临床药代动力学基础总结
一、被动转运
1、简单扩散：属于脂溶性扩散。
一、（1）特点：1、从浓度高的一侧转运向浓度低的一侧顺着浓度梯度差通过生物膜。
2、转运过程不消耗能量，不需要载体，各药物之间没有竞争抑制现象，没有饱和性。
3、当生物膜两侧药物浓度达到平衡状态时，转运即停止。
一、影响简单扩散的因素
1、膜两侧的浓度差2药物的脂溶性3药物的解离度：取决于解离常数（Ka）和环境的PH 值
（2）影响简单扩散的因素-Handersoh-hasselbalch公式：-弱酸性药物：
结论：1、酸性药物在酸性环境中，解离少容易跨膜转运达到平衡时，主要分布在碱侧。2、碱性药物在碱性环境中解离少，容易跨膜转运，达到扩散平衡，主要分布在酸侧。
2、膜孔扩散1、滤过或水溶性扩散2、分子量小，分子直径膜孔的水溶性极性或非极性物
质（水、乙醇、尿素、乳酸）借助膜两侧的液体和渗透压差，被水带到低压一侧的过程。
影响因素：膜两侧浓度差。
3、易化扩散分类1经载体的易化扩散2经通道的易化扩散
4、特殊转运
药物体内吸收过程
1吸收：药物从用药部位向血液循环中转运的过程。多数药物的吸收属于被动转运。
影响药物最主要的因素：1、给药途径：经肠给药口服：舌下、直肠、
2、非经肠给药：肌肉注射、皮下注射、静脉注射
吸入、皮肤
一、消化道给药
1、口服给药吸收途径：肠道内吸收-通过毛细血管-肝门静脉-体循环
2、影响因素首关效应：首过效应、第一关卡效应药物在肠粘膜上皮细胞内，肝脏内通过时，
被某些酶灭火代谢，进入体内循环的药物量减少，这一过程成为首关效应或首过消除。
3、药物方面：药物性质、剂型、溶出度在消化道稳定性。
胃肠功能：胃肠道蠕动速度、血流量。
其他：胃内容物、胃肠内PH值，肠道细菌对药物的代谢。
2舌下药：舌下含服，直接吸入体循环，不经过肝门静脉因此无首过消除效应。
3吸入给药：吸入途径：肺泡-肺部毛细血管-体循环
4皮肤给药
二、分布
药物随血液循环进入器官，组织甚至细胞内的过程。
影响因素1药物与血浆蛋白的结合2器官血流量与组织亲和力3体内屏障4体液PH值和药物溶解度
结合性药物分子量变大不易通过生物膜。
药物与血浆蛋白的结合特点：1可逆性2饱和性3竞争性4常用血浆蛋白结婚率来表现
一、体内屏障1血脑屏障分类：1血液-脑脊液2血液-脑组织3脑脊液-脑组织
特点：致密、通透性差2胎盘屏障
药物转化（代谢）过程
三催化转化的酶种类1专一性酶特点：具有专一性（选择性）如乙酰胆碱酯酶-单胺氧化酶2非专一性酶：即肝脏微粒体混合功能酶系统。
存在于肝脏的微粒内，参与多种化合物的转化，与药物的代谢密切相关，因此又称为肝药酶，
其中主要的酶为P450（细胞色素P450）
四排泄
1药物的原形或其代谢产物通过排泄器或分泌器官排出体外的转化过程。
2排泄器：肾、肺胆汁及腺体3排泄方式：被动转运，少数为主动转运。
（一、）肾脏排泄及影响因素1药物脂溶性2尿液PH值与药物溶解度3竞争分泌通道
二、药物通过胆汁排泄途径：肝脏-胆汁-小肠-粪便
药物通过胆汁排泄进入小肠之后又被重吸收称为肝肠循环
三、其他排泄途径乳汁排泄呈弱酸性唾液泪液汗液肺
一时量曲线绘制
健康志愿者给药于给药后不同时间分别取血测量血药浓度。
曲线的绘制：以血药浓度为纵坐标，时间为横坐标。
时量曲线的意义：
1反映了药物在体内的吸收分布，消除规律。
上升相:表示以吸收为主的体内过程。
下降相：表示以分布、代谢、排泄为主的体内过程。
反应药物起效快慢作用的强度（峰浓度高或低）以及维持时间的长短。
生物利用度：血管外给药药物被机体吸收、利用的程度。
-绝对生物利用度=吸收量/给药量
-相对生物利用度=待检药品AUC/标准品AUC
1、一级消除动力学
又称定比消除、恒比消除、线性消除
特点：1消除速率与血药浓度成正比dc/dt=-keC
2消除t1/2(及血浆半衰期)=0.693/k是一个恒定值
3临床上绝大多数药物都按照一级动力学规律进行消除。
2、零级消除动力学
又称定量消除、恒速消除
特点：1、消除速率是一个恒定的值，血药浓度无关，dc/dt=-K，这个恒定速率就是最大消除速率。
一消除t1/2=0.5co/k，是一个随时在变化的值。
一临床上只有少数药物按零级消除动力学进行（苯妥英钠、心得安、苯海拉明、保泰松
乙醇（大于0.05Mg/ml）
四半衰期（t1/2）和连续多次给药的药时曲线。
定义：血药药物浓度下降一半所需的时间。
-t1/2短的药物消除迅速，如青霉素（t1/2=0.5-1h）
-t1/2长的药物消除缓慢，如地高辛（t1/2=33-36h）洋地黄毒甙，因肠肝循环（27%），t1/2长达5-7天。按t1/2间隔给药（多次给药）经过5个t1/2药物消除速度与给药速度达到稳态。五表观分布容积
是理论上或计算所得的表示药物应占有体液的容积（以L或l/kg表示）
-表观分布容积（vd）A/co，A:体内药物总量mg,co：初始血浆药物浓度，mg/l
根据vd值可了解药物在体内分布的情况。
影响药物效应的因素
药物因素：（一）剂量因素（二）剂型，生物利用度（三）给药途径：给药途径不同，改变药物作用。（四）给药时间给药时间间隔及疗程（五）反复用药1耐受性a快速耐受性b交叉耐受性2耐药性
机体因素（一）生理因素年龄、性别、个体差异、a高敏性b低敏性c特异性反应：①药物代谢酶异常②非药物代谢酶异常d 种族e精神因素：安慰剂疗效30-50%
（二）病理因素：1严重肝功能不全2肾功能不全3心衰4营养不良5酸碱平衡失调6电解质紊乱
药物相互作用学
定义：某一药物的作用由于其他药物或化学物的存在而受到干扰，使该药的疗效发生变化或产生药物不良反应。
-药效不良反应产生协同、拮抗。
-药物在体内的相互作用
1、药效学方面：妨碍吸收、竞争血浆蛋白结合，影响生物转化影响药物排泄。
2、药效学方面：协同作用，拮抗作用，无关作用
-药物在体外的相互作用
第二节体内药物的相互作用
一、药物吸收环节的相互作用：1离子的作用：a高价阳离子与四环素的络合b考来烯胺对
酸性分子有很强的亲和力，影响到阿司匹林、地高辛、华法林吸收。
2、PH值的影响：a 酸性药物在酸性环境中解离少，容易跨膜转运，达到扩散平衡时，主要分布在碱侧b碱性药物在碱性环境中解离少，容易跨膜转运，达到扩散平衡时，主要分布在酸侧。
3、食物的影响：1食物中的脂肪含量对脂溶性药物吸收有影响2乙醇、香烟可诱导药物代谢酶3葡萄柚汁对药物代谢酶有抑制作用。
4、吸附作用1、白陶土活性炭能吸附药物减少药物吸收。
5胃肠运动的影响1抗胆碱药，麻醉药、止痛药肾上腺素受体激动剂可减慢。
6消弱肠吸收功能。1新霉素，对氨基水杨酸，环磷酰酶能损害肠粘膜的吸收机能。
7胃肠道内药物代谢酶1奎尼丁可抑制胃肠道内药物代谢酶。
8其他局麻药加肾上腺素
药物分布环节的作用
1药物与白蛋白药结合1血浆白蛋白含量变化影响较少（含量多，不易饱和）
2药物与a酸性糖蛋白结合1含量低（1%白蛋白含量）2丙吡胺、红霉素、阿替洛尔、美沙酮、哌替啶，米帕明，阿米替林、氯丙嗪、泼尼松等在治疗范围内主要与其结合。
3药物与血浆蛋白结合点上的竞争及意义
药物代谢环节的相互作用
1肝微粒酶1存在与肝脏的微粒内，参与多种药物的转化，与药物的代谢密切相关，因此又称为肝药酶，其中主要的酶为P450（细胞色素P450 CYP）
2肝药酶的特点：1个体差异大：先天、年龄、营养状态，机体功能状态，疾病等均可影响其含量及活性3数量有限，对药物的代谢转化有饱和性，经相同途径代谢的药物相互竞争，相互抑制代谢。
3可被药物诱导或抑制
肝药酶的诱导和抑制1肝药酶诱导剂使药酶的数量增加，或活性提高如：苯妥英钠、巴比妥3肝药酶抑制剂，使药酶的数量减少，或活性降低如：氯霉素、异烟肼
四药物排泄环节的相互作用
1改变尿的酸碱度：1酸性药物在酸性尿液中解离少，重吸收多，排泄减少，2碱化尿液增加酸性药物排泄。干扰药物以肾小管分泌
五药物药效学方面的相互作用
1协同作用、相加作用：合用是两药分别作用的代数和。
