β-内酰胺酶及其抑制剂简介
抗菌药是指能抑制或杀灭细菌，用于预防和治疗细菌性感染的药物。抗菌药包括人工合成抗菌药（喹诺酮类等）和抗生素。抗生素（antibiotics）是由微生物（包括细菌、真菌、放线菌属）或高等动植物在生活过程中所产生的具有抗病原体或其它活性的一类次级代谢产物，能干扰其他生活细胞发育功能的化学物质。现临床常用的抗生素有微生物培养液中提取物以及用化学方法合成或半合成的化合物。随着抗生素药物使用的大量普及，抗生素耐药形势也日趋严峻。抗生素耐药的主要机制为产生β-内酰胺酶。β-内酰胺酶依据分子结构中氨基酸序列差异可主要分为两类，分别是以丝氨酸为活性位点的A、C、D类，还有以金属离子为活性位点的B（金属酶）类。病原菌产生β-内酰胺酶，致使一些药物β-内酰胺环水解而失活，是病原菌对一些常见的β-内酰胺类抗生素（青霉素类、头孢菌素类）耐药的主要方式。随着β-内酰胺酶的泛滥，一些β-内酰胺酶抑制剂应运而生。β-内酰胺酶抑制剂是一类β-内酰胺类药物，可与β-内酰胺酶发生牢固的结合而使酶失活，和其他抗生素联用可增强其抗菌活性，减少其用量。在治疗微生物感染时，常将β-内酰胺类抗生素与β-内酰胺酶抑制剂联用，治疗效果显著。本文将对β-内酰胺酶及当前常用的抑制剂(克拉维酸钾、舒巴坦、他唑巴坦)的作用特点作简要介绍，以便于临床医生在应用这类药物时的选择
β-内酰胺酶分类
根据Bush2-Jacoby-Medeiros的分类法, β-内酰胺酶以底物谱和抑制剂不同分为4组,按各自的氨基酸和核苷酸序列属于A、B、C、D 4 类(表1) 。第1组是不被克拉维酸抑制的头孢菌素酶,分子类别属于C类,本组酶大部分由染色体介导,也可由质粒介导。第 2 组β-内酰胺酶数目最多,可被克拉维酸抑制,多由质粒介导。本组酶根据对青霉素、头孢菌素、肟类β-内酰胺抗生素,邻氯西林、羧苄西林和碳青霉烯类的水解活性分属2a 、2b 、2be 、2c 、2d 、2e 6 个亚组,最近发现的不能被克拉维酸抑制的TEM 型酶和染色体介导的A 类碳青霉烯酶分别属于2br 和2f个亚组,除2d的分子类别为D类,其余各亚组均为类。第3 组酶的作用需金属离子Zn2 +的参与,故称为金属β-内酰胺酶。分子类别属B 类,不被克拉维酸抑制。本类酶底物水解谱广对青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类和β-内酰胺酶抑制剂等广泛耐药。第 4 组酶包括少数青霉素酶,不被克拉维酸抑制,分子类别未定。
表1β-内酰胺酶分类
功能分类分子分类主要底物谱质粒或染色体介导代表酶
1 C 头孢菌素类质粒,染色体G—杆菌的 AmpC 酶，PIR-1 ,MOX-1 ，CMY1-5
2a A 青霉素类质粒G+菌的青霉素酶
2b A 青霉素类，头孢菌素类质粒 ,染色体TEM-1 ,TEM-2 ,SHV-1
be A 青霉素类 ,窄谱和广谱头孢菌素
类 ,单环类β-内酰胺类生素质粒TEM3-29 ; TEM-42,43 ; TEM46-58 ; TEM60 ,63 ,
66,68,70,72,88,90,92 ; SHV2-26 ; 产酸克雷
伯氏菌的K1 ,PER21 ,PER22等
2br A 青霉素类质粒TEM59 ,65; M51;EM44-45 TEM30-41 ; TEM73-74 ;
TEM76-79 ;TEM81-84 ; TRC-1
2c A 青霉素类,羧苄西林质粒PSE-1 ,PSE-3 ,PSE-4
2d D 青霉素类 ,氯唑西林质粒OXA1-30 ,PSE-2
2e A 头孢菌素类染色体变形杆菌诱导型头孢菌素酶
2f, A 青霉素类 ,头孢菌素类 ,碳青霉
烯类等染色体阴沟肠杆菌的NMC-A,粘质沙雷氏菌的 Sme-1 ,
IMP1-6
3 B 全部β-内酰胺类抗生素 ,包括
碳青霉烯类
质粒 ,染色体嗜麦芽单胞杆菌的 L1 ,脆弱类杆菌的 CcrA
4 未定青霉素类质粒 ,染色体洋葱假单胞菌的青霉素酶
β-内酰胺酶抑制剂简介
