）骨髓瘤细胞分泌单株免疫球蛋白（monoclonalimmunoglobulin，M蛋白）引起的全身紊乱 1．感染是导致死亡的第一位原因。因正常多株免疫球蛋白产生受抑及中性粒细胞减少，免疫力低下，容易发生各种感染，如细菌性肺炎和尿路感染，甚至败血症。病毒感染以带状疱疹多见。 2．高黏滞综合征血清中M蛋白增多，尤以IgA易聚合成多聚体，可使血液黏滞性过高，引起血流缓慢、组织淤血和缺氧。在视网膜、中枢神经和心血管系统尤为显著。症状有头昏、眩晕、眼花、耳鸣、手指麻木、冠状动脉供血不足、慢性心力衰竭等患者可发生意识障碍。 3．出血倾向鼻出血、牙龈出血和皮肤紫癜多见。出血的机制：①血小板减少，且M蛋白包在血小板表面，影响血小板的功能;②凝血障碍：M蛋白与纤维蛋白单体结合，影响纤维蛋白多聚化，M蛋白尚可直接影响因子Ⅷ的活性；③血管壁因素：高免疫球蛋白血症和淀粉样变性损伤血管壁。 4．淀粉样变性和雷诺现象少数患者，尤其是IgD型，可发生淀粉样变性，常见舌肥大、腮腺肿大、心脏扩大、腹泻便秘、皮肤苔藓样变、外周神经病变以
早期筛查多发性骨髓瘤从血清蛋白电泳开始 多发性骨髓瘤（MM）是一种恶性浆细胞病，它起源于骨髓中的浆细胞，其特点为骨髓浆细胞异常增生并伴有单克隆免疫球蛋白或轻链过度生成。浆细胞株恶性增生而产生的单克隆免疫球蛋白不具备免疫功能，是一种无用的免疫球蛋白，因此多发性骨髓瘤患者一般免疫力低下，易感染或反复感染，从而诱发肺炎、泌尿系统感染、败血症、肾衰等，此外多发性骨髓瘤患者还表现有贫血、乏力、骨痛、骨质疏松、易骨折等，容易误诊或漏诊，其误诊漏诊率可达75%以上。 血清蛋白电泳是针对血清中的蛋白质进行分类检测，灵敏度高，能够很直观的反映出各蛋白区的带型，从而达到检测的目的，能够很有效的防止误诊或漏诊。另外血清蛋白电泳能早期发现多发性骨髓瘤，血清蛋白电泳是无论何种原因引起的血液沉降率增加时都需要进行的常规检测项目。对于多发性骨髓瘤患者在其出现某些临床症状之前，血清电泳的γ球蛋白区域可能已经可见淡然的条带或隐见的深然条带，因此，该区带是否正常对疾病的早期筛查尤为重要。 有以下情况者需做血清蛋白电泳进行早期筛查 1.贫血者：浆细胞的恶性增生抑制了正常细胞的生成，出现贫血。 2.不明原因骨痛、骨质疏松者：多发性骨髓瘤患者出现溶骨现象导致骨痛，骨 质疏松、易骨折的。 3.易感染或反复感染者：多发性骨髓瘤患者因浆细胞株恶性增生而产的免疫球 蛋白无效，而免疫力低下，易感染或反复感染。 4.手术前或创伤不易愈合者：免疫球蛋白IgA是人体粘膜的卫士，IgA型的多 发性骨髓瘤患者因缺乏有效的免疫球蛋白致使粘膜损伤感染，伤口不易愈合等。 5.血栓患者：多发性骨髓瘤M蛋白是一种粘滞性蛋白，易造成血栓形成，从而 引起心脑血管疾病 6.球蛋白明显增高者：可能由于恶性浆细胞生成的单克隆免疫球蛋白增高所致 7.高钙血症者：出现溶骨的多发性骨髓瘤患者，骨骼中钙离子释放入血，引起 血清钙升高。 8.肾衰患者：免疫球蛋白的轻链具有肾毒性，轻链型的多发性骨髓瘤患者易引 起肾功能衰竭。 血清蛋白电泳是一种相当快速简便的检测方法，能够筛查肝硬化、肾病综合征、急慢性炎症等，有助于临床疾病的诊断和在诊疗中的随访，也是目前临床上较为系统的对各科别住院患者的筛查试验，尤其是在呼吸科、神经科、骨科和血液科。 1.正常人血清蛋白电泳图谱
多发性骨髓瘤住院诊疗规范
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多发性骨髓瘤患者住院管理规范 1．病史［A,I］ 注意骨痛、骨折出血、高钙血症、贫血、肾功能损害、感染、高粘滞综合征和髓外浆细胞瘤浸润、淀粉样变性的表现。 化学物质(如苯、二甲苯等)、放射性物质接触史,病毒感染史,家族史(包括B淋巴细胞增殖性疾病） 2．体征 [Ａ,I] 生命体征：体温,脉搏，呼吸，血压 骨骼症状：累及骨骼的局部压痛、骨骼局部肿块（浆细胞瘤）,病理性骨折,可合并截瘫出现神经及肌肉症状体征。 感染:好发于呼吸道和皮肤、粘膜交界处,如肺部感染，牙龈炎，扁桃体炎、肛周炎和肛周脓肿（骨髓瘤患者由于免疫功能低下可以在没有症状患者中出现肺部特殊菌感染）。髓外浸润可出现胸腔积液。 贫血：皮肤粘膜苍白。重度贫血患者伴有心率增快、二尖瓣收缩期出现功能性杂音。 出血:较少见。合并血小板减少以及凝血因子异常的患者可出现出血,以粘膜出血多见。出现高粘滞患者眼底出血可与血小板水平不相符。合并淀粉样变性患者出血与血小板水平不相符，在皮肤出现特征性紫癜。 肾功能损害:出现双下肢水肿，颜面水肿。 淀粉样变性病变者可表现为舌肥大，腮腺肿大,心脏扩大,腹泻或便秘,肝、脾肿大及外周神经病等。 周围神经损伤：出现感觉减退，针刺或麻木。 3．辅助检查 血常规及白细胞分类[A,I]：最多见的是正细胞正色素性贫血,晚期患者出现血小板的下降,合并浆细胞白血病患者分类检查可见幼稚浆细胞在20%以上。