2增强作用：合用大于两药分别作用的代数和。
3增强作用：1药可使组织或受体对另一药的敏感性增强。2可卡因抑制NA（去甲肾上腺素）的再摄取，使NA/Adr作用增强。
2拮抗作，药理性拮抗1受体激动剂与拮抗剂
2生理性拮:：两个受体诱导激动剂分别作用于生理作用相反的受体。3化学性拮抗：血精蛋白对抗肝素的抗凝作用。4生化性拮抗：拮抗作用通过生化反应而产生，如苯妥英钠的肝药酶诱导作用。
3无关作用
体外药物的相互作用
一、药物配伍禁忌
1各种氨基酸营养液中都不得加入任何药物。
2葡萄糖溶液中不能加入下列药物：氨茶碱、巴比妥类、维生素B12，红霉素氢化可的松、卡那霉素、新生霉素、磺胺药、华法林。
3滴注时间不超过规定时间才可以加入氨苄西林（4h）甲氧西林（8h）
4生理盐水不能加入两性霉素B
药物与赋形剂可发生相互作用
1氢氯噻嗪三种胶囊制剂1聚烯吡酮（PVP）共同论证（生物剂利用度高）2与PVP机械混合（生物利用度提高，产生毒性反应）3不加PVP
2苯妥英钠1硫酸钙变为乳糖（生物利用度提高，产生毒性反应）
老年人用药
一吸收1胃、肠粘膜萎缩-影响吸收。2胃排空慢，肠蠕动减弱-影响吸收速度。
3胃酸分泌减少-影响药物解离度脂溶性。
二分布：1老年人体重减轻，含水量下降，脂肪增加-影响药物分布。1水溶性药物的表观分布容积变小，血药浓度增加。2脂溶性药物的表观分布容积变大，半衰期延长。
2老年人血浆白蛋白量减少，a酸性蛋白增加-药物与血浆蛋白的结合率发生变化。
药物代谢
一、老年人肝重减少（1.6%体重成人2.5%体重）肝血流量减少40-45%肝细胞数量减少，肝
药酶活性降低-药物代谢速度慢，半衰期长如氟西泮，半衰期成人74h，老人160h 故老年人剂量为年轻人的1/2-1/3.
注意：肝功能正常不一定说明肝脏药物代谢能力正常。
四、药物排泄
一、老年人肾脏重量、体积血流量减少，肾单位数量减少，肾小球滤过率，肾小管分泌和重吸收功能降低-药物排泄速度慢，半衰期长。
注意:随年龄增长，肾肌苷清除率会逐年下降，不过由于老年人肌肉萎缩，内源性肌酐生成量减少，故即使血清肌酐水平正常也不能说明肾肌苷清除率正常。
2由于药动学的变化和自稳态调节功能的减弱，老年人对药物的敏感性增加1大脑重量减轻，血流量减少对系统药物敏感性高。2对抗凝药物敏感性高。3对电解质平衡和心血管系统的调节功能减退，故老年人对利尿剂降压药敏感。
3老年人体内B受体数量减少，信号传导能力下降，对B受体阻断剂和激动剂的敏感性下降。
一、镇静催眠药
1成人30-70岁的过程中，苯二氮卓类药物和巴比妥类药物，半衰期延长50-150%（60-70岁）明显。
2与老年人肝肾功能降低，脂肪组织增多有关。
3劳拉西泮、奥沙西泮半衰期变化不大，老年人对此类药物敏感性增高。
4注意老年人共济失调和运动功能损害。
镇痛药
1药物学特征变化明显。2注意本类药物对老年人的呼吸抑制作用。
抗精神病药与抗抑郁药
1老年人对噻嗪类药物敏感，易出现不良反应，如嗜睡、体位性低血压。氟哌啶醇的锥体外系反应较大，不适合此类疾病的老年人。
2锂盐完全经肾排泄，应适当调整剂量，噻嗪类利尿剂可减少锂盐的肾清除率应注意。
3抗抑郁药：应选择5-HT在摄取抑制剂，三环类药选择性抗胆碱作用小的，单胺氧化酶抑制剂不宜选用（已引起体位性低血压、肝毒性）
四治疗老年痴呆症
1多为中枢拟胆碱药物1塔克林（胆碱酯酶抑制剂）可引起恶心、呕吐、严重的肝毒性
2多萘哌齐（胆碱酯酶抑制剂）毒副作用较塔克林轻，但半衰期长70h，与其他药物合用防止不良反应。
五抗高血压药物
1哌唑嗪、卡托普利注意体位性低血压2B受体阻滞剂可能加重老年人哮喘。3噻嗪类利尿剂：应注意是否合并糖尿病、痛风心律失常。4钙拮抗剂最适应。5甲基多巴，可乐定：易引起嗜睡、眩晕、反跳现象。
六强心苷
老年人对此类药物敏感性增高，中毒发生早、急是成年人1-1.5倍
剂量为成年人的1/2-1/4
七抗心律失常药
1奎尼丁、普鲁卡因胺的半衰期随年龄延长，清除率下降。2利多卡因、清除率不变，半衰期随年龄延长。3丙吡胺不宜选用，易引起负性肌力导致心衰。
八抗菌药
B-内酰胺类抗生素、氨基苷类抗生素，氟喹诺酮类半衰期延长毒性增大。2磺胺类药物易导致老年人肾脏损伤。
九抗炎药物
1阿司匹林：消化道症状2一些非甾体类抗炎药物对肾脏又不可逆损伤，应注意肾功。3皮质激素：易造成骨质疏松。
老年人用药一般原则
1在明确诊断的基础上，根据药物的适应症和药物的作用点，正确选择药物。2减少用药种类防止产生不良的相互作用。3严格掌握用药剂量，《中国药典》规定：60岁以上老年人用药量为成人的1/2-2/3或3/4. 4简化用药方法提高服药者的依从性。
妊娠期与哺乳期合理用药
一妊娠期母体药动学特点：1药物吸收a雌激素作用下孕妇胃肠蠕动减慢，胃排空时间延长b妊娠早、中期，胃酸分泌减少，晚期胃酸分泌增多。2药物分布a分布容积：血容量增加35-50%（血浆＞血细胞）体液总量平均增加8L，分布容积加大。B血浆蛋白结婚率下降：血浆蛋白浓度下降，激素占用大量血浆蛋白-作用增强，药物更易穿过脑屏障，胎盘屏障。3药物代谢：肝药酶活性增强。4药物排泄：a肾血流增加25-50%，肾小球滤过率肌酐清除率增加。
注意：晚期孕妇体位对肾血流量影响较大，仰卧位血流量减少，侧卧增加。
（二）药物经胎盘转运
一转运方式：简单扩散、主动转运、胞饮作用、膜孔通道。
2影响因素：a药物因素，脂溶性高，解离度小，分子量小于500，蛋白结合率低的药物易通过胎盘屏障。
胎盘因素：1晚期子宫压迫腹部血管和脐带可使血流量减少，减少药物转运。2感染性疾病合并糖尿病时，可使胎盘通透性增加。3晚期，胎盘绒毛膜厚密度薄，胎盘面积增大，药物较易通过胎盘。4胎盘的降解酶与合成酶；泼尼松通过胎盘失活，地塞米松不被代谢故孕妇疾病可用泼尼松，胎儿疾病可用地塞米松。
三胎儿药动学特点
1药物在胎儿体内的吸收a还可通过半膜进入羊水被胎儿吸收b羊水循环
2药物在胎儿体内的分布a胎儿肝血流量大（40-60%）,药物浓度高b血脑屏障发育不完全c 胎儿血浆蛋白含量少，游离药物浓度高。
3药物在胎儿体内的代谢a缺少肝药酶，对药物代谢能力极低。胎儿体内药物浓度，半衰期比木提高、长。
4药物在胎儿体内的排泄：妊娠11-14周，胎儿肾脏已据排泄功能。但弱加之羊水循环，使药物容易在胎儿体内蓄积。
1979年美国FDA根据药物致畸作用的危险性将药物分为五类：A已证实此药对人类无不良反应最安全。B动物实验显示对胎儿有害，经临床实验未证实，或动物实验无害，但无临床资料。C仅在动物实验证实有致畸或杀死胚胎作用，但未有临床试验证实。D已证实对人类有一定的危害，但在临床上疗效确切，无替代药物，必要时可使用。X以证实对人类胎儿有危害，妊娠期应禁用。
五妊娠期用药原则
1单用药物有效的，避免联合用药2老药疗效肯定的，避免使用新药。3小剂量有效地避免使用大剂量。4尽量避免使用C、D类药
哺乳期合理用药
1大多数药物可随乳汁排出，2分子量小于200，解离度小，脂溶性高的药物易进入乳汁。一般乳汁中药量小于1%母体内一日药量，故乳婴难以从乳汁获取足够药量3母亲在下次哺乳前3-4h吸药，可减少药物对乳婴的影响。
一药物安全性低停用
禁用：抗代谢药，雌激素、孕酮、糖皮质激素、避孕药、碳酸锂、异烟肼、氯霉素、麦角生物碱、甲硝唑
慎用：氨茶碱、氨基糖苷类抗生素、B受体拮抗剂，卡马西平、大剂量阿托品、巴比妥类、分噻嗪类、口服降糖药、乙胺丁醇、利舍平、溴丙胺太林，地西泮，硫脲类，甲状腺素、磺胺类、维生素A、维生素D，华法林、苯妥英钠等。
第二节儿科合理用药
早产儿：未足月分娩，胎龄26-37
新生儿：足月分娩-满月（28日）
婴儿：满月-周岁
幼儿：1-8岁
新生儿药动学特点
（一）药物的吸收一、1口服给药a胃内PH值：新生儿中性，几小时后1-3十天左右，回升至中性，2-3岁稳定值成人水平，故新生儿口服青霉素生物利用度高。B胃排空时间：新生儿胃蠕动无规律，排空时间长，6-8小时后达到成人水平，有利于巴比妥类弱酸性药物吸收。