β-内酰胺酶抑制剂的发展目前应用较多的β-内酰胺酶抑制剂主要是针对
A类酶的，如克拉维酸(Clavulanic acid)，舒巴坦(Sulbactam)和他唑巴坦(tazobactam)，这是三种临床上最常用的抑制剂。它们均为β-内酰胺衍生物，即
它们与β-内酰胺抗生素一样，在结构中都存在一个β-内酰胺环。
克拉维酸(Clavulanic acid) 又称棒酸，属于氧青霉烷类（结构式见图1），是
链霉菌的代谢产物。结构中含有β-内酰胺环与青霉素类及头孢菌素类的区别在
于，其硫原子为氧原子所替代。克拉维酸为较强的广谱β-内酰胺酶抑制剂，是
各种青霉素酶型的强力和不可逆抑制剂，不论在体外还是体内都能抑制耐药的革
兰阳性菌和阴性菌，特别是金黄色葡萄球菌、肺炎球菌和奇异变形杆菌所产生的
酶。其特点是能抑制革兰氏阴性菌和葡萄球菌产生的许多β-内酰胺酶，本身仅
有微弱的抗菌活性，能增强青霉素类及头孢菌素类对许多产β-内酰胺酶微生物
的抗菌活性，减少这些药物的剂量。是第一个应用于临床的β-内酰胺酶抑制剂。
图1 克拉维酸结构式
舒巴坦(Sulbactam) 属于半合成青霉烷砜类（结构式见图2），是用于临床的第二种β-内酰胺酶抑制剂，也是第一个人工合成的此类抑制剂。舒巴坦与克拉维酸的抑酶谱相似，但抑酶作用稍弱，对奈瑟菌科和不动杆菌属具有良好抗菌活性。舒巴坦对质粒介导的β-内酰胺酶有明显的抑制作用，对染色体介导的Class A酶有微弱的抑制作用。与青霉素类和头孢菌素类合用时，使因产酶而对前两类抗生素耐药的金黄色葡萄球菌（甲氧西林敏感）、流感嗜血杆菌、大肠埃希菌、脆弱拟杆菌等的MIC降到敏感范围之内。
图2 舒巴坦结构式
他唑巴坦(tazobactam) 是从舒巴坦的衍生物中筛选出来的一种高效β-内酰胺酶抑制剂(结构如图3)。它的结构是在舒巴坦的基础上增加一个三氮唑环，以提高抑酶效果。他唑巴坦对质粒介导的β-内酰胺酶有明显的抑制作用，较舒巴坦强，对染色体介导的Class A酶有抑制作用。诱导产生β-内酰胺酶的作用弱于克拉维酸，更弱于舒巴坦,它是目前临床效果最佳的β-内酰胺酶抑制剂。他唑巴坦与数种β-内酰胺类抗生素产生极其有效的协同作用，增加了β-内酰胺类抗生素的抗菌活性并扩大了其抗菌谱。
图3 他唑巴坦结构式
β-内酰胺酶抑制剂合剂（BLICs）比较
从抗菌活性上看，含有青霉素类的BLICs对链球菌属有很好活性，主要用于有链球菌引起的感染如吸入性肺炎。BLICs对厌氧菌都有很好抗菌活性。从药物特点看，阿莫西林克拉维酸是国际上比较经典的BLICs，唯一同时具备静脉和口服制剂，可用于大肠埃希菌等肠杆菌科细菌的尿路感染的门诊治疗。性价比较高但不覆盖铜绿假单胞菌。哌拉西林他唑巴坦在国际上地位较高，头孢哌酮舒巴坦对鲍曼不动杆菌活性最好。我院β-内酰胺酶抑制剂合剂有阿莫西林克拉维酸、哌拉西林他唑巴坦、头孢哌酮舒巴坦（我院BLICs的抗菌谱比较表2）。
表2 我院BLICs的抗菌谱比较
肠杆菌科细菌铜绿假单孢菌等鲍曼不动杆菌厌氧菌链球菌属MRSA 阿莫西林/克拉
++ - - ++++ ++++ - 维酸钾
哌拉西林/他唑
+++ +++ ++ ++++ ++++ - 巴坦
头孢哌酮/舒巴
+++ +++ ++++ +++ ±- 坦
注：-无作用±作用甚微 +有作用 ++良好作用 +++作用强
根据《抗菌药物临床应用管理办法》及我院抗菌药物分级管理制度，β-内酰胺酶抑制剂合剂属于限制级抗菌药，只有在严重感染、免疫功能低下合并感染或者病原菌只对其敏感时方可选用，应经具有主治医师以上专业技术职务任职资格的医师同意，并签名。临床医师应根据抗菌药抗菌谱结合我院细菌耐药监测结果，正确合理应用抗菌药物是提高疗效、降低不良反应发生率以及减少或减缓细菌耐药性发生。
（参考文献略）
