硝苯地平片，一个令人痛心的降压药 硝苯地平片，也叫心痛定，1969年由德国的拜耳公司研制生产，是第一个二氢吡啶类钙拮抗剂，1975年用于治疗冠心病心绞痛并取得成功，故名心痛定；1980年用于治疗高血压，也取得了非常好的效果。 心痛定的降压效果好，而且起效迅速，服用后数分钟就发挥降压效果，半小时内疗效达高峰。但是，其降压效果维持时间很短，作用仅持续4～5小时，所以每天需要3次服用。而且服用后会出现面色潮红、头痛、心慌和心动过速，长期服用还会引起牙龈增生、脚踝部水肿等。 更为严重的是，心痛定经常引起低血压，并诱发交感神经兴奋而导致心脏意外甚至猝死。 国内有人报道，心痛定常见不良反应的发生率为：面部潮红12%，眩晕3%，头痛6%，恶心4%，心动过速15%，另有头痛、头晕、步态不稳各10%，乏力5%～10%。一项研究发现，157位急性心肌梗死患者连续用心痛定治疗6周后，发现部分病人心肌梗死范围扩大；10位顽固性心绞痛患者口服心痛定每次剂量≥80mg时，导致了症状性低血压、心绞痛和可逆性心肌缺血。心痛定还引起冠状动脉缺血，加重心力衰竭，诱发肺水肿。 另一项研究结果显示，与利尿剂或β阻滞剂治疗比较，服心痛定者发生心肌梗死危险性较高，而且剂量越大，发生心肌梗死的危险性越大。 鉴于此，后来德国的拜耳公司研制生产了第二代钙拮抗剂硝苯地平控释片，商品名为“拜新同”，通过控释衣膜定时、定量、匀速地向外释放药物，使血药浓度恒定，控制了血压忽高忽低的“峰谷”现象，遏制了交感神经兴奋的副作用，大大减少了副作用，从而更好地发挥疗效。 此后，心痛定作为长期降压药物逐渐退出了“舞台”。不过，由于其降压迅速，舌下含服起效快且简单易行，临床上大多作为治疗高血压的急重症用药。此外，偏远地区仍有人作为一般降压药长期使用。 但是，由于心痛定可以使血压在短时间内迅速且显着降低，降压幅度与速度难以掌控，关于舌下含服心痛定后导致心、脑血管事件仍时有发生。 例如，一项研究发现，93例高血压危象患者，年龄≥65岁，既往均有冠状动脉性心脏病史。含服硝苯地平（5mg）后出现血压明显下降伴心率加快。其中伴有左心室肥厚和心电图异常的55例患者中，有6例出现了心肌缺血症状。该研究提示含服低剂量的心痛定也可能导致心肌缺血。 另有研究发现，3例高血压危象患者，既往均无心脏疾病病史，在含服硝苯地平（10mg）后发生严重低血压，
硝苯地平制备工艺-标准化文件发布号：（9456-EUATWK-MWUB-WUNN-INNUL-DDQTY-KII
硝苯地平缓释片工艺设计与设备选型模拟设计 08药学(1)班 08515034 吴盈琼 摘要：近年来，硝苯地平缓控释片作为抗高血压药其应用范围在不断扩大，该药用以治疗高血压和心绞痛，有效地提高了疗效,又减少了病人的服药次数从而有效的降低高血压病发的危险。[1]本课题研究的目的是在大量数据资料的基础上，对硝苯地平工艺流程与设备选型进行设计和研究，从而模拟出硝苯地平缓控释片车间工艺设计。 关键词：硝苯地平缓释片工艺设计设备选型 1．处方 硝苯地平 100g 糊精 600g 羟丙基甲基纤维素 15g 十二烷基硫酸钠 5g 硬脂酸镁 8g 共制10000片 规格：10mg 2．处方分析 硝苯地平作为主药，羟丙基甲基纤维素作为亲水性材料起阻滞剂和稀释剂作用，糊精作为粘合剂，十二烷基硫酸钠作为崩解剂具有去污、乳化和优异的发泡力，是一种无毒的阴离子表面活性剂。[2]硬脂酸镁主要用作润滑剂、抗粘剂、助流剂，制成的颗粒具有很好的流动性和可压性，在直接压片中用作助流剂。从而确定了以HPMC 为亲水凝胶缓释骨架的缓释片处方。[3]
3．制备工艺设计3.1工艺流程图：
3．2制备工艺： 本次设计采用湿法制粒。[3]将原料硝苯地平过180目粉碎和十二烷基硫酸钠,羟丙基甲基纤维素先进行等量，递升法混合充分混合，然后加粘合剂适量制软材，过20目筛，制湿粒，湿粒于60℃烘干，18目筛整粒加硬脂酸镁做润滑剂，压片。根据硝苯地平缓释片的用法和用量，决定本次设计采用单剂量包装容器，选用泡罩式包装。是用优质铝箔为背景材料，背面上可印上药品名称、用法、用量等。遮光，密封，在干燥处保存。 4．设备选型模拟设计 设备选型说明： 在设备选型方面必须满足《药品生产管理规范》的要求，考虑先进、可靠、节能、便于操作、清洁和维修等因素，以选用国内先进设备为主。[4]固体制剂的生产过程中有许多发尘量大的工序，因而在这些工序中选用的设备都具有很好的防尘能力，多为密闭式或半密闭式。 4.1粉碎设备 搅拌超微粉碎机，在分散器高速旋转产生的离心力作用下，研磨介质和液体浆料颗粒冲向容器内壁，产生强烈的剪切、磨擦、冲击和挤压等作用力（主要是剪切力）使浆料颗粒得以粉碎。该机组是具有技术性能稳定、噪音低、耗电省、生产效率高、造型美观和占地面积小等优点，符合GMP要求。 4.2混合设备
缓释片与控释片有何区别？ 要用半量，是否均可掰开用？ 1、控释、缓释片，不可掰半服用 近年来上市的控释、缓释片剂药物越来越多。因为它能起到长效作用，减少服药次数，给病人服药带来了方便。如氨茶碱缓释片（常欣）是治疗中老年支气管哮喘、肺心病等疾病的常用药物；硝苯地平（心痛定）缓释片则常用于治疗高血压、冠心病；吗啡控释片常用于晚期癌症的口服止痛。但不少人尤其是老年人在服用这些药物时为了便于服用常将药片掰成几半，其实这是不科学的。 控释、缓释制剂这类药物，是在生产时加入了特殊的材料，药片内所含的药物成分被分成速释和缓释两部分，然后通过特殊成分形成的隔膜控制药物的释放速度，以达到控释、缓释和速效长效的目的。药片被分割后控释膜或控释骨架被破坏，药物会迅速释放出，就达不到控释缓释和速效长效的目了，有时还可以引起体内药物浓度骤然上升，造成药物中毒。 