动脉粥样硬化得发病机制
动脉粥样硬化就是一种慢性动脉疾病，可引起冠心病与脑梗塞。对动脉粥样硬化得病因与发病机制得了解，进展仍然较慢。其主要原因就是动脉粥样硬化得病因复杂，病变发展缓慢且在早期无症状。故研究中所能得到得人体数据多就是横断面得，难以肯定其因果关系；多种动物模型得动脉粥样硬化病变又都就是“速成”得。尽管近年来有了遗传性高脂血兔得模型，但在动物模型中，仍难观察到类似人得多年来自然形成病变时那种细微而重要得变化。近年来，虽然很多实验室用了细胞培养等技术，但也与在体得情况有一定差距。临床与流行病学多年来随访观察所用得指标为急性心肌梗塞或猝死发生率，这类指标得影响因素极为复杂，不易确切地推测到动脉粥样硬化得程度。目前尚缺乏无创地、能比较准确地重复测量动脉壁(特别就是冠状动脉及脑动脉)粥样硬化病变程度得可靠方法，因而对诸多危险因子得确定也就是根据其并发病得症状或体征，而不就是根据粥样硬化得程度。在动脉粥样硬化得研究中，过去多就是对危险因子(特别就是高脂血症、高血压)、人体尸检材料或动物模型动脉粥样硬化得形态以及生物化学等进行研究，后来才逐渐转向对动脉壁得有关细胞成分(内皮、平滑肌及单核／巨噬细胞)与细胞因子、生长因子及其受体得细胞与分子生物学方面得研究。近年来这方面得研究发展迅速。
为便于理解，下面简要复习一下正常动脉壁得基本结构、功能、动脉粥样硬化病变分类，然后简述动脉粥样硬化得病因学说与病变形成得机制。
一、正常动脉壁得主要结构与功能
正常动脉 (肌型与弹力型)壁从形态上可清楚地分为三层，即内膜、中膜及外膜。
(一)内膜
内膜位于动脉腔面，包括一连续得单层内皮细胞(EC)与其下一层断续得弹力纤维称内弹力膜。在内皮与内弹力膜之间，有结缔组织(胶原、弹性蛋白、细胞外基质)与平滑肌细胞(SMC，小儿偶有)。随着年龄得增长，其基质与SMC渐增，内膜变厚。内膜并非仅为循环血液与动脉壁之间得屏障。EC得代谢十分活跃，它参与血液-血管壁得许多重要生理功能，包括凝血、纤溶、血小板粘附与聚集、白细胞粘附与迁移，以及通过其合成与分泌得多肽、糖蛋白或直接得细胞间信息交流，调控动脉壁平滑肌细胞得功能(如增殖，舒张与收缩)。现将其与动脉粥样硬化密切有关者简述如下。
1．在动脉腔面形成“非血栓表面”。已知主要由于内膜上得硫酸乙酰肝素蛋白聚糖(HSPG)与前列环素(PGI 2 )能抑制血小板得粘附与聚集。前者还能加速抗凝血酶Ⅲ对凝血酶得灭活作用以及EC表面得thrombospondin与凝血酶结合后，激活C蛋白；后者再与EC合成得S 蛋白，形成复合物，灭活血液中某些凝血因子，从而防止血小板、单核细胞等在血管腔面粘附与血栓得形成；
2．合成与分泌与凝血有关得因子。如Ⅷ因子复合物，介导血小板粘附于内膜损伤处，参与止血作用。
3、合成与分泌纤溶酶激活剂如组织型纤溶酶激活剂（t-PA）。可与纤溶酶特异地结合，产生纤溶酶激活剂得抑制剂(PAI)。
4．调节血液与组织间物质得运转或交换。
5．对某些血管活性物质得激活与灭活。
6．合成与分泌血管舒张因子如前列环素(PGI 2 )、血管舒张因子(EDRF)以及收缩因子如内皮素(ET)、血管紧张素(Ang)等，以调节SMC得舒缩功能从而维持动脉得张力。
7．合成细胞生长得刺激因子如血小板源生长因子(PDGF)样物质与抑制因子如HSPG等。
8．有多种物质得受体可介导多种血管活性物质得作用。
某些血管活性物质得作用，有赖于内皮得完整性。物理得、化学得以及激素刺激，可使EC活化而分泌血管活性物质。EC参与凝血-抗凝血、纤溶-抗纤溶、促生长-抑制生长以及血管收缩-舒张得多种作用。在机体得生理情况下，这些介质得作用平衡，并偏向于抑制因子占优势，EDRF与PGI 2 对血管有重要得保护作用，即抑制SMC得收缩与增殖、抑制血小板聚集以及血小板与单核细胞粘附于内膜表面，从而防止血小板脱颗粒与释放强力得生长因子如 PDGF、中与有细胞毒性得自由基。在动脉粥样硬化好发部位得EC，其保护作用下降。大量研究指出，在人与其她动物早期动脉粥样硬化处，EC得EDRF释放功能低，并伴有内皮源性收缩因子(EDCF)以及生长因子释放增加，从而引起血管痉挛、局部血栓及动脉粥样硬化。
因此，内膜既为靶器官，又为某些激素、血管活性物质、止血物质以及氧自由基得来源。故EC在动脉粥样硬化得发生、发展中有重要作用。
(二)中膜
中膜位于动脉壁中层。肌型动脉由 SMC与结缔组织以及与外膜分界得断续弹力纤维形成得外弹力膜所组成；弹力型动脉则除SMC外，尚有大量弹性蛋白与胶原。中膜得形态随年龄增长得变化较小。SMC通过其中收缩蛋白(主要为肌动蛋白与肌球蛋白)得舒缩以维持动脉得张力。除神经体液得调节外，动脉得收缩性也受控于局部因素，包括PGI 2 、心房肽（ANF）等舒张因子以及ET、AngⅡ等收缩因子，合成结缔组织以维持动脉壁得完整性。动脉壁SMC 有收缩与合成两种表型，前者为成年人正常动脉壁SMC得主要表型，含有较多肌丝与较少得细胞器，主要功能为控制血压；后者则存在于胚胎得正在生长或受损后得动脉，主要功能为增殖与合成细胞外基质。SMC增殖时需先由收缩转变为合成表型，促细胞分裂因子仅能作用于后者。这两种表型在众多因子(来自血液、粘附血小板及单核细胞以至SMC本身)得作用下可互相转变。巨噬细胞能促使培养得血管SMC由收缩表型转变为合成表型，可能由于巨噬细胞(m ? )分泌得内切糖苷酶降解SMC基底膜中HSPG而促进这一转变。血小板与T淋巴细胞也能分泌这种酶。SMC在人得受损动脉可合成PDGF样因子及其受体，并通过自分泌作用而刺激其自身得增殖而合成大量细胞外基质。在冠状动脉移植术患者得主动脉曾分离出单纯疱疹病毒得mRNA，提示SMC得增殖可能与病毒感染有关。
(三)外膜
外膜为动脉壁得最外层。有成纤维细胞与SMC疏松地散存于胶原与基质中。
(四)结缔组织
动脉壁得结缔组织包括弹性蛋白、胶原及基质 (蛋白聚糖及其她糖蛋白)。动脉壁SMC 与 EC都可合成其基底膜部分。蛋白聚糖(PG)与其她糖蛋白如纤粘连蛋白(FN)，层粘连蛋白（LN）等均有重要得生物活性，如HSPG带有较多负电荷能控制离子得通透性，低密度脂蛋白(LDL)与动脉壁某些PG结合后，可影响其结构，从而促进m ? 及 SMC摄取以至脂质沉积，另外还可使LDL对过氧化得敏感性增高。过氧化LDL易为m ? 摄取。细胞外基质通过复杂得相互作用能调控以及受控于血管修复过程中得一些重要细胞反应，如在增殖方面， HSPG 得核心蛋白与LN中，均有上皮生长因子(EGF)样得重复片断、HSPG与碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)结合以储存bFGF。另外，HSPG还可调控细胞粘附。动脉粥样硬化病变时，蛋白聚糖得合成与正常不同，如病变中硫酸皮肤素蛋白聚糖(DSPG)含量增加。
二、动脉粥样硬化病变简介
动脉粥样硬化可发生于弹力型动脉与大、中等肌型动脉如冠状与脑动脉。患者多因并发冠心病或脑卒中而发病或致死。动脉粥样硬化病变特点主要为以下几项。
1．局灶性病变常发生于动脉分叉处。
2．病变始发于内皮细胞功能性得改变。
3．病变得最重要细胞为SMC。SMC由中膜迁移到内膜并增殖及合成较多得细胞外结缔组织。
4．病灶随严重程度不同在细胞内外有不同脂质，其中主要为胆固醇。细胞内有大量脂质得称泡沫细胞，后者主要来自m ? ，可来自 SMC。