β-内酰胺类抗生素：联合酶抑制剂，提升抗菌能力 文张永信（复旦大学附属华山医院传染科教授） 基层医院2013年5月20日D11版 【问】氨曲南属于窄谱抗生素，有哪些药理特点？其临床适应证是什么？ 【答】氨曲南是单环类β-内酰胺抗生素，主要针对革兰阴性（G-）菌。对肠杆菌和铜绿假单胞菌有效，但对不动杆菌、产碱杆菌以及革兰阳性（G+）菌和厌氧菌无效。该药化学结构特殊，对β-内酰胺酶稳定，毒性低；对青霉素和头孢菌素过敏的患者仍可选用该药。临床适用于敏感菌引起的脑膜炎、严重感染、院内感染、免疫缺陷者感染，以及不能使用青霉素和头孢菌素的患者。如合并有G+菌感染，应加用林可霉素或克林霉素。 【问】头霉素与二代头孢菌素，氧头孢烯类与三代头孢菌素的抗菌谱有什么不同？对临床适应证有何影响？ 【答】头霉素与二代头孢菌素、氧头孢烯类与三代头孢菌素抗菌谱上的不同在于：头霉素、氧头孢烯类对各种厌氧菌(包括脆弱类杆菌)有良好的抗菌活性。由于头霉素和氧头孢烯类对需氧菌和厌氧菌均有良好的抗菌作用，常适用于需氧菌和厌氧菌的混合感染。 【问】β-内酰胺酶抑制剂与β-内酰胺类抗生素联用，有什么作用？舒巴坦、克拉维酸和三唑巴坦(他唑巴坦)在透过血脑屏障方面有何差异？ 【答】β-内酰胺酶抑制剂可以保护β-内酰胺类抗生素免受细菌产生的β-内酰胺酶破坏，两者联合应用具有协同作用，能增强β-内酰胺类抗生素的抗菌效果。而且扩大了β-内酰胺类抗生素的抗菌谱。如原来对产酶葡萄球菌无效的药物，在联用后对产酶葡萄球菌有效。β-内酰胺类抗生素对脆弱类杆菌等厌氧菌的抗菌活性较弱，但联用后的复合制剂对厌氧菌具有良好的抗菌活性。 舒巴坦、克拉维酸和三唑巴坦对β-内酰胺酶都有抑制作用，但以三唑巴坦最强，其次为克拉维酸，舒巴坦最弱。在血脑屏障穿透力方面，舒巴坦比三唑巴坦更易透过，而克拉维酸基本不能透过。所以克拉维酸的复合制剂不宜用于中枢神经系统感染。 【问】氨苄西林/舒巴坦、阿莫西林/克拉维酸、替卡西林/克拉维酸、头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/三唑巴坦这5种复合制剂在抗菌谱、临床适应证及不良反应方面有何异同？ 【答】在抗菌谱方面，对厌氧菌的差别不大，对需氧菌有所不同。氨苄西林/舒巴坦、阿莫西林/克拉维酸对肠杆菌科细菌有良好的抗菌作用，但对铜绿假单胞菌和沙雷菌等没有抗菌作用；其他3种药物不仅对肠杆菌科细菌有良好抗菌作用，且优于前两者，对铜绿假单胞菌和沙雷菌、不动杆菌等葡萄糖不发酵菌也有良好的抗菌活性。 由于抗菌谱不同，临床适应证也就不同。氨苄西林/舒巴坦、阿莫西林/克拉维酸主要应用于肠杆菌科或肠杆菌科与厌氧菌的混合感染；由于克拉维酸的抑酶作用优于舒巴坦，阿莫
β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂合剂临床应用专家共识 一、概述 革兰阴性菌是我国细菌感染性疾病最常见的病原体。近年来，革兰阴性菌对β-内酰胺类抗生素的耐药性不断增加，最重要的耐药机制是细菌产生各种β-内酰胺酶。β-内酰胺酶抑制剂能够抑制大部分β-内酰胺酶，恢复β-内酰胺类抗生素的抗菌活性。因此，β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂合剂在临床抗感染中的地位不断提升，已成为临床治疗多种耐药细菌感染的重要选择。目前我国临床使用的β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂合剂的种类和规格繁多，临床医师对该类合剂的特点了解不够，临床不合理使用问题较突出。为规范β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂合剂的临床应用，延缓其耐药性的发生和发展，特制定本共识。 二、主要β-内酰胺酶及β-内酰胺酶抑制剂 β-内酰胺酶是由细菌产生的能水解β-内酰胺类抗生素的一大类酶。β-内酰胺酶种类繁多，有多种分类方法，最主要的分类方法有根据β-内酰胺酶的底物、生化特性及是否被酶抑制剂所抑制的功能分类法（Bush分类法），将β-内酰胺酶分为青霉素酶、广谱酶、超广谱β-内酰胺酶、头孢菌素酶和碳青霉烯酶等；根据β-内酰胺酶末端的氨基酸序列特征的分子生物学分类法（Ambler分类法），将β-内酰胺酶分为丝氨酸酶和金属酶。