【例如】吗啡的控释制剂，服用它后使疼痛大大减轻，如果将一粒药片分成2份，老年人一次服用半粒，其结果就有可能引起吗啡中毒。2003年美国疾病预防与控制中心报告，1例患者因同时服用研碎的硝苯地平缓释片和拉贝洛尔，出现心动过缓伴低血压，最终死亡。一女性患者，38岁，因急性呼吸困难入院，被诊断为急性肺水肿和肺炎。症状稳定后，改为口服肼苯哒嗪、拉贝洛尔和硝苯地平缓释片，这些药物经研碎后经鼻饲管投药。随后患者病情恶化，出现心动过缓伴低血压，时有心搏停止发生。次日早上，再次给予拉贝洛尔和硝苯地平缓释片，药物同样被研碎后经鼻饲投药，患者病情再次恶化，出现心动过缓伴低血压，最终死亡。该病例表明，β受体阻滞剂和钙通道阻滞剂能够产生协同效应。当口服缓释药物被研碎后，它的缓释特性遭到破坏，导致了药物生物利用度迅速升高，使患者出现严重低血压。而合用拉贝洛尔则又抑制了心率的代偿性增高。 专家认为，患者低血压的发生与硝苯地平缓释片研碎服用且与拉贝洛尔联合用药之间有较高的相关性。 因此，控释、缓释片剂不可以分割服用。正确的用法是让老年人尽量取站位或坐位，慢慢用温开水送服，必要时可以让老人适当多喝一点水。 2、缓释片与控释片有区别，主要是药物服用以后释放的区别 缓释片都是用许许多多网格状膜将药物分子包裹起来，服用以后释放速度比普通片要慢些。 控释片的制作工艺要更复杂,一般是使用一个在体内不可降解的囊将药物包裹起来(其实你就是想掰你也掰不开,我实验过掰拜心同,呵呵,不借助锋利的工具是很难掰开的,这样很好，使得一些有"非分"之想的人"徒劳无功"),然后利用激光打孔技术将囊打孔,在囊吸收水分后,囊内一药垫会膨胀,把药物从激光打孔处推挤出来,达到定量控制释放的目的。 缓释片与控释片都不能掰开使用,因为这类药物掰开或咬碎后，缓释片破坏网状结构，致使变成普通片,控释片失去了费用昂贵的激光打孔价值,快速释放.而且会增加毒副作用。 另外，缓释片与控释片这两种药物都不能用我们所说的药物半衰期来评价.如果某人说某缓释片或控释片半衰期比不使用这种技术的长多少多少，那你可以告诉他.药物的半衰期是其固有特性,不会因你的剂型改变而改变.我们能改变的只是药物的动力学。 其实，心内科的波依定就是非洛地平缓释片，而拜新同是硝苯地平控释片，络活喜不是缓释片也不是控释片，它是真正意义的因为自身半衰期长而起到长效目的的。
硝苯地平的合成 【目的与要求】 1.了解熟悉二氢吡啶类化合物的合成，以及Hanstzch 反应在二氢吡啶类心血管药物生产中的应用。 2．了解合成反应的中间控制的方法。 【基本原理】 硝苯地平由乙酰乙酸乙酯、邻硝基苯甲醛、氨水缩合得到。 CH 3COCH 2COOCH 3+NH 3+ CHO COOCH 3NO 2NO 2 3OOC CH 3 H 3C 硝苯地平在结构上属二氢吡啶衍生物，大多可以通过汉斯反应，由2分子酮酸酯和1分子醛、1分子氨缩合成环得到。机理如下： RCOCH 2COOR 1+NH 3RCCH 2COOR 1RC CHCOOR 1 NH NH 2 R 2 CHO +R 3COCH 2COOR 432CH C COR 3 COOR 4 C C C
CH C C C C NH 2R 3 COOR 4R 1OOC R 2 N H R 2 COOR 4R R 3R 1OOC H R 2 H COOR 4 R 3 N R 1OOC R 当R1和R4，R 和R3分别相同时，即同一个酮酸酯，上述中间体A 和B 不 必分离，可一锅法合成得到目的物。但当R1和R4，或R 和R3有一对不同，或两对都不相同时，中间体A 和B 要分别制备，最后缩合。本过程中的副反应较多，如乙酰乙酸甲酯的分解，中间体（含烯链）的缩合等。 【试剂与规格】 邻硝基苯甲醛 CP 或AR ≧98% 乙酰乙酸甲酯 C.P. 或AR 97% 氨水 C.P.或AR 28～30% 甲醇 C.P. 或AR 【物理常数及化学性质】 邻硝基苯甲醛: 分子量151.12，浅黄色针状结晶，熔点 44～46℃，沸点153℃/3.06 kPa, 微溶于水，溶于醇、醚和苯。 乙酰乙酸甲酯: 分子量116.11，无色透明液体，沸点169～171℃，n20 D1.418, d20 41.0785, 无色透明液体，具芳香味，微溶于水，易溶于有机溶剂。常压蒸馏时会有部分分解为脱氧乙酸。 硝苯地平: C17H18N2O6, 化学名称, 2,6-二甲基-3,5-二甲氧羰基-4-（2-硝基苯基）-1,4-二氢吡啶。分子量346.34, 黄色针状结晶或结晶性粉末，熔点171～175℃,无嗅，无味。几乎不溶于水，易溶于丙酮、氯仿，略溶于乙醇。 【操作步骤】 100mL 梨型瓶装回流冷凝器，电磁搅拌, 向反应瓶中依次加入邻硝基苯甲醛 7.7g (0.05 mol)、乙酰乙酸甲酯13.9g(0.12mol)、甲醇13 mL 和氨水(25～28%)5.5 mL (0.08 mol)。搅拌下缓缓加热，0.5h 后至回流，反应2～3h 后，取少许反应物，以TLC 色谱检查反应情况，整个回流过程大约需要3～4h 。静置，冷却至5℃，析出黄色结晶，布氏漏斗抽滤，少量冰甲醇洗，得粗产品；粗品按7-8倍体积的甲醇重结晶，必要时可趁热过滤，静置，冷却，过滤，少许冰甲醇洗涤，75℃下干燥，得到浅黄色结晶10～11.5g ，熔点 172～174℃。产率60～65%。 注意