动脉粥样硬化得经典分型为脂纹，纤维斑块及复合病变3种。这种分型未包括脂纹前期得病变，因而有得作者又增加了弥漫性内膜增厚与局灶性内膜水肿(胶样病变)两种。胎儿期主动脉EC紧贴在内弹力膜上，几乎无内皮下间隙，出生前后，中膜得SMC通过内弹力膜上得小孔或断裂口进入内膜并增生，同时合成并分泌结缔组织，细胞内偶有脂质。此种增生虽呈弥漫性，但邻近动脉分叉处增厚更明显，该处为动脉粥样硬化好发部位，故有作者认为内膜增厚为动脉粥样硬化病变发生得早期过程之一，也有人认为属年龄性改变，即随年龄增长，血压渐升等导致动脉内膜损伤所引起得。局灶性内膜水肿仅波及内膜表面或深至内弹力膜，细胞外及SMC中可有脂滴。有作者认为此种病变为纤维斑块得前身。脂纹多见于内膜腔面，内膜中有少量SMC或m ? ，胞内外可有脂质。脂纹可消退、维持不变或发展为纤维斑块。一般认为脂纹为纤维斑块得前身，但也发现在主动脉二者得发生部位不同，少年脂纹多在升主动脉，随年龄增长可消失，而斑块则多见于腹主动脉。纤维斑块已涉及动脉壁得三层，除内膜增厚外，紧挨斑块得中膜变薄，可能由于较硬斑块得“夹板作用”以及其中SMC迁移到内膜有关。在外膜有新生血管形成与淋巴细胞浸润，后者可能由于斑块中脂质过氧化物得免疫刺激作用。纤维斑块可发展为不同程度钙化得复合病变，如出血、栓塞、溃疡。中膜可全部纤维化。
上述病变中得脂质主要来自血浆，为胆固醇及其酯(以油酸酯为多)，血浆脂质进入细胞后，先水解然后再酯化而堆积．
此外，随着对EC在动脉粥样硬化发生中重要作用得认识，有作者将动脉粥样硬化分为3型。I型为EC，仅有功能性而无形态上得改变；Ⅱ型有内膜剥脱与损伤．但未损及内弹力膜；Ⅲ型则内膜剥脱，损伤波及中膜。近来Stary又将动脉粥样硬化分为5型，着重早期病变。
三、动脉粥样硬化得病因与发病机制
动脉粥样硬化为动脉壁得细胞、细胞外基质、血液成分 (特别就是单核细胞、血小板及LDL)、局部血液动力学、环境及遗传诸因素间一系列复杂作用得结果，因而不可能有单一得病因。主动脉、冠状动脉及脑动脉动脉粥样硬化得严重程度并不平行，病变所在动脉及其位置与临床发病密切相关。
血栓形成、脂质浸润等假说曾在特定时间内成为动脉粥样硬化得“病因”，但它们都各自强调病因得某一侧面。目前认为病因就是多种复杂因素相互作用得结果。近年来得损伤反应假说已为人们所公认，亦即动脉粥样硬化病变始于内皮损伤。但有实验指出损伤如仅限于内膜，即使面积较大，也不会引起SMC增殖及随后一系列变化。故有作者认为开始时EC 为功能性(如通透性及分泌功能等)得改变，继而形态得改变(以至脱失)以及血液中某些细胞得粘附。单核细胞可粘附于形态上完整得EC表面或通过EC间隙进入内皮下，而血小板仅能粘附于 EC受损内皮下组织裸露处。单核细胞粘附后与血小板粘附及聚集后均可释放多种细胞因子(如PDGF，EDGF等)。m ? 吞噬大量脂质而转变为泡沫细胞，中层 SMC迁移至内膜并增殖，同时合成与分泌结缔组织中得多种成分，还有淋巴细胞浸润。最终结果为内膜增厚、脂质沉积而形成动脉粥样硬化病变。以下将发病过程中得不同阶段加以说明。
(一)始动因素
有作者将内膜损伤分为三级，一级仅有轻度功能损伤(如由于长期高胆固醇血症、高血压或病毒感染等)；二级有内皮脱失及EC形态学得改变，但未损及内弹力膜(如球囊导管损伤、免疫介导得损伤等)；三级则损伤已波及内弹力膜及中膜(如血管球囊成形术，冠状动脉旋切等，也可自然发生于复合动脉粥样硬化病变)。在实验动物根据对伊文兰得摄取，可确定其主动脉有自发性或膳食诱发动脉粥样硬化得好发部位(为血流得低应力区伴有摆动应力)，该处EC得铺路石子样形态更明显，表面糖萼变薄(约为非好发处得1/3)，较多血液单核细胞进入内皮下间隙，膳食诱导得高脂血症可促进此种粘附增加。好发部位至少有两种变化，即①内皮局限性得血浆蛋白(包括LDL)得穿胞作用(transcytosis)增加，导致LDL在变厚得富含蛋白聚糖得内皮下间隙中堆积。在正常家兔动脉内膜慢性损伤处，可见到类似人得病变，脂质沉积好发于再内皮化区，因而脂质沉积可能继发于动脉壁得损伤及修复。修复过程中细胞外基质得改变可“捕获”脂质；②血液单核细胞在貌似正常但功能异常得EC上粘附并进入内皮下间隙，会始动动脉粥样硬化发生过程。
至于LDL如何进入内皮下间隙，可能就是通过EC得泡吞小泡(endocytic vesicle)得活化，而穿过泡浆，LDL(B／E)受体就是否起作用尚不清楚。对于单核细胞得进入，可能由于化学趋化物质(chemoattractants)得作用。轻度修饰(氧化)得LDL(Ox-LDL)除能刺激EC与
SMC分泌单核细胞化学趋化因子(SMC-CF或称单核细胞趋化因子。MCP-1，为一种带阳离子得多肽)外，其本身也有化学趋化作用。m ? ， EC及SMC均可产生氧自由基使LDL氧化，首先LDL中得多双键不饱与脂肪酸被氧化。在动脉粥样硬化病变中发现有Ox-LDL。体外实验发现Ox-LDL有强得细胞毒性，可能会改变EC功能及导致内膜损伤。也有作者认为病毒感染能诱导某些癌基因突变或激活，可能就是动脉粥样硬化始动因素之一。在膳食性动脉粥样硬化兔主动脉得脂纹出现前。即有局部LDL增加，高脂或胆固醇血症可加速上述两种变化。近来还有作者认为动脉营养血管(vasa vasorum)得血液供应与免疫-炎性反应也与动脉粥样硬化病变形成有关。
(二)泡沫细胞
在动脉粥样硬化病变好发部位，血中单核细胞粘附于“活化”得EC后，可产生若干种细胞粘附因子如选择素(selectins)，整合素(integrin)，白细胞介素-I(IL-1)等，内皮下间隙中最重要得化学趋化物质为对单核细胞特异得MCP-1，可导致单核细胞进入内皮下间隙后，即活化为m ? 。 m ? 很少穿过内弹力膜进入中膜。 Ox-LDL还有迁移抑制因子(MIF)得作用，即使m ? 在内膜中停留时间增加， m ? 得胞饮 (pinocytosis)与饱吞作用(endocytosis)以及分泌酶得能力均增强，能产生超氧阴离子及表达清道夫受体。众多物质，如细菌，免疫复合物，淋巴细胞因子(如干扰素)及补体(如C 5 a)等，均可使单核细胞活化为m ? ，因而这些物质可能参与泡沫细胞得形成。目前已克隆出牛肺得两种类型 (Ⅰ及Ⅱ型)清道夫受体得 cDNA，并在m ? (体内及体外)已能表达。据此推导出Ⅰ、Ⅱ型受体分别为含453与349个氨基酸残基得跨膜蛋白，其胞外C末端富含半胱氨酸得区域，可能在与配基结合时起作用。清道夫受体与LDL(B／E)受体不同，当摄取修饰LDL后细胞内胆固醇堆积时，无反馈性下调，因而造成胆固醇在m ? 中堆积，形成泡沫细胞。培养得动脉 m ? ， EC 与SMC上均有此种受体。m ? 得功能可能就是清除循环中一些有毒得阴性大分子如 Ox-LDL。清道夫受体在泡沫细胞形成中有重要作用。泡沫细胞主要来源于m ? (早期动脉粥样硬化病变)，也有来自SMC(中、晚期动脉粥样硬化病变)。
(三)脂纹
脂纹中脂质主要在细胞内。由于内膜中得化学趋化物质使中膜得 SMC迁移到内膜，由收缩表型转变为合成表型并增殖，合成胶原与弹力蛋白以及蛋白聚糖等，后者与LDL结合后易为m ? 所摄取。此外 SMC可通过LDL受体摄取天然LDL与β-VLDL。脂纹中有时尚有少量T淋巴细胞。脂纹可瞧作内膜m ? 系统为保护动脉不受 Ox-LDL阴离子等毒性物质得一种生理反应。如血浆LDL(以及其她某些脂蛋白)增高，则泡沫细胞无下行调节地通过清道夫受体摄取Ox-LDL，则脂质不断堆积而使脂纹发展。反之，如血脂下降则可消退。脂纹就是消退抑或发展有赖于血浆与内膜中胆固醇(或LDL)得动态平衡；内膜中氧自由基得产生，单核细胞得粘附，HDL对胆固醇得逆转运等均有不同程度得影响。
(四)纤维斑块
脂纹可发展为过渡性病变。由于Ox-LDL得毒性作用会引起泡沫细胞坏死与(或)Ox-LDL 量超过m ? 摄取能力，则细胞外可出现富含胆固醇酯得脂质核心与胆固醇结晶， m ? 崩解可释放出多种溶酶体酶。细胞外脂质为代谢不活跃得、其清除靠 m ? 得吞噬而转变为代谢活跃得非酯化胆固醇，由 HDL逆向运走。因此m ? 在动脉粥样硬化病变形成与消退中均有