目前引用较多的是基于上述2种方法建立的分类方法。见表1。 表1：β-内酰胺酶的分类和3种主要酶抑制剂的作用 功能分类分 子 分 型 主要底物 可被抑制 代表性酶 克 拉 维 酸 舒 巴 坦 他 唑 巴 坦 1 C 头孢菌素类- - - AmpC,ACT-1,CMY-2,FOX-1,MIR-1 2a A 青霉素类+ + + 青霉素酶 2b A 青霉素类，窄谱头孢菌素类+ + + TEM-1，TEM-2，SHV-1 2be A 青霉素类，超广谱头孢菌素类，单环酰胺类+ + + TEM-3,SHV-2,CTX-M-15,PER-1,VER-1 2br A 青霉素类- - - TEM-30,SHV-10,TRC-1
β-内酰胺类抗生素β内酰胺酶抑制剂复方制剂临床应用 专家共识（2020年版） 一、概述 革兰阴性菌及少数革兰阳性菌对β-内酰胺类抗生素耐药的最重要机制是产生各种β-内酰胺酶。β-内酰胺酶抑制剂能够抑制部分β-内酰胺酶，避免β-内酰胺类抗生素被水解而失活。因此，β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂复方制剂（简称β-内酰胺酶抑制剂复方制剂）是临床治疗产β-内酰胺酶细菌感染的重要选择。我国临床使用的β-内酰胺酶抑制剂复方制剂的种类和规格繁多，临床工作者对该类制剂的特点了解参差不齐，临床不合理使用问题比较突出。 二、主要β-内酰胺酶及产酶菌流行情况 β-内酰胺酶是由细菌产生的，能水解β-内酰胺类抗生素的一大类酶。β-内酰胺酶种类繁多，有多种分类方法，最主要的分类方法有两种： 一、是根据β-内酰胺酶的底物、生化特性及是否被酶抑制剂所抑制的功能分类法（Bush分类法），其将β-内酰胺酶分为青霉素酶、广谱酶、超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）、头孢菌素酶（AmpC酶）和碳青霉烯酶等； 二、是根据β-内酰胺酶末端的氨基酸序列特征的分子生物学分类法（Ambler分类法），将β-内酰胺酶分为丝氨酸酶（包括A类、C类酶和D 类酶）及金属酶（B类酶）。目前引用较多的是1995年Bush等基于上述二种方法建立的分类方法，2019年Bush等又将该分类表进一步完善和细化（表1）。其中临床意义最大的是下列三类β-内酰胺酶： 表1 常见β-内酰胺酶分类及特点，常见酶抑制剂抑酶活性
1、ESBLs主要属2be\2br\2ber类酶，是由质粒介导的能水解青霉素类、头孢菌素及单环酰胺类等β-内酰胺类抗生素的β-内酰胺酶，其对碳青霉烯类和头霉素类水解能力弱。ESBLs主要由肠杆菌科细菌产生，以肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、变形杆菌最为常见。根据编码基因的同源性，ESBLs可分为TEM型、SHV型、CTX-M 型、OXA型和其他型共5大类型。 2、AmpC酶属C类酶，通常由染色体介导，可以被β-内酰胺类抗生素诱导。部分由质粒介导，常呈持续高水平表达。其对第一、二、三代头孢菌素水解能力强，但对碳青霉烯类抗生素和第四代头孢菌素的水解能力弱。该酶主要存在于肠杆菌属、柠檬酸杆菌属、普鲁菲登菌属、黏质沙雷菌属和摩根菌属等细菌，非发酵菌中主要见于铜绿假单胞菌。质粒介导的β-内酰胺酶可分为CMY-2组、CMY-1组、MIR-1/ACT-1组、DHA-1组和ACC-1组等。 3、碳青霉烯酶是指能水解碳青霉烯类抗生素的一大类β-内酰胺酶，分别属于Ambler分子分类中的A类、B类和D类酶。A类、D类为丝氨酸酶，B类为金属酶，以锌离子为活性中心。A类碳青霉烯酶可由染色体介导，也可由质粒介导。前者包括SME、NMC和IMI酶等，后者包括KPC和GES酶等。KPC酶是近年来肠杆菌科细菌尤其是肺炎克雷伯菌对包括碳青霉烯类抗生素在内的几乎所有β-内酰胺类抗生素耐药的最主要机制，我国最常见的是KPC-2，其对头孢吡肟和头孢他啶的水解能力相对较弱。