2胆汁合成与分泌：新生儿胆汁合成与分泌较少，对脂溶性药物乳化能力低，吸收减少。
二胃肠道以外给药
1静脉注射a注射高渗性药物有致高渗血症的危险，进而引起颅内出血和坏死性肠炎。B新生儿糖利用率低，故用10%葡萄糖，过快或持续滴入或用其稀释碳酸氢钠或其它高渗性药物引起高渗血症。C故医师、药师应了解所用的药物的渗透压避免发生短期内大量使用高渗性药物。
2肌肉注射：1新生儿婴儿肌肉未充分发育，血流量少，活动弱-吸收慢2脂溶性药物易吸收注意用弱酸碱盐由于局部PH的原因可洗出沉淀，形成硬结，故不宜大剂量或同一部位多次给药。
3皮下注射1脂肪少、容量少且吸收不良，故不宜使用。
4、1皮肤粘膜给药2皮肤角化层薄，药物易于透过吸收快。3新生儿、婴幼儿的体表面积与体重是成人的2倍，吸收量大。
药物的分布
1、新生儿体液及细胞外液容量大（80,%，50%）1水溶性药物分布容积大，血药浓度降低，
作用减弱2代谢减慢，作用时间长，3细胞内药物浓度高于成年人起效快。
2、新生儿血脑屏障发育不全1在酸中酶缺氧低体温，低血糖和脑鞘膜不完全，脑膜炎的病
理条件下，屏障功能减退。
3、3新生儿脂肪含量低、分布少1脑组织脂肪分布多，导致脂溶性药物分布容积减少，血
药浓度高，易出现药物中毒。
4、血浆蛋白结合率低1新生儿血浆蛋白水平低2药物存在蛋白结合竞争物故磺胺类阿司匹
林、人工合成vitk等高结合率，大亲和力的药物可引起核黄疸。4病理因素：营养不良，肝肾功能异常；新生儿动脉导管未完全关闭，血液PH值降低，药物的结合减少。（三）药物代谢
1新生儿肝脏占体重比重大4%但与代谢有关酶活性低2CPY450对药物的氧化，还原，水解和羟化作用弱，故对磺胺类对乙酰氨基酚、水杨酸盐、强心苷、巴比妥类、可待因、异烟肼的代谢减慢2葡萄糖醛酸转移酶活性仅为成年人1%，3岁才达到成人水平，故对氯霉素、吲哚美辛、水杨酸盐代谢减慢。
（四）药物的排泄
1新生儿肾组织结构为发育完全，按体表面积计算新生儿肾有效血流量仅为成人的40%，肾小球滤过率为成人的30%，半岁作用为成人的70%，1-2岁才接近成人水平。2肾小球的重吸收和分泌能力约7个月达到成人水平，对水、电解质代谢的调节能力差。
小儿用药特有反应
1药物敏感性增强。2高铁血红蛋白血症：新生儿6-磷酸葡萄糖脱氧氢酶和谷苷肽还原酶不足，高铁红血红蛋白还原酶活性低3神经系统毒性反应：血脑屏障发育不完全。4灰婴综合症5生长发育障碍6牙色素沉着
生物药剂学与药物动力学 实验讲义 中药药剂学教研室编写 2006年12月
目录 实验一片剂溶出度试验 (4) 实验二尿药法测定水杨酸钠片剂的生物利用度 (7) 实验三扑热息痛血管外给药的药物动力学研究 (10) 实验四大鼠在体小肠吸收实验 (13) 实验五氨茶碱药物动力学的研究 (15) 生物药剂学与药物动力学实验须知 生物药剂学与药物动力学属于药物临床应用学科的范畴，具有综合性强、应用性强、创新性强等特点。生物药剂学与药物动力学实验是教学的重要组成部分，是理论与实践结合的主要方式之一。通过实验课不仅能印证、巩固和扩展教学内容，还能训练基本操作技能，培养良好的实验作风。 为保证实验课顺利进行，并达到预期的目的，实验中必须做到以下六个方面： 1．预习实验内容通过预习，明确实验目的与要求，对实验内容做到心中有数，并能合理安排实验顺序与时间。要明确每个处方中药物与辅料的用途。 2．遵守实验纪律不迟到，不早退，不旷课，保持实验肃静，未经许可，不得将实验室物品带离实验室。 3．重视药剂卫生进入实验室必须穿整洁的白工作服。先将工作台面擦洗干净再开始做实验。实验过程中应始终注意台面、地面的整洁，各种废弃物应投入指定位置，不能随手乱丢，更不能弃入水槽内。完成实验后，应将容器、仪器清洁，摆放整齐，台面擦净，经教师同意后方能离开。值日生负责整理公用器材，清扫实验室，关好水、电、门、窗。 4. 细心操作、勤于思考称量药品、试剂时，要在称量前（拿取时）、称量时和称量后（放回时）进行三次核对。称量完毕应立即盖好瓶塞，放回原处。对剧毒药品更要仔细核对名称与剂量，并准确称取。实验中要严格控制好实验条件，认真操作每一道工序，以保证成品质量。实验成品应标明名称、规格、配制者、配制时间，并交教师验收。实验中遇到问题应先独立思考，再请教他人。在实验中逐步形成整洁、细致、严谨、冷静、善于观察、善于思考、勤于动手的实验风格。 5．正确使用仪器、注意安全使用仪器时要按使用方法正确操作，不熟悉操作方法时，应在教师指导下使用。各种仪器、容器使用时要注意轻拿、轻放，用毕要清洁后放回规定位置。
【H】G C L 1-2 指导原则编号： 化学药物临床药代动力学研究 技术指导原则 二○○五年三月
目 录 一、概述 (1) 二、药代动力学研究生物样品分析方法的建立和确证 (2) （一）常用分析方法 (2) （二）方法学确证 (2) 1、特异性 (3) 2、标准曲线和定量范围 (3) 3、定量下限 (4) 4、精密度与准确度 (4) 5、样品稳定性 (5) 6、提取回收率 (5) 7、微生物学和免疫学分析 (5) 8、方法学质控 (6) （三）分析数据的记录与保存 (6) 1、方法建立与确认的数据 (7) 2、样品分析的数据 (7) 3、其他相关信息 (7) 三、药代动力学研究的具体内容 (7) （一）健康志愿者药代动力学研究 (8) 1、单次给药药代动力学研究 (8) 2、多次给药药代动力学研究 (11) 3、进食对口服药物制剂药代动力学影响的研究 (13) 4、药物代谢产物的药代动力学研究 (14) 5、药物-药物的药代动力学相互作用研究 (14) （二）目标适应症患者的药代动力学研究 (15)
（三）特殊人群药代动力学研究 (15) 1、肝功能损害患者的药代动力学研究 (15) 2、肾功能损害患者的药代动力学研究 (16) 3、老年人药代动力学研究 (17) 4、儿科人群药代动力学研究 (17) 四、结语 (18) 五、参考文献 (19) 六、著者 (20)
化学药物临床药代动力学研究技术指导原则 一、概述 新药的临床药代动力学研究旨在阐明药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄的动态变化规律。对药物上述处置过程的研究，是全面认识人体与药物间相互作用不可或缺的重要组成部分，也是临床制定合理用药方案的依据。 在药物临床试验阶段，新药的临床药代动力学研究主要涉及如下内容： 1、健康志愿者药代动力学研究 包括单次给药的药代动力学研究、多次给药的药代动力学研究、进食对口服药物药代动力学影响的研究、药物代谢产物的药代动力学研究以及药物－药物的药代动力学相互作用研究。 2、目标适应症患者的药代动力学研究 3、特殊人群药代动力学研究 包括肝功能损害患者的药代动力学研究、肾功能损害患者的药代动力学研究、老年患者的药代动力学研究和儿童患者的药代动力学研究。 上述研究内容反映了新药临床药代动力学研究的基本要求。在新药研发实践中，可结合新药临床试验分期分阶段逐步实施，以期阐明临床实践所关注的该药药代动力学的基本特征，为临床合理用药奠定基础。 鉴于不同类型药物的临床药代动力学特征各不相同，故应根据所研究品种的实际情况进行综合分析，确定不同阶段所拟研究的具体内容，合理设计试验方案，采用科学可行的试验技术，实施相关研究，并作出综合性
