钙拮抗剂
一、概述
钙拮抗剂（Calcium Antagonists ），也叫钙通道阻滞剂（Calcium Channel Blockers）主要通过阻断心肌和血管平滑肌细胞膜上的钙离子通道，抑制细胞外钙离子内流，使细胞内钙离子水平降低而引起心血管等组织器官功能改变的药物。临床常用的有硝苯吡啶、异搏定、硫氮卓酮等。对心脏的作用，主要是抑制心肌去极化过程中第二时相钙离子内流，降低细胞内钙，减弱心肌收缩力，降低心肌氧耗量，同时抑制窦房结和房室结的钙内流，使窦房结自律性下降，房室传导减慢，心室率降低，如异搏定，硫氮卓酮。在血管主要扩张动脉平滑肌，降低外周阻力，而对静脉平滑肌作用甚小，如硝苯吡啶。此类药物临床主要应用于高血压病、冠心病和心律失常。
二、钙拮抗剂的作用机制
血管平滑肌细胞的收缩有赖于细胞内游离钙，若抑制了钙离子的跨膜转运，则可使细胞内游离钙浓度下降，钙拮抗药通过减少细胞内钙离子含量而松弛血管平滑肌，进而降低血压。主要是阻滞细胞外钙离子经电压依赖L型钙通道进入血管平滑肌细胞内，减弱兴奋收缩偶联，降低阻力血管的收缩反应性。钙拮抗剂还能减轻血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）和α1肾上腺素受体介导的缩血管效应，减少肾小管钠的重吸收。
三、钙拮抗药的分类及特点
根据药物的分子结构及其作用于L型钙通道的不同亚单位，可将钙拮抗剂分为二氢吡啶类和非二氢吡啶类，前者以硝苯地平为代表，后者代表药物有维拉帕米和地尔硫。根据药物作用的持续时间，钙拮抗剂又可分为短效和长效两类。长效钙拮抗剂包括半衰期较长的药物，例如氨氯地平；脂溶性膜控型药物，例如拉西地平（lacidipine）和乐卡地平（lercanidipine）；缓释或控释型制剂，例如非洛地平缓释片、硝苯地平控释片等。
根据药物受体结合特性、组织选择性和药代动力学特点等决定的临床作用，
分为第一代、第二代、第三代和第四代。
第一代钙拮抗剂均为短效。特点是：①量效关系难以预测。这是因为生物利用度低、波动大，造成个体内和个体间的药物血浆浓度波动大。②由于快速的血管扩张和交感神经系统激活引起反射性心动过速、心悸和头痛，尤其以硝苯地平最为明显，这是因为此药的达峰时间较短（1 h）。③作用持续时间短。半衰期短、清除率高，使高血压患者的血压和心绞痛患者的心肌缺血的控制很难实现24 h 的有效覆盖，在清晨的血压和缺血高峰期患者不能得到保护。④血管选择性差，如维拉帕米和地尔硫卓具有明显心脏作用，包括负性变时、负性传导和负性变力作用。第一代钙拮抗剂对充血性心力衰竭都有不利影响，使预后恶化。使用历史最长、最普遍的是硝苯地平（心痛定），它是第一代的钙离子拮抗剂。服用心痛定后血压很快降低，但由于血管迅速扩张，病人常常感到头痛、心跳快、面红、不容易坚持治疗。另外，心痛定作用持续时间短，一般每天需服用3次，并且两次服药间血压可能会上升，很难做到24小时有效控制血压。基于我国经济发展现状，还有相当部分患者需要价格低廉的药物，但此时需注意不要长期、大剂量服用短效的钙离子拮抗剂，可以加用β-受体阻滞剂以加强疗效，减少副作用。
第二代钙拮抗剂的药代动力学特性有所改善或血管选择性有所提高。Ⅱa类（非洛地平缓释剂、尼卡地平缓释剂）与第一代钙拮抗剂相比，血管扩张所致的副作用减少减轻，因为它们的血浓度达峰时间延长，起效较慢。它们的半衰期延长，作用持续的时间延长。Ⅱb类（贝尼地平、、依拉地平、马尼地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平等）的血管选择性提高，对心脏的负性变力性、负性变时性和负性传导作用减弱，药代动力学也有所改善，但生物利用度仍很低，峰谷血浆浓度波动较大。为了克服第一代钙离子拮抗剂的缺点，开发的第二代药物，包括短效钙离子拮抗剂的缓释和控释剂型，通过给以往不够理想的短效药物穿上一件特殊的外衣，达到作用持续时间延长，副作用减少的目的。但患者的胃肠道功能可能影响药物的疗效，所以此类药不能掰成两半服用。
作为第三代钙拮抗剂的主导药物是氨氯地平，其药物的口服后生物利用度高（64 %），稳态后谷峰血浆浓度波动小，血浆半衰期长达35～50h ，无需缓释剂型。它在钙通道复合结构上，在结合部位有高度特异性的亲和力。这种受体结
合的特性使氨氯地平的作用起始缓慢，消失也慢。并且它的疗效不受患者胃肠道功能和食物的影响，也可以和绝大多数药物一起服用，还可以掰成两半服用。另外，由于它的作用持续时间很长，病人偶尔漏服一次不会造成血压升高。
笫四代钙通道阻滞剂以手性拆分药物左旋氨氯地平为代表，与氨氯地平相比，其半衰期更长，降压更长效、平稳，尤其安全性更高，不良反应与氨氯地平相比降低60％，同时还具有长效降压机制，可精确调整剂量，即使偶尔漏服仍能良好控制血压。
与其它抗高血压药物比较，二氢吡啶类钙拮抗剂在降压作用方面有如下独特的优点：
1、降压疗效和降压幅度相对较强，而疗效的个体差异较小，以及只有相对禁忌证，没有绝对禁忌证，这就有助于提高高血压的治疗率和控制率。例如新近公布的由中国高血压联盟启动的HOT-CHINA研究，在随防10周后完成方案人群的血压达标率为86.97%，而治疗期间按医嘱服药者占95.6%。在HOT的国际试验中，亚洲人群的降压幅度也大于整体人群。
2、对老年患者有较好降压疗效，收缩压下降较明显。将有关老年单纯收缩期高血压的SHEP、Syst-Eur和Syst-China这3项临床试验进行荟萃分析，还发现二氢吡啶类使总死亡下降了32%、卒中发生下降了37%、心梗发生下降了25%。
3、几乎可以与每类抗高血压药联合使用而增强降压疗效。ASCOT-BPLA试验的初步结果表明，氨氯地平和培哚普利联合治疗，在改善临床预后方面优于既往推荐的β受体阻滞剂＋利尿剂的标准治疗方案。与标准治疗方案比较，新药联合可使总死亡和总的冠脉事件平均下降14%、卒中发生下降23%、心血管死亡下降24%、新发生的糖尿病下降32%。
四、钙拮抗药的药理作用
1．对心肌的作用
（1）负性肌力作用：钙拮抗药使心肌细胞内Ca2+量减少，因而呈现负性肌力作用。它可在不影响兴奋除极的情况下，明显降低心肌收缩性，这就是兴奋-收缩脱偶联（excitation-contraction decoupling）。
钙拮抗药还能舒张血管降低血压，继而使整体动物中交感神经活性反射性增
高，抵消部分负性肌力作用。硝苯地平的这一作用明显，可能超过其负性肌力作用而表现为轻微的正性肌力作用。收缩性减弱可使心氧耗量相应减少，又由于血管舒张，使心后负荷降低，耗氧量也将进一步减少。
（2）负性频率和负性传导作用：窦房结和房室结等慢反应细胞的0相除极和4相缓慢除极都是Ca2+内流所引起的，所以它们的传导速度和自律性就由Ca2+内流所决定，因此钙拮抗药能减慢房室结的传导速度，延长其有效不应期，可使折返激动消失，用于治疗阵发性室上性心动过速。钙拮抗药对窦房结则能降低自律性，从而减慢心率。这种负性频率作用在整体动物中也可被交感神经活性的反射性增高所部分抵消，所以钙拮抗药治疗窦性心动过速的疗效欠佳，硝苯地平更差。（3）心肌缺血时的保护作用：缺血时，心细胞的能量代谢出现障碍，渐趋耗竭，使心细胞各项功能衰退。由于钠泵、钙泵抑制及钙的被动转运加强，乃使细胞内钙积储，形成“钙超负荷”，最终引起细胞坏死。钙拮抗药可减少细胞内钙量，避免细胞坏死，起到保护作用。
2．对血管的作用