β-内酰胺酶及其抑制剂简介 抗菌药是指能抑制或杀灭细菌，用于预防和治疗细菌性感染的药物。抗菌药包括人工合成抗菌药（喹诺酮类等）和抗生素。抗生素（antibiotics）是由微生物（包括细菌、真菌、放线菌属）或高等动植物在生活过程中所产生的具有抗病原体或其它活性的一类次级代谢产物，能干扰其他生活细胞发育功能的化学物质。现临床常用的抗生素有微生物培养液中提取物以及用化学方法合成或半合成的化合物。随着抗生素药物使用的大量普及，抗生素耐药形势也日趋严峻。抗生素耐药的主要机制为产生β-内酰胺酶。β-内酰胺酶依据分子结构中氨基酸序列差异可主要分为两类，分别是以丝氨酸为活性位点的A、C、D类，还有以金属离子为活性位点的B（金属酶）类。病原菌产生β-内酰胺酶，致使一些药物β-内酰胺环水解而失活，是病原菌对一些常见的β-内酰胺类抗生素（青霉素类、头孢菌素类）耐药的主要方式。随着β-内酰胺酶的泛滥，一些β-内酰胺酶抑制剂应运而生。β-内酰胺酶抑制剂是一类β-内酰胺类药物，可与β-内酰胺酶发生牢固的结合而使酶失活，和其他抗生素联用可增强其抗菌活性，减少其用量。在治疗微生物感染时，常将β-内酰胺类抗生素与β-内酰胺酶抑制剂联用，治疗效果显著。本文将对β-内酰胺酶及当前常用的抑制剂(克拉维酸钾、舒巴坦、他唑巴坦)的作用特点作简要介绍，以便于临床医生在应用这类药物时的选择 β-内酰胺酶分类 根据Bush2-Jacoby-Medeiros的分类法, β-内酰胺酶以底物谱和抑制剂不同分为4组,按各自的氨基酸和核苷酸序列属于A、B、C、D 4 类(表1) 。第1组是不被克拉维酸抑制的头孢菌素酶,分子类别属于C类,本组酶大部分由染色体介导,也可由质粒介导。第 2 组β-内酰胺酶数目最多,可被克拉维酸抑制,多由质粒介导。本组酶根据对青霉素、头孢菌素、肟类β-内酰胺抗生素,邻氯西林、羧苄西林和碳青霉烯类的水解活性分属2a 、2b 、2be 、2c 、2d 、2e 6 个亚组,最近发现的不能被克拉维酸抑制的TEM 型酶和染色体介导的A 类碳青霉烯酶分别属于2br 和2f个亚组,除2d的分子类别为D类,其余各亚组均为类。第3 组酶的作用需金属离子Zn2 +的参与,故称为金属β-内酰胺酶。分子类别属B 类,不被克拉维酸抑制。本类酶底物水解谱广对青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类和β-内酰胺酶抑制剂等广泛耐药。第 4 组酶包括少数青霉素酶,不被克拉维酸抑制,分子类别未定。
3-内酰胺类抗生素B内酰胺酶抑制剂复方制剂临床应用 专家共识（2020年版） 一、概述 革兰阴性菌及少数革兰阳性菌对3 -内酰胺类抗生素耐药的最重要机制是产 生各种3 -内酰胺酶。3 -内酰胺酶抑制剂能够抑制部分3 -内酰胺酶，避免3 - 内酰胺类抗生素被水解而失活。因此，3 -内酰胺类抗生素/ 3-内酰胺酶抑制 剂复方制剂（简称3 -内酰胺酶抑制剂复方制剂）是临床治疗产3 -内酰胺酶 细菌感染的重要选择。我国临床使用的3 -内酰胺酶抑制剂复方制剂的种类 和规格繁多，临床工作者对该类制剂的特点了解参差不齐，临床不合理使用问题比较突出。 二、主要3-内酰胺酶及产酶菌流行情况 3-内酰胺酶是由细菌产生的，能水解3 -内酰胺类抗生素的一大类酶。3-内 酰胺酶种类繁多，有多种分类方法，最主要的分类方法有两种： 一、是根据3 -内酰胺酶的底物、生化特性及是否被酶抑制剂所抑制的功能分类法（Bush分类法），其将3 -内酰胺酶分为青霉素酶、广谱酶、超广谱 3-内酰胺酶（ESBLs）、头抱菌素酶（AmpC酶）和碳青霉烯酶等； 二、是根据3-内酰胺酶末端的氨基酸序列特征的分子生物学分类法（Ambler分类法），将3 -内酰胺酶分为丝氨酸酶（包括A类、C类酶和D 类酶）及金属酶（B类酶）。目前引用较多的是1995年Bush等基于上述 二种方法建立的分类方法，2019年Bush等又将该分类表进一步完善和细 化（表1）。其中临床意义最大的是下列三类3 -内酰胺酶:
表1常见B-内酰胺酶分类及特点，常见酶抑制剂抑酶活性