?药剂? 硝苯地平缓控释制剂制备技术研究进展3 何泓良,王卫国3 3 ,李 磊,郭家瑞(河南工业大学生物工程学院,郑州450001) 摘要:目的 总结近年来国内外硝苯地平缓控释制剂制备技术的研究进展,为硝苯地平缓控释制剂的开发研制提供参考。方法 查阅了目前主要的硝苯地平缓控释制剂制备技术如缓控释片技术(骨架型技术、渗透泵技术、脉冲技术和薄膜包衣技术)、缓控释胶囊技术、微囊技术、微球技术、脂质体技术和纳米技术,以及一些新技术的文献和资料。结果和结论 为了更好的满足高血压患者的用药需求,研制可以实现平稳给药和择时给药的硝苯地平缓控释制剂已经成为必然的趋势。 关键词:硝苯地平;缓控释制剂;制备技术 中图分类号:TQ46014 文献标识码:A 文章编号:100623765(2009)20820019204 作者简介:何泓良,男(19872)。在读硕士研究生,研究方向为药剂学33通讯作者:王卫国,教授,Email :wwgwang @yahoo 1com 1cn 3基金项目:河南工业大学引进人才专项(2007BS023) Research progress of techniques for preparation of nifedipine sustained and controlled release preparation HE H ong 2liang ,WANG Wei 2guo ,LI Lei ,G UO Jia 2rui (Bioengineering Department ,Henan University of Technolo 2gy ,Zhengzhou 450001,China ) ABSTRACT:OBJECTIVE This paper summed up preparation technologies progress of nifedipine sustained and controlled release preparation at home and abroad in recent years ,which can provide reference for studying nifedipine sustained and controlled release preparations 1METH ODS Referencing to a great deal of literature on preparation technologies of nifedipine sustained and controlled release preparation such as technologies of sustained and controlled tablets (technologies for matrix ,osmotic pump ,impulse and film 2coating ),sustained and controlled capsules,microcapsules ,microspheres ,liposomes and nano 1RESU LTS &CONC L USIONS In order to satisfy medication needs of hypertensive patients well ,studying nifedipine sustained and controlled release preparations which can achieve smooth delivery and delivery timing has become an inevitable trend 1KEY WORDS :Nifedipine ;Sustained and controlled release preparations ;Preparation technology 硝苯地平(Nifedipine ,NP )是一种二氢吡啶类钙离子通道拮抗剂,是目前公认安全有效的一线降压药物之一,它还具有治疗冠心病与心绞痛的作用。硝苯地平普通制剂有反射性地引起心率加快、激活交感神经系统、不利于对心肌缺血和心力 衰竭的控制等不良反应〔1〕 ,而且需要频繁给药,致使其难以满足患者的用药需求。缓控释制剂作为第三代药物制剂,能明显降低药物的不良反应,维持较长时间的体内药物有效浓度,克服频繁给药的弊端,减少用药的总剂量,从而大大提高患者服药的顺应性。目前关于硝苯地平缓控释制剂的研究正在引起人们的重视,国内外开发研究各种硝苯地平缓控释剂型,如硝苯地平缓控释片(包括骨架片、渗透泵片、脉冲片和包衣片)、缓控释胶囊、微球、微囊、纳米粒和脂质体等剂型,本文就近年来国内外硝苯地平缓控释制剂制备技术的研究进展、存 在问题及发展前景进行了综述,旨在为硝苯地平缓控释制剂 的开发研制提供参考。1 硝苯地平缓控释片制备技术111 骨架型技术 骨架型技术是将药物与一种或多种惰性固体骨架材料通过压片制成骨架片,其药物分散在多孔和无孔的材料中,通过各种机理(溶解、溶蚀和孔道扩散)缓慢释放药物。常见的缓控释骨架片可分为溶蚀型、亲水凝胶型、不溶 型骨架片。吴雪钗等〔2〕 用喷雾干燥法将硝苯地平和聚乙烯吡咯烷酮(PVP )制成固体分散物,再加入羟丙基甲基纤维素等制得硝苯地平缓释骨架片,体外累积释放度2h 、4h 、8h 分别为 3810%、6117%、7414%。唐东霞等〔3〕 以羟丙甲基纤维素(HPMC )为骨架材料,用乙基纤维素(EC )、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP )调节药物释放速率,采用湿法制粒压片工艺制备硝苯地平缓释骨架片,用高效液相色谱法测定其含量,并进行体外释放度考察,骨架片累积释放百分率在1h 、4h 、12h 测定时分别为12%～35%、44%～67%和80%以上,达到USA (29)2 U F (24)对硝苯地平缓释片体外释放的要求。徐冬地等〔4〕 以