中国医科大学2016年1月考试《药物代谢动力学》考查课试题参考答案 考查课试题 一、单选题（共 20 道试题，共 20 分。）V 1. 在碱性尿液中弱碱性药物：() A. 解离少,再吸收少,排泄快 B. 解离多,再吸收少,排泄慢 C. 解离少,再吸收多,排泄慢 D. 排泄速度不变 E. 解离多,再吸收多,排泄慢 正确答案：C 2016国考试题答案 2. 在进行口服给药的药物代谢动力学研究时,不适合用的动物是哪种？() A. 大鼠 B. 小鼠 C. 豚鼠 D. 家兔 E. 犬 正确答案：D 3. 在非临床药物代谢动力学研究中,其受试物的剂型不需要遵循以下哪些选项的要求？() A. 受试物的剂型应尽量与药效学研究的一致 B. 受试物的剂型应尽量与毒理学研究的一致 C. 特殊情况下,受试物剂型可以允许与药效学与毒理学研究不一致 D. 应提供受试物的名称、剂型、批号、来源、纯度、保存条件及配制方法,但不需要提供研制单位的质检报告 E. 以上都不对 正确答案：D 4. 药物代谢动力学对受试者例数的要求是每个剂量组：() A. 5～7例 B. 6～10例 C. 10～17例 D. 8～12例 E. 7～9例 正确答案：D 5. 某一弱酸性药物pKa＝4．4,当尿液pH为5．4,血浆pH为7．4时,血中药物浓度是尿中药物浓度的：() A. 1000倍 B. 91倍 C. 10倍 D. 1/10倍 E. 1/100倍 正确答案：B 6. 药物经肝脏代谢转化后均：() A. 分子变小
B. 化学结构发性改变 C. 活性消失 D. 经胆汁排泄 E. 脂/水分布系数增大 正确答案：B 7. 恒量恒速给药,最后形成的血药浓度被称为：() A. 有效血浓度 B. 稳态血浓度 C. 致死血浓度 D. 中毒血浓度 E. 以上都不是 正确答案：B 8. 药物按零级动力学消除是指：() A. 吸收与代谢平衡 B. 单位时间内消除恒定比例的药物 C. 单位时间内消除恒定量的药物 D. 血浆浓度达到稳定水平 E. 药物完全消除 正确答案：C 9. 生物样品分析的方法中,哪种是首选方法？() A. 色谱法 B. 放射免疫分析法 C. 酶联免疫分析法 D. 荧光免疫分析法 E. 微生物学方法 正确答案：A 10. 静脉注射2g某磺胺药,其血药浓度为100mg/L,经计算其表观分布容积为：() A. 0．05L B. 2L C. 5L D. 20L E. 200L 正确答案：D 11. 静脉滴注给药途径的MRTinf表达式为：（） A. AUC0→n+cn/λ B. MRTiv+t/2 C. MRTiv-t/2 D. MRTiv+t E. 1/k 正确答案：B 12. Ⅰ期临床药物代谢动力学试验时,下列的哪条是错误的？() A. 目的是探讨药物在人体的体内过程的动态变化 B. 受试者原则上男性和女性兼有 C. 年龄在18~45岁为宜
附件5 药物非临床药代动力学研究技术指导原则 一、概述 非临床药代动力学研究是通过体外和动物体内的研究方法，揭示药物在体内的动态变化规律，获得药物的基本药代动力学参数，阐明药物的吸收、分布、代谢和排泄（Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion, 简称ADME）的过程和特征。 非临床药代动力学研究在新药研究开发的评价过程中起着重要 作用。在药物制剂学研究中，非临床药代动力学研究结果是评价药物制剂特性和质量的重要依据。在药效学和毒理学评价中，药代动力学特征可进一步深入阐明药物作用机制，同时也是药效和毒理研究动物选择的依据之一；药物或活性代谢产物浓度数据及其相关药代动力学参数是产生、决定或阐明药效或毒性大小的基础，可提供药物对靶器官效应（药效或毒性）的依据。在临床试验中，非临床药代动力学研究结果能为设计和优化临床试验给药方案提供有关参考信息。 本指导原则是供中药、天然药物和化学药物新药的非临床药代动力学研究的参考。研究者可根据不同药物的特点，参考本指导原则，科学合理地进行试验设计，并对试验结果进行综合评价。 本指导原则的主要内容包括进行药物非临床药代动力学研究的 基本原则、试验设计的总体要求、生物样品的测定方法、研究项目（血
药浓度-时间曲线、吸收、分布、排泄、血浆蛋白结合、生物转化、对药物代谢酶活性及转运体的影响）、数据处理与分析、结果与评价等，并对研究中其他一些需要关注的问题进行了分析。附录中描述了生物样品分析和放射性同位素标记技术的相关方法和要求，供研究者参考。 二、基本原则 进行非临床药代动力学研究，要遵循以下基本原则： （一）试验目的明确； （二）试验设计合理； （三）分析方法可靠； （四）所得参数全面，满足评价要求； （五）对试验结果进行综合分析与评价； （六）具体问题具体分析。 三、试验设计 （一）总体要求 1. 受试物 中药、天然药物：受试物应采用能充分代表临床试验拟用样品和/或上市样品质量和安全性的样品。应采用工艺路线及关键工艺参数确定后的工艺制备，一般应为中试或中试以上规模的样品，否则应有充分的理由。应注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件、有效期及配制方法等，并提供质量检验报告。由于中药的特殊性，建议现用现配，否则应提供数据支持配制后受试物的质量稳定性及均匀性。当给药时间较
中国医科大学2016年12月考试《药物代谢动力学》考查课试题 一、单选题（共20道试题，共20分。） 1. 临床上可用丙磺舒增加青霉素的疗效,是因为：() A. 在杀菌作用上有协同作用 B. 两者竞争肾小管的分泌通道 C. 对细菌代谢有双重阻断作用 D. 延缓抗药性产生 E. 以上均不对 正确答案：B 2. 生物样品分析的方法中,哪种是首选方法？() A. 色谱法 B. 放射免疫分析法 C. 酶联免疫分析法 D. 荧光免疫分析法 E. 微生物学方法 正确答案：A 3. 被肝药酶代谢的药物与肝药酶诱导剂合用后,可使：() A. 其原有效应减弱 B. 其原有效应增强 C. 产生新的效应 D. 其原有效应不变 E. 其原有效应被消除 正确答案：A 4. 应用于药物代谢动力学研究的统计矩分析,是一种非房室的分析方法,它一般适用于体内过程符合下列哪一项的药物？（） A. 房室 B. 线性 C. 非房室 D. 非线性 E. 混合性 正确答案：B 5. 药物的吸收与哪个因素无关？() A. 给药途径 B. 溶解性 C. 药物的剂量 D. 肝肾功能 E. 局部血液循环 正确答案：C
6. Ⅰ期临床药物代谢动力学试验时,下列的哪条是错误的？() A. 目的是探讨药物在人体的体内过程的动态变化 B. 受试者原则上男性和女性兼有 C. 年龄在18~45岁为宜 D. 要签署知情同意书 E. 一般选择适应证患者进行 正确答案：E 7. 关于药物与血浆蛋白的结合,叙述正确的是：() A. 结合是牢固的 B. 结合后药效增强 C. 结合特异性高 D. 结合后暂时失去活性 E. 结合率高的药物排泄快 正确答案：D 8. 有关药物从肾脏排泄的正确叙述是：() A. 改变尿液pH可改变药物的排泄速度 B. 与血浆蛋白结合的药物易从肾小球滤过 C. 解离的药物易从肾小管重吸收 D. 药物的排泄与尿液pH无关 E. 药物的血浆浓度与尿液中的浓度相等 正确答案：A 9. SFDA推荐的首选的生物等效性的评价方法为：() A. 体外研究法 B. 体内研究法 C. 药动学评价方法 D. 药效学评价方法 E. 临床比较试验法 正确答案：C 10. 药物代谢动力学对受试者例数的要求是每个剂量组：() A. 5～7例 B. 6～10例 C. 10～17例 D. 8～12例 E. 7～9例 正确答案：D 11. 按t1/2恒量反复给药时,为快速达到稳态血药浓度可：() A. 首剂量加倍 B. 首剂量增加3倍