1、E SBLs主要属2be\2br\2ber 类酶，是由质粒介导的能水解青霉素类、头抱 菌素及单环酰胺类等B -内酰胺类抗生素的B -内酰胺酶，其对碳青霉烯类和头霉素类水解能力弱。ESBLs主要由肠杆菌科细菌产生，以肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、变形杆菌最为常见。根据编码基因的同源性，ESBLs可分为TEM型、SHV型、 CTX-M型、OXA型和其他型共5大类型。 2、A mpC酶属C类酶，通常由染色体介导，可以被B -内酰胺类抗生素诱导。部分由质粒介导，常呈持续高水平表达。其对第一、二、三代头抱菌素水解能力强，但对碳青霉烯类抗生素和第四代头抱菌素的水解能力弱。该酶主要存在于肠杆菌 属、柠檬酸杆菌属、普鲁菲登菌属、黏质沙雷菌属和摩根菌属等细菌，非发酵菌
浅谈β-内酰胺酶及其抑制剂 摘要：随着抗生素药物使用的大量普及，抗生素耐药形势也日趋严峻。抗生素耐 药的主要机制为产生β-内酰胺酶。β-内酰胺酶依据分子结构中氨基酸序列差异 可主要分为两类，分别是以丝氨酸为活性位点的A、C、D类，还有以金属离子 为活性位点的金属酶类。随着β-内酰胺酶的泛滥，一些β-内酰胺酶抑制剂应运 而生。在治疗微生物感染时，常将抗生素与β-内酰胺酶抑制剂联用，治疗效果 显著。本文将对β-内酰胺酶及其抑制剂进行简要的介绍。 关键词：β-内酰胺酶β-内酰胺酶抑制剂细菌耐药 On the β-lactamase and its inhibitors Abstract ：With the increasing popularity of the use of antibiotic, the situation of antibiotic resistance becomes worsening. The main mechanism of antibiotic resistance is due to the producing of β-lactamase.β-lactamase can be divided into two categories based on its amino acid sequence in molecular structure. The class of A, C, and D is of Ser active site while the class of B has metal ions in its active site. Some β-lactamase inhibitor come into being because of the spreading of β-lactamase. In the treatment of microbial infection, a number of commonly used antibiotics and β -lactamase inhibitor were combined with favored results. In this article, I will have a briefintroduction ofβ-lactamase and its inhibitor. Keywords :β-lactamase β-lactamase inhibitor antibiotic resistance 1 抗生素耐药性及其耐药机制 抗生素（antibiotic）是生物在其生命活动过程中产生的（以及用化学、生物、 生物化学方法衍生的），能在低微浓度下有选择性抑制或影响它种生物功能的有 机化合物。细菌耐药性（antibiotic resistance）是指细菌对抗生素不敏感的现象， 又可分为固有耐药（intrinsic resistance）和获得性耐药（acquired resistance）。固有 耐药是由细菌染色体基因决定、代代相传，不会改变的。如链球菌对氨基糖苷类 抗生素天然耐药。获得性耐药是由于细菌与抗生素接触后，通过改变自身的代谢 途径，使其不被抗生素杀灭。如本文将重点讨论的细菌对β-内酰胺酶的耐药性。 抗生素的作用机制如下表所示： 表一抗生素的作用机制 作用机制代表抗生素 干扰细菌细胞壁的合成，使其不能生长繁殖β-内酰胺类、万古霉素、环丝霉素 损伤细菌细胞膜，破坏其屏障作用多粘菌素B、两性霉素B、制霉菌素等影响细菌蛋白质合成，四环素、氯霉素、大环内酯类等 抑制核酸合成或作用，影响核酸代谢，利福霉素类、喹诺酮类、甲硝唑等 抑制细菌代谢磺胺药、甲氧苄氨嘧啶 抑制结核环脂酸的合成异烟肼