ABO及Rh血型，乙肝2,抗ＨCV,抗HIV,梅毒抗体[Ａ,I]:完善输血前准备，在骨髓瘤患者容易出现自身免疫性溶血性贫血,应常规筛查抗人球蛋白试验(Coomb’ｓ试验） 生化肝肾功能及白蛋白、乳酸脱氢酶、血钙、血磷、尿酸,血及尿免疫球蛋白定量检查、血及尿单克隆免疫球蛋白免疫固定电泳（M蛋白鉴定,在单纯轻链型患者加作IｇD、IgE的免疫固定电泳)、β2微球蛋白、C反应蛋白、血钾、钠、钙、磷等离子,骨代谢、DIC全套,胸片,心电图，腹部B超［A,I]:全面评估患者状态,进行分型以及分期，准备下一步化疗 自身抗体筛查［Ａ,I] 骨髓形态学、免疫学、细胞遗传学（包括G显带以及间期原位荧光杂交）和分子学检查[A,Ｉ],进一步明确骨髓瘤诊断和分型，并进行预后判断。合并骨髓纤维化以及穿刺涂片无法确诊的患者可行骨髓活检。 骨骼检查[A,I]：包括头颅、骨盆、腰椎、胸椎的平片检查。有髓外浆细胞瘤者可在相应部位进行ＭRＩ检查。 4．诊断与鉴别诊断 参照20０8年中国多发性骨髓瘤诊治指南进行诊断及分型 （一）诊断 骨髓瘤相关器官或组织损害(ROTI) 血钙水平增高校正血清钙高于正常上限值 ０．25mmol/Ｌ[1mg/dL］以上 或>2.8 mmol/L［11.5mｇ/ｄL］肾功能损害血肌酐>176．8μmｏｌ/L[２ mg/dL] 贫血血红蛋白<100g/L或低于正常值2 ０ｇ/L以上 骨质破坏溶骨性损害或骨质疏松伴有压缩 性骨折 其他有症状的高粘滞血症、淀粉样变、 反复细菌感染（≥2次/年) 1、诊断标准 主要标准: ①组织活检证明有浆细胞瘤或骨髓涂片检查：浆细胞>30%,常伴有形态改变。
多发性骨髓瘤的分型，这些知识一定要明白 文章导读 \n \n多发性骨髓瘤这种疾病比较复杂，为了找出有效治疗方案，就必须要对 病情进行精准的描述，为此，医学上对这种疾病进行分型，一共分为八种，下面带你详细 了解。\n \n \n \n \n \n \n \n(1)IgA型：此型最多见，约占全部多发性骨髓瘤的50%-60%，本型具有多发性骨髓瘤的典型临床表现。\n \n \n \n \n \n \n \n(2)IgA型：此型占15％一20%，除具有与IgG型类似的临床表现外，尚有M成分出现在α2区，骨髓中有 火焰状瘤细胞、高胆固醇血症和髓外骨髓较多见等特点。\n \n \n \n \n \n \n \n(3）轻 链型：此型占15％一20%，瘤细胞仅合成和分泌单克隆轻链，不合成相应的重链，轻链 相对分子量仅为23000，远小于｛清蛋白相对分子量，故在血清蛋白电泳上不出现M成分，而在尿中排出大量轻链（本周蛋白）。此型瘤细胞常分化差，增生迅速，骨骼破坏及 肾功能损害较重，预后较差。\n \n \n(4)IgD型：占全部多发性骨髓瘤的8％一10%，此 型除多发性骨髓瘤的一般表现外，还有以下特点：患者年龄较轻，多在50岁以下；由于IgD的正常含量很少，即使I只D含量升高至正常水平的200倍时，血清蛋白电泳上也不显示明显的M成分，因此诊断此型需依靠IgD定量测定及免疫电泳，而不是依赖蛋白电泳；髓外浸润多见；本周蛋白尿多见；骨质硬化相对多见。\n \n \n(5)IgM型：此型国 内少见，除具有多发性骨髓瘤的一般表现外，因为其相对分子量巨大，故易引起高勃滞血症。\n \n \n(6)IgE型：此型罕见，血清中ige含量很高（45一60g/L)，轻链多为λ链。溶骨性病变少见，外周血中浆细胞增多，可呈现浆细胞白血病图像。\n \n \n(7）双克隆 或多克隆型：此型少见，约占1％。双克隆常为IgM与IgG联合，或IgM与IgA联合。双克隆免疫球蛋白的轻链多属一种类型即λ链或K链，偶可为两种轻链既有λ链又有K链。多克隆者罕见。双克隆即可来自单一克隆浆细胞，也可来自两个克隆的瘤细胞分泌。\n \n \n(8）不分泌型：约占1％。此型有多发性骨髓瘤的恶性浆细胞增生、骨质破坏、骨痛、贫血、易感染等典型表现，但血清中无M蛋白，尿中无本周蛋白，因为瘤细胞不分泌免 疫球蛋白。应用免疫荧光法可进一步分为不合成型和不分泌型，前者瘤细胞内无免疫球蛋 白合成，后者瘤细胞内有免疫球蛋白合成但不能分泌出来。\n \n \n