临床前药物代谢动力学研究指导原则 一、研究目的及内容 临床前进行药物动力学研究，日的在于了解新药在动物体内动态变化的规律及特点，给临床合理用药提供参考；其内容包括药物的吸收、分布、排泄、蛋白结合等。根据数学模型，求算重要的药物动力学参数。 二、动物选择与注意事项 必须采用成年、健康动物。常用动物为大鼠、小鼠、免、豚鼠、狗等。首选动物与性别尽量与药效学或毒理学研究所用动物一致。尽量在清醒状态下进行。动物进实验室应饲养3—5天再开始实验。给药途径要选择拟在临床上用的途径(如有特殊情况加以说明)。 三、药物在生物样品中的分离与测定 要建立一个灵敏、特异、重现性好的测定方法。 (一)灵敏度： 一般以ng(或ug)／ml(g)生物样品表示。 度，或能检测出Cmax的1／10浓度。 (二)特异性： 必须证明所测药物为原形药或其代谢产物。 (三)重现性： 用cv％表示药物加入生物样品中反复测定的变异系数，在实际所用标准曲线(至少四个浓度)范围内，日内变异系数争取达到5％以内，但不能超过10％。(四)标准曲线及回收率： 1．要指明药物的化学纯度。 2．要进行药物在血、尿、粪、胆汁及组织匀浆等中的标准曲线，每条标准曲线在应用浓度范围内，最少包含四个药物浓度；并指出其相关系数。要注意不同组织的空白干扰及回收率可能不同。 3．在所测浓度范围内，药物自生物样品的回收率不低于70％。(如有特殊情况，请加以说明。) (五)分离及测定： 1.根据实验室条件，首选先进的HPLC、HPTLC、GC等分离方法，以及可见光、紫外光、荧光等测定方法。 2．用放射性核素标记药物，在用前要进行纯度检查，放化纯度要＞95％。定位标记要指明标记位置。尽量不用以曝射法法制备的非定位3H标记物。 3．放射免疫法和酶标免疫法具有—定持异性，灵敏度高，但原药与其代谢产物或内源性物质常有交叉反应，需提供证据，说明其特异性。 4．生物检定法常能反映药效学本质．一般特异性较差，最好用特异性好的方法予以对比、证明，否则要加以说明。 四、药物动力学参数测定 (一)血药浓度一时间曲线(药一时曲线)： 1．给药后取血时间应注意到下列三个时相的时间点分布。光做项试，摸索各自范围。
指导原则编号： 【H】G P T 5-1 化学药物非临床药代动力学研究 技术指导原则 二○○五年三月
目 录 一、概述 (1) 二、基本原则 (2) 三、试验设计 (2) （一）总体要求 (2) （二）生物样本的药物测定方法 (3) （三）研究项目 (4) 四、数据处理与分析 (9) 五、结果与评价 (9) 六、常见问题与处理思路 (10) 七、参考文献 (13) 八、附录（生物样品的分析方法） (15) 九、著者 (21)
化学药物非临床药代动力学研究技术指导原则 一、概述 非临床药代动力学研究是通过动物体内、外和人体外的研究方法，揭示药物在体内的动态变化规律，获得药物的基本药代动力学参数，阐明药物的吸收、分布、代谢和排泄的过程和特点。 非临床药代动力学研究在新药研究开发的评价过程中起着重要作用。在药效学和毒理学评价中，药物或活性代谢物浓度数据及其相关药代动力学参数是产生、决定或阐明药效或毒性大小的基础，可提供药物对靶器官效应（药效或毒性）的依据；在药物制剂学研究中，非临床药代动力学研究结果是评价药物制剂特性和质量的重要依据；在临床研究中，非临床药代动力学研究结果能为设计和优化临床研究给药方案提供有关参考信息。 本指导原则是供药物研究开发机构进行化学药品新药的非临床药代动力学研究的参考，而不是新药申报的条框要求。研究者可根据不同药物的特点，参考本指导原则，科学合理地进行试验设计，并对试验结果进行综合评价。 本指导原则的主要内容包括进行非临床药代动力学研究的基本原则、试验设计的总体要求、生物样品的药物分析方法、研究项目（血药浓度-时间曲线、吸收、分布、排泄、血浆蛋白结合、生物转化、对药物代谢酶活性的影响）、数据处理与分析、结果与评价等，并对研究中的一些常见问题及处理思路进行了分析。
专业：药学（专升本,专）适用年级：2017级科目：药物代动力学满分：100分 总页数：4页出题日期：2019-5-8 一、概念解释（每概念2分，共10概念，共20分） 1. 血脑屏障 2. 肝药酶抑制剂 3. 肝肠循环 4. 零级动力学消除 5. 生物利用度 6. 血浆半衰期 7. 稳态血药浓度 8. 易化扩散 9. 体过程 10. 药物的排泄
二、问答题（共2题，每题4-6分，共10分） 1、Caco-2细胞作为体外吸收模型的优点？（4分） 2、举例说明药代动力学在药剂学中的应用。（6分） 三、选择题（共60题，每题1分，共60分） 1．大多数脂溶性药物跨膜转运是通过 A．易化扩散 B．简单扩散 C．膜孔滤过 D．主动转运 E．胞饮2．被动转运的特点是 A．从高浓度侧向低浓度侧转运 B．从低浓度侧向高浓度侧转运 C．需消耗能量 D．有竞争性抑制现象 E．有饱和限速现象 3．下列关于主动转运的叙述中，错误的是 A．从低浓度侧向高浓度侧转运 B．需特异性载体 C．不消耗能量 D．有竞争性抑制现象 E．有饱和限速现象 4．某弱酸药物的pka=3.4，在pH=7.4的血浆中其解离度为 A．90% B．99% C．99.9% D．99.99% E．10% 5.以下何种情况药物易通过简单扩散转运 A．解离型药物在酸性环境中 B. 解离型药物在碱性环境中 C. 弱碱性药物在酸性环境中 D. 弱酸性药物在碱性环境中 E. 弱酸性药物在酸性环境中 6．下列关于药物解离度的叙述中，错误的是（ C ） A．弱酸性药物在酸性环境中解离度小，易吸收 B．弱碱性药物在碱性环境中解离度小，易吸收 C．弱酸性药物在酸性环境中解离度大，难吸收 D．弱酸性药物在碱性环境中解离度大，难吸收 E．弱碱性药物在酸性环境中解离度大，难吸收 7. 下列关于易化扩散的叙述中错误的是（ B ）
发布日期2007-11-01 栏目化药药物评价>>综合评价 标题群体药代动力学（译文） 作者康彩练 部门 正文内容 审评四部七室康彩练审校 I.前言 本指南是对药品开发过程中群体药代动力学的应用制定建议，目的是帮助确定在人群亚组中药品安全性和疗 效的差异。它概述了应当用群体药代动力学解决的科学问题和管理问题。本指南讨论了什么时候要进行群体 药代动力学研究和/或分析；讨论了如何设计和实施群体药代动力学研究；讨论了如何处理和分析群体药代动 力学数据；讨论了可以使用什么样的模型验证方法；讨论了针对计划申报给FDA的群体药代动力学报告，怎 样提供恰当的文件。虽然本行业指南中的内容是针对群体药代动力学，但是其中讨论的原则也同样适用于群 体药效学研究和群体毒代动力学研究2。 由于对药品在人群亚组中的安全性和疗效的分析是药品开发和管理中一个发展迅速的领域，所以在整个药品 开发过程中，鼓励主办者和FDA审评人员经常沟通。 制药行业科学家和FDA长期以来一直对群体药代动力学/药效学在人群亚组中药品安全性和疗效分析方面的 应用感兴趣[1]。在FDA的其他指南文件（包括“进行药品临床评价时一般要考虑的问题”(General Considerations for the Clinical Evaluation of Drugs) (FDA 77-3040)）中和在国际协调会议（ICH）指南（包 括“E4支持药品注册的剂量-效应资料”(E4 Dose-Response Information to Support Drug Registration)和“E7 支持特殊人群的研究：老年医学”(E7 St udies in Support of Special Populations: Geriatrics)）中，对这个主 题制定了参考标准3。这些指南文件支持使用特殊的数据收集方法和分析方法，例如群体药代动力学方法（群 体PK方法），作为药品开发中药代动力学评价的一部分。 1本指南由药品评审和研究中心（CDER）医药政策协调委员会临床药理学部群体药代动力学工作组与食品 药品监督管理局生物制品评审和研究中心（CBER）合作编写。本指南文件反映了当前FDA对药品评价中的 群体药代动力学的考虑。它不给任何人也不代表任何人创造或赋予任何权力，也不约束FDA或公众。如果其 他措施满足适用法令、法规或两者的要求，那么也可采用其他措施。