β-内酰胺类抗生素β 内酰胺酶抑制剂复方制剂临床应用 专家共识（ 2020 年版） 一、概述 革兰阴性菌及少数革兰阳性菌对β-内酰胺类抗生素耐药的最重要机制是产生各种β-内酰胺酶。β-内酰胺酶抑制剂能够抑制部分β-内酰胺酶，避免 β-内酰胺类抗生素被水解而失活。因此，β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂复方制剂（简称β-内酰胺酶抑制剂复方制剂）是临床治疗产β-内酰胺酶细菌感染的重要选择。我国临床使用的β-内酰胺酶抑制剂复方制剂的种类和规格繁多，临床工作者对该类制剂的特点了解参差不齐，临床不合理使用问题比较突出。 二、主要β-内酰胺酶及产酶菌流行情况 β-内酰胺酶是由细菌产生的，能水解β-内酰胺类抗生素的一大类酶。β-内酰胺酶种类繁多，有多种分类方法，最主要的分类方法有两种： 一、是根据β-内酰胺酶的底物、生化特性及是否被酶抑制剂所抑制的功能分类法（ Bush 分类法），其将β-内酰胺酶分为青霉素酶、广谱酶、超广谱 β-内酰胺酶（ ESBLs）、头孢菌素酶（ AmpC 酶）和碳青霉烯酶等； 二、是根据β-内酰胺酶末端的氨基酸序列特征的分子生物学分类法（Ambler 分类法），将β-内酰胺酶分为丝氨酸酶（包括 A 类、C 类酶和D 类酶）及金属酶（ B 类酶）。目前引用较多的是 1995 年 Bush 等基于上述二种方法建立的分类方法，2019 年Bush 等又将该分类表进一步完善和细化（表1）。其中临床意义最大的是下列三类β-内酰胺酶：
表 1 常见β-内酰胺酶分类及特点，常见酶抑制剂抑酶活性
1、ESBLs 主要属 2be\2br\2ber 类酶，是由质粒介导的能水解青霉素类、头孢菌素及单环酰胺类等β-内酰胺类抗生素的β-内酰胺酶，其对碳青霉烯类和头霉素类水解能力弱。ESBLs 主要由肠杆菌科细菌产生，以肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、变形杆菌最为常见。根据编码基因的同源性，ESBLs 可分为 TEM 型、SHV 型、CTX-M 型、OXA 型和其他型共 5 大类型。 2、AmpC 酶属C 类酶，通常由染色体介导，可以被β-内酰胺类抗生素诱导。部分由质粒介导，常呈持续高水平表达。其对第一、二、三代头孢菌素水解能力强，但对碳青霉烯类抗生素和第四代头孢菌素的水解能力弱。该酶主要存在于肠杆菌属、柠檬酸杆菌属、普鲁菲登菌属、黏质沙雷菌属和摩根菌属等细菌，
β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂的适应证和注意事项 目前临床应用的主要品种有阿莫西林/克拉维酸、氨苄西林/舒巴坦、头孢哌酮/舒巴坦、替卡西林/克拉维酸和哌拉西林/他唑巴坦。 阿莫西林/克拉维酸、氨苄西林/舒巴坦对甲氧西林敏感葡萄球菌，粪肠球菌，流感嗜血杆菌，卡他莫拉菌，淋病奈瑟菌，脑膜炎奈瑟菌，大肠埃希菌、沙门菌属等肠杆菌科细菌，脆弱拟杆菌、梭杆菌属等厌氧菌具良好抗菌作用。 头孢哌酮/舒巴坦、替卡西林/克拉维酸和哌拉西林/他唑巴坦对甲氧西林敏感葡萄球菌，流感嗜血杆菌，大肠埃希菌、克雷伯菌属、肠杆菌属等肠杆菌科细菌，铜绿假单胞菌以及拟杆菌属等厌氧菌具有良好抗菌活性。氨苄西林/舒巴坦、头孢哌酮/舒巴坦对不动杆菌属具有抗菌活性。头孢哌酮/舒巴坦、替卡西林/克拉维酸对嗜麦芽窄食单胞菌亦具抗菌活性。 【适应证】 1.本类药物适用于因产β-内酰胺酶而对β-内酰胺类药物耐药的细菌感染，但不推荐用于对复方制剂中抗菌药物敏感的细菌感染和非产β-内酰胺酶的耐药菌感染。 2.阿莫西林/克拉维酸口服制剂适用于：流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌所致鼻窦炎、中耳炎和下呼吸道感染；大肠埃希菌、克雷伯菌属和肠杆菌属所致的尿路、生殖系统感染；甲氧西林敏感金