血管平滑肌细胞的收缩也受细胞内Ca2+量的调控，其细胞内Ca2+量主要来自经钙通道而内流者。细胞内Ca2+量多，将通过钙调蛋白激活肌凝蛋白轻链激酶（MLCK），后者催化肌凝蛋白轻链的磷酸化，继而触发肌纤、肌凝蛋白的相互作用而引起收缩。钙拮抗药阻滞Ca2+的内流，能明显舒张血管，主要舒张动脉，对静脉影响较小。动脉中又以冠状血管较为敏感，能舒张大的输送血管和小的阻力血管，增加冠脉流量及侧枝循环量，治疗心绞痛有效。脑血管也较敏感，尼莫地平和氟桂嗪舒张脑血管作用较强，能增加脑血流量。钙拮抗药也舒张外周血管，解其痉挛，可用于治疗外周血管痉挛性疾病如雷诺病。
3．对其他平滑肌的作用
在其他平滑肌中，钙拮抗药对支气管平滑肌的松弛作用较为明显，较大剂量也能松弛胃肠道、输尿管及子宫平滑肌。钙拮抗药治疗或防止哮喘有效，此时，除松弛支气管平滑肌外，还能减少组胺的释放和白三烯D4的合成，又有减少粘液分泌的作用。
4．改善组织血流的作用
钙拮抗药通过对血小板和红细胞的影响而改善组织血流。
（1）抑制血小板聚集：Ca2+促使血小板第一时相的可逆性聚集和第二时相的不可逆性聚集。因此钙拮抗药能抑制血小板聚集。
（2）增加红细胞变形能力，降低血液滞度：正常时红细胞有良好的变形能力，能缩短其直径而顺利通过毛细血管，保持正常血液粘滞度。当红细胞内Ca2+增多，其变形能力降低，血粘滞度增高，易引起组织血流障碍。钙拮抗药减少红细胞内Ca2+量，即能降低血粘滞度。
5．其他作用
（1）抗动脉粥样硬化作用：钙拮抗药能防止实验性动脉粥样硬化的发生，这一作用与多种效应有关，如减少细胞内Ca2+的超负荷；抑制血小板聚集；减少血管痉挛收缩或舒张血管；抑制血管壁肥厚增殖，特别对血管平滑肌细胞的增殖。（2）抑制内分泌腺的作用：较大剂量的钙拮抗药能抑制多种内分泌功能，如脑垂体后叶分泌催产素、加压素；垂体前叶分泌促肾上腺皮质激素、促性腺激素、促甲状腺激素；胰素及醛固酮的分泌。此外，还能抑制交感神经末梢对去甲肾上腺素的释放，表现出微弱的非特异性抗交感作用。
五、钙拮抗剂的临床应用
随着临床医学的发展，钙拮抗剂的应用领域不断扩大，不仅在心脑血管疾病治疗方面应用，而且在消化系统、神经系统、泌尿系统及延缓衰老、治疗老年退行性疾病等方面均有应用。
1、钙拮抗剂在心脑血管疾病中的应用：
（1）在高血压中的应用
轻中度高血压是钙拮抗剂最常用的适应症。瑞典歌德堡大学和HAS-SLE心血管研究中心的系统研究证明：（1）血管阻力血管肌原性张力是由钙离子内流决定的；（2）高血压病主要标志为血管平滑肌钙离子内流增加，（3）血管选择性高的钙拮抗剂抑制血管肌原性张力，降低外周阻力和血压。目前对应用于高血压的钙拮抗剂在临床药理方面的研究趋势是研究长效钙拮抗剂及将剂型改进为缓释剂型。
（2）动脉粥样硬化（As）中的应用
钙拮抗剂除了应用于原发性高血压的治疗外，还可用于动脉粥样硬化（AS）
的防治，促成AS形成的危险因素，如年老、糖尿病、高血压，吸烟等均可增强血管壁对钙的摄取，而多种钙拮抗剂如维拉帕米、硫氮卓酮、硝苯地平及其它二氢吡啶衍生物都有保护血管抗AS形成和组织损伤作用。张宇辉等的研究表明，钙离子拮抗剂可抑制动脉粥样硬化斑块形成，而对已形成的斑块影响较小，可用于预防早期动脉粥样硬化的形成，另有研究表明l，非洛地平在降血压同时有稳定及消退斑块作用，并可减缓动脉硬化。此外，有研究还表明硝苯地平，尼卡地平等尚能降低血浆胆固醇，低密度脂蛋白（LDL），极低密度脂蛋白（VLDL），而又能升高高密度脂蛋白（HDL），这都有利于防止AS的形成。
（3）在心律失常中的应用
由于钙离子对窦房结，房室结细胞的传导性和自律性都有重大影响，而后极化及“触发”活动所引起的一些快速心律失常都有胞内钙离子超负荷现象，故钙拮抗剂治疗阵发性心动过速效果最好，用于房颤和心房扑动也有较好效果。常用药物中以维拉帕米效果最好，地尔硫卓次之，硝苯地平更次。
（4）在心绞痛中的应用
由于钙拮抗剂可使冠状动脉扩张并解除痉挛，增加冠脉血流，故对变异型心绞痛钙拮抗药是首选；对于劳累型心绞痛，钙拮抗药疗效与β-受体阻滞药效果相等，两药合用效果更佳，有研究显示，氨氯地平用于治疗稳定型心绞痛可取得良好效果。不稳定型心绞痛，钙拮抗药也可减少其发作频度。常用药物尚有硝苯地平，维拉帕米，地尔硫卓，苄普地尔等。
（5）在心力衰竭方面的应用
已证明钙拮抗剂可减少细胞浆内Ca2+的浓度，改善心肌的舒张和舒张期充盈，并能减小负荷，减轻心肌肥厚，这些作用针对心脏舒张功能异常的病理生理机制，尽管有一定的负性肌力作用，维拉帕米和地尔硫卓通过减慢心率而改善心肌的舒张功能。临床可用钙离子拮抗剂治疗舒张性心衰。
（6）在脑血管疾病中的应用
尼莫地平、尼卡地平和氟桂利嗪等有选择性扩张脑血管改善脑循环和脑动能，减少和预防脑缺血性细胞损害。曾有人随机盲法交叉对照试验表明：尼莫地平对抢救高血压急症有良好效果。
2、钙拮抗剂在呼吸系统病中应用
钙离子拮抗剂具有预防气道平滑肌收缩、阻止肥大细胞的炎性介质释放，减少支气管内膜的粘液分泌，防止炎性细胞移动及炎性介质释放，减缓胆碱能神经传导，减轻支气管粘膜水肿引起的肺血管扩张等药理作用。临床上用于由变应原诱发的支气管痉挛和运动性哮喘，还可预防由组胺、乙酸甲基胆碱诱发的支气管痉挛。治疗支气管哮喘的钙离子拮抗剂主要有硝苯吡啶（心痛定）、异博定、硫氮卓酮。其他钙离子拮抗剂加尼莫地平、尼群地平、尼卡地平等尚未应用于治疗。（1）钙拮抗剂治疗支气管哮喘口服氨茶碱加服硫氮卓酮，可提高治疗支气管哮喘疗效。
（2）钙拮抗剂抑制Ca2+内流使缺氧血管收缩减弱降低肺动脉阻力，从而减轻右心室负荷。
（3）对其他肺部疾患的作用许多钙拮抗剂在恢复肿瘤细胞对细胞毒剂敏感性有效。异博定对实验性和自发性肿瘤转移抑制作用表明，该药能改变细胞钙环境，可减慢某些抗癌药物的细胞外排，降低抗药性，具有抗癌协同作用。有人用硝苯吡啶交替治疗肺水肿，临床症状改善，氧合作用好。肺泡水肿明显改善。
3、钙拮抗剂在传染病中对细菌感染及病毒性疾病中的应用
细胞内Ca2+集聚是缺血和中毒性细胞坏死的共同途径，对一系列生化过程、细胞代谢产生不利影响。加重缺血缺氧，刺激白细胞合成和释放白三烯，肥大细胞释放组织胺。钙拮抗剂阻止Ca2+的内流，保护生物膜，防止肝细胞坏死，对病毒肝炎有一定的治疗作用。
4、钙拮抗剂在消化系统疾病中的应用
（1）对胃肠疾病有学者用消心痛治疗胃肠痉挛及急性胃肠炎腹痛效果好。（2）对胆道疾病有人用心痛定舌下含化治疗胆源性腹痛。
5、钙拮抗剂在泌尿系统疾病中的应用
（1）用钙拮抗剂治疗急性肾衰（ARF）主要包括异博定和心痛定，收到较好的效果。用硝苯吡啶治疗流行性出血热伴急性肾衰71 例效果观察，结果用药后少尿期明显缩短，血压下降满意。并发症心律失常和高容量综合征明显减少。（2）钙拮抗剂治疗肾脏疾患有人用口服氟桂利嗪治疗肾小球肾炎及肾盂肾炎引起末期慢性肾功能衰竭。
6、抗衰老作用
（1）延缓衰老：脑老化是伴随着神经细胞内钙稳态的失调和细胞外钙调节能力降低而发生。钙拮抗剂可阻断细胞外钙内流，促进细胞内钙库摄钙，维持细胞内钙平衡，并可改善脑细胞结构，增加脑血流量，保证细胞的营养供给。动物实验表明尼莫地平可改善老龄兔记忆能力。
（2）老年性退行性疾病：老年性痴呆的原因之一是由于人体内钙平衡受到干扰。钙拮抗剂可以阻滞细胞外Ca2+内流，抑制线粒Na+- Ca2+交换系统，促进细胞内钙调节蛋白的表达，从而保证细胞内钙稳定；改善脑部微结构，微血管系统的分布，改善脑血流量；改善由衰老及神经退行性变引起的细胞骨架改变，保证神经元的正常结构和功能。