第十二章新药临床前药物代谢动力学研究 第一节新药临床前药物代谢动力学研究的目的和意义 创新药物的开发是一项高风险、高投入和高回报的产业。一旦一个创新药物开发成功并上市就可以为开发者带来巨额的利润。但目前创新药物开发的成功率的很低,命中率约为五万分之一,在发达国家开发成功一种新药需要耗资5-10亿美元左右,研究周期约在10年左右。许多体外研究认为很有前途的候选化合物可能因在体内活性很低甚至无体内活性或体内具有较大的毒性而夭折，造成极大的人力和财力的浪费。缺乏体内活性可能是由于其药动学性质不理想，如首关消除较强或不易通过肠黏膜被吸收，生物利用度太低；或代谢太快，半衰期太短；或不易通过生物膜而进入靶器官。而体内的毒性则可能是由于其在体内形成的毒性代谢物所致。据文献报道进入临床试验后约有40%的候选化合物是由于药动学方面的原因而被淘汰的，这足以说明药动学研究在创新药开发研究中的作用。一个候选化合物不仅要有较高的体外活性和较低的毒性，还应具有理想的药动学性质，即较高的生物利用度和理想的半衰期。因此，在新药开发的早期阶段，可利用各种体内和体外模型对候选化合物药动学进行初筛，以便在研究开发的早期就确定该候选化合物是否有继续开发的价值，并可以根据筛选的结果对先导化合物进行结构改造或修饰，以获得具有良好药动学特性的新候选化合物。最优的候选化合物是从一次次的优化循环中诞生的，每一次的优化循环都通过药理学、毒理学和药动学筛选结果反馈来指导下一步合成或结构改造。这样循环往复最终产生具有良好的药理学、毒理学和药动学特性的最佳候选化合物，进入下一步的临床研究。由此可见新药的临床前药动学研究在创新药物的开发研究中占有重要的地位，它与临床前药理学研究和毒理学研究一起构成一个三位一体的完整的新药筛选和评价体系。 临床前药动学研究的目的是阐明新药在体内吸收、分布、代谢和排泄的过程和特点，并提供一些重要的药动学参数，进而揭示新药在体内动态变化规律性，包括吸收的速度和程度；全身分布情况，药物的血浆蛋白结合率；阐明代谢物的结构、转化途径及其动力学；排泄的途径、速率和排泄量。它可以为 293
药代动力学参数 This model paper was revised by the Standardization Office on December 10, 2020
一、吸收 溶出度：药物分子在消化道中溶解的程度 生物利用度：药物吸收的程度 绝对生物利用度 最大血药浓度(Cmax) 达峰时间(Tmax) 二、分布 由于体内环境的非均一性（血液、组织），导致药物浓度变化的速度不同。 隔室(compartment)：同一隔室药物浓度的变化速度相同，均相。 一室模型：药物进入血液迅速分布全身，并不断被清除。 二室模型: 药物进入体内后，首先快速分布于组织中，然后进入较慢的消除过程。 表观分布体积(Vd)(aparent volume of distribution)：表征药物在体内被组织摄取的能力。表观容积大的药物体内存留时间较长。 药物浓度-时间曲线下面积(AUC）；系统药物暴露（Systemic Exposure） 血脑屏障；蛋白结合率；分布半衰期（t 1/2(α) 三、消除 消除(elimination)：原药在体内消失的过程。包括肾（尿）或胆汁（粪）或呼吸排泄及代谢转化的总和。
消除速率常数（elimination constants）：反映药物在体内消失的快慢。不完全反映药物的作用时间（代谢物也有活性）。 半寿期或半衰期（t1/2）：药物浓度或药量降低50%所需的时间。消除半衰期t1/2(β)）Terminal Half-life ，Elimination Half-life。 清除率（clearance，廓清率）或肾清除率（renal clearance）：反映药物或代谢物经肾被排出体外的速度。 一方面是药物对机体的作用，产生药效、毒性或副作用，表现为药物的药理作用或毒理作用，决定于特定的化学结构，具有较强的结构特异性。 另一方面是机体对药物的作用：吸收、分布，生物转化和排泄，表现为药物的药代动力学性质。主要取决于药物的溶解性、脂水分配系数、电荷等药物分子整体的理化性质，结构特异性不强。 药物的吸收是药物由给药部位通过生物膜进入血液循环的过程。 吸收部位 消化道（口服给药，口腔、胃、小肠、大肠）、呼吸道（鼻腔给药，肺）、肌肉（）、粘膜（栓剂）。 吸收部位不同，药物被吸收的程度和快慢，有差异（静注、肌注；皮下给药，口服。） 共性：药物是通过生物膜吸收的。 吸收过程 扩散
科目：药物代谢动力学试卷名称：2020年10月药物代谢动力学补考 学校名称：中医大网络教育 提示：每学期的题目都会有变化，请确保本资料是您需要的在下载！！ 单选题 1.有关药物从肾脏排泄的正确叙述是：()(题目总分：1分) A--改变尿液pH可改变药物的排泄速度 B--与血浆蛋白结合的药物易从肾小球滤过 C--解离的药物易从肾小管重吸收 D--药物的排泄与尿液pH无关 E--药物的血浆浓度与尿液中的浓度相等 提示：认真复习课本知识302材料，回答以上问题 [本题参考答案]：A 2.关于药物与血浆蛋白的结合,叙述正确的是：()(题目总分：1分) A--结合是牢固的 B--结合后药效增强 C--结合特异性高 D--结合后暂时失去活性 E--结合率高的药物排泄快 提示：认真复习课本知识302材料，回答以上问题 [本题参考答案]：D 3.肝药酶的特征为：()(题目总分：1分) A--专一性高,活性高,个体差异小 B--专一性高,活性高,个体差异大 C--专一性高,活性有限,个体差异大 D--专一性低,活性有限,个体差异小 E--专一性低,活性有限,个体差异大 提示：认真复习课本知识302材料，回答以上问题 [本题参考答案]：E 4.药物转运最常见的形式是：()(题目总分：1分) A--滤过 B--简单扩散 C--易化扩散 D--主动转运 E--以上都不是 提示：认真复习课本知识302材料，回答以上问题 [本题参考答案]：B
5.某弱碱性药在pH 5．0时,它的非解离部分为90．9%,该药的pKa接近哪个数值？()(题目总分：1分) A--2 B--3 C--4 D--5 E--6 提示：认真复习课本知识302材料，回答以上问题 [本题参考答案]：C 6.药物的吸收与哪个因素无关？()(题目总分：1分) A--给药途径 B--溶解性 C--药物的剂量 D--肝肾功能 E--局部血液循环 提示：认真复习课本知识302材料，回答以上问题 [本题参考答案]：C 7.多数药物在血中是以结合形式存在的,常与药物结合的物质是：()(题目总分：1分) A--白蛋白 B--球蛋白 C--血红蛋白 D--游离脂肪酸 E--高密度脂蛋白 提示：认真复习课本知识302材料，回答以上问题 [本题参考答案]：A 8.药物的排泄途径不包括：()(题目总分：1分) A--血液 B--肾脏 C--胆道系统 D--肠道 E--肺 提示：认真复习课本知识302材料，回答以上问题 [本题参考答案]：A 9.关于药物在体内的生物转化,下列哪种观点是错误的？()(题目总分：1分) A--生物转化是药物从机体消除的唯一方式 B--药物在体内代谢的主要氧化酶是细胞色素P450 C--肝药酶的专一性很低 D--有些药物可抑制肝药酶合成 E--肝药酶数量和活性的个体差异较大
发布日期 20140327 化药药物评价 >> 临床安全性和有效性评价 临床药代动力学试验的常见设计类型与统计分析 张学辉，卓宏，王骏 化药临床二部 一、临床药代动力学试验的统计分析问题现状 临床药代动力学试验在新药上市注册申请中占有重要地位。 与大样本量的 临床试验相比，这类试验样本数少、 观测指标少，其统计分析问题要简单很多， 未引起申请人或研究者的重视，一般较少邀请统计专业人员参与。甚至一些人 认为这类试验是描述性试验，不需要进行专业的统计分析。其实正是因为这类 试验的样本数少，才要更加重视其试验设计和统计分析的规范性，才能得出相 对可靠的专业结论。从目前申报资料看，存在较多问题： 1 ）研究设计时未充 分考虑三要素”（受试者、试验因素、观察指标），无法满足研究目标的专业 需要；2）研究设计不符合 四原则”（随机、对照、重复和均衡），不采用常见 的设计类型，设计出一些不同寻常的异型试验； 3）资料整理和统计分析方法 选用不当，与研究设计类型不匹配，尤其是滥用 t 检验和单因素多水平设计资 料的方差分析方法。 临床药代动力学试验的一般要求参见技术指导原则 ⑴。本文拟介绍这类试 验的常见研栏目 标题 作者 部门 正文内容