重要作用。此时 LDL可继续进入内皮下，单核细胞可继续粘附，SMC进一步增殖合成大量结缔组织。其调节因素不清楚，但PDGF，转化生长因子(TGF-β、TGF-α)及肿瘤坏死因子(TNF)等均有重要作用。斑块周围得胶原相当于伤口愈合时得纤维化，但内膜中胶原等主要来自SMC而不就是成纤维细胞。斑块“肩部”有大量泡沫细胞，可能为斑块得活跃发展处。此处由于应力关系易破裂造成斑块出血及附壁血栓。斑块得胶原“帽”或脂质心可有钙化，严重钙化可引起斑块破裂。有得纤维斑块中极少或无脂质。可能属消退得斑块，即其中脂质已通过逆向转运而移走。
以上仅以内皮、平滑肌及单核或巨噬细胞与某些细胞因子以及生长因子在病变形成中得作用等，简述其发病机制。据此已不难瞧出，动脉粥样硬化病变形成得复杂过程。不少结果来自体外实验，且许多细节尚待探讨。近年来随着分子生物学得发展与对癌基因(oncogene)认识得深入，发现原来局限于肿瘤学研究热点得瘤基因对正常细胞得生长、分化、信息传递等均有重要作用。在正常细胞中，癌基因以无活性得原癌基因(proto-oncogene)存在，只有经某些因素作用后使其结构或调控异常而被激活。实际上，原癌基因为一类编码关键性调控蛋白得正常细胞基因。目前已知得人癌基因有90余种。基因必须通过其表达产物(蛋白质)来体现其生物学功能。现已发现癌基因所表达得蛋白质可位于细胞膜上、细胞质及细胞核内，其功能与细胞增殖、调控(生长因子与其受体)、信息传递等密切相关；另外尚有抗癌基因对正常细胞得增殖与调节分化中有重要作用。如与动脉粥样硬化病变形成关系密切得PDGF即为sis癌基因得表达产物，正常EC表达甚少，但受损EC，sis基因大量表达，其表达也受促进(如IL-1等)与抑制(如干扰素等)因子得调节。
目前，对动脉粥样硬化得研究热点，在于 EC损伤因素如何使动脉失衡以及各种细胞因子对病变发生发展得影响或调控，特别就是在基因水平上阐明其发病机制，将对其预防或治疗产生重大得突破。
营养学概论—动脉粥样硬化
动脉粥样硬化是一种古老的疾病，500年前埃及木乃伊的动脉中就已发现粥样硬化性病变。而人类认识动脉粥样是一种疾病并对其发病机制进行相关研究也有100余年的历史。随着社会的发展和生活水平的提高，感染性疾病所导致的死亡不断减少，而动脉粥样硬化疾病导致的死亡迅速增多，目前已成为全球人口死亡的首位原因。血管不只是一个简单的解剖学管道，而是有着复杂功能的器官。早在100年前，Virchow等就认识到血管内皮细胞参与了动脉粥样硬化的发生，并认为动脉粥样硬化是一种增生性疾病，而Rokitanshy等学者认为粥样斑块是血栓吸收和修复的结果。后来人们用髙脂饮食喂养动物诱发出动脉粥样硬化，并认识到胆固醇尤其是低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C)参与了动脉粥样硬化的形成。近来人们发现有诸多炎症因子参与其疾病过程，并认为动脉粥样硬化实质上是一种慢性炎症性疾病。对动脉粥样硬化病变认识上的进步可能带来防治上的突破。动脉粥样硬化是心肌梗死和脑梗死等心血管事件发病的共同基础。其发病机制的研究上有几个重要学说,从不同层面反映了动脉粥样硬化的发病基础。 1 动脉粥样硬化的发病机制 1.1 动脉粥样硬化脂质浸润学说 动脉粥样硬化脂质浸润学说的提出是因为研究者看到斑块中的脂质沉积,认为这是血液中脂质水平增高而渗透到血管壁内所致。其包含以下3个过程： ①脉内皮下脂质颗粒的蓄积与修饰 动物实验显示，给与富含胆固醇和饱和脂肪酸的饮食，动脉内皮下很快就会出现以LDL为主的脂质颗粒的蓄积，这些脂质颗粒与内膜下蛋白多糖结合并有聚集的倾向，易发生脂质颗粒蓄积的部位与随后发生动脉粥样硬化的部位是一致的。许多因素可导致内皮损伤而使其对脂质颗粒的通透性增加，可明显加快LDL颗粒的沉积速度。 ②单核细胞的粘附与迁移 正常的内皮细胞有抑制血液细胞粘附的能力。但LDL颗粒蓄积部位的内皮细胞却需要吸引血液中巨噬细胞迁移至病灶部位吞噬和清除沉积的LDL。病变部位的内皮细胞等表达P-选择素等促使血液中的单核细胞贴近血管壁以跳跃和滚动的形式行进，随后被内皮细胞等表达的血管细胞粘附分子-1（VCAM- 1 ）和细胞间粘附分子-1（ICAM-1）等固定在病变部位的内皮细胞上。固定在内皮细胞的单核细胞需要接受新的信号以便准确迁移至病灶部位。 ③泡沫细胞的形成 迁移至内皮下的单核细胞随后分化为巨噬细胞，修饰的LDL颗粒在该过程中起了重要作用。病变部位的巨噬细胞集落刺激因子、白细胞介素-3以及粒细胞巨噬细胞集落刺激因子可诱导巨噬细胞增殖，以加快 LDL颗粒的清除。巨噬细胞吞噬的胆固醇可通过HDL转运至内皮外，使巨噬细胞能够继续吞噬脂质颗粒，并最终完成清除工作。HDL有抑制泡沫细胞形成的作用并阻止动脉粥样硬化的进展。如果LDL沉积过多超过HDL转运能力，则巨噬细胞吞噬的脂质不断增多最终必然形成泡沫细胞直至死亡。大量的泡沫细胞沉积在动脉内皮下临床上可表现为动脉粥样硬化的脂纹期。 1.2 损伤-反应学说 损伤-反应学说针对的是斑块的增生及平滑肌细胞表形的改变,提出的根据是发现了血小板生长因子。
动脉粥样硬化病理变化 动脉粥样硬化（atherosclerosis）是严重危害人类健康的常见病，近年来发病逐年上升，发达国家发病率高于落后国家。 动脉硬化一般是指一组动脉的硬化性疾病，包括：动脉粥样硬化，主要累及大中动脉，危害较大：动脉中层钙化，老年人常见，危害较小；细动脉硬化，见于高血压病。 一、动脉粥样硬化的危险因素 1．高脂血症（hyperlipemia）： 高脂血症是动脉粥样硬化的重要危险因素，研究表明，血浆低密度脂蛋白（LDL），极低密度脂蛋白（VLDL）水平升高与动脉粥样硬化的发病率呈正相关。高甘油三酯亦是本病的独立危险因素。相反，高密度脂蛋白（HDL）有抗动脉粥样硬化作用。 2．高血压： 高血压可引起血管内皮细胞损伤和（或）功能障碍，促使动脉粥样硬化发生。另一方面，高血压时有脂质和胰岛素代谢异常，这些均可促进动脉粥样硬化发生。 3．吸烟： 大量吸烟可使血液中LDL易于氧化；烟内含有一种糖蛋白，可引起SMC增生；吸烟可使血小板聚集功能增强，儿苯酚胺浓度升高，但使不饱和脂肪酸及HDL水平下降，这些均有助于动脉粥样硬化的发生。 4．性别： 女性的血浆HDL水平高于男性，而LDL水平却较男性为低，这是由于雌激素可降低血浆胆固醇水平的缘故。 5．糖尿病及高胰岛素血症： 糖尿病患者血液中HDL水平较低，且高血糖可致LDL糖基化。高胰岛素血症可促进SMC 增生，而且胰岛素水平与血HDL含量呈负相关。 6．遗传因素： 冠心病的家族聚集现象提示遗传因素是本病的危险因素。遗传性高脂蛋白性疾病可导致动脉粥样硬化的发生。 二、动脉粥样硬化发生机制学说： 动脉粥样硬化的发病机制至今尚不明确，主要学说有： 1. 脂源性学说： 高脂血症可使血管内皮细胞损伤及脱落，管壁透性增高，脂蛋白进入内膜引起巨噬C反应，SMC增生并形成斑块。 2. 致突变学说： 认为动脉粥样硬化斑块内的平滑肌细胞为单克隆性，即由一个突变的SMC子代细胞迁入内膜，分裂增殖形成斑块，犹如平滑肌瘤一般。 3. 损伤应答学说： 各种原因引起内皮损伤，使之分泌生长因子，吸引单核C附着于内皮，并移入内膜下刺激SMC增生，并分泌各种因子相互作用形成纤维斑块。 4．受体缺失学说： 若血浆中LDL受体数目过少，则导致细胞从循环血中清除LDL减少，从而使血浆LDL升高。 三、病理变化 动脉粥样硬化病变的发生与年龄的关系十分密切，动脉杈、分支开口，血管弯曲的凸面为病变的发生部位。病变过程由轻至重，分为四期： 1．脂纹（fatty streak）：