六、钙拮抗剂的不良反应
钙拮抗剂常见不良反应有外周水肿、便秘、头晕、面部潮红、头痛、皮疹及心悸等。不良反应的概述：
1、体位性低血压
并非很常见，主要在与其它降血压药物合用时发生，多发生于老年患者。嘱患者用药后变换体位时速度应慢可以减少这种不良反应的发生，必要时降低药物剂量。
2、心动过速
常见于二氢吡啶类钙拮抗剂，系血管扩张所致的反射性心搏加速的临床表现。临床应用较大剂量时易于发生。与β- 受体阻滞剂合用能控制该类不良反应。但是，大量应用钙拮抗剂，尤其经静脉途径给药时，其固有的负性频率作用，负性传导作用及负性肌力作用可引起心率减慢、房室传导延缓此时应避免与β- 受体阻滞剂合用。血管外周阻力的过度降低还可导致低血压反应。
3、头痛、颜面潮红、多尿
为药物的扩血管作用所致，随用药时间的延长症状可以减轻或消失，如症状明显或患者不能耐受，可以换用另一类的降血压药物。
4、便秘
常见于苯烷胺类钙拮抗剂如维拉帕米、甲氧维拉帕米，亦可见于硫氮卓酮。其发生程度与所用剂量成正相关，剂量越大，发生程度亦重。在连续长期使用过程中可逐渐减轻。为药物影响肠道平滑肌钙离子的转运所致，为钙拮抗剂比较常
见的副作用，可以同时使用中药缓泻药物以减轻症状，必要时换用其它药物。5、外周水肿
见于各类钙拮抗剂，以二氢吡啶类发生率最高，常见于踝部，但亦可发生于手部。常静坐工作的病人容易发生外周水肿，晚间尤为明显。外周水肿与钙拮抗剂扩张血管作用有关。血管扩张致使组织毛细血管压力增高，从而加速血管内液体滤出、组织间液增加，导致外周水肿。
6、心动过缓或传导阻滞
多见于非二氢吡啶类钙拮抗剂。常在与β受体阻滞剂合用、或存在基础的窦房结、房室结功能障碍时发生，一旦出现应停药或减少用药剂量。对存在窦房结、房室结病变的患者，禁止使用非二氢吡啶类钙拮抗剂。
7、抑制心肌收缩力
多见于非二氢吡啶类钙拮抗剂。由于钙拮抗剂用于治疗心力衰竭的疗效不肯定，故目前普遍认为对心力衰竭患者，不推荐使用任何钙拮抗剂，除非患者存在难以控制的高血压。
8、皮疹和过敏反应
发生率很低，出现后应停药。
钙拮抗剂尤其是长效钙拮抗剂在高血压治疗中具有其他类降压药无法比拟的临床优势，而且副作用小、安全性高，成为目前循证依据最多、应用最为广泛的降压药。近二十多年来，循证医学和荟萃分析步入世界医药研究领域。大量的循证医学结果确立了钙拮抗剂在治疗高血压、冠心病、动脉硬化等心脑血管疾病中的基础地位。结果表明：与安慰剂相比，钙拮抗剂对心血管病或高血压病患者长期降压治疗的有益作用是肯定的；与利尿剂和β受体阻滞剂相比，钙拮抗剂在降低脑卒中发生率、冠心病发生率及总死亡率等方面占优。同时，作为第四代钙拮抗剂代表的左旋氨氯地平的荟萃分析结果表明，其在降压疗效和安全性方面均优于第三代钙拮抗剂，具有显著性差异，而且新的钙拮抗剂不断涌现，适应症不断拓宽，钙拮抗剂呈现广阔的发展前景。
国内抗高血压市场分析 一、概述 随着现代科学的迅速发展，我国人民生活水平的提高，膳食结构的改变，工作节奏的加快，高血压发病率逐步上升，目前我国正以每年新增 300 万人的速度发展，高血压病是一种常见的心脑血管疾病，它可引起动脉粥样硬化，使动脉管腔狭窄而阻碍血液流通，是冠心病和脑血管病的主要危险因素，也是造成肢体偏瘫、心力衰竭、脑梗塞、脑出血、肾衰竭的重要原因，临床上因高血压病发生致残致死的病例屡见不鲜，全国每年导致 120 万人死亡，故学者称之谓“ 隐形杀手” 。 降压药市场的规模也随着高血压人群的逐渐增加而不断扩大，而且随着高血压病相关知识的普及，愈来愈多的患者将会知晓自己的病情并主动参与治疗，这就为降压药物的发展预留了巨大的空间，市场需求日益增大。其中钙拮抗剂占主要地位。有关统计表明，全世界抗高血压药的销售额今年较上年将增加8.9％，总量已超过了311亿美元。而到2007年，市场价值将超过520亿美元，预计年增长率可以保持在7％，而钙通道阻滞剂（CCB），血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（AIIRBs），ACE抑制剂，β-阻α-阻滞剂都将位于领先的10位产品行列。伊贝沙（Avapro，irbesartan）将上升到第二位。由此可见，降压药市场将出现异常激烈的竞争。
抗高血压药的销售数量及金额呈逐年增长的上升趋势，而且上升幅度也在逐年提高，产品的品种也在不断增加。数量与金额的变化基本保持一致，但是数量的增长幅度要小于金额的增长幅度，说明高价位药的市场份额在扩大。 二、国内抗高血压药市场特点及发展趋势 2.1钙通道阻滞剂占有主流地位，肾素类药增长势头较大 钙通道阻滞剂是抗高血压用药的主流，占有近一半的市场份额，其疗效确切、效价比符合临床要求。血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素转化酶（ACE）受体阻滞剂这两种肾素类药的增长势头较大，市场份额比紧跟钙通道阻滞剂。这类药长期用药不产生耐药性，对青年人和老年人均有效，每天仅用1次即可良好控制血压，所以虽然价格相对偏高，但用量仍然持续增长，所以该类药的使用在较长一段时间内仍会处于前列。α受体、β受体阻滞剂也在逐年增长，幅度偏小，利尿剂及复方制剂呈下降趋势，可以看出越来越多的医生和病人趋向于选择较新的降压药（钙通道阻滞剂、肾素类药）代替老的制剂（利尿剂、β受体阻滞剂）。 2.2市场格局与国际接轨，整体市场增长稳健 目前我国的抗高血压药市场的格局已与国际接轨，不管是用药类别还是发展趋势均与世界市场的发展同步。钙通道阻滞剂的销售稳定，ACEI与ACE受体阻滞剂处于上升期，利尿剂及复方制剂处于衰退期。
钙拮抗剂横向比较 分类：与动脉血管及心脏的亲和力和作用： 1.二氢吡啶类(DHPs), 如氨氯地平、硝苯地平主要作用于血管平滑肌上的L型钙通道, 起到舒张血管和降低血压的作用; 2.非DHPs, 如维拉帕米、地尔硫卓, 对心肌和血管上的L型钙通道作用程度与DHPs相同, 但是对窦房结和房室结处的钙通道有选择性。维拉帕米和地尔硫卓在扩张血管方面较DHPs差, 但是其对心脏的负性变时、负性传导和负性变力作用是DHPs所不具备的。 根据受体结合特性、组织选择性和药代动力学特点： (1)第一代为短效钙离子拮抗剂, 包括硝苯地平、尼卡地平、地尔硫卓等,由于生物利用度低且波动大，药物血浆浓度波动大，用药后快速导致血管扩张和交感神经系统激活，引起反射性心动过速、心悸和头痛；由于此类药物半衰期短、清除率高、作用持续时间短，使其对血压控制时间短，很难实现24小时的有效覆盖，容易引起反射性交感神经激活, 增加心率, 基本不用于高血压的治疗; (2)第二代钙离子拮抗剂的药物，通过改革剂型为缓释或控释剂型使药代动力学特性有了明显改善，也有部分具有新的化学结构，代谢动力学特性有所改善,血管选择性有所提高, 性质稳定、疗效确切, 如硝苯地平缓释片、尼莫地平、尼群地平等, 但其生物利用度仍很低, 峰谷血浆浓度波动较大; (3)第三代为长效钙离子拮抗剂, 以氨氯地平、拉西地平、乐卡地平等为代表, 半衰期长, 可1次/d服用, 因其起效缓慢，作用平稳，持续时间久，抗高血压的谷峰比值高，血压波动小、不良反应小、服用方便且能24h覆盖等特点, 已成为用于高血压治疗的重要钙离子拮抗剂类药物。 拉西地平： (1)肝功能不全者需减量或慎用, 因其生物利用度可能增加, 而加强降血压作用。 (2)本品不经肾脏排泄, 肾病患者无需调整剂量。 (3)虽然本品不影响传导系统和心肌收缩, 但理论上钙离子拮抗剂影响窦房结活动及心肌储备, 应予以注意。窦房结活动不正常者尤应关注, 有心脏储备较弱者亦应谨慎。