硝苯地平缓释片(Ⅱ) 【药品名称】 通用名称：硝苯地平缓释片(Ⅱ) 英文名称：Nifedipine Sustaind-release T ablets(Ⅱ) 【成份】 本品主要成分为：硝苯地平。 【适应症】 1、慢性稳定性心绞痛（劳累性心绞痛）； 2、血管痉挛型心绞痛（Prinzmetals心绞痛、变异型心绞痛）；3原发性高血压 【用法用量】 口服：一次10～20mg，一日2次。极量，一次40mg，一日0.12g。 【不良反应】 1.肝脏：偶尔出现黄疸及谷氨酸草酰乙酸氨基转移酶、谷(氨酸)丙(酮酸)氨基转移酶升高。 2.循环系统：偶尔出现胸部疼痛、头痛、脸红、眼花、心悸、血压下降、下肢浮肿等。 3.过敏症：偶尔出现麻疹、瘙痒等过敏症状。 4.消化系统：偶尔出现腹痛、恶心、食欲不振、便秘等症。 5.口腔：可能出现牙龈肥厚。 6.代谢异常：偶尔出现高血糖症状。 【禁忌】 1.对硝苯地平过敏者禁用。 2.心源性休克。 【注意事项】 1.中止服用钙拮抗剂时应逐渐减量，没有医生指示，不要中止服药。 2.低血压患者慎用。 3.严重主动脉瓣狭窄、肝肾功能不全患者慎用。
【特殊人群用药】 儿童注意事项： 儿童禁用。 妊娠与哺乳期注意事项： 孕妇禁用。在乳母的临床研究尚不够充分，服用本品者最好不授乳。 【药物相互作用】 1.与硝酸酯类合用，控制心绞痛发作，有较好的耐受性。 2.与?-受体阻滞剂合用，绝大多数患者对本品有较好的耐受性和疗效，但个别患者可能诱发和加重低血压、心力衰竭和心绞痛。 3.与洋地黄合用，可能增加血地高辛浓度，提示在初次使用、调整剂量或停用本品时应监测地高辛的血药浓度。 4.与蛋白结合率高的药物合用，如双香豆素类、苯妥英钠、奎尼丁、奎宁、华法林等，这些药的游离浓度常发生改变。 5.与西米替丁合用，本品的血浆峰浓度增加，注意调整剂量。 6.葡萄柚汁与本品同服时，本品的Cmax及AUC增加。 【药理作用】 硝苯地平(以下简称NF)通过阻碍心肌及血管平滑肌钙离子的膜转运，抑制钙离子向细胞内的流入，引起心肌的收缩性降低和血管扩张。动物实验表明，通过降低心肌的收缩性及末梢血管的抵抗性，而使心肌的耗氧量减少；通过冠状血管的扩张和侧支循环的发达，增加心肌缺血部位的氧供给；通过抑制高能量磷酸化合物的消耗，增强抗缺氧能力。 【贮藏】 遮光，密封保存
硝苯地平缓释片和硝苯地平片治疗100例高血压的临床疗效分析 发表时间：2013-05-21T16:23:49.497Z 来源：《中外健康文摘》2013年第14期供稿作者：易大利 [导读] 高血压是临床的常见病、多发病，可发生在多个年龄阶段，对患者身心健康影响较大。 易大利（重庆市合川区南津街东津沱社区卫生服务中心401520） 【摘要】目的探讨硝苯地平缓释片与硝苯地平片治疗高血压的临床疗效。方法对照组给予硝苯地平片治疗，观察组给予硝苯地平缓释片治疗，对比分析两组患者的临床疗效。结果观察组总有效率为92.00%，不良反应发生率为10.00%，对照组总有效率为86.00%，不良反应发生率为24.00%，观察组总有效率高于对照组，不良反应发生率低于对照组，两组差异存在统计学意义（P<0.05）；两组患者治疗前后，心率、舒张压、收缩压变化差异存在统计学意义（P<0.01）；观察组治疗后心率、舒张压、收缩压变化更明显，两组差异存在统计学意义（P<0.01）。结论硝苯地平缓释片与硝苯地平片治疗高血压，均取得理想的疗效，但硝苯地平缓释片治疗效果更明显，不良反应少。【关键词】高血压硝苯地平片硝苯地平缓释片疗效 高血压是临床的常见病、多发病，可发生在多个年龄阶段，对患者身心健康影响较大。硝苯地平缓释片及硝苯地平片均为高血压常用药物，两者在高血压治疗中均发挥着重要的作用。我院于2010年10月-2011年12月对100例高血压患者随机分组进行硝苯地平缓释片治疗及硝苯地平片治疗，其中硝苯地平缓释片的治疗效果更为明显，现报告如下。 1.资料与方法 1.1一般资料：选取2010年10月-2011年12月我院收治的100例高血压患者作为研究对象，所有患者均符合WHO原发性高血压相关诊断标准，收缩压不低于140mmHg，舒张压不低于90mmHg。将100例高血压患者随机分为观察组与对照组，每组50例。观察组：男23例，女27例；年龄41-84岁，平均（61.43± 2.16）岁；疾病类型：Ⅰ级高血压17例，Ⅱ级高血压33例。对照组：男24例，女26例；年龄39-83岁，平均（59.61± 3.14）岁；疾病类型：Ⅰ级高血压18例，Ⅱ级高血压32例。两组患者在性别、年龄、疾病类型等方面差异无统计学意义（P ＞0.05），具有可比性。 1.2治疗方法：对照组给予硝苯地平片治疗，即选择硝苯地平片10-20mg，口服，3次/d。观察组给予硝苯地平缓释片治疗，即选择硝苯地平缓释片20mg-40mg口服，1次/d。两组患者均需持续治疗28d。 1.3疗效评定标准：依据我国卫生部制定的《药物临床研究指导原则》中关于高血压的相关标准进行疗效评价。（1）显效：血压明显下降，收缩压、舒张压下降超过20mmHg；（2）有效：血压有所下降，收缩压、舒张压下降超过10mmHg；（3）无效：血压未有变化，收缩压、舒张压无明显下降趋势[1]。 1.4统计学处理：本研究采用SPSS1 2.0软件实施统计学分析，数据选择(-x±s)表示，组间比较进行t检验，P<0.01时差异具有统计学意义。 2.结果 2.1临床疗效比较 观察组总有效率为92.00%，对照组总有效率为86.00%，观察组总有效率明显高于对照组，两组差异存在统计学意义（P<0.05），如表1。 表1 对照组与观察组临床疗效对比（n） 注：与对照组相比，*P<0.05 2.2治疗前后心率及血压变化 两组患者治疗后，其心率、舒张压、收缩压等均出现明显的变化，与治疗前比较，差异存在统计学意义（P<0.01）；观察组治疗后心率、舒张压、收缩压等变化更明显，与对照组治疗后相比，差异存在统计学意义（P<0.01），如表2。 