究设计类型与统计分析方法，供大家参考。 二、创新药物临床药代动力学试验 这里的创新药物是指新化学实体。这类药物通常在健康受试者中进行多项 的临床药代动力学试验，包括单次给药、多次给药、食物影响、药代动力学相互作用等药代动力学试验。后续还要进行目标适应症患者和特殊人群的药代动力学试验。 2.1创新药物单次给药药代动力学试验 创新药物的健康受试者单次给药药代动力学试验通常在I期耐受性试验结 束后进行。受试者例数一般要求每个剂量组8?12例，男女各半。药物剂量， 一般选用低、中、高三种剂量，有时会选用更多剂量。剂量的确定主要根据I 期临床耐受性试验的结果，并参考动物药效学、药代动力学及毒理学试验的结果，以及经讨论后确定的拟在∏期临床试验时采用的治疗剂量推算。高剂量组剂量必须接近或等于人最大耐受的剂量。 由于该类药物初上人体试验，出于安全性和伦理的考虑，每位受试者只给药一次，最常采用多剂量组平行设计。一般设计为在健康受试者（男女各半）中、随机、开放、多剂量组平行、单次给药的药代动力学试验。整理这类试验的药代动力学参数时，可以归类为两因素（剂量、性别）析因设计。各剂量组内性别间差异无统计学意义或者不考虑性别因素时，可以将该试验简化为单因素（剂量）的平行组设计。 安全性好的药物，在伦理允许情况下，也可采用多剂量组、多周期的交叉设计。交叉设计的优点是节省样本量、自身对照、减少个体间变异，缺点是多周期时间长、重复测量次数多、受试者依从性差易脱落、统计分析方法复杂。 当选用低、中、高三个剂量组时，通常采用随机、开放、单次给药、三剂量组
中国医科大学2015年1月考试《药物代谢动力学》考查课试题（更新）答案 一、单选题（共 20 道试题，共 20 分。） 1.按t1/2恒量反复给药时,为快速达到稳态血药浓度可：() A. 首剂量加倍 B. 首剂量增加3倍 C. 连续恒速静脉滴注 D. 增加每次给药量 E. 增加给药量次数 正确答案：A 2.血药浓度时间下的总面积AUC0→∞被称为：（） A. 阶矩 B. 三阶矩 C. 四阶矩 D. 一阶矩 E. 二阶矩 正确答案：A 3.静脉滴注达稳态血药浓度,不由下面哪项所决定() A. 消除速率常数 B. 表观分布容积 C. 滴注速度 D. 滴注时间 E. 滴注剂量 正确答案：D 4.临床上可用丙磺舒增加青霉素的疗效,是因为：() A. 在杀菌作用上有协同作用 B. 两者竞争肾小管的分泌通道 C. 对细菌代谢有双重阻断作用 D. 延缓抗药性产生 E. 以上均不对 正确答案：B 5.药物代谢动力学研究中,下列采样点数目哪个是符合标准的？() A. 10 B. 7 C. 9 D. 12 E. 8
正确答案：D 6.某一弱酸性药物pKa＝4．4,当尿液pH为5．4,血浆pH为7．4时,血中药物浓度是尿中药物浓度的：() A. 1000倍 B. 91倍 C. 10倍 D. 1/10倍 E. 1/100倍 正确答案：B 7.应用于药物代谢动力学研究的统计矩分析,是一种非房室的分析方法,它一般适用于体内过程符合下列哪一项的药物？（） A. 房室 B. 线性 C. 非房室 D. 非线性 E. 混合性 正确答案：B 8.通常不应用下列哪个参数来衡量吸收程度和速度() A. 峰时间 B. 峰浓度 C. 药时曲线下面积 D. 生物利用度 E. 以上都不是 正确答案：E 9.某弱碱性药物pKa 8．4,当吸收入血后(血浆pH 7．4),其解离百分率约为：() A. 91% B. 99．9% C. 9．09% D. 99% E. 99．99% 正确答案：A 10.关于药物简单扩散的叙述,错误的是：() A. 受药物相对分子质量大小、脂溶性、极性的影响 B. 顺浓度梯度转运 C. 不受饱和限速与竞争性抑制的影响 D. 当细胞膜两侧药物浓度平衡时转运达平衡 E. 不消耗能量而需要载体 正确答案：E 11.特殊人群的临床药物代谢动力学研究中,特殊人群指的是哪些人群？()
一期临床试验及药代动力学测试的主要内容 Ⅰ期临床试验是新药人体试验的起始阶段。 Ⅰ期临床试验目的： 1．在健康志愿者中，对通过临床前安全有效性评价的新药，从绝对安全的初始剂量开始，考察人体对该药的耐受性； 2．对人体能够耐受的剂量进行药代动力学研究，为研究Ⅱ期临床试验提出合理的给药方案。 Ⅰ期临床试验工作程序 1.接到药政管理当局（SDA）下达的批件； 2.签订合同； 3.阅读有关资料及文献，选择、组织试验研究小组； 4.计算并确定耐受性试验最小初始剂量与最大剂量； 5.制定、讨论、确定Ⅰ期临床试验方案； 6.试验方案呈报伦理委员会审批； 7.Ⅰ期临床试验前准备工作： 1）筛选志愿受试者； 2）准备知情同意书； 3）准备记录表格与试验流程图； 4）血药浓度监测考核； 5）Ⅰ期病房准备； 8.Ⅰ期临床试验方案伦理委员会批准后，制定试验进度计划； 9.试验前受试者签署知情同意书； 10. 受试者随机分组； 11. 试验前24小时内完成每例受试者病例登记：体格检查、心电图检查、脑电图检查、眼科检查、血液学检查、血生化检查、尿液学分析等各项指标检查； 12. 准备每例受试者试验流程图； 13. 按照试验方案与进度计划进行Ⅰ期临床试验；
14. 数据处理、统计分析； 15. 总结报告。 Ⅰ期临床试验方案程序 1）单次给药耐受性试验（随机分组，逐组进行，有主观或其它因素影响时设安慰剂对照）；2）单次给药药代动力学研究（设高、中、低三个剂组，三向交叉拉丁方设计，确定临床有效量和给药量，每组均有三个剂量，每次均有三个剂量，以排除仪器、个体差异）； 3）连续给药耐受性与药代动力学研究，要求达稳态后再继续二天，一般连续七至十天）。Ⅰ期临床试验方案模式 1.首页：项目名称、研究者姓名、单位，申办者负责人姓名、单位 2.简介：试验药物中文名、国际非专利药名、结构式、化学名、分子式、分子量、理化性质、药理作用、作用机制、临床前药理、毒理研究结果摘要（如已在国外进入临床试验，介绍初步试验结果）； 3.研究目的：在健康志愿受试者中，观察单次给药耐受性，单次给药药代动力学参数，连续给药药代动力学与耐受性； 4.试验样品：样品名称、代号、制剂与规格，制剂制备单位、制备日期、批号、有效期、药检部门检验人用合格报告、给药途径、贮存条件、数量（剂量总数、制剂总数）； 5.受试者选择：志愿受试者来源，入选标准，淘汰标准（根据各类具体药物制定）。入选人数、姓名、年龄、性别、体重、身高、籍贯、民族。 6.受试者签署知情同意书； 7.伦理委员会报批：三个试验方案需分别报送医学伦理委员会审批； 8.试验设计与方法； 9.观察指标：体检检查、心电图、脑电图、神经科检查、眼科检查、血液学、血生化及尿液分析等各项指标均需写明； 10. 数据处理统计分析：事先规定数据处理方法，确定正常值和异常值确定标准，统计分析方法及单位等； 11. 总结报告：规定试验周期、总结报告完成日期； 12. 末页：试验地点、研究者与申办者签名。
一、吸收 溶出度：药物分子在消化道中溶解的程度 生物利用度：药物吸收的程度 绝对生物利用度 最大血药浓度(Cmax) 达峰时间(Tmax) 二、分布 由于体内环境的非均一性（血液、组织），导致药物浓度变化的速度不同。 隔室(compartment)：同一隔室药物浓度的变化速度相同，均相。 一室模型：药物进入血液迅速分布全身，并不断被清除。 二室模型: 药物进入体内后，首先快速分布于组织中，然后进入较慢的消除过程。 表观分布体积(Vd)(aparent volume of distribution)：表征药物在体内被组织摄取的能力。表观容积大的药物体内存留时间较长。 药物浓度-时间曲线下面积(AUC）；系统药物暴露（Systemic Exposure） 血脑屏障；蛋白结合率；分布半衰期（t 1/2(α) 三、消除 消除(elimination)：原药在体内消失的过程。包括肾（尿）或胆汁（粪）或呼吸排泄及代谢转化的总和。 消除速率常数（elimination constants）：反映药物在体内消失的快慢。不完全反映药物的作用时间（代谢物也有活性）。 半寿期或半衰期（t1/2）：药物浓度或药量降低50%所需的时间。消除半衰期t1/2(β)）Terminal Half-life ，Elimination Half-life。