第十二章 二氢吡啶类钙拮抗剂的分析 二氢吡啶类钙拮抗剂（Dihydropyridine calcium antagonists, DHPs ）是20世纪60年代后期研究开发的一类新型药物，是目前临床上特异性较高，作用较强的一类钙拮抗剂。自从1974年第一个二氢吡啶类钙离子拮抗剂硝苯地平上市以来，目前上市的已有30余种，其中临床上常用的有硝苯地平、尼卡地平、尼鲁地平、尼群地平、尼索地平、尼莫地平、非洛地平、氨氯地平和依拉地平等。硝苯地平为第一代钙拮抗剂的代表，具有强烈的血管扩张作用，临床上适用于预防和治疗冠心病、心绞痛，还适用于各种类型的高血压，对顽固性、重度高血压也有较好的疗效。而第二代钙拮抗剂的冠脉扩张作用更强大，作用维持时间长，如尼卡地平适用于各种缺血性脑血管疾病、风湿性心脏病及各类型心绞痛，并用于高血压的治疗；氨氯地平起效较慢，但作用维持时间长，适用于心绞痛，也是理想的抗高血压药物；尼索地平适用于治疗心衰和高血压危象，作用迅速。其他的如尼莫地平、尼鲁地平、尼群地平、非洛地平、依拉地平等也都属于第二代钙二氢吡啶类拮抗剂。二氢吡啶类拮抗剂发展到现在，已经出现了第三代药物，包括马尼地平、拉西地平、贝尼地平和巴西地平等，它们的作用更强，毒副反应更小。本章以硝苯地平、尼群地平、尼莫地平、尼索地平、氨氯地平为例，介绍这类药物的结构、理化性质、体内过程和测定方法。 第一节 代表药物 一、结构 二氢吡啶类钙拮抗剂分子结构中的共同特征是均含有苯基-1， 4-二氢吡啶的母核，其基本骨架如下： N H R 5 R 4 COOR 2R 1 C H 3R 3OOC H 由于R 1、R 2、R 3、R 4和R 5各取代基团的不同，则形成了一系列不同结构的二氢
目前我国的抗高血压药市场的格局已与国际接轨, 不管是用药类别还是发展趋势均与世界市 国内抗高血压市场分析 一、概述 随着现代科学的迅速发展，我国人民生活水平的提高，膳食结构的改变，工作节奏的加快， 高血压发病率逐步上升，目前我国正以每年新增 300 万人的速度发展，高血压病是一种常 见的心脑血管疾病，它可引起动脉粥样硬化， 使动脉管腔狭窄而阻碍血液流通， 是冠心病和 脑血管病的主要危险因素，也是造成肢体偏瘫、心力衰竭、脑梗塞、脑出血、肾衰竭的重要 原因，临床上因高血压病发生致残致死的病例屡见不鲜，全国每年导致 120 万人死亡，故 学者称之谓 “ 隐形杀手 ” 。 降压药市场的规模也随着高血压人群的逐渐增加而不断扩大， 普及，愈来愈多的患者将会知晓自己的病情并主动参与治疗， 巨大的空间，市场需求日益增大。其中钙拮抗剂占主要地位。 压药的销售额今年较上年将增加 8.9％，总量已超过了 311亿美元。而到 2007年，市场价值 将超过520亿美元，预计年增长率可以保持在 7%,而钙通道阻滞剂（CCB ）,血管紧张素 H 受体阻滞剂（AlIRBs ），ACE 抑制剂，3-阻a 阻滞剂都将位于领先的 10位产品行列。伊 贝沙（Avapro , irbesartan ）将上升到第二位。由此可见，降压药市场将出现异常激烈的竞争。 抗高血压药的销售数量及金额呈逐年增长的上升趋势， 品种也 在不断增加。数量与金额的变化基本保持一致, 长幅度,说明高 价位药的市场份额在扩大。 二、国内抗高血压药市场特点及发展趋势 2.1 钙通道阻滞剂占有主流地位,肾素类药增长势头较大 钙通道阻滞剂是抗高血压用药的主流, 占有近一半的市场份额, 其疗效确切、效价比符合临 床要求。血管紧张素转化酶抑制剂（ ACEI ）和血管紧张素转化酶（ACE ）受体阻滞剂这两 种肾素类药的增长势头较大, 市场份额比紧跟钙通道阻滞剂。 这类药长期用药不产生耐药性, 对青年人和老年人均有效, 每天仅用 1 次即可良好控制血压, 所以虽然价格相对偏高, 但用 量仍然持续增长，所以该类药的使用在较长一段时间内仍会处于前列。 a 受体、3受体阻滞 剂也在逐年增长,幅度偏小,利尿剂及复方制剂呈下降趋势, 可以看出越来越多的医生和病 人趋向于选择较新的降压药（钙通道阻滞剂、肾素类药）代替老的制剂（利尿剂、 3受体阻 滞剂）。 2.2 市场格局与国际接轨,整体市场增长稳健 场的发展同步。钙通道阻滞剂的销售稳定， ACEI 与ACE 受体阻滞剂处于上升期，利尿剂 及复方制剂处于衰退期。 近年来，抗高血压药的品种、用药数量及金额都在快速的发展。新 型药的钙通道阻滞剂以及 ACEI 类药的进入推动了市场的稳步发展。从全国 14个城市200 多个抽样医院的销售情况来看， 2003年较2002年，钙通道阻滞剂的销售数量增加了 0.41%， 而且随着高血压病相关知识的 这就为降压药物的发展预留了 有关统计表明，全世界抗高血 而且上升幅度也在逐年提高, 产品的 但是数量的增长幅度要小于金额的增
2015年第2期 钙拮抗剂的分代及合理应用 钙拮抗剂是指在细胞 水平上选择性地阻断钙离子经细胞膜进入细胞内，从而减少细胞内钙离子浓度的一类药物。它主要作用于心脏和血管，用于高血压的治疗。 目前，钙拮抗剂按照其作用特点和持续时间可分为三代： 第一代为短效制剂。其代表药物有硝苯地平（心痛定）、异搏定（维拉帕米）、地尔硫卓（恬尔心）等。因降压效果可靠，在现阶段仍是国内最常用的降压药，尤其是在农村基层，因其价格便宜而深受患者欢迎。这类制剂的缺陷是每日需多次服药，一天内可引起血压的很大波动，还可引起反射性交感神经兴奋，导致心肌耗氧增加，容易诱发心律失常。有研究证明，这类药物不能有效降低心脑血管病的发病率和死亡率，患者应用中应十分谨慎。 第二代为中效制剂。分为两大类：A 类基本上为第一代钙拮抗剂的缓释、控释制剂，是近10年来开发的新剂型。其代表药物有硝苯地平控释片、硝苯地平缓释片和非洛地平缓释片（波依定）等。这些药每日服用1～2次，24小时降压作用平稳，可避免晨起高血压，有利于降低脑血管病的发生率，而且服药后头痛、面红、心悸等副作用也明显减少。B 类则为新的化合物，其代表药物有尼群地平、尼莫地平、尼索地平等。 第三代为长效制剂。包括氨氯地平（络活喜）、拉西地平（司乐平）等。研究发现，长效钙拮抗剂作为基本降压药物，可用于 伴有缺血性心脏病的高血压病患者。现在越来越多的患者开始使用长效钙拮抗剂进行降压治疗。 第二代中的A 类及第三代，价格远高于第一代，患者可以根据自己的病情及经济条件遵医嘱选择应用。 文\ 马亚平 用药指南 坚持服药收效明显。 速效救心丸采用先进科学的制作工艺，应用超临界萃取技术，将药材中的有效成分，应用固体分散技术以分子状态浓缩于滴丸中，采取舌下含化的服法，药物有效成分快速进入丰富的舌下血管，减小了对胃肠的刺激，大大提高了生物利用度，同时，去除了原生药久服产生的副作用。经过30余年临床应用证实，长期以治疗剂量服用速效救心丸，不仅不会影响急救疗效，而且更可以通过改善心肌缺血状况预防心绞痛、心梗的发作或明显减轻发作程度，大大降低心肌梗死的发生率。 多年的临床广泛应用，未见速效救心丸明显耐药性和毒副作用的报道，也不会造成头痛、头晕和低血压等危险，适合冠心病患者长期服用。