表2 对照组与观察组治疗前后心率及血压变化情况（-x±s) 注：与治疗前相比，#P<0.01；与对照组治疗后相比， *P<0.01。 2.3不良反应比较 对照组用药后12例出现心悸、头痛、恶心、脸色潮红等症状，不良反应发生率为24.00%；观察组5例出现脸色潮红、视力模糊、心悸、头痛等症状，不良反应发生率为10.00%。观察组不良反应发生率明显低于对照组，两组差异存在统计学意义（P<0.05）。治疗1周后，所有不良反应均自行消失。 3.讨论 钙拮抗药是目前治疗高血压的首选药物，其可取得良好的降压效果，可用于多种高血压疾病的治疗，如高血压伴肺心病治疗，高血压伴心绞痛治疗，高血压伴周围血管病治疗，老年高血压治疗等[2]。硝苯地平属于钙拮抗药，其可以利用阻滞特异性L型Ca2＋通道进入患者的体内，对患者的平滑肌细胞及心肌均造成相应的影响，进而扩张外周血管，降低外周血管阻力。硝苯地平由于具有较强的降压作用，因此在临床医学中得到广泛的应用，但临床研究显示，硝苯地平的不良反应较高。赵志丽等医学专家认为，硝苯地平可以在短时间内扩张小血管，因此容易降低患者机体内的血容量，出现反射性反应，导致交感神经兴奋，患者极易出现心悸、心率过快、脸红、头晕等不良反应[3]。硝苯地平缓释片与硝苯地平一样，同为钙拮抗药，但其持续时间较长，因此降压作用更明显，副作用少，短时间内通常不出现心悸、心率过快、头晕、胸闷等多种不良反应[4]。王桂兰等医学专家在临床研究中，对硝苯地平、硝苯地平缓释片两种治疗方法进行对比分析，
硝苯地平缓释片的副作用 硝苯地平缓释片的副作用有头疼，下肢水肿等。你现在服用后出现头痛，如果症状比较轻微，可以暂时不换药，也可能会慢慢适应的。如果头疼的不能忍受，最好是把这个药停掉，换成其他的降压药。可以吃卡托普利片或者缬沙坦，另外注意应该吃点肠溶阿司匹林片，如果血脂高的话，还要吃点辛伐他丁，要低盐低脂肪饮食，清淡饮食，注意休息，积极锻炼身体，保持情绪稳定，定期测量血压。 病情分析：硝苯地平缓释片为抗心绞痛药。适用于高血压，可单独或与其它降压药合用。也可治疗心绞痛，尤其是变异型心绞痛。 不良反应 1.肝脏：偶尔出现黄疸及谷氨酸草酰乙酸氨基转移酶、谷（氨酸）丙（酮酸）氨基转移酶升高。 2.循环系统：由于硝苯地平有快速扩张血管的作用，偶尔出现胸部疼痛、头痛、脸红、眼花、心悸、血压下降、下肢浮肿等。 3.过敏症：偶尔出现麻疹、瘙痒等过敏症状。 4.消化系统：偶尔出现腹痛、恶心、食欲不振、便秘等症。 5.口腔：可能出现牙龈肥厚。 6.代谢异常：偶尔出现高血糖症状。 7.由于硝苯地平迅速扩张小血管会导致循环中的血容量减少，反射性引起交感神经兴奋。因此少数患者会出现心动过速、心悸等症状。 意见建议：降压药比较多。 1.利尿降压药：（1）噻嗪类：如氢氯噻嗪等（2）潴钾利尿剂：氨苯蝶啶，阿米洛利（3）醛固酮拮抗剂：螺内酯等（4）袢利尿剂：呋塞米等 2.交感神经抑制药（1）中枢性降压药：如可乐定、利美尼定等。（2）神经节阻断药：如樟磺咪芬等。（3）去甲肾上腺素能神经末梢阻断药：如利血平、胍乙啶等。（4）肾上腺素受体阻断药：如普萘洛尔等。 3.肾素-血管紧张素系统抑制药（1）血管紧张素转换酶（ACE）抑制药：如卡托普利等。（2）血管紧张素Ⅱ受体阻断药：如氯沙坦坎地沙坦等。（3）肾素抑制药：如雷米克林等。 4.钙拮抗药：（1）二氢吡啶类：硝苯地平等（2）非二氢吡啶类：地尔硫卓，维拉帕米等[1] 5.血管扩张药：如肼屈嗪和硝普钠等。
探究硝苯地平缓释片治疗高血压合并糖尿病的临床疗效 发表时间：2019-07-19T17:03:45.723Z 来源：《药物与人》2019年4月作者：张波 [导读] 高血压合并糖尿病是一种比较常见的临床慢性疾病，这两种病相互影响，容易加重病情，引发各种并发症，给患者身体健康造成较大的影响。 兴安界首骨伤医院张波 【摘要】高血压合并糖尿病是一种比较常见的临床慢性疾病，这两种病相互影响，容易加重病情，引发各种并发症，给患者身体健康造成较大的影响。此病好发于老年人，发病率、致残率和死亡率均比较高，特别是近几年人们生活方式和饮食习惯发生较大的变化，高血压合并糖尿病呈现出年轻化趋势。在这种情况下必须要加强临床治疗，提高治疗效果，促进患者康复。硝苯地平缓释片是一种长效钙离子拮抗剂，应用于此病的治疗中具有很好的效果，近几年被广泛应用于临床治疗中。本次研究特选取2016年1月-2016年10月期间收治的30例高血压合并糖尿病患者进行研究。 【关键词】：硝苯地平缓释片；高血压；糖尿病； [中图分类号]R544.1 [文献标识码]A [文章编号]1439-3768-（2019）-04-YS 1 临床资料 随机选取2015年1月-2015年12月期间收治的60例高血压合并糖尿病患者的临床资料进行研究，所有患者均符合中国高血压防治协会制定的高血压诊断保准。60例患者随机分为对照组（30例）和观察组（30例）；观察组：男16例，女14例；年龄45-75岁，平均年龄（52.12±3.24）岁；体重41-75kg，平均体重（63.27±5.14）kg；病程：4-12年，平均病程（7.14±1.25）年；对照组：男17例，女13例；年龄44-78岁，平均年龄（53.15±2.46）岁；体重42-77kg，平均体重（64.71±4.28）kg；病程：3-12年，平均病程（6.38±2.26）年；所有患者均没有严重的肝肾疾病，血液性疾病和其他原发疾病；两组患者一般资料进行比较没有明显的差异，P>0.05。 