清除率（clearance，廓清率）或肾清除率（renal clearance）：反映药物或代谢物经肾被排出体外的速度。 一方面是药物对机体的作用，产生药效、毒性或副作用，表现为药物的药理作用或毒理作用，决定于特定的化学结构，具有较强的结构特异性。 另一方面是机体对药物的作用：吸收、分布，生物转化和排泄，表现为药物的药代动力学性质。主要取决于药物的溶解性、脂水分配系数、电荷等药物分子整体的理化性质，结构特异性不强。 药物的吸收是药物由给药部位通过生物膜进入血液循环的过程。 吸收部位 消化道（口服给药，口腔、胃、小肠、大肠）、呼吸道（鼻腔给药，肺）、肌肉（肌肉注射）、粘膜（栓剂）。 吸收部位不同，药物被吸收的程度和快慢，有差异（静注、肌注；皮下给药，口服。） 共性：药物是通过生物膜吸收的。 吸收过程 扩散 被动扩散：扩散速率与浓度梯度成正比；无特异性；无饱和性；药物分子必须具备合适的脂水分配系数。大部分化学药物是通过被动扩散途径吸收的。 膜孔扩散：分子量小于100的物质。 易化扩散：需转运载体的参加，有饱和性和特异性；但需要一定的浓度梯度。如细胞摄入葡萄糖、甲氨蝶呤、小肠吸收VB12 。 转运
临床药代动力学基础总结 一、被动转运 1、简单扩散：属于脂溶性扩散。 一、（1）特点：1、从浓度高的一侧转运向浓度低的一侧顺着浓度梯度差通过生物膜。 2、转运过程不消耗能量，不需要载体，各药物之间没有竞争抑制现象，没有饱和性。 3、当生物膜两侧药物浓度达到平衡状态时，转运即停止。 一、影响简单扩散的因素 1、膜两侧的浓度差2药物的脂溶性3药物的解离度：取决于解离常数（Ka）和环境的PH 值 （2）影响简单扩散的因素-Handersoh-hasselbalch公式：-弱酸性药物： 结论：1、酸性药物在酸性环境中，解离少容易跨膜转运达到平衡时，主要分布在碱侧。2、碱性药物在碱性环境中解离少，容易跨膜转运，达到扩散平衡，主要分布在酸侧。 2、膜孔扩散1、滤过或水溶性扩散2、分子量小，分子直径膜孔的水溶性极性或非极性物 质（水、乙醇、尿素、乳酸）借助膜两侧的液体和渗透压差，被水带到低压一侧的过程。 影响因素：膜两侧浓度差。 3、易化扩散分类1经载体的易化扩散2经通道的易化扩散 4、特殊转运 药物体内吸收过程 1吸收：药物从用药部位向血液循环中转运的过程。多数药物的吸收属于被动转运。 影响药物最主要的因素：1、给药途径：经肠给药口服：舌下、直肠、 2、非经肠给药：肌肉注射、皮下注射、静脉注射 吸入、皮肤 一、消化道给药 1、口服给药吸收途径：肠道内吸收-通过毛细血管-肝门静脉-体循环 2、影响因素首关效应：首过效应、第一关卡效应药物在肠粘膜上皮细胞内，肝脏内通过时， 被某些酶灭火代谢，进入体内循环的药物量减少，这一过程成为首关效应或首过消除。 3、药物方面：药物性质、剂型、溶出度在消化道稳定性。 胃肠功能：胃肠道蠕动速度、血流量。 其他：胃内容物、胃肠内PH值，肠道细菌对药物的代谢。 2舌下药：舌下含服，直接吸入体循环，不经过肝门静脉因此无首过消除效应。 3吸入给药：吸入途径：肺泡-肺部毛细血管-体循环 4皮肤给药 二、分布 药物随血液循环进入器官，组织甚至细胞内的过程。 影响因素1药物与血浆蛋白的结合2器官血流量与组织亲和力3体内屏障4体液PH值和药物溶解度 结合性药物分子量变大不易通过生物膜。 药物与血浆蛋白的结合特点：1可逆性2饱和性3竞争性4常用血浆蛋白结婚率来表现 一、体内屏障1血脑屏障分类：1血液-脑脊液2血液-脑组织3脑脊液-脑组织 特点：致密、通透性差2胎盘屏障 药物转化（代谢）过程 三催化转化的酶种类1专一性酶特点：具有专一性（选择性）如乙酰胆碱酯酶-单胺氧化酶2非专一性酶：即肝脏微粒体混合功能酶系统。 存在于肝脏的微粒内，参与多种化合物的转化，与药物的代谢密切相关，因此又称为肝药酶，
化学药物临床药代动力学研究技术指导原则化学药物临床药代动力学研究 技术指导原则 二○○五年三月 目录 一、概述 (1) 二、药代动力学研究生物样品分析方法的建立和确证 (2) （一）常用分析方法 (2) （二）方法学确证 (2) 1、特异性 (3) 2、标准曲线和定量范围 (3) 3、定量下限 (4) 4、精密度与准确度 (4) 5、样品稳定性 (5) 6、提取回收率·········································································································
(5) 7、微生物学和免疫学分析 (5) 8、方法学质控 (6) （三）分析数据的记录与保存 (6) 1、方法建立与确认的数据 (7) 2、样品分析的数据 (7) 3、其他相关信息 (7) 三、药代动力学研究的具体内容 (7) （一）健康志愿者药代动力学研究 (8) 1、单次给药药代动力学研究 (8) 2、多次给药药代动力学研究 (11) 3、进食对口服药物制剂药代动力学影响的研究 (13) 4、药物代谢产物的药代动力学研究 (14) 5、药物-药物的药代动力学相互作用研究 (14) （二）目标适应症患者的药代动力学研究 (15) （三）特殊人群药代动力学研究 (15) 1、肝功能损害患者的药代动力学研究 (15) 2、肾功能损害患者的药代动力学研究 (16) 3、老年人药代动力学研
究 (17) 4、儿科人群药代动力学研究 (17) 四、结语 (18) 五、参考文献 (19) 六、著者 (20) 化学药物临床药代动力学研究技术指导原则 一、概述 新药的临床药代动力学研究旨在阐明药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄的动态变化规律。对药物上述处置过程的研究，是全面认识人体与药物间相互作用不可或缺的重要组成部分，也是临床制定合理用药方案的依据。 在药物临床试验阶段，新药的临床药代动力学研究主要涉及如下内容： 1、健康志愿者药代动力学研究 包括单次给药的药代动力学研究、多次给药的药代动力学研究、进食对口服药物药代动力学影响的研究、药物代谢产物的药代动力学研究以及药物－药物的药代动力学相互作用研究。 2、目标适应症患者的药代动力学研究 3、特殊人群药代动力学研究 包括肝功能损害患者的药代动力学研究、肾功能损害患者的药代动力学研究、老年患者的药代动力学研究和儿童患者的药代动力学研究。 上述研究内容反映了新药临床药代动力学研究的基本要求。在新药研发实践中，可结合新药临床试验分期分阶段逐步实施，以期阐明临床实践所关注的该药药代动力学的基本特征，为临床合理用药奠定基础。 鉴于不同类型药物的临床药代动力学特征各不相同，故应根据所研究品种的实际情况进行综合分析，确定不同阶段所拟研究的具体内容，合理设计试验方案，采用科学可行的试验技术，实施相关研究，并作出综合性评价，为临床合理用药提供科学依据。 二、药代动力学研究生物样品分析方法的建立和确证 由于生物样品一般来自全血、血清、血浆、尿液或其他临床生物样品，具有取样量少、药物浓度低、干扰物质多（如激素、维生素、胆汁以及可能同服的其他药物）以及个体差异大等特点，因此必须根据待测物的结构、生物介质和预期的浓度范围，建立灵敏、专一、精确、可靠的生物样品定量分析方法，并对方法进行确证。 （一）常用分析方法 目前常用的分析方法有：