第14卷第1期2000年3月 山西师范大学学报(自然科学版) Jour na l o f Sha nx i T eache r ′s U niv e rsity N atur al Science Editio n V o l.14No.1M a rch 2000收稿日期:1999-11-16作者简介:段江燕(1965-),女,山西师范大学生物系讲师,硕士.文章编号:1009-4490(2000)01-0058-04 新型钙调蛋白拮抗剂(EBB 、BB 、B 0) 对CaM 基因表达的影响 段江燕1, 张金红2 (山西师范大学生物系,山西临汾 041004;2.南开大学分子生物学研究所,天津 300071) 摘要:本文初步探讨了小檗胺(B 0)及其衍生物(EBB 胺BB )对Ca M 基因表达的影响.结果表明三种化合物不仅能拮抗Ca M 的调控功能,而且对Ca M 基因表达系统亦有抑制作用.为进一步探讨CaM 拮抗剂的分子机制具有一定的参考价值. 关键词:小檗胺;衍生物;拮抗剂;基因表达 中图分类号 Q 756 文献标识码:A 随着钙调蛋白(CaM )在细胞内多种生理功能被认识,人们对它在细胞周期和增殖过程中的调控作用也越来越重视.随后进行的CaM 拮抗剂对多种瘤株体外增殖的抑制作用更证明了CaM 参予细胞增殖过程[1] .研究中普遍存在的问题有二方面,(1)专一性不强.一些已知的CaM 拮抗剂除能影响CaM 的调节功能外,对非Ca M 调节的靶体亦有抑制作用;(2)Ca M 受抑制部位尚不明.即Ca M 拮抗剂拮抗Ca M 是在DN A 水平还是只拮抗CaM 的功能,至今尚无统一认识.因此大家努力寻找专一性强的CaM 拮抗剂用于抗肿瘤增殖的研究,以揭开拮抗剂抑制肿瘤细胞增殖的本质. 小檗胺类化合物是一种新型的钙调蛋白拮抗剂[2],酶学实验证明改性后的小檗胺衍生物拮抗CaM 的能力超过其母体小檗胺几倍至几十倍之多,且专一性系数增高[3].先期的细胞学实验结果表明小檗胺衍生物对脑恶性胶质瘤细胞[4]、人宫颈癌细胞[5]、腹小癌细胞以及黑色素瘤细胞等都有明显的抑制作用[6],且改性后的衍生物抑制肿瘤细胞增殖的作用比小檗胺强.此结果与酶学实验结果基本一致,说明这些化合物抑制细胞增殖与拮抗CaM 活性有关.为了进一步研究其可能的机理,我们以携带CaM 基因表达系统的大肠杆菌(Eco li k12U T481)为材料,观察了小檗胺(B 0)及其衍生物(BB 、EBB)对Ca M 表达的影响,其目的在于从分子水平探讨CaM 与肿瘤生长的关系,为Ca M 拮抗剂作为抗肿瘤药物应用的可行性提供科学依据.1 材料与方法
1 钙离子拮抗剂的应用类型及作用机制 低血游离钙可能引起高血压，其机理与钙对膜的稳定效应有关。当血游离钙降低时，膜的稳定效应减弱，膜上相应的电压依赖性钙通道开启，细胞外游离钙流入细胞。并触发“钙流入激活钙释放机制”，使胞浆游离钙进一步增高，最终引起血管收缩，血压升高，称I型缺陷。此型特点为低肾素、低血清游离钙及高细胞游离钙水平。此时，钙离子阻滞剂或补充钙治疗有效；而高肾素一高血清游离钙型高血压，钙离子阻滞剂或补钙治疗效果不佳。 在高血压治疗中的作用及地位。CCB明确适应证为：(1)老年性高血压患者；(2)单纯收缩期高血压患者;(3)高血压有心绞痛患者；(4)外周血管病患者；(5)颈动脉粥样硬化；(6)高血压伴妊娠患者。 钙离子拮抗剂阻滞心肌钙依赖性的兴奋一收缩耦联并在离子通道水平选择性地阻断细胞膜上的钙离子通道 (慢钙通道)，使胞内肌浆网释放钙离子下降，同时减少钙离子与钙调蛋白相结合，使肌球蛋白氢键激酶 (MLCR) 活化, 肌球蛋白与肌动蛋白相互作用引起的收缩作用减弱, 使全身血管扩张，血压下降。除此之外, 钙离子拮抗剂还具有抑制心肌收缩力、降低心肌耗氧量、松弛血管平滑肌、引起血液动力学变化等心血管系统方面的作用, 而且还具有抑制血小板聚集、抑制神经及内分泌系统的兴奋分泌偶联以及减少交感神经末梢递质的释放等作用。． 2+Ca 2+通道Ca -2+Ca内流-2+Ca通道钙调蛋白阻滞剂2+Ca钙调蛋白复合物-
平滑肌收缩血压 钙离子拮抗剂的分2 : 根据其化学结构和药理作用可分为两大类型钙通道，起到舒张血 (DHP 二氢吡啶类s)，主要作用于血管平滑肌上的L(1) 管和降低血压的作用;型钙通道作用程度, 对心肌和血管上的 L(2) 非DHPs, 如维拉帕米、地尔硫卓但是对窦房结和房室结处的钙通道有选择性。维拉帕米和地相同, 与 DHPs差，但是其负性变时、降低交感神经活性的尔硫卓在扩张血管方面较DHP s所不具备的。作用是 DHPs组织选择性和药代动力学特点将钙离子拮抗剂划分为根据药物的受体结合特性、: 三代容易, 包括硝苯地平、尼卡地平、地尔硫卓等，(1) 第一代为短效钙离子拮抗剂;基本不用于高血压的治疗引起反射性交感神经激活, 增加心率 , , 血管选择性有所提高(2) 第二代钙离子拮抗剂的药物代谢动力学特性有所改善，但其生, 尼莫地平、 , 性质稳定、疗效确切如硝苯地平缓释片、尼群地平等; 物利用度仍很低，峰谷血浆浓度波动较大． (3) 第三代为长效钙离子拮抗剂, 以氨氯地平、拉西地平、乐卡地平等为代表, 半衰期长 , 可 1次 / d服用, 因其长效、不良反应小、服用方便且能 24h覆 盖等特点, 已成为用于高血压治疗的重要钙离子拮抗剂类药物。 根据此分类 第一代钙拮抗剂均为短效。特点是： ①量效关系难以预测。这是因为生物利用度低、波动大，造成个体内和个体间的药物血浆浓度波动大。 ②由于快速的血管扩张和交感神经系统激活引起反射性心动过速、心悸和头痛，尤其以硝苯地平最为明显，这是因为此药的达峰时间较短( 1h ) 。 ③作用持续时间短。半衰期短、清除率高，使高血压患者的血压和心绞痛患者的心肌缺血的控制很难实现2 4 h的有效覆盖，在清晨的血压和缺血高峰期患者不能得到保护。 ④血管选择性差，如维拉帕米和地尔硫卓具有明显心脏作用，包括负性变时、负性传导和负性变力作用。第一代钙拮抗剂对充血性心力衰竭都有不利影响，使预后恶化。 第二代钙拮抗剂的药代动力学特性有所改善或血管选择性有所提高。 Ⅱa类与第一代钙拮抗剂相比，血管扩张所致的副作用减少减轻，因为它们的血浓度达峰时间延长，起效较慢。它们的半衰期延长，作用持续的时间延长。 Ⅱb类的血管选择性提高，对心脏的负性变力性、负性变时性和负性传导作用减弱，药代动力学也有所改善，但生物利用度仍很低，峰谷血浆浓度波动较大。
国内抗高血压市场分析(参考)
国内抗高血压市场分析 一、概述 随着现代科学的迅速发展，我国人民生活水平的提高，膳食结构的改变，工作节奏的加快，高血压发病率逐步上升，目前我国正以每年新增300 万人的速度发展，高血压病是一种常见的心脑血管疾病，它可引起动脉粥样硬化，使动脉管腔狭窄而阻碍血液流通，是冠心病和脑血管病的主要危险因素，也是造成肢体偏瘫、心力衰竭、脑梗塞、脑出血、肾衰竭的重要原因，临床上因高血压病发生致残致死的病例屡见不鲜，全国每年导致120 万人死亡，故学者称之谓“ 隐形杀手” 。 降压药市场的规模也随着高血压人群的逐渐增加而不断扩大，而且随着高血压病相关知识的普及，愈来愈多的患者将会知晓自己的病情并主动参与治疗，这就为降压药物的发展预留了巨大的空间，市场需求日益增大。其中钙拮抗剂占主要