2治疗方法 2.1 基础治疗 首先给予两组患者基础性治疗，包括降糖药进行治疗，同时行胰岛素皮下注射治疗，将患者餐后2h血糖控制在11.1mmol/L以下，空腹血糖控制在8.0mmol/L以下。治疗前7d停止使用对血压有影响的药物。 2.2 针对性治疗 对照组采用缬沙坦（生产厂家：丽珠集团丽珠制药厂，批准文号：H20000622）进行治疗，初始剂量为50mg/d。治疗4周后血压达到目标水晶，收缩压≤130mmHg，可以继续服用；血压没有达到目标之前加用1粒,即100mg/d，治疗周期24周。给予观察组患者硝苯地平缓释片（生产厂家：云南玉药生物制药有限公司，批准文号：H53022058）进行治疗，2次/d，治疗周期为24周。 2.3 疗效评定 显效：治疗后患者DBP＜90mmHg，SBP＜120mmHg；有效：治疗后患者DBP下降幅度小于10mmHg，SBP下降幅度大于30mmHg；无效：治疗后患者血压变化不明显。 另外，除了要观察患者收缩压和舒张压变化情况，同时要观察患者血糖控制情况，包括空腹血糖和餐后2h血糖。 在统计学分析的过程中采用SPSS.20软件进行处理，组间比较用“率”表示，用X2检验，如果有P<0.05，差异有统计学意义。 3 结果 3.1 治疗效果比较 经过治疗，发现观察组：26例显效、3例有效、1例无效，治疗总有效率为96.7％，对照组：15例显效、7例有效、8例无效，治疗总有效率为73.3％；可见观察组患者治疗有效率明显高于对照组，P<0.05，差异有统计学意义。 3.2 两组患者治疗前后血压和血糖变化情况 治疗前，两组患者舒张压、收缩压、空腹血糖、餐后2h血糖之间比较没有显著的差异性，P>0.05，无统计学意义；治疗后两组患者舒张压、收缩压、空腹血糖、餐后2h血糖之间比较有较大的差异，P<0.05，有统计学意义。 4 分析 高血压是一种比较常见的慢性疾病，发病率比较高，据有关数据统计，我国高血压患病率每10年以25％的速度增长，而有20％的高血压患者患有糖尿病，糖尿病相关死亡率与血压有一定的关联性，血压每升高10mmHg，患者死亡率就会提升19％。所以控制糖尿病患者血压水平的升高对治疗高血压合并糖尿病有重要的作用。 高血压与糖尿病属于同源性疾病，这两种疾病在病因和疾病影响方面存在共通性特点；而且高血压和糖尿病患者发生不良事件危险程度比单纯糖尿病或者单纯高血压患者更为严重，比较容易发生小血管病变，从而对患者心、脑、肾等产生较大的损伤，导致脏器功能障碍。另外，高血压合并糖尿病患者常常出现血压节律性絮乱和代谢絮乱等等，这种情况下患者对降压药物敏感性较底。高血压合并糖尿病在临床上发病率越来越高，对人类的身体健康有很大的威胁。所以临床上必须要重视此病的治疗，控制患者血压和血糖，预防脑卒中、冠心病和其他脏器疾病的发生，提高患者生活质量。 糖尿病合并高血压的主要诱发因素是糖代谢异常，通过胰岛素的释放降低前列腺素的合成，从而提高患者细胞内钙离子水平，增强血管收缩力，促进患者血管舒张功能水平的提高，这种情况下高血压患者会出现胰岛素抵抗能力，进而高血压持续进展，在高血压和糖尿病的相互影响下，会加重患者病情，对患者的疾病有较大的不良影响。针对以上分析，临床上对患者实施治疗必须以合理控制患者血糖、血压为主，同时要注意降压效果的提高，注意治疗药物对患者体内代谢稳定性的影响。降血压药物的应用应该能够降低患者血压，同时控制患者血糖。缬沙坦具有很好的降低血压的作用，这种药物属于血管紧张素受体转换酶拮抗剂，同时能够很好的预防高血压引发的不良血管事件，使用安全性比较高，降压效果比较明显。但是也有研究认为，此药与血管紧张素转换酶抑制剂相比，降低收缩液幅度更为明显，对
硝苯地平几种剂型药剂学药动学浅析 (药学一班王耀晨 2009071121) 摘要：硝苯地平（nifedipine）是二氢吡啶类钙离子通道阻滞药(calcium channel blockers, CCB)，在20世纪80年代发展成为一类心血管新药是目前公认的安全有效的一线降压药物之一，具有舒张外周血管、降外周阻力、降低收缩压和舒张压、扩张冠状动脉、减轻心脏后负荷、改善血黏度及脑血流量等作用, 血压下降平稳而持久, 无反射性心动过速,还具有防治冠心病与心绞痛的作用。其不足之处是半衰期短，患者用药频繁，血药浓度波动大，产生峰谷现象，引起反射性心率加快、面部潮红、头痛、头胀、高血脂等不良反应[1]，为减少服药次数及不良反应，科研工作者将硝苯地平普通片制成缓释片、缓释微丸、缓释小丸胶囊、硝苯地平控释片(GITS) 、舌下含服片等剂型。 关键词：硝苯地平缓释制剂控释制剂 1. 缓释制剂 硝苯地平普通片在体内代谢较快，约2．6 h左右到达血药浓度顶峰，消除半衰期为4．8 h左右，生物利用度相对比较低，这可能与肝脏的首关效应有关。而硝苯地平缓释片明显改变了硝苯地平的体内代谢行为，血药浓度时间曲线平缓长久，服用一次能维持最低有效血药浓度（10μg·L－1）以上时间达28h。消除半衰期为8．6h左右，生物利用度为普通片的1．5倍，明显比普通片具有优势。G. Renwick, J. Le Vie等人[2]用西咪替丁预处理后，抑制细胞色素P-450，峰值、血浆浓度面积硝苯地平血药浓度时间曲线下面积平均增加84％。相比之