黄色葡萄球菌、大肠埃希菌和克雷伯菌属所致皮肤及软组织感染。阿莫西林/克拉维酸和氨苄西林/舒巴坦注射剂除上述适应证的较重病例外，还可用于上述细菌所致腹腔感染，血流感染和骨、关节感染。 3.头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦和替卡西林/克拉维酸 适用于：肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌敏感株和甲氧西林敏感金黄 色葡萄球菌所致血流感染、下呼吸道感染、皮肤及软组织感染、尿 路感染、腹腔感染、盆腔感染和骨、关节感染。 4.氨苄西林/舒巴坦、头孢哌酮/舒巴坦尚可用于不动杆菌 属所致感染。 5.舒巴坦可与其他药物联合治疗多重耐药不动杆菌属所致 感染。 【注意事项】 1.应用阿莫西林/克拉维酸、氨苄西林/舒巴坦、替卡西林/克拉维酸和哌拉西林/他唑巴坦前必须详细询问药物过敏史并 进行青霉素皮肤试验，对青霉素类药物过敏者或青霉素皮试阳性患者禁用。对以上复合制剂中任一成分过敏者亦禁用该复合制剂。 2.有头孢菌素类或舒巴坦过敏史者禁用头孢哌酮/舒巴坦。有 青霉素类过敏史的患者确有应用头孢哌酮/舒巴坦的指征时，必须在严 密观察下慎用，但有青霉素过敏性休克史的患者，不可选用头孢哌酮/ 舒巴坦。 3.应用本类药物时如发生过敏反应，须立即停药；一旦发
β内酰胺类β内酰胺酶抑制剂的适应证和注意事项 目前临床应用者有阿莫西林/克拉维酸、替卡西林/克拉维酸、氨苄西林/舒巴坦、头孢哌酮-舒巴坦和哌拉西林-三唑巴坦。 一、适应证 本类药物适用于因产β内酰胺酶而对β内酰胺类药物耐药的细菌感染，但不推荐用于对复方制剂中抗生素敏感的细菌感染和非产β内酰胺酶的耐药菌感染。 阿莫西林/克拉维酸适用于产β内酰胺酶的流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、大肠埃希菌等肠杆菌科细菌、甲氧西林敏感金葡菌所致下列感染：鼻窦炎，中耳炎，下呼吸道感染，泌尿生殖系统感染，皮肤、软组织感染，骨、关节感染，腹腔感染，以及败血症等。重症感染者或不能口服者应用本药的注射剂，轻症感染或经静脉给药后病情好转的患者可予口服给药。
氨苄西林/舒巴坦静脉给药及其口服制剂舒他西林的适应证与阿莫西林/克拉维酸同。 头孢哌酮/舒巴坦、替卡西林/克拉维酸和哌拉西林/三唑巴坦仅供静脉使用，适用于产β内酰胺酶的大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌等肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌和拟杆菌属等厌氧菌所致的各种严重感染。 二、注意事项 1．应用阿莫西林/克拉维酸、替卡西林/克拉维酸、氨苄西林/舒巴坦和哌拉西林/三唑巴坦前必须详细询问药物过敏史并进行青霉素皮肤试验，对青霉素类药物过敏者或青霉素皮试阳性患者禁用。对以上合剂中任一成分有过敏史者禁用该合剂。 2．有头孢菌素或舒巴坦过敏史者禁用头孢哌酮/舒巴坦。有青霉素类过敏史的患者确有应用头孢哌酮/舒巴坦的指征时，必须在严密观察下慎用，但有青霉素过敏性休克史的患者，不可选用头孢哌酮/舒巴坦。
3．应用本类药物时如发生过敏反应，须立即停药；一旦发生过敏性休克，应就地抢救，并给予吸氧及注射肾上腺素、肾上腺皮质激素等抗休克治疗。 4．中度以上肾功能不全患者使用本类药物时应根据肾功能减退程度调整剂量。 5. 本类药物不推荐用于新生儿和早产儿；哌拉西林/三唑巴也不推荐在儿童患者中应用。