花青素的抗动脉粥样硬化作用动脉粥样硬化（AS）导致的冠心病是发达国家的主要死因，近年来动脉粥样硬化性冠心病的发病和死亡率在我国也在迅速上升。AS 是一种多因素、多阶段的退行性的复合性病变，其发病机制复杂，至今尚未阐明，因而缺乏有效的防治措施。流行病学研究显示，植物性食物摄取量的增加可降低慢性代谢性相关疾病包括AS的发病风险，其功能因子与其所含的植物化学物特别是黄酮类物质有关。国内外动物实验研究发现，黑米、黑豆、紫薯、蓝莓、黑加仑、越橘的花青素提取物具备较强的抗AS作用。 一些大规模的人群前瞻随访研究发现，花青素的摄入量与动脉粥样感化性心血管疾病发病率呈负相关关系。科学家的几组实验：1 从“美国预防癌症研究营养队列”人群中选取38180男性（平均年龄70岁）和60289名女性（平均年龄为69岁）为研究对象，随访7年后发现，1589名男性和1182名女性死于冠心病，而且花青素的摄入量与男女性冠心病死亡率呈负相关关系。2 利用“美国爱荷华女健康队列”人群为观察对象，他们随方34489名无心脑血管疾病的绝经妇女16年，发现花青素摄入量与心脑血管发病率和死亡率呈负相关。3 近期利用“美国哈佛护士健康队列”人群作为研究对象，他们从1989年起随访93600名25～42岁的中年健康女18 ，发现花青素的摄入量与心肌梗死的发病率呈负相关，说明增加膳食花青素的摄入量可以有效降低心血管疾病的发病风险。 近年来科学家开始致力于将动物实验的研究发现外推至人体。科
学家应用越橘和黑加仑花青素提取物胶囊进行高血脂患者人群干预，发现每天摄入320mg花青素能够升高血浆高密度脂蛋白胆固醇、降低低密度脂蛋白胆固醇水平。这一结果表明花青素能够降低人体AS危险因素。同样利用越橘和黑加仑花青素提取物胶囊进行高胆固醇血症患者进行干预，也发现了类似调节高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇水平的现象，从而证实了花青素能够通过调节血脂代谢发挥抗AS的能力。值得一提的是，挪威科学家Karlsen等也利用越橘和黑加仑花青素提取物胶囊进行人体干预试验，他们将118名健康志原地者随机分为安慰剂组和花青素干预组（每天食用320mg花青素），干预3周后发现，花青素能降低血液单核细胞的炎症反应水平。另一项人体干预试验表明，花表素能够降低动脉硬化患者血浆氧化低密度脂蛋白和丙二醛水平、提高血浆总抗氧化能力、提高血液红细胞超氧化物岐化酶（SOD）和谷胱甘肽过氧化物酶的活性。另外，以色列学者Aviram等给动脉粥样硬化患者每天饮用含100mg花青素的石榴汁1年后，颈动脉的斑块大小比饮用前减少约30%，表明富含花青素的石榴汁能够促进人体已形成的动脉粥样硬化斑块的消退。 综上所述，花青素、花青素提取物或富含花青素的食物具备一定的抗AS的能力，其机制可能与抗氧化、抑制炎症反应、改善血脂代谢和提高血管内皮舒张功能相关。
动脉粥样硬化的形成的机制 随着社会的发展和生活水平的提高，感染性疾病所导致的死亡不断减少，而动脉粥样硬化疾病导致的死亡迅速增多，目前已成为全球人口死亡的首位原因。 动脉粥样硬化是心肌梗死和脑梗死等心血管事件发病的共同基础。从生物化学的角度推测，动脉粥样硬化的发病机制可能是由于动脉粥样硬化脂质浸润学说，动脉粥样硬化脂质浸润学说的提出是因为研究者看到斑块中的脂质沉积,认为这是血液中脂质水平增高而渗透到血管壁内所致。其包含以下3个过程： ①脉内皮下脂质颗粒的蓄积与修饰：动脉粥样硬化的起始步骤目前还存在争议。 动物实验显示，给与富含胆固醇和饱和脂肪酸的饮食，动脉内皮下很快就会出现以LDL为主的脂质颗粒的蓄积，这些脂质颗粒与内膜下蛋白多糖结合并有聚集的倾向，易发生脂质颗粒蓄积的部位与随后发生动脉粥样硬化的部位是一致的。许多因素可导致内皮损伤而使其对脂质颗粒的通透性增加，可明显加LDL 颗粒的沉积速度。而影响LDL颗粒沉积速度更重要的因素是血浆LDL的浓度，浓度越高沉积速度越快，就越容易发生动脉粥样硬化,而动物实验显示如LDL-C ＜80mg/mL，则较难诱导动脉粥样硬化的产生。动脉内皮下LDL等脂质颗粒蓄积是动脉粥样硬化发生的必备条件。 过多沉积的LDL等脂质颗粒需要依赖巨噬细胞的吞噬而清除，内皮下LDL首先需要进行化学修饰以区别于血液中正常运行的LDL，方便巨噬细胞的识别。脂质颗粒与蛋白多糖的结合使其更容易被氧化或其它化学修饰，而LDL的氧化修饰被认为是动脉粥样硬化发生的重要步骤。早期内皮细胞产生的还原型辅酶II 氧化酶等参与LDL的氧化，随病变进展迁移至内膜下的巨噬细胞和平滑肌细胞产生的脂质加氧酶(LOs)、髓过氧化物酶(MPO)等也参与脂质颗粒的氧化。
动脉粥样硬化 【病因和发病情况】2 【发病机制】3 【病理解剖和病理生理】4 【诊断和鉴别诊断】8 【预后】8 【防治】9 动脉粥样硬化（atherosclerosis）是一组称为动脉硬化的血管病中最常见、最重要的一种。各种动脉硬化的共同特点是动脉管壁增厚变硬、失去弹性和管腔缩小。动脉粥样硬化的特点是受累动脉的病变从膜开始，先后有多种病变合并存在，包括局部有脂质和复合糖类积聚、纤维组织增生和钙质沉着形成斑块，并有动脉中层的逐渐退变，继发性病变尚有斑块出血、斑块破裂及局部血栓形成（称为粥样硬化一血栓形成，atherosclerosis-thrombosis）。现代细胞和分子生物学技术显示动脉粥样硬化病变具有巨噬细胞游移、平滑肌细胞增生；大量胶原纤维、弹力纤维和蛋白多糖等结缔组织基质形成；以及细胞、外脂质积聚的特点。由于在动脉膜积聚的脂质外观呈黄色粥样，因此称为动脉粥样硬化。 其他常见的动脉硬化类型还有小动脉硬化（arteriolosclerosis）和动脉中层硬化（Monckeberg arteriosclerosis）。前者是小型动脉弥漫性增生性病变，主要发生在高血压患者。后者多累及中型动脉，常见于四肢动脉，尤其是下肢动脉，在管壁中层有广泛钙沉积，除非合并粥样硬化，多不产生明显症状，其临床意义不大。 鉴于动脉粥样硬化虽仅是动脉硬化的一种类型，但因临床上多见且意义重大，因此习惯上简称之“动脉硬化”多指动脉粥样硬化。
【病因和发病情况】 本病病因尚未完全确定，对常见的冠状动脉粥样硬化所进行的广泛而深入的研究表明，本病是多病因的疾病，即多种因素作用于不同环节所致，这些因素称为危险因素（risk factor）。主要的危险因素为： （一）年龄、性别 本病临床上多见于40岁以上的中、老年人，49岁以后进展较快，但在一些青壮年人甚至儿童的尸检中，也曾发现他们的动脉有早期的粥样硬化病变，提示这时病变已开始。近年来，临床发病年龄有年轻化趋势。男性与女性相比，女性发病率较低，但在更年期后发病率增加。年龄和性别属于不可改变的危险因素。 （二）血脂异常 脂质代异常是动脉粥样硬化最重要的危险因素。总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL，特别是氧化的低密度脂蛋白）或极低密度脂蛋白（very low density lipoprotein，VLDL）增高，相应的载脂蛋白B（ApoB）增高；高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）减低，载脂蛋白A（apoprotein A，ApoA）降低都被认为是危险因素。此外脂蛋白（a）[Lp（a）]增高也可能是独立的危险因素。在临床实践中，以TC及LDL增高最受关注。 （三）高血压 血压增高与本病关系密切。60％～70％的冠状动脉粥样硬化患者有高血压，高血压患者患本病较血压正常者高3～4倍。收缩压和舒压增高都与本病密切相关。 （四）吸烟 吸烟者与不吸烟者比较，本病的发病率和病死率增高2～6倍，且与每日吸烟的支