2.1钙通道阻滞剂占有主流地位，肾素类药增长势头较大 钙通道阻滞剂是抗高血压用药的主流，占有近一半的市场份额，其疗效确切、效价比符合临床要求。血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素转化酶（ACE）受体阻滞剂这两种肾素类药的增长势头较大，市场份额比紧跟钙通道阻滞剂。这类药长期用药不产生耐药性，对青年人和老年人均有效，每天仅用1次即可良好控制血压，所以虽然价格相对偏高，但用量仍然持续增长，所以该类药的使用在较长一段时间内仍会处于前列。α受体、β受体阻滞剂也在逐年增长，幅度偏小，利尿剂及复方制剂呈下降趋势，可以看出越来越多的医生和病人趋向于选择较新的降压药（钙通道阻滞剂、肾素类药）代替老的制剂（利尿剂、β受体阻滞剂）。 2.2市场格局与国际接轨，整体市场增长稳健 目前我国的抗高血压药市场的格局已与国际接
第四章循环系统药物 一、单项选择题 1)非选择性 -受体阻滞剂Propranolol的化学名是 A. 1-异丙氨基-3-[对-（2-甲氧基乙基）苯氧基]-2-丙醇 B. 1-（2，6-二甲基苯氧基）-2-丙胺 C. 1-异丙氨基-3-（1-萘氧基）-2-丙醇 D. 1，2，3-丙三醇三硝酸酯 E. 2，2-二甲基-5-（2，5-二甲苯基氧基）戊酸 2)属于钙通道阻滞剂的药物是 A. H N O N N B. H N O O O NO2 O C. D. O OH O E. O O I I O N 3)Warfarin Sodium在临床上主要用于： A. 抗高血压 B. 降血脂 C. 心力衰竭 D. 抗凝血 E. 胃溃疡 4)下列哪个属于Vaughan Williams抗心律失常药分类法中第Ⅲ类的药物： A. 盐酸胺碘酮 B. 盐酸美西律 C. 盐酸地尔硫★ D. 硫酸奎尼丁 E. 洛伐他汀 5)属于AngⅡ受体拮抗剂是: A. Clofibrate B. Lovastatin
C. Digoxin D. Nitroglycerin E. Losartan 6)哪个药物的稀水溶液能产生蓝色荧光： A. 硫酸奎尼丁 B. 盐酸美西律 C. 卡托普利 D. 华法林钠 E. 利血平 7)口服吸收慢，起效慢，半衰期长，易发生蓄积中毒的药物是： A. 甲基多巴 B. 氯沙坦 C. 利多卡因 D. 盐酸胺碘酮 E. 硝苯地平 8)盐酸美西律属于（）类钠通道阻滞剂。 A. Ⅰa B. Ⅰb C. Ⅰc D. Ⅰd E. 上述答案都不对 9)属于非联苯四唑类的AngⅡ受体拮抗剂是： A. 依普沙坦 B. 氯沙坦 C. 坎地沙坦 D. 厄贝沙坦 E. 缬沙坦 10)下列他汀类调血脂药中，哪一个不属于2-甲基丁酸萘酯衍生物？ A. 美伐他汀 B. 辛伐他汀 C. 洛伐他汀 D. 普伐他汀 E. 阿托伐他汀 11)尼群地平主要被用于治疗 A.高血脂病 B.高血压病 C.慢性肌力衰竭 D.心绞痛 E.抗心律失常 12)根据临床应用,心血管系统药物可分为哪几类 A.降血脂药、强心药、镇痛药、抗心律失常药 B.抗心律失常药、降血脂药、强心药、利尿药
一、药理作用 鉴于Ca2+对细胞多种生化、生理反应的影响，理论上预计钙拮抗药应有广泛的药理作用。然现有的钙拮抗药却主要作用于心血管系统而对其他组织细胞影响较小，这可能与心血管系统细胞膜上L型钙通道密度较高有关。钙拮抗药由于阻滞Ca2+的内流，使细胞内Ca2+量减少，从而引起各种作用。 1.对心肌的作用 （1）负性肌力作用：钙拮抗药使心肌细胞内Ca2+量减少，因而呈现负性肌力作用。它可在不影响兴奋除极的情况下，明显降低心肌收缩性，这就是兴奋-收缩脱偶联 （excitation-contraction decoupling）。 钙拮抗药还能舒张血管降低血压，继而使整体动物中交感神经活性反射性增高，抵消部分负性肌力作用。硝苯地平的这一作用明显，可能超过其负性肌力作用而表现为轻微的正性肌力作用。 收缩性减弱可使心氧耗量相应减少，又由于血管舒张，使心后负荷降低，耗氧量也将进一步减少。 （2）负性频率和负性传导作用：窦房结和房室结等慢反应细胞的0相除极和4相缓慢除极都是Ca2+内流所引起的，所以它们的传导速度和自律性就由Ca2+内流所决定，因此钙拮抗药能减慢房室结的传导速度，延长其有效不应期，可使折返激动消失，用于治疗阵发性室上性心动过速。钙拮抗药对窦房结则能降低自律性，从而减慢心率。这种负性频率作用在整体动物中也可被交感神经活性的反射性增高所部分抵消，所以钙拮抗药治疗窦性心动过速的疗效欠佳，硝苯地平更差。 （3）心肌缺血时的保护作用：缺血时，心细胞的能量代谢出现障碍，渐趋耗竭，使心细胞各项功能衰退。由于钠泵、钙泵抑制及钙的被动转运加强，乃使细胞内钙积储，形成“钙超负荷”，最终引起细胞坏死。钙拮抗药可减少细胞内钙量，避免细胞坏死，起到保护作用。 2.对血管的作用 血管平滑肌细胞的收缩也受细胞内Ca2+量的调控，其细胞内Ca2+量主要来自经钙通道而内流者。细胞内Ca2+量多，将通过钙调蛋白激活肌凝蛋白轻链激酶（MLCK），后者催化肌凝蛋白轻链的磷酸化，继而触发肌纤、肌凝蛋白的相互作用而引起收缩。 钙拮抗药阻滞Ca2+的内流，能明显舒张血管，主要舒张动脉，对静脉影响较小。动脉中又以冠状血管较为敏感，能舒张大的输送血管和小的阻力血管，增加冠脉流量及侧枝循环量，治疗心绞痛有效。 脑血管也较敏感，尼莫地平和氟桂嗪舒张脑血管作用较强，能增加脑血流量。 钙拮抗药也舒张外周血管，解其痉挛，可用于治疗外周血管痉挛性疾病如雷诺病
钙拮抗剂的药理作用及临床应用 钙拮抗剂（calcium antagonists,CaA）是由Fleckenstein首先提出来的。能选择性地阻滞Ca2+经细胞上电压依赖性钙通道进入胞内、减少细胞内Ca2+浓度，从而影响细胞功能的药物，有些尚可减慢Ca2+通道的恢复，使细胞内Ca2+水平降低而改变心血管功能，对心、脑血管起到保护作用，又称钙通道阻滞药。随着临床医学的发展，其应用领域不断扩大，在消化系统、神经系统、泌尿系统及延缓衰老、治疗老年退行性疾病等方面均有应用。现将CaA的药理及临床应用作一概述。 1 CaA的药理作用[1] 1.1 Ca2+在细胞活动中的作用：许多刺激所引起的反应都是通过细胞内游离Ca2+的增加而实现的。在心肌中Ca2+与向宁蛋白C结合而启动收缩过程；在平滑肌、血小板及神经元中，Ca2+与相应的蛋白质结合而产生收缩、分泌等效应。Ca2+的第二信使样功能，日益受到重视。细胞内Ca2+浓度为10-7M，而细胞外Ca2+浓度为10-4M，凡能阻Ca2+进入细胞内或妨碍Ca2+在细胞内到达其结合部位的药物，效果上具有Ca2+拮抗作用。前者称为钙通道阻滞剂（calcium channell blocking agents），后者称为钙调蛋白拮抗剂（calmodulin antagonist）。 CaA不仅具有抑制心肌收缩力、减慢心率及延缓传导、降低心肌氧耗量、松弛血管平滑肌、引起血液动力学变化等心血管系统的作用，而且还具有抑制血小板的凝聚、抑制神经及内分泌系统的兴奋-分泌偶联，以及减少交感神经末梢递质的释放等作用。 1.2 CaA的血管内皮保护作用：近年逐渐认识了CaA的血管内皮保护作用，CaA具有抗氧化作用，可以对抗氧自由基和超氧离子对内皮的损伤，进而增加具有血管舒张及（或）抗炎、抗凝作用的内皮舒张因子，同时可增加平滑肌细胞对内皮舒张因子的敏感性，从而使血管内皮舒张。另一方面，具有血管收缩及（或）促炎、促凝作用的内皮素的释放依赖于L型钙通道，CaA可以阻断内皮素对平滑肌的收缩作用。另外，CaA可降低缺血后内皮细胞的通透性，抑制内皮素诱导巨噬细胞的激活，并减少巨噬细胞氧自由基的释放，从而减少其对内皮细胞的损伤。此外，CaA可使血管壁舒张而维持血管内的层流状态，减少细胞间及细胞与血管壁间的相互作用。CaA还可降低胆固醇在血管内皮的沉积。CaA改善血流状态，抑制了动脉粥样硬化的早期形成。Lubsen等实验表明，CaA能抑制动脉粥样硬化新斑块的形成，可作为动脉粥样硬化早期阶段的预防用药。 1.3 CaA对细胞凋亡的影响：研究显示，尼莫地平可明显抑制β-淀粉样蛋白