‘Light-chain escape-multiple myeloma’—an escape phenomenon from plateau phase: report of the largest patient series using LC-monitoring (MKG487) A. Kühnemund, P. Liebisch, K. Bauchmüller, A. zur Hausen, H. Veelken, R. W?sch, M. Engelhardt Journal of Cancer Research & Clinical Oncology, 18th September 2008 Background More intensive and novel therapy options in Multiple Myeloma (MM) have the potential to improve treatment outcome. However disease evolution induced with long disease duration and extensive pre-treatment has resulted in a change in the biological behaviour of MM and novel manifestations of relapsed disease, eg. extramedullary disease or a shift in secretion from intact immunoglobulin to free light chain (FLCs) only. This report highlights the importance of early detection of light chain escape (LCE) to prevent unnecessary complications and also states that monitoring patients by intact immunoglobulin levels is not sufficient. The article calls for all patients to be serially monitored with serum FLCs. Method This report studied the prevalence of light chain escape within 407 MM patients treated between 2004 and 2007. For the 10 patients who relapsed with LCE-MM, detailed analysis of patient characteristics, serum FLC changes, therapy responses and mode and speed of progression was performed. Results This is the largest published case series to date. The patients’ MM appeared stable as judged by conventional monitoring of intact immunoglobulin levels but they developed severe organ dysfunction as a consequence of initially undetected light chain progression. Clinical symptoms of