动脉粥样硬化得病理改变 首都医科大学陈瑞芬 一、概述 心血管系统疾病就是当今严重威胁人类健康常见得重要疾病。在我国与欧美等一些发达国家, 心血管系统疾病得发病率与死亡率均居第一位。 动脉硬化症就是一组动脉疾病得统称,指动脉壁增厚、硬化、弹性减退,这些疾病包括:动脉粥样硬化症、动脉中膜钙化以及细动脉硬化症。动脉粥样硬化就是指管壁表面得内膜柱出现大小不等得动脉粥样硬化斑块细动脉硬化,主要表现在细动脉出现玻璃样变。动脉中层钙化在我国较少见,病变主要发生在肌型动脉,以中层钙化为特征,常见于老年人。细动脉硬化症常见于高血压。 动脉粥样硬化 (atherosclerosis AS) 就是心血管系统疾病中最常见得疾病 , 主要累及大、中动脉。我国 AS 发病率呈上升趋势 , 多见于中、老年人 , 以 40 ～ 50 岁发展最快。 二、动脉粥样硬化病因发病 动脉粥样硬化病因发病危险因素包括以下方面: (一)高脂血症 高脂血症就是指血浆总胆固醇 (TC) 、甘油三酯 (TG) 得异常增高。胆固醇在血浆中主要表现为血浆低密度脂蛋白 (LDL)、极低密度脂蛋白 (VLDL)以及高密度脂蛋白(HDL、好胆固醇),LDL、VLDL(坏胆固醇)得水平持续升高与 AS 得发病率呈正相关,高密度脂蛋白(HDL、好胆固醇) 水平得降低与 AS 得发病率呈正相关,LDL与VLDL就是判断AS与冠心病得最重要指标。 研究发现:LDL被动脉壁细胞氧化修饰后具有促进动脉斑块形成得作用,氧化得LDL就是最重要得致动脉粥样硬化因子,就是损伤内皮细胞与平滑肌细胞得主要因子,氧化得LDL 不能被正常LDL受体识别,而易被巨噬细胞得清道夫受体识别,而快速被吞噬、摄取,促进巨噬细胞形成泡沫细胞。HDL可运载血中胆固醇到肝脏,因而可以防止胆固醇在血管壁得沉积。
动脉粥样硬化早期诊断及预测 关键词：心血管疾病动脉粥样硬化早期诊断 当冠脉狭窄到一定程度影响正常心肌灌注时才表现出临床症状，可能管腔狭窄程度已经超过60%～70%了，患者可以没有任何症状。而管腔继续狭窄并表现为心绞痛甚至心肌梗死等的症状可能不需要很长的时间。另外，动脉粥样硬化（ＡＳ）后血管重塑；冠脉病变的狭窄程度与严重程度不直接相关：多数心血管事件是在易损斑块（斑块破裂、溃疡、出血、糜烂）基础上伴有急性血栓形成，与管腔的狭窄程度没有直接关系；以上各种原因使得动脉粥样硬化的早期诊断和治疗较困难。除了管腔狭窄程度，局部ＡＳ的稳定性对急性冠脉综合征的诊断意义更大。易损斑块的检测具有更重要的临床意义。目前，心血管疾病诊治的重点在于发现和治疗心血管管腔狭窄，如血管介入治疗已成为解除由于粥样硬化性动脉管腔堵塞的直接和起效快速的方法之一，但忽视了病变的关键——血管壁。随着对心血管病变的深入研究，逐渐认识到是血管壁的病变而不是管腔病变才是各种心脑血管病事件发生发展的基础，动脉僵硬度（弹性）的改变早于结构改变。早期发现后干预亚临床期血管病变的进展是延缓和控制心脑血管事件的根本措施。因此，动脉粥样硬化的早期诊断就显的相当重要。目前临床上遇到的无论是猝死、心肌梗死、还是脑卒中患者，都是动脉粥样硬化性疾病的“终末期”人群。随着动脉粥样硬化性疾病临床防治重心的前移，人们开始重视动脉粥样硬化临床前期病变（Preclinical Atherosclerosis，PCA）的研究。PCA通常是指已有动脉硬化证据，而尚无重要动脉血管（如冠状动脉、脑动脉、肾动脉以及外周动脉）严重粥样硬化狭窄而导致明确临床症状的情况，也有人称为亚临床动脉粥样硬化病变（Subclinical Atherosclerosis）。如何在高血压、血脂异常、肥胖、糖尿病以及吸烟等传统危险因素上，通过一些无创或者微创的方法加强识别动脉粥样硬化性疾病患者，在他们发展为“终末期”患者之前，采取有效措施进行干预，无论对于群体社会疾病负担的减轻还是个体心血管事件风险的减少都具有重要意义。 ＡＳ是一种有局部表现的全身系统性疾病。颈动脉和周围动脉一些易检测部位的动脉斑块可间接反应全身ＡＳ情况。周围动脉硬化疾病已经被列为冠心病的等危症，它本身就是个窗口，早期诊断不仅可以检出外周动脉疾病，还对冠心病，脑血管病都有重要的检出意义。早期诊断意义是早期发现和早期干预，周围动脉硬化疾病的病理基础和心脑血管病相同，早期干预对减缓全身动脉硬化的危害有重要意义。近年来，血管结构与功能的检测技术迅速发展，一些能早期发现动脉壁异常的无创性检测方法已经具有临床应用价值。目前无创动脉硬化的检测主要包括以下两个部分，即对动脉功能和结构的评估。动脉功能检测的方法主要包括以下三种：(1)动脉的脉搏波传导速度（Pulse Wave Velocity, PWV）；(2)通过进行脉搏波波形分析（Pulse contour analysis），计算反射波增强指数（Augumentation Index，AI）； (3)使用超声成像手段，直接检测某个特定动脉管壁的可扩张性和顺应性（Compliance）。动脉结构检测主要有以下二种方法：(1)使用超声、EBCT、螺旋CT和MRI等影像学手段，检测某个动脉的管壁内中膜厚度（Intima-Media Thickness, IMT）、粥样斑块形成情况以及冠状动脉钙化积分等；(2)踝臂血压比值，即Ankle-Brachial Index（ABI），评估下肢动脉血管的开放情况。此外，各种生物标记物如血同型半胱氨酸、脂蛋白a（LP（a））、tPA、PAI－1、纤维蛋白原、微量白蛋白尿和Ｃ反应蛋白（CRP）等和内皮功能的检测，也有助于诊断动脉血管结构和功能病变。 1 脉搏波传导速度（PWV）心脏将血液搏动性地射入主动脉，主动脉壁产生脉搏压力波，并以一定的速度沿血管壁向外周血管传导，这种脉搏压力波在动脉壁的传导速度叫脉搏波传导速度（PWV）。PWV与动脉壁的生物力学特性、血管的几何特性及血液的密度等因素有一定的关系，其大小是反映动脉僵硬度的早期敏感指标，数值愈大，表示血管壁愈
ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．０３７６－２４９１．２０１４．４７．００１ 基金项目：北京市科委重大项目（Ｄ１１１１０７００３１１１００６）；神经内科国家临床重点专科项目资助 作者单位：１０００５３北京，首都医科大学宣武医院神经内科北京脑重大疾病研究院 通信作者：武剑，Ｅｍａｉｌ：ｗｊｘｒ＠ｙａｈｏｏ．ｃｏｍ?专家论坛? 推动不同层级医疗机构脑动脉粥样硬化识别技术及规范诊断 ———《脑动脉粥样硬化筛查与诊断规范（２０１４版）》解读武剑 我国脑卒中发病率每年上升８．７％，全球范围来看，高于世界平均水平，呈现出高发病率、高致残率、高病死率、高复发率的特点。脑卒中改变着患者的生活，给其家庭和社会带来沉重的负担。鉴于超过７６％的卒中为首次发作，有效的预防措施乃是降低卒中负担的最佳方式［１］。脑动脉粥样硬化可分为颅内动脉粥样硬化和颅外动脉粥样硬化，是全球范围内脑卒中的重要病因［２］，尤其在中国和亚洲人群中更为突出。在中国，３３％～５０％的脑卒中和短暂性脑缺血发作存在症状性脑动脉粥样硬化性颅内动脉狭窄［３－４］。脑动脉粥样硬化的筛查有助于其早期诊断，进而提高脑动脉粥样硬化性脑卒中的预警和防治水平［５］，为首次卒中发作提供有效的预防措施，从而减低我国脑卒中的发病率和致残率。 为了在北京市范围内建立脑动脉粥样硬化的早期识别体系，对脑动脉粥样硬化性脑卒中高危人群进行合理有效的筛查，规范脑动脉粥样硬化的评估诊断标准，由北京市科学技术委员会（以下简称北京市科委）建议，北京市脑卒中诊疗质量控制与改进中心执行，质控中心执行主任首都医科大学宣武医院神经内科武剑主任组织团队成员及多家医疗机构多学科领域的专家学者共同制定了《脑动脉粥样硬化筛查与诊断规范（２０１４版）》（以下简称《规范２０１４版》）［６－７］。