钙拮抗剂（ＣＣＢ）市场分析 高血压是当今世界最常见的心血管疾病之一，也是心脑血管疾病的主要危险因素。流行病学研究显示，目前全球有高血压患者6亿人，高血压患病率约为10%，欧美一些发达国家为20%。我国高血压患病率约为12%，现有高血压患者数超过1亿人，且每年以300万人的速度增长。 当前用于抗高血压的药物主要分为利尿剂、β-阻滞剂、钙拮抗剂（CCB）、作用于肾素-血管紧张素系统药物、交感神经阻滞剂等几大类。其中，钙拮抗剂作为抗高血压一线药物的地位，在1999年WHO/ISH高血压防治指南和2003年欧洲高血压防治指南中均得到了肯定。钙拮抗剂降压效果确切,服用方便,价格便宜,加之近年陆续上市了一些缓控释制剂,减少了不良心血管事件的发生,受到临床医生和患者的欢迎。近年发表的一些有关钙拮抗剂的大型临床研究，如HOT、STOP－2和NORDIL等，均证实钙拮抗剂可使高血压患者获益。另外有研究表明钙拮抗剂预防高血压引起的脑卒中有优势，在一些活性药物对照的抗高血压大型临床研究中，钙拮抗剂均有明显的优势。这些研究进行综合分析的结果显示，所有钙拮抗剂的卒中发生率较利尿剂和β受体阻滞剂低7.2％（P ＝0.09）。 目前国内主要使用的是新的第二代、第三代钙拮抗剂品种，它们克服了传统的钙拮抗剂不良反应较多的缺点，有高度的血管选择性，扩张冠状动脉，并改善侧枝循环，而且维持时间长等明显优点。 钙拮抗剂类药物可以说是国内抗高血压治疗的支柱药物，占领着很大的高血压药物应用市场，无论从品种数量还是年销售金额方面近几年均排序第1。从近两年来销售金额上看，国内钙拮抗剂市场呈现持续平稳增长的趋势（如图1），仅在2003年春夏季“非典”时期市场整体受挫的情况下，曾一度走低，出现了一个较为明显的低谷。
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钙拮抗剂—尼卡地平 目录 1 钙拮抗剂概述 (3) 1.1 钙拮抗剂的分类 (3) 1.1.1 第1代钙拮抗剂 (4) 1.1.2 第2代钙拮抗剂 (4) 1.1.3 第3代钙拮抗剂 (4) 1.2 钙拮抗剂的药理作用 (4) 1.2.1 对心脏的影响 (5) 1.2.2 对血管的作用 (5) 1.2.3 抗动脉粥样硬化作用 (6) 1.2.4 改善组织血流的作用 (6) 1.2.5 利尿作用 (7) 1.3 目前常用的CCA的药理学特点和剂量 (7) 1.4 CCBS 临床应用 (8) 1.4.1 心绞痛 (8) 1.4.2 心律失常 (10) 1.4.3 高血压 (10) 1.4.4 急性心肌梗死（AMI） (12) 1.4.5 心力衰竭 (13) 1.5 钙拮抗药的不良反应 (14) 2 钙拮抗剂-尼卡地平 (15) 2.1 药理作用 (15) 2.2 毒理研究 (16) 2.3 药代动力学 (16) 2.4 药物相互作用 (17) 2.5 尼卡地平合成方法 (18) 2.5.1 酯化法合成 (18) 2.5.2 硝基苯甲醛法合成 (18) 2.5.3 乙酰乙酸甲酯法 (19) 2.6 尼卡地平其他领域应用及前景 (19) 2.6.1 尼卡地平印迹聚合物 (19) 2.6.2 麻醉期间应用 (20) 3 总结 (22) 参考文献 (23)
钙拮抗剂又称钙通道阻滞剂，能选择性阻滞钙离子经细胞膜上电压依赖性钙通道进入细胞内，减少胞内钙离子浓度，从而影响细胞功能的药物。20世纪70年代初由Fleckenstein提出钙拮抗剂(CCBs)的概念，其发现和广泛的临床应用，是本世纪心血管治疗的中最重要的进展之一，堪称心血管药物的里程碑。近年来世界各国已批准应用和正进入临床试用的药物近40多种，对于钙拮抗药的研究得到了普遍的重视。 1 钙拮抗剂概述 1.1 钙拮抗剂的分类 钙通道是细胞膜上的蛋白质小孔，易通透钙离子，对其他离子通透性低，根据其激活方式分为受体调控的钙通道（ROC）及电压依赖的钙通道（VDC），在心血管系统以电压依赖的钙通道为主，临床上作用的钙拮抗剂主要作用于VDC的L型为主，根据药物对钙通道的选择性可分为选择性和非选择性二大类。选择性钙拮抗剂与心血管疾病关系密切。最近由Toyo-Oka等提出一种新分类方法，将选择性钙拮抗剂根据化学性质分成几个大的亚类(二氢吡啶类、苯二氮卓类、苯基烷氨类等)，这些亚类对于脂肪和心脏的亲和力不一样，每个亚类根据药代动力学及药效学特性的不同，又分为第1代、第2代和第3代化合物.其分类见表1 。 表1 选择性钙拮抗剂分类选择性 钙拮抗 剂 第一代第二代第三代 苯烷胺类(动脉<心脏) 维拉帕 米 缓释维拉帕米氨氯地 平
尼莫地平注射液（乙类） 【药理毒理】尼莫地平是一种Ca2+通道阻滞剂。正常情况下，平滑肌的收缩依赖于Ca2+进入细胞内，引起跨膜电流的去极化。尼莫地平通过有效地阻止Ca2+进入细胞内、抑制平滑肌收缩，达到解除血管痉挛之目的。动物实验证明，尼莫地平对脑动脉的作用远较全身其他部位动脉的作用强许多，并且由于它具有很高的亲脂性特点，易透过血脑屏障。当用于蛛网膜下隙出血的治疗时，脑脊液中的浓度可达12.5ng/ml。由此推论，临床上可用于预防蛛网膜下隙出血后的血管痉挛，然而在人体应用该药的作用机制仍不清楚。此外尚具有保护和促进记忆、促进智力恢复的作用。所以可选择性地作用于脑血管平滑肌，扩张脑血管，增加脑血流量，显著减少血管痉挛引起的缺血性脑损伤。 【药代动力学】静脉滴注尼莫地平0.03mg/kg，ADC为38.8±13.3μg/（h昄），分布容积 0.9±0.4L/kg，总清除率0.8±0.3L/（kg·h），t1/2a7.3±3.5分钟，t1/2β1.1±0.2小时。15名蛛网膜下腔出血（1~3级）病人静滴本品48mg/日，共14天，平均血浆药物浓度36~72μg/L，均未发现药物蓄积情况，蛋白结合率为96%~99%，药物分布容积1.6~3.1L/kg，血浆中药物浓度下降快，代谢产物几无活性，通过胆囊排泄，80%于粪便，20%于尿液中排出体外。 【适应症】适用于各种原因的蛛网膜下隙出血后的脑血管痉挛和急性脑血管病恢复期的血液循环改善。 【用法和用量】蛛网膜下腔出血，应尽早开始静脉滴注本品，每剂25mg，速度0.5μg/（kg昺in），监测血压，以血压不下降或略有下降为宜，以后改口服，每次30~60mg，每日3次。急性脑缺血应尽速滴药，用量速度同上，以后改口服， 【不良反应】大量临床实践证明，蛛网膜下腔出血者应用尼莫地平治疗时约有11.2%的病者出现不良反应。最常见的不良反应有：（1）血压下降，血压下降的程度与药物剂量有关。（2）肝炎。（3）皮肤刺痛。（4）胃肠道出血。（5）血小板减少。（6）偶见一过性头晕、头痛、面潮红、呕吐、胃肠不适等。此外，个别病人可发生碱性磷酸酶(ALP)、乳酸脱氢酶(LDH)的升高，血糖升高以及个别人的血小板数的升高。 【注意事项】（1）脑水肿及颅内压增高患者须慎用。（2）尼莫地平的代谢产物具有毒性反应，肝功能损害者应当慎用。（3）本品可引起血压的降低。在高血压合并蛛网膜下隙出血或脑卒中患者中，应注意减少或暂时停用降血压药物，或减少本品的用药剂量。（4）可产生假性肠梗阻，表现为腹胀、肠鸣音减弱。当出现上述症状时应当减少用药剂量和保持观察。（5）避免与β-阻滞剂或其他钙拮抗剂合用。 【孕妇及哺乳期妇女用药】（1）药物可由乳汁分泌，哺乳妇女不宜应用。（2）动物实验提示本品具有致畸性。