下，雷尼替丁治疗前对细胞色素P-450的影响不大，没有显著改变硝苯地平的药代动力学。 1.1 硝苯地平长效缓释片 易以木等人[3]采用分散体固体分散法制备硝苯地平固体分散体, 再加入阻滞剂制得缓释片,并以5%乙醇为释放介质, 50r/min-1,浆法,测定释放度。用HPLC法测定犬口服缓释片后的血药浓度。结果显示硝苯地平缓释片与对照品拜心通30h和12h累计释药分别为68.3%和 64.1%。犬口服硝苯地平缓释片后可维持有效血药浓度达20 h。 葛文龙等人[4]硝苯地平缓释片与硝苯地平普通片主要药动学参 数ρmax分别为（1 247．8±78．4）μg·L－1和（1896．7±109．2）μg·L－1，tmax分别为（4．6 ±0．7）h 和（2．6±0．9）h，t1／2分别为（8．6± 2．8） h 和（4．8±1．5）h，AUC0－∞分别为（5 879．3±176．2）μg·h·L－1和（3 724．9±121．3）μg·h·L－1，AUC0 4 427．8 ±131．7）μg·h·L－1和（2 936．5±75．4）－t分别为（ μg·h·L－1。结论硝苯地平缓释片的tmax、t1／2长于普通片，AUC0－t、AUC0－∞高于普通片，而ρmax低于普通片，说明硝苯地平缓释片具有良好的缓释效果。 赵越平等人[5]研究多剂量口服硝苯地平缓释片在人体内的药动 学特点和国产硝苯地平缓释片的生物等效性，计算主要药动学参数,并采用方差分析和双单侧t检验90%置信区间进行生物等效性评价。结果: 硝苯地平缓释片和硝苯地平缓释片制剂具有生物等效性。 1.2 硝苯地平骨架缓释微丸 任君刚等人[6]以聚乙二醇4000为载体材料,利用固体分散技术,
硝苯地平缓释片工艺设计与设备选型模拟设计 08药学(1)班08515034 吴盈琼摘要：近年来，硝苯地平缓控释片作为抗高血压药其应用范围在不断扩大，该药用以治疗高血压和心绞痛，有效地提高了疗效,又减少了病人的服药次数从而有效的降低高血压病发的危险。[1]本课题研究的目的是在大量数据资料的基础上，对硝苯地平工艺流程与设备选型进行设计和研究，从而模拟出硝苯地平缓控释片车间工艺设计。 关键词：硝苯地平缓释片工艺设计设备选型 1．处方 硝苯地平 100g 糊精 600g 羟丙基甲基纤维素 15g 十二烷基硫酸钠 5g 硬脂酸镁 8g 共制10000片 规格：10mg 2．处方分析 硝苯地平作为主药，羟丙基甲基纤维素作为亲水性材料起阻滞剂和稀释剂作用，糊精作为粘合剂，十二烷基硫酸钠作为崩解剂具有去污、乳化和优异的发泡力，是一种无毒的阴离子表面活性剂。[2]硬脂酸镁主要用作润滑剂、抗粘剂、助流剂，制成的颗粒具有很好的流动性和可压性，在直接压片中用作助流剂。从而确定了以HPMC为亲水凝胶缓释骨架的缓释片处方。[3] 3．制备工艺设计
3.1工艺流程图： 3．2制备工艺：
本次设计采用湿法制粒。[3]将原料硝苯地平过180目粉碎和十二烷基硫酸钠,羟丙基甲基纤维素先进行等量，递升法混合充分混合，然后加粘合剂适量制软材，过20目筛，制湿粒，湿粒于60℃烘干，18目筛整粒加硬脂酸镁做润滑剂，压片。根据硝苯地平缓释片的用法和用量，决定本次设计采用单剂量包装容器，选用泡罩式包装。是用优质铝箔为背景材料，背面上可印上药品名称、用法、用量等。遮光，密封，在干燥处保存。 4．设备选型模拟设计 设备选型说明： 在设备选型方面必须满足《药品生产管理规范》的要求，考虑先进、可靠、节能、便于操作、清洁和维修等因素，以选用国内先进设备为主。[4]固体制剂的生产过程中有许多发尘量大的工序，因而在这些工序中选用的设备都具有很好的防尘能力，多为密闭式或半密闭式。 4.1粉碎设备 搅拌超微粉碎机，在分散器高速旋转产生的离心力作用下，研磨介质和液体浆料颗粒冲向容器内壁，产生强烈的剪切、磨擦、冲击和挤压等作用力（主要是剪切力）使浆料颗粒得以粉碎。该机组是具有技术性能稳定、噪音低、耗电省、生产效率高、造型美观和占地面积小等优点，符合GMP要求。 4.2混合设备 V型混合机，机用于可颗粒状物料的混合；由二个不对称筒体组成，物料可作纵横方向流动，混合均匀度达99%以上；本机利用真空吸料，密闭状态下作业，内部无传动机构，洁净、卫生无死角，符合GMP要求。[5] 4.3 筛分 高精度筛分机械，特别适用于细粒、微分的分级处理。旋振筛（复旋式振动筛）可用于干式、湿式筛分，可叠加多层筛面，筛框及筛面可用多种材料及结构形式，全封闭结构，无粉尘溢散。 4.4制粒设备 摇摆式颗粒机，将湿度合适的粉状混合物送入料仓，通过刀轮的往复摆
降压药市场调研分析 高血压的几类治疗用药中，样本医院和零售市场数据显示，均以血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂和钙拮抗剂两者使用频率最高。血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的代表药物主要是沙坦类产品，钙拮抗剂的代表产品是硝苯地平、氨氯地平等地平类产品。 高血压疾病属于中老年人的常见疾病，近年来，随着生活方式，饮食习惯的改变，患病人群越趋低龄化，在炎热的夏天和初秋秋老虎高温的天气，气温高、湿度大与气压低等因素使得高血压患者容易出现不适症状，相对较易发病，因此也属于高血压药物使用的高峰期。 通常情况下，成年人的正常血压应≤139/89mmHg，如果血压≥140/90mmHg，即为高血压。高血压的患病率高居其他各种慢性病之首，呈持续增长趋势。 2012年世界卫生组织统计显示全球有1/3成人患有高血压，而在中国，国家心脑血管中心发布了《中国心脑血管病报告2012》：目前我国心血管病患者为2.9亿，每年死于心血管病患者约为350万，占总死亡原因的41%，居各种疾病之首。但高患病率的同时是知晓率相对较低，由此催生用于预防和治疗高血压疾病市场可挖掘空间巨大。 疾病类型 高血压可分为原发性高血压和续发性高血压，原发性高血压是一种以血压升高为主要临床表现的疾病，占所有高血压病人90%以上;继发性高血压是某些疾病的一部分症状表现，由于病因明确，只要及时治好原发病，如肾脏疾病、内分泌疾病、颅脑等疾病，血压就不再升高。 