自《规范２０１４版》起草工作启动开始，经历了多次讨论，总结了已经明确的脑动脉粥样硬化危险因素，整理了合理的筛查方法与策略，对规范的框架结构、重点内容和表述方法都进行了数次全面的修改，最终制定出脑动脉粥样硬化的评估与诊断标准。基于北京市科委的课题项目“缺血性脑卒中早期识别及预警”的子课题“北京市不同层级医疗机构脑动脉粥样硬化识别技术及规范研究”，《规范２０１４版》分为２个版本，分别适用于北京市基层医院（社区医院及体检机构）和北京市综合医院（二级及三级医疗机构）。 《规范２０１４版》的内容主要包括了以下几点：（１）明确了《规范２０１４版》的适用范围。（２）定义了脑动脉粥样硬化、脑动脉粥样硬化的危险因素及脑动脉粥样硬化风险人群。（３）提出了脑动脉粥样硬化的筛查策略及筛查方法。（４）制定了脑动脉粥样硬化的评估诊断标准和脑动脉粥样硬化性脑卒中的风险分层原则。（５）对筛查结果提出了建议。其中脑动脉粥样硬化的定义、危险因素及风险人群的识别同时适用于北京市不同层级医疗机构。综合医院版在筛查方法中增加了影像学检查，且颈动脉超声检查要求细致化，均有助于诊断的准确性。因此，在诊断标准和风险分层方面较基层医院版丰富，并增加了脑动脉粥样硬化程度分级标准。 《规范２０１４版》总结并提出了十个常见的、公认的且经流行病学研究证实的危险因素：包括脂代谢异常、高血压、糖尿病（血糖异常）、吸烟（或烟雾暴露）、遗传因素、年龄、大量饮酒、肥胖症及不良饮食习惯、缺乏规律运动、高同型半胱氨酸。需要注意的是，脑动脉粥样硬化的危险因素，有别于脑卒中的危险因素。筛查时需详细记录并重视患者的危险因素，对于可干预的危险因素进行适当的监测及控制。对于脑动脉粥样硬化风险人群，需详细询问并记录患者的临床症状，如存在脑卒中症状有助于风险人群的识别。除一般体格检查外需要进行神经科查体，或至少有神经科基础知识的专业医师参与，查体时需要重视眼底检查及颈动脉听诊。北京市综合医院可根据需要进行计算机断层成像血管造影（ＣＴＡ）、磁共振血管造影（ＭＲＡ）、数字减影成像（ＤＳＡ）、ＭＲＩ高分辨颅内／外血管壁成像等检查。
动脉粥样硬化的形成和心血管事件发生的机制安徽理工大学附属医院李枫动脉粥样硬化是一种古老的疾病，500年前埃及木乃伊的动脉中就已发现粥样硬化性病变。而人类认识动脉粥样是一种疾病并对其发病机制进行相关研究也有100余年的历史。随着社会的发展和生活水平的提高，感染性疾病所导致的死亡不断减少，而动脉粥样硬化疾病导致的死亡迅速增多，目前已成为全球人口死亡的首位原因。 血管不只是一个简单的解剖学管道，而是有着复杂功能的器官。早在100年 前，Virchow等就认识到血管内皮细胞参与了动脉粥样硬化的发生，并认为动脉粥 样硬化是一种增生性疾病，而Rokitanshy等学者认为粥样斑块是血栓吸收和修复的结果。后来人们用髙脂饮食喂养动物诱发出动脉粥样硬化，并认识到胆固醇尤其 是低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)参与了动脉粥样硬化的形成。近来人们发现有诸多炎症因子参与其疾病过程，并认为动脉粥样硬化实质上是一种慢性炎症性疾病。对动脉粥样硬化病变认识上的进步可能带来防治上的突破。 动脉粥样硬化是心肌梗死和脑梗死等心血管事件发病的共同基础。其发病机制的研究上有几个重要学说，从不同层面反映了动脉粥样硬化的发病基础。 1动脉粥样硬化的发病机制 1.1 动脉粥样硬化脂质浸润学说 动脉粥样硬化脂质浸润学说的提出是因为研究者看到斑块中的脂质沉积，认为 这是血液中脂质水平增高而渗透到血管壁内所致。其包含以下3个过程： ①动脉内皮下脂质颗粒的蓄积与修饰 动脉粥样硬化的起始步骤目前还存在争议。动物实验显示，给与富含胆固醇和饱和脂肪酸的饮食，动脉内皮下很快就会出现以LDL为主的脂质颗粒的蓄积，这些 脂质颗粒与内膜下蛋白多糖结合并有聚集的倾向，易发生脂质颗粒蓄积的部位与随后发生动脉粥样硬化的部位是一致的。许多因素可导致内皮损伤而使其对脂质颗粒的通透性增加，可明显加快LDL颗粒的沉积速度。而影响LDL颗粒沉积速度更重要的因素是血浆LDL 的浓度，浓度越高沉积速度越快，就越容易发生动脉粥样硬化,而动物实验显示如果LDL-C v 80mg/mL则较难诱导动脉粥样硬化的产生。动脉内皮下LDL等脂质颗粒的蓄积是动脉粥样硬化发生的必备条件。 过多沉积的LDL等脂质颗粒需要依赖巨噬细胞的吞噬而清除，内皮下LDL首先需 要进行化学修饰以区别于血液中正常运行的LDL方便巨噬细胞的识别。脂质颗粒 与蛋白多糖的结合使其更容易被氧化或其它化学修饰，而LDL的氧化修饰被认为是 动脉粥样硬化发生的重要步骤。早期内皮细胞产生的还原型辅酶II氧化酶 (NADPH oxidases)等参与LDL的氧化，随病变进展迁移至内膜下的巨噬细胞和平滑肌细胞产生的脂质加氧酶(LOs)、髓过氧化物酶(MPO)等也参与脂质颗粒的氧化。 ②单核细胞的粘附与迁移 正常的内皮细胞有抑制血液细胞粘附的能力。但LDL颗粒蓄积部位的内皮细胞 却需要吸引血液中巨噬细胞迁移至病灶部位吞噬和清除沉积的LDL^ 病变部位的内皮细胞等表达P-选择素等促使血液中的单核细胞贴近血管壁以跳跃和滚动的形式行进，随后被内皮细胞等表达的血管细胞粘附分子-1 (VCAM- 1 ) 和细胞间粘附分子-1 (ICAM-1)等固定在病变部位的内皮细胞上。固定在内皮细胞的单核细胞需要接受新的信号以便准确迁移至病灶部位。研究显示，内皮细胞在 氧化LDL等刺激因素的作用下可产生单核细胞趋化蛋白-1 ( MCP-1，而MCP-1能够选择性吸引单核细胞穿越内皮细胞间隙进入内皮下并游至病灶部位。干扰素诱导 蛋白10 (IP-10 )等则参与T-淋巴细胞向病灶部位的趋化和迁移。 ③泡沫细胞的形成 迁移至内皮下的单核细胞随后分化为巨噬细胞，修饰的LDL颗粒在该过程中起
血管内皮与动脉粥样硬化的关系 动脉粥样硬化主要累及大、中型动脉，其病因及发病未完全明了，但已公认高胆固醇、高血压、吸烟等是引起本病的主要危险因素, 其他肥胖、糖尿病、运动不足、紧张状态、高龄、家族病史、脾气暴躁等都有关系。脂质代谢障碍、血客内皮损伤、血小板粘附聚的脂质外观呈黄色粥样，故称为动脉粥样硬化。斑块逐渐扩大，可使动脉管腔进行性狭窄、变硬，引起组织器官的结构和功能性改变。 高血压 高压血流长期冲击动脉壁引起动脉内膜机械性损伤，造成血脂易在动脉壁沉积，形成脂肪斑块并造成动脉硬化狭窄。血压不控制，心肌梗塞发生率约提高２～３倍，脑中风则约４倍。 高脂血症 血中脂肪量过高较易沉积在血管内壁形成斑块，造成动脉硬化狭窄。 糖尿病 糖尿病人的脂肪代谢会出现问题，血液中运送脂肪的蛋白质（称做脂蛋变窄的右冠状动脉白）会产生变性，在运送过程中脂肪容易沉积在血管内壁形成脂肪斑块。 抽烟 香烟中的尼古丁、一氧化碳等会损伤动脉内壁，受伤的动脉内壁会卡住胆固醇，引起血小板堆积形成脂肪斑块。同时，抽烟也会引起冠状动脉收缩痉挛，减少血流量。 缺少运动 运动可以增加高密度脂蛋白，减少低密度脂蛋白，帮忙身体把多余胆固醇从胆道与肠道排出体外，避免过剩胆固醇沉积在血管内壁。此外，运动可以促进血液循环，增加血管弹性，降低血压，消耗过剩热量，使身体脂肪比重减少，肌肉比重增加，而减轻体重。因此缺乏运动的人很容易得到粥状动脉硬化。 肥胖 肥胖或体重过重的人，心脏负荷加重，血脂肪不正常的机率也较高，因而增加粥状动脉硬化风险。肥胖，易促发高血压、糖尿病、高血脂症、胰岛素阻抵抗症候群。 过大压力 人会因为压力而增加肾上腺素的分泌，于是引起血压升高、心跳加快，伤害动脉血管内壁。 家族史 指的是基因上的因素，使某些人早期就发生动脉硬化疾病遗传，其原因仍未明，有的是严重高胆固醇血症，迭积在血液中，进而促发动脉硬化发生。有的是早发性高血压，或是容易发生血栓等。 营养成因 1、动脉硬化的危险因子——胆固醇：大量摄入油腻性食物和富含胆固醇的食物，是动脉硬化发生的主要原因。胆固醇在体内是细胞膜、脑及神经组织的重要成分，与荷尔蒙、维生素D的形成有关，具有特别的生理功能，不可缺少。但如果摄取过量，血清中胆固醇的含量就会超出正常范围，久而久之，就会诱发动脉硬化，危害健康。临床研究发现，血液中胆固醇含量过多，是发生冠状动脉硬化及心脏血管病的重要危险因素之一。 2、油脂饮食与动脉硬化关系密切：日常饮食中，一般都含有一定量的油脂，如果平时喜欢吃肥腻食物而又不注意其他矿物质的摄取，就会使过多油脂沉积于血管壁上，诱发动脉硬化和其他心脏血管病变。 综上分析，动脉粥样硬化的成因有很多，各成因之间相互联系相互影响最后都涉及到了对血管内皮的的损伤变性。