LCE were deterioration of patients’ general condition in 10/10 cases, renal impairment in 5/10, reoccurrence of severe bone pain in 4/10 and anaemia in 3/10. Relapse of disease with LCE was difficult to treat and was usually associated with only a short period of remission. 6/10 patients were deceased after a median time of 11 months following LCE. The LCE-MM prevalence within 407 patients between 2004 - 2007 was 2.46%. Conclusion The authors conclude that electrophoresis and quantitative immunoglobulin measurement were unable to detect disease progression with LCE. Serum FLCs were shown to be reliable markers and the authors suggest that serum FLCs should be included in the follow-up of patients rather than immunoglobulin levels alone. “We agree, nevertheless, that LCE-MM is important to identify, especially in the era of more intensive and biological therapy options and may need more cunning treatment options.” “With this to date largest documented series of an important mode of relapse, we demonstrate that sFLCs are reliable markers of disease progression. Early detection of LCE-MM should prevent the occurrence of unnecessary disease complications, such as renal impairment or symptomatic bone lesions in patients deemed to be progression-free by standard assessment of intact Ig kinetics. “In summary our report demonstrates that the capacity of myeloma cells to produce intact Ig declines during the disease course and that it should be routine practice to check different aspects of the disease activity in the follow-up rather than Ig levels alone, namely SFLCs…..” DTP 306