临床上现用于高血压治疗的药物主要有利尿降压药、β-受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、钙拮抗剂及α-受体阻滞剂等。 市场容量及类别分布根据IMS统计数据显示，全球高血压用药市场2013年下滑更为明显，缘于近年较多重磅炸弹级药物专利到期，较多价格亲民的仿制药拉低平均单价，使得规模下滑，但从销售量的走势看，整体市场依然保持旺盛需求。 我国高血压用药市场同样是经过2010年前超过15%的高速增长后，在2011年因国家相关部门出台了关于高血压162个品种降价的政策调整，使得增幅明显放缓，随后两年趋于平稳状态，2013年市场规模约190亿元，增幅保持在11%左右。 由于高血压疾病属于慢性医保范畴，预计随着慢病医保的进一步完善，规模在二三级城市及县级医院市场的增速提高，从而填补在一线城市增速放缓的空白。 高血压的几类治疗用药中，通过样本医院和零售市场数据显示，均以血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂和钙拮抗剂两者使用频率最高。在医院市场，血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的市场份额在2013年首次挤下钙拮抗剂，成为医院市场高血压用药第一大类;在零售市场依然以钙拮抗剂领先，占了43.6%的市场比重，血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的代表药物主要是沙坦类产品，代表药物有厄贝沙坦、替米沙坦和厄贝沙坦氢氯噻嗪等;钙拮抗剂的代表产品是硝苯地平、氨氯地平等地平类产品，使用历史较久，加上价格便宜，较受医生和患者青睐。 重点通用名品种竞争 样本医院中，2013年列席前十的通用名品种合计占了所有品种的60%比例，除首位品种市场份额超过10%以外，其他品种份额暂未能突破9%(见表1)，其中有4个属于钙拮抗剂，4个属于血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂。 钙拮抗剂中除氨氯地平占该细类的市场份额超过10%外，其他品种份额不高。氨氯地平有30多家企业在竞争，其中辉瑞制药的氨氯地平(商品名：络活喜)以占八成多的市场高居首位，垄断地位难撼。硝苯地平同样呈现外企占绝对领先优势的竞争局面，其
硝苯地平 一、简介 硝苯地平是第一代钙拮抗剂，为抗高血压、防治心绞痛药物，是20世纪80年代中 期世界畅销的药物之一。该药的特点是：起效快，峰/谷比值高，导致了神经体液活化， 经多年临床使用，该药的疗效得到了肯定。硝苯地平在价格上也占据了强有力的优势。 但药效时间短，血压波动大，尚有负性肌力和负性传导作用。增加冠心病患者的死亡率。 二、基本资料 通用名：硝苯地平 化学名称：2，6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-1，4-二氢-3，5-吡啶二1甲酸二甲酯 英文名：NIFEDIPINE 分子式：C17H18N2O6 结构式： 分子量：346.34 主要成分：心痛定nifedipine 性状：片剂，喷雾剂。 药品类别：抗心绞痛药 作用类别：降血压药 质量指标：注册标准。 三、合成路线 3.1基本原理 硝苯地平由乙酰乙酸乙酯、邻硝基苯甲醛、氨水缩合得到。 CH3COCH2COOCH3+NH3+CHO NO2N NO2 CH3 COOCH3 H3C CH3OOC 硝苯地平在结构上属二氢吡啶衍生物，大多可以通过汉斯反应，由2分子酮酸酯和1分子醛、1分子氨缩合成环得到。机理如下：
RCOCH 2COOR 1 H 2O +NH 3 RCCH 2COOR 1NH RC CHCOOR 1NH 2 R 2CHO +R 3COCH 2COOR 4 H 2O 3 R 2CH C COR 3COOR 4 R 1OOC CH C NH 2 R + C C O COOR 4R 3 R 2HC R 1OOC C NH R C C O COOR 4 R 3R 2 H C C H R 1 OOC C NH 2R C C O COOR 4 R 3 R 2 C C N COOR 4R 1OOC R R 3 H R 2 H N COOR 4R 1OOC R R 3 H R 2 H H H A B H 当R 1和R 4，R 和R 3分别相同时，即同一个酮酸酯，上述中间体A 和B 不必分离，可一锅法合成得到目的物。但当R 1和R 4，或R 和R 3有一对不同，或两对都不相同时，中间体A 和B 要分别制备，最后缩合。本过程中的副反应较多，如乙酰乙酸甲酯的分解，中间体（含烯链）的缩合等。 3.2试剂与规格 邻硝基苯甲醛 CP 或AR ≧98% 乙酰乙酸甲酯 C.P. 或AR 97% 氨水 C.P.或AR 28～30% 甲醇 C.P. 或AR 3.3物理常数及化学性质 邻硝基苯甲醛: 分子量151.12，浅黄色针状结晶，熔点 44～46℃，沸点153℃/3.06 kPa, 微溶于水，溶于醇、醚和苯。 乙酰乙酸甲酯: 分子量116.11，无色透明液体，沸点169～171℃，n 20 D 1.418, d 20 41.0785, 无色透明液体，具芳香味，微溶于水，易溶于有机溶剂。常压蒸馏时会有部分分解为脱氧乙酸。 硝苯地平: C 17H 18N 2O 6, 化学名称, 2,6-二甲基-3,5-二甲氧羰基-4-（2-硝基苯基）-1,4-二氢吡啶。分子量346.34, 黄色针状结晶或结晶性粉末，熔点171～175℃,无嗅，无味。几乎不溶于水，易溶于丙酮、氯仿，略溶于乙醇。 3.4操作步骤 100mL 梨型瓶装回流冷凝器，电磁搅拌, 向反应瓶中依次加入邻硝基苯甲醛7.7g