陈家桥社区卫生服务中心公卫科 三季度业务学习测试题 姓名：得分： 一、多选题24分 1．在临床实践中，引起动脉粥样硬化危险因素中，（AC ）增高最受关注。A．TC B.TG C.LDL-C D.HDL-C 2．吸烟可导致（ABCD ）。 A．血小板易在动脉壁黏附聚集 B．降低血中HDL-C原蛋白量C．血清TC 升高 D．冠状动脉痉挛和心肌受损 3. 动脉粥样硬化的危险因素有（ABC ） A.A型性格 B.口服避孕药 C.高热量、高脂饮食 D.过度运动 4.动脉粥样硬化的病理变化主要累及（BCD ） A肺动脉B主动脉 C 冠状动脉D脑动脉 5.颅脑动脉粥样硬化可导致（ABCD ） A脑供血不足B脑栓塞C脑萎缩D血管性痴呆 6.下肢动脉粥样硬化可引起（ABCD） A下肢发凉B下肢麻木C足背动脉搏动消失D下肢坏疽 7.为防治动脉粥样硬化，可进行适当体力活动，活动应遵循以下原则（ABCD ）。A根据身体情况定活动量B根据体力活动习惯定活动方式C不过多增加心脏负担D以不引起不适感觉为宜 8.心绞痛发作的诱因有（ACD ） A情绪激动B劳累之后C寒冷D吸烟 9.心绞痛疼痛的部位主要是（BCD ） A心脏B胸骨后C左肩D左臂内侧 10.心绞痛缓解方式有（BD ） A降血脂B含服硝酸甘油C补充血容量D消除诱因 11.不稳定型心绞痛较稳定型心绞痛（ABD ） A疼痛持续时间更长B诱发疼痛的体力活动阈值降低C含服硝酸甘油缓解D放射至新的部位
12.冠心病分为两大类，其中慢性冠脉病，也称慢性心肌缺血综合征，包括（ABC ）A稳定型心绞痛B缺血性心肌病C隐匿性冠心病D冠心病猝死 13.急性冠脉综合征，包括（ABCD ） A.不稳定型心绞痛 B.非ST段抬高型心肌梗死 C.ST段抬高型心肌梗死 D.静息型心绞痛 二、填空题60分 1.动脉粥样硬化时，在动脉内膜积聚的（脂质）外观呈黄色粥样，因此称为动脉粥样硬化。 2. 动脉粥样硬化女性发病率较低，因为（雌激素）有抗动脉粥样硬化的作用，故女性在（绝经期）后该病发病率迅速增加。 3. （脂质代谢异常）是动脉粥样硬化最重要的危险因素。 4．家族中有在年龄（<50 ）岁时患动脉粥样硬化者，其近亲得病的机会可5倍于无这种情况的家族。 5. 正常动脉壁由（内膜）、（中膜）、（外膜）三层构成。 6.在冠心病的辅助检查中，（冠状动脉造影）能提供详细的血管相关信息，帮助指导治疗并评价预后。 7. 当冠脉血流量不能满足心肌代谢需要，就可引起心肌缺血缺氧，急剧的、暂时的缺血缺氧引起（心绞痛），持续的、严重的心肌缺血可引起（心肌梗死）。 8.富含维生素C的食物有（）、（）、（）等。 9.含动物脂肪和胆固醇较高的食物有（）（）、（）、（）（）（）、（）、（）等。 10.低动物性脂肪的食物有（）（）（）、（）、（）等。 11.血脂异常患者，经饮食调节和体力活动（3）个月后，未达到目标水平者，应选用降脂药物。 12.阿斯匹林是抗血小板黏附和聚集的药物，能防止（血栓）形成。 13..稳定性心绞痛持续时间很少超过（30）分钟。 三、判断题16分 1.动脉粥样硬化是一组称为动脉硬化的血管病中最常见、最重要的一种，习惯上简称之“动
动脉粥样硬化的发病机制 动脉粥样硬化是一种慢性动脉疾病，可引起冠心病和脑梗塞。对动脉粥样硬化的病因和发病机制的了解，进展仍然较慢。其主要原因是动脉粥样硬化的病因复杂，病变发展缓慢且在早期无症状。故研究中所能得到的人体数据多是横断面的，难以肯定其因果关系；多种动物模型的动脉粥样硬化病变又都是“速成”的。尽管近年来有了遗传性高脂血兔的模型，但在动物模型中，仍难观察到类似人的多年来自然形成病变时那种细微而重要的变化。近年来，虽然很多实验室用了细胞培养等技术，但也与在体的情况有一定差距。临床和流行病学多年来随访观察所用的指标为急性心肌梗塞或猝死发生率，这类指标的影响因素极为复杂，不易确切地推测到动脉粥样硬化的程度。目前尚缺乏无创地、能比较准确地重复测量动脉壁(特别是冠状动脉及脑动脉)粥样硬化病变程度的可靠方法，因而对诸多危险因子的确定也是根据其并发病的症状或体征，而不是根据粥样硬化的程度。在动脉粥样硬化的研究中，过去多是对危险因子(特别是高脂血症、高血压)、人体尸检材料或动物模型动脉粥样硬化的形态以及生物化学等进行研究，后来才逐渐转向对动脉壁的有关细胞成分(皮、平滑肌及单核／巨噬细胞)和细胞因子、生长因子及其受体的细胞和分子生物学方面的研究。近年来这方面的研究发展迅速。 为便于理解，下面简要复习一下正常动脉壁的基本结构、功能、动脉粥样硬化病变分类，然后简述动脉粥样硬化的病因学说和病变形成的机制。 一、正常动脉壁的主要结构与功能 正常动脉 (肌型和弹力型)壁从形态上可清楚地分为三层，即膜、中膜及外膜。 (一)膜 膜位于动脉腔面，包括一连续的单层皮细胞(EC)与其下一层断续的弹力纤维称弹力膜。在皮与弹力膜之间，有结缔组织(胶原、弹性蛋白、细胞外基质)和平滑肌细胞(SMC，小儿偶有)。随着年龄的增长，其基质和SMC渐增，膜变厚。膜并非仅为循环血液与动脉壁之间的屏障。EC的代十分活跃，它参与血液-血管壁的许多重要生理功能，包括凝血、纤溶、血小板粘附和聚集、白细胞粘附和迁移，以及通过其合成与分泌的多肽、糖蛋白或直接的细胞间信息交流，调控动脉壁平滑肌细胞的功能(如增殖，舒和收缩)。现将其与动脉粥样硬化密切有关者简述如下。 1．在动脉腔面形成“非血栓表面”。已知主要由于膜上的硫酸乙酰肝素蛋白聚糖(HSPG)和前列环素(PGI 2 )能抑制血小板的粘附和聚集。前者还能加速抗凝血酶Ⅲ对凝血酶的灭活作用以及EC表面的thrombospondin与凝血酶结合后，激活C蛋白；后者再与EC合成的S蛋白，形成复合物，灭活血液中某些凝血因子，从而防止血小板、单核细胞等在血管腔面粘附和血栓的形成； 2．合成和分泌与凝血有关的因子。如Ⅷ因子复合物，介导血小板粘附于膜损伤处，参与止血作用。