多发性骨髓瘤 （MM） 多发性骨髓瘤（MM）是一种以骨髓中积聚浆细胞为特征的恶性肿瘤，可导致骨质破坏和骨髓衰竭。据美国癌症协会估计，在2012年美国预计有21,700例新诊断的多发性骨髓瘤病例，预计有10,710例患者死亡。男性患病的平均年龄为62岁（75%年龄高于70岁），女性患病的平均年龄为61岁（79%年龄高于70岁）。美国国家监测、流行病学和最终结果（SEER）注册数据库中的数据报告称: 随着更新、更有效的治疗方案问世，该病的五年生存率已由1975年的25%提高至2003年的34%。多发性骨髓瘤通常对很多细胞毒性药物敏感，初始治疗或复发时治疗均是如此。不幸的是疗效常是短暂的，当前尚无可以治愈MM的方法。然而，由于新药的引入（如沙利度胺、来那度胺、硼替佐米），关于MM的治疗发展迅速。此外，随着对骨髓微环境越来越深的理解，为新的联合治疗方案和新药研发奠定了基础。细胞遗传学异常的相关研究表明：MM为异质性疾病，建议采用风险等级调整的方法和个体化治疗，以改善患者的治疗。 一、多发性骨髓瘤的发生 多发性骨髓瘤与其他恶性肿瘤一样，发病原因还不太清楚，但造成的结果和恶性肿瘤相似。人体的许多部位都有浆细胞，如骨髓、肝、脾扁桃体、胃肠粘膜下组织中均有浆细胞，故这种病可发生在有浆细胞的任何部位，但常发生在骨髓中。几乎人体所有组织中均含可造血的骨髓组织，但这种病好发于颅内、脊椎骨和骨盆的骨髓组织中。病变早期常发生在一个部位称为骨髓瘤；也可同时发生在多个部位，称为多发性骨髓瘤。晚期这种细胞可转移至全身。如果在外周血液中也发现骨髓瘤细胞就称为浆细胞性白血病。这几种情况只是说明病变的不同状态或所处的不同时期，实际是一种病，而不是三种病。由于浆细胞是合成免疫球蛋白的专有，骨常有免疫球蛋白的增多，但这种免疫球蛋白是由瘤细胞合成的异常免疫球蛋白，因此没有正常免疫球蛋白的功能。也就是说，这种免疫球蛋白没有抗病能力。该病患者极易发生感染，因为这种瘤细胞主要在骨髓中生长、分化，数量不断增殖，可发生正常血细胞数量减少，并使骨骼脱钙，使血钙升高。骨髓瘤细胞发生全身转移后，可引起全身多数器官的功能失常。 二、多发性骨髓瘤的特点及现状 骨髓内有异常浆细胞（或称骨髓瘤细胞）的增殖，引起骨骼的破坏，血清出现单克隆免疫球蛋白，正常的多克隆免疫球蛋白合成受抑，尿内出现本周蛋白，最后导致贫血和肾功能损害。
多发性骨髓瘤相关知识 多发性骨髓瘤（MM）是最常见的一种浆细胞病，其显著特点是骨髓中恶性浆细胞多灶性增生，外周血和∕或尿中出现单克隆免疫球蛋白或其片段（即M蛋白），进而导致骨质破坏、贫血、肾功能不全等靶器官功能损伤。MM是一种老年疾病，国人中位发病年龄为55岁。MM占血液系统恶性肿瘤发病率的10%，是仅次于淋巴瘤的血液系统第二大肿瘤。一、病因 确切病因不详，根据文献报道，可能与辐射、职业及环境、遗传因素、感染因素尤其是人类8型疱疹病毒感染有关。 二、临床表现 1、骨痛 是MM最常见的临床症状也是影响患者生活质量的主要因素之一。骨痛开始为一过性，轻微、短暂而局限，并逐渐加重。突然加重是警惕病理性骨折的发生。 2、贫血与出血 贫血是另一个常见的临床表现，多为轻度贫血，随着疾病进展会逐渐加重。出血一般不明显，原因在于血小板、凝血因子减少或功能障碍、高粘滞血症等。 3、肾功能不全 临床表现蛋白尿、管型尿、血尿。肾功能损伤多为渐进性，急性肾小管梗阻时可导致急性肾衰竭，合并淀粉样变型时可表现为肾病综合征。 4、高粘滞综合征 临床表现为头昏、眼花、视力障碍、手足麻木。由于血液中免疫球蛋白增高导致黏滞度增高、组织淤血缺氧导致。 5、免疫功能低下 临场表现反复发作细菌或病毒感染。主要由于正常免疫球蛋白合成受抑。 6、高钙血症 由于骨质破坏使血钙增高，严重时可引起头痛、呕吐、心律失常甚至死亡。 7、继发性淀粉样病变 视受累部位不同而具有多种临床表现如：心肌病、肾病综合征、感觉障碍、自主神经功能紊乱、皮肤的增厚、肿胀等。MM出现多器官损害，或出现一些非MM特有的症状或体征时应警惕淀粉样变的发生。 8、其他 浆细胞可侵犯多种组织或器官从而引起相应器官的肿大或功能异常。 三、实验室检查 （一）血象 多为正细胞正色素性贫血。血片中可见到成熟红细胞成缗钱状排列。血片中偶可见到浆细胞，但不超过20%。 （二）骨髓象 骨髓中浆细胞含量一般﹥10%。浆细胞形态称多样性，可以是成熟浆细胞或原幼浆细胞。（三）免疫球蛋白的定量 可以发现血液中某一种免疫球蛋白水平显著增高（M）蛋白，同时其他免疫球蛋白水平下降。同时24小时尿蛋白定量或尿轻链定量水平显著增高。 （四）免疫球蛋白定性 目的在于证明异常增高的免疫球蛋白为单克隆性，是鉴别良、恶性免疫球蛋白增高的重要依据。