动脉粥样硬化发病机制 动脉粥样硬化的发生发展机制目前仍不能全面解释,但经过多年的研究和探索主要形成了以下几种学说，脂代谢紊乱学说、内皮损伤学说、炎症反应学说、壁面切应力以及肠道微生物菌群失调等，这些学说从不同角度阐述了动脉粥样硬化的发生过程。 1、脂质代谢紊乱学说 高血脂作为AS的始动因素一直是相关研究的热点。流行病学资料提示，血清胆固醇水平的升高与AS的发生呈正相关。在高血脂状态下血浆低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）浓度升高，携带大量胆固醇的LDL-C 在血管内膜沉积，并通过巨噬细胞膜上的低密度脂蛋白受体（LDL-Ｒ）携带胆固醇进入细胞内。同时血液中及血管内膜下低密度脂蛋白（LDL）经过氧化修饰后形成氧化型低密度脂蛋白（Ox-LDL），其对单核巨噬细胞表面的清道夫受体（如: CD36，SＲ-A，LOX1）具有极强的亲和力，导致Ox-LDL 被迅速捕捉并被吞噬。然而Ox-LDL 对巨噬细胞具有极强的毒害作用，可以刺激单核巨噬细胞的快速激活增殖聚集退化，然后凋亡为泡沫细胞，这些泡沫细胞的大量聚集便形成了As 的脂质斑块。此外，Ox-LDL 通过与血管内皮细胞LOX1 结合导致细胞内信号紊乱并引起内皮细胞功能障碍。Ox-LDL还能促进血管平滑肌细胞不断增殖并向外迁移在血管内壁形成斑块。从脂代谢紊乱学说的病变过程中可以看出，血管内皮功能受损和氧化应激是动脉粥样硬化发生的重要环节。同时对于AS 动物模型的诱导当前国内外使用最多的方法是饲喂高脂高胆固醇饲料促使脂代谢紊乱。 2、内皮损伤学说 在正常情况下动脉血管内膜是调节组织与血液进行物质交换的重要屏障。由于多种因素（如: 机械性，免疫性，LDL，病毒等）刺激内皮细胞使其受到严重损伤导致其发生功能紊乱与剥落，进而改变内膜的完整性与通透性。血液中的脂质会大量沉积于受损内膜处，促使平滑肌细胞和单核细胞进入内膜并大量吞噬脂质形成泡沫细胞，泡沫细胞的不断累积便形成脂肪斑块。同时内皮细胞的凋亡与脱落促使血液中血小板大量粘附与聚集，功能紊乱的内皮细胞、巨噬细胞、血小板分泌产生大量生长因子和多种血管活性物质刺激中膜平滑肌细胞不断增生并进入内膜，同时导致血管壁产生收缩。其结果是脂肪斑块不断增大，同时管腔在不断缩小，进而导致AS 病变的形成。 3、炎症反应学说 As 并不是单纯的脂质在血管壁沉积性疾病，而是一个慢性低度炎症反应的过程，氧化应激过程贯穿于动脉粥样硬化的整个过程。某些脂类如溶血磷脂、氧固醇等作为信号分子与细胞的受体结合后可激活特定基因表达，生成许多促进炎性反应的细胞因子。在动脉粥样硬化病变过程中，血管内膜功能受损，导致ICAM1、M-CSF、MCP1、VCAM1、MMP 等细胞因子和炎性因子的表达明显增加，促进单核细胞与内皮细胞粘附、迁移进入内膜并吞噬Ox-LDL 形成泡沫细胞，促使中层平滑肌细胞增殖并向内膜方向迁移摄取脂质形成泡沫细胞。随着动脉粥样硬化的进展，炎性细胞和吞噬了Ox-LDL 的巨噬细胞增多，并产生肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素8（IL-8）、白介素1（IL-1）等多种重要的炎性因子进一步加剧动脉粥样硬化的发生与发展。C 反应蛋白（CＲP）是一种急性炎症反应物质，在临床研究中常作为全身炎症反应的敏感指标，同时研究证明CＲP 是动脉硬化心血管事件的独立危险因子，对于心血管疾病预测的价值超过LDL-C 及一些传统的心血管预测因子。而CＲP 不仅是炎症标志物也是一种炎症促进因子，直接参与动脉硬化斑块的形成与聚集，促使炎症反应放大。综上所述，炎症反应可能是众多危险因素致Ａｓ的共同通路，这为Ａｓ新的防治策略——以炎症机制的不同环节为靶向研发新的抗炎药物、用于Ａｓ性疾病的治疗提供了理论基础。 4、壁面切应力
动脉粥样硬化 引言 心血管系统部分病理考题较简单，以识记为主，每年考题大都类似，动脉粥样硬化章节需重点把握病理变化。 考纲要求 掌握动脉粥样硬化的病因、发病机制及基本病理变化，动脉粥样硬化所引起的各脏器的病理改变和后果 历年真题 2014 与动脉粥样斑块表面的纤维帽形成关系密切的细胞是 A 平滑肌细胞 B 内皮细胞 C 成纤维细胞 D 单核细胞 答案：A 知识点解析 1. 定义 动脉粥样硬化以血管内膜形成粥瘤或纤维斑块为特征，主要累及大动脉和中等动脉，引起相应器官缺血性改变。 2. 病因（1996,2007） （1）高脂血症：血浆中总胆固醇和甘油三酯异常增高，LDL 和VLDL 增高及HDL 降低与AS 发病率正相关。 （2）高血压：血流对血管壁冲击引起血管内皮损伤。 （3）吸烟：是心梗主要的独立危险因子。由于CO 使血管内皮缺氧性损伤，同时LDL 易于氧化。 （4）致继发性高脂血症疾病：糖尿病，高胰岛素血症，甲减，肾病综合征。 （5）遗传 （6）性别与年龄：女性雌激素作用
（7）代谢综合征 3. 发病机制（1997,2000,2007） （1）脂质渗入学说 （2）损伤应答反应学说： LDL 通过内皮细胞渗入内皮下间隙，单核细胞迁入内膜，ox-LDL 与巨噬细胞表面受体结合形成巨噬细胞源性泡沫细胞； 动脉中膜的SMC 迁入内膜，吞噬脂质形成肌源性泡沫细胞，SMC 增生迁移，合成细胞外基质，形成纤维帽，ox-LDL 使泡沫细胞坏死崩解，形成粥糜样坏死物，粥样斑块形成。 （3）动脉SMC 作用 （4）慢性炎症学说 4. 病理变化（1990,1991,1992,1993,1996,2004,2005,2011,2012,2014,2015,2016,2017） （1）基本病理变化 （A）脂纹：是AS 肉眼可见的最早病变，肉眼观为点状或条纹状黄色不隆起或微隆起于内膜的病灶，常见于主动脉后壁及其分支开口处；光镜下，病灶处内膜下有大量泡沫细胞聚集。泡沫细胞体积大，圆形或椭圆形，胞质内有小空泡，来源于巨噬细胞和SMC，苏丹III 染色橘黄（红）色，为脂质成分。 （B）纤维斑块：由脂纹发展来，肉眼观，内膜表面散在不规则隆起斑块，颜色浅黄，灰黄和瓷白，光镜下，病灶表面一层纤维帽，由大量胶原纤维，蛋白聚糖及散在的SMA 组成，纤维帽下可见数量不等泡沫细胞，SMC，细胞外基质和炎症细胞。 （C）粥样斑块（粥瘤）：纤维斑块深层细胞的坏死发展而来，肉眼观，内膜表面可见明显灰黄色斑块，光镜下，纤维帽之下有大量不定形坏死崩解产物，胆固醇结晶，钙盐沉积，斑块底部和边缘出现肉芽组织，少量淋巴细胞和泡沫细胞，中膜因斑块压迫，SMC 萎缩，弹力纤维破坏而变薄。 （D）继发性病变：斑块内出血，斑块破裂，血栓形成，钙化，动脉瘤形成，血管腔狭窄。（2）主要动脉病理变化 （A）主动脉：好发于主动脉后壁及其分支开口处，腹主动脉病变最严重。不引起明显症状，但可导致动脉瘤 （B）冠状动脉：属于中动脉，危害最大，左前降支最多。可导致心梗。 （C）颈动脉和脑动脉：最常见于颈内动脉起始部，基底动脉，大脑中动脉，Willis 环。可致脑萎缩，痴呆，脑梗死（脑软化），可形成动脉瘤（多在Willis 环出），血压突然升高导致脑
动脉粥样硬化 定义： 动脉粥样硬化（英语：Atherosclerosis），是由于脂肪、血栓、结缔组织和碳酸钙在血管（主要是动脉，但也包括静脉）沉积所造成的一种对人体有害的状态。 病因： ?高脂血症：公认的危险因素，主要是血浆总胆固醇和甘油三酯的增高，其中尤其胆固醇起关键作用； ?高血压：高血压病人易发生，并且早而严重，好发于血管分叉、弯曲处； ?糖尿病、甲状腺功能减退、肾病综合征等使低密度脂蛋白（LDL）升高有关； ?吸烟：吸烟可破坏血管壁，诱导平滑肌细胞（SMC）增生； ?遗传因素：冠心病具有家族聚集现象，约200种基因可能对脂质的摄取、代谢、排泄产生影响。 ?其他：肥胖症、性别（男性）、高龄、病毒感染、饮食结构（比如高热量和高脂肪的食物；如肉類或油炸食物）被确定为动脉硬化的可能因素 病理： 动脉硬化的特征是动脉的慢性退化及动脉壁的逐渐变化。由于结缔组织的增长、细胞内外胆固醇、脂肪酸以及碳酸钙的沉积、膠原蛋白和蛋白聚糖的聚集动脉壁变硬变厚，动脉变细，整个动脉失去弹性。 除主动脉外，常累及心脏的冠状动脉和脑、肾动脉，可以引起动脉粥样斑块破裂、血栓形成，管腔狭窄至闭塞，从而使有关器官的血液供应发生障碍。 由于动脉硬化过程非常复杂，参加的细胞和组织（上皮细胞、平滑肌、单核细胞、巨噬细胞、血小板）、分子（脂蛋白、生长激素、胆固醇、脂肪、膠原蛋白和细胞因子等）多样，其中关系错综，因此至今为止在医学上没有良好的可以预言动脉硬化的模型和技术。 临床表现： 动脉粥样硬化的症状主要决定于血管病变及受累器官的缺血程度，主动脉粥样硬化常无症状，冠状动脉粥样硬化者，若管径狭窄达75%以上,则可发生心绞痛、心肌梗塞、心律失常，