多发性骨髓瘤骨病诊治指南 多发性骨髓瘤（multiple myeloma, MM）骨病是多发性骨髓瘤的特征性临床表现之一，约90%的患者在疾病的进程中出现骨髓瘤骨病，包括全身性骨质疏松、溶骨性破坏以及病理性骨折。但多发性骨髓瘤骨病长期以来没有得到临床医师的足够重视，同时国内也缺乏多发性骨髓瘤骨病的诊治指南，导致多发性骨髓瘤骨病诊治的不规范。本指南的目的就是建立国内相对统一和规范的多发性骨髓瘤骨病的诊断标准、治疗原则，提高我国多发性骨髓瘤骨病的诊治水平。 一、多发性骨髓瘤骨病概述 多发性骨髓瘤是骨病发生最高的疾病之一，其发生率可达70～95%。其发病的主要机制是骨髓瘤细胞释放RANKL、TNF、SDF-1、IL-6破骨细胞活化因子和Dkk-1、IL-3、TGF-β和肝细胞生长因子( HGF)等成骨细胞抑制因子，引起破骨细胞过度活化而成骨细胞生长受抑，导致骨吸收和骨形成这一骨重塑过程的失衡。 多发性骨髓瘤骨病常导致骨疼痛和多种骨并发症，其中包括骨相关事件（skeletal related events, SREs）。骨相关事件是指骨损害所致的病理性骨折、脊髓压迫、高钙血症、为缓解骨疼痛进行放射治疗、为预防或治疗脊髓压迫或病理性骨折而进行的骨外科手术等。骨损害所致的骨骼病变及骨相关事件，不仅严重影响患者自主活动能力和生活质量，而且还威胁患者的生存。多发性骨髓瘤骨髓的主要临床特征为骨痛，约一半到2/3 的多发性骨髓瘤患者因骨痛而就诊。 二、多发性骨髓瘤骨病临床表现 多发性骨髓瘤骨病的临床特征为骨痛，常为疾病的首发症状和患者就医的主要原因之一，部位以腰骶部痛最为常见（70%）。早期疼痛较轻，可为游走性或间歇性；后期疼痛较剧烈。有些患者早期可无骨痛症状，仅在骨骼X线摄片时发现有骨质破坏，但骨质破坏可发生在疾病的整个病程中。骨髓瘤骨骼浸润明显时还可致局部骨性隆起，形成肿块，引起骨骼变形。骨质疏松、溶骨性破坏严重时可发生病理性骨折。 通信作者：马军，Email：mjun@https://www.doczj.com/doc/91804656.html,；邱录贵，Email：drqiu99@https://www.doczj.com/doc/91804656.html,
多发性骨髓瘤的分型，这些知识一定要明白 多发性骨髓瘤这种疾病比较复杂，为了找出有效治疗方案，就必须要对病情进行精准的描述，为此，医学上对这种疾病进行分型，一共分为八种，下面带你详细了解。 (1)IgA型：此型最多见，约占全部多发性骨髓瘤的50%-60%，本型具有多发性骨髓瘤的典型临床表现。 (2)IgA型：此型占15％一20%，除具有与IgG型类似的临床表现外，尚有M成分出现在α2区，骨髓中有火焰状瘤细胞、高胆固醇血症和髓外骨髓较多见等特点。 (3）轻链型：此型占15％一20%，瘤细胞仅合成和分泌单克
隆轻链，不合成相应的重链，轻链相对分子量仅为23000，远小于｛清蛋白相对分子量，故在血清蛋白电泳上不出现M成分，而在尿中排出大量轻链（本周蛋白）。此型瘤细胞常分化差，增生迅速，骨骼破坏及肾功能损害较重，预后较差。 (4)IgD型：占全部多发性骨髓瘤的8％一10%，此型除多发性骨髓瘤的一般表现外，还有以下特点：患者年龄较轻，多在50岁以下；由于IgD的正常含量很少，即使I只D含量升高至正常水平的200倍时，血清蛋白电泳上也不显示明显的M成分，因此诊断此型需依靠IgD定量测定及免疫电泳，而不是依赖蛋白电泳；髓外浸润多见；本周蛋白尿多见；骨质硬化相对多见。 (5)IgM型：此型国内少见，除具有多发性骨髓瘤的一般表现外，因为其相对分子量巨大，故易引起高勃滞血症。 (6)IgE型：此型罕见，血清中ige含量很高（45一60g/L)，轻链多为λ链。溶骨性病变少见，外周血中浆细胞增多，可呈现浆细胞白血病图像。
(7）双克隆或多克隆型：此型少见，约占1％。双克隆常为IgM与IgG联合，或IgM与IgA联合。双克隆免疫球蛋白的轻链多属一种类型即λ链或K链，偶可为两种轻链既有λ链又有K链。多克隆者罕见。双克隆即可来自单一克隆浆细胞，也可来自两个克隆的瘤细胞分泌。 (8）不分泌型：约占1％。此型有多发性骨髓瘤的恶性浆细胞增生、骨质破坏、骨痛、贫血、易感染等典型表现，但血清中无M蛋白，尿中无本周蛋白，因为瘤细胞不分泌免疫球蛋白。应用免疫荧光法可进一步分为不合成型和不分泌型，前者瘤细胞内无免疫球蛋白合成，后者瘤细胞内有免疫球蛋白合成但不能分泌出来。