几种钙拮抗剂市场分析 钙拮抗剂是近年发展较快的品种，特别是随着国外众多的原研药专利到期，许多仿制新药纷纷落户，钙拮抗剂将迎来市场的放量。但由于国内药企在科研能力、成果转化、营销策略、市场开拓、媒介宣传等方面与外资企业存在很大差异，国内企业单独开发的品种和外资开拓能力薄弱的品种成长很慢，如贝尼地平、尼索地平、西尼地平、乐卡地平，从用药量到用药金额占比都较低。 从全球抗高血压市场看，在畅销500强药品中已有9个复方制剂，分别是缬沙坦+氢氯噻嗪、氯沙坦+氢氯噻嗪、厄贝沙坦+氢氯噻嗪、替米沙坦+氢氯噻嗪、氨氯地平+贝那普利、依那普利+氢氯噻嗪、喹那普利+氢氯噻嗪、莫西普利+氢氯噻嗪、氨氯地平+阿托伐他汀。 国内市场上已有许多传统抗高血压复方药物，如北京降压0号、复方卡托普利、复方可乐定、降压乐、珍菊降压片、复方利血平、复方利血平氨苯喋啶、复方硫酸双肼屈嗪、阿魏酸哌嗪、利君舒络等。 近两年来，抗高血压复方新药已逐渐在国内上市，如杭州默沙东制药的氯沙坦钾+氢氯噻嗪片(海捷亚)、法国赛诺菲圣德拉堡制药公司的厄贝沙坦氢氯噻嗪片(安博诺)、瑞士诺华公司的缬沙坦氢氯噻嗪(复代文)、施维雅(天津)制药的培哚普利吲达帕胺片(百普乐)等纷至沓来，复方制剂的疗效优于单方剂型，副作用相对较少且轻，是今后临床上的发展方向，而且许多传统复方制剂有较好的费用-效益比，今后开发这一类药物将有较好的前景。 钙拮抗剂（CCBS）是抗高血压市场中稳步增长的品种。据IMS统计表明：2005年全球治疗药物领域中钙拮抗剂居于第8位，市场份额已达到了119亿美元，同比上一年增长了2.2%，占世界药物市场的2.1%。在美国处方药销售额中，钙拮抗剂为46亿美元。据国外分析家预测，随着仿制药渗透率的不断扩大，全球抗高血压药市场销售额的增速将逐渐放缓。 我国心血管市场与国外不同，仍呈快速增长，抗高血压用药已逐渐与发达国家的差距减小。据SFDA南方医药经济研究所数据：2003年，中国抗高血压药物市场容量为53亿元，同比上一年增长了32.42%，2004年已达到100.2亿元，占心血管系统用药的22.27%，2005年全国市场规模已超过了150亿元。 钙拮抗剂是我国抗高血压市场中的领先品种，2005年已有13个品种进入样本医院。用药量达到3亿个最小包装单位，用药金额已超过5亿多元，占据了心血管药物市场的12.8%。2006年上半年，其市场占有率已上升到了15.34%，从而占据了抗高血压药物市场的42%。 从钙拮抗剂用药最小包装单位来看，原研药和外资药占27%，而从用药金额看已超过了72%。也可以说，约占73%的国产用药仅占了28%的用药金额。在同类钙拮抗剂药物中，国产药价格远远低于进口药，其价格优势尽显。随着医改的全面推进、国产药物科技含量和质量的提高，肯定会促进价格低廉、疗效确切的国产普药的广泛使用，必将挤压原研药的市场。 硝苯地平：向新释药系统转型
盐城师范学院《药物化学》试卷(附参考答案) 2013 － 2014 学年第 2 学期 学院: 生命科学与技术学院专业名称：生物工程班级: 生物工程12（1） 一、名词解释（本大题共5小题，每小题3分，共15分）。 1、抗胆碱药 答:即胆碱受体拮抗剂，主要是阻断乙酰胆碱与胆碱受体的相互作用的药物。 2、激素 答：指由内分泌腺上皮细胞直接分泌进入血液或淋巴液的一种化学信使物质。 3、软药 答:在体内发挥治疗作用后，经预期和可控的途径迅速代谢失活为无毒性或无活性的代谢物的药物。 4、基本药效结构 答：基本药效结构是药物具有的与生物靶点产生分子间的作用，加强或抑制其生物反应，所必需的立体和电性性质的化学结构。药物的基本药效结构不代表真实的分子或基团的组合，是具有共同作用于某一个生物靶点的一般分子的纯理论的概念。 5、抗菌谱 答：每种抗菌药物都有一定的抑制或杀菌范围，称为抗菌谱，含杀或抑菌的种类及浓度。某些抗菌药物仅作用于单一菌种或局限于某一属细菌，其抗菌谱窄。另一些药物的抗菌范围广泛，称为广谱抗菌药。 二、单项选择题 (本大题共30小题，每小题1分，共30分)。 1、下列哪一项不属于药物的功能……………………………………………………………………( D ) (A)预防脑血栓 (B)避孕 (C)缓解胃痛 (D)去除脸上皱纹 (E)碱化尿液避免乙酰磺胺在尿中结晶。 2、盐酸氯丙嗪在体内代谢中一般不进行的反应类型为…………………………………………( D ) (A)N-氧化 (B)硫原子氧化(C)苯环羟基化 (D)脱氯原子(E)侧链去N-甲基 3、造成氯氮平毒性反应的原因是……………………………………………………………( B ) (A)在代谢中产生的氮氧化合物(B)在代谢中产生的硫醚代谢物 (C)在代谢中产生的酚类化合物(D)抑制β受体(E)氯氮平产生的光化毒反应 4、………………………………………………………………………( C ) (A)地西泮 (B)(C)唑吡坦 (D)三唑仑 (E)美沙唑仑 5、关于硫酸阿托品，下列说法不正确的是……………………………………………（C） (A)现可采用合成法制备(B)水溶液呈中性反应 (C)在碱性溶液较稳定(D)可用Vitali反应鉴别 (E)制注射液时用适量氯化钠作稳定剂 6、临床应用的阿托品是莨菪碱的………………………………………………………（C） (A)右旋体 (B)左旋体(C)外消旋体 (D)内消旋体 (E)都在使用 7、甲氧苄啶的作用机理是…………………………………………………………………( A ) (A)可逆性地抑制二氢叶酸还原酶(B)可逆性地抑制二氢叶酸合成酶 (C)抑制微生物的蛋白质合成(D)抑制微生物细胞壁的合成 (E)抑制革兰氏阴性杆菌产生的乙酰转移酶 8、若以下图代表局麻药的基本结构则局麻作用最强的X 为……………………………………………………………………………………………（C） X Ar O Cn N (A)－O－ (B)－NH－ (C)－S－ (D)－CH2－ (E)－NHNH－ 9、Lidocaine比Procaine作用时间长的主要原因是…………………………………………（E ） (A)Procaine有芳香第一胺结构 (B)Procaine有酯基 (C)Lidocaine有酰胺结构 (D)Lidocaine的中间部分较Procaine短 (E)酰胺键比酯键不易水解 10、属于非联苯四唑类的AngⅡ受体拮抗剂是……………………………………………（A） (A)依普沙坦 (B)氯沙坦 (C)坎地沙坦 (D)厄贝沙坦 (E)缬沙坦 11、下列他汀类调血脂药中哪一个不属于2-甲基丁酸萘酯衍生 物…………………………………………………………………………………………（E） (A)美伐他汀 (B)辛伐他汀 (C)洛伐他汀 (D)普伐他汀 (E)阿托伐他汀 12、在下列开环的核苷类抗病毒药物中哪个为前体药物……………………………………………………( D ) (A) HN N N N H2N O OH O(B) HN N N N H2N O H OH HO O
（三）钙通道阻滞剂 钙通道阻滞剂治疗变异型心绞痛疗效最好。可抑制钙离子进人细胞内及心肌细胞兴奋-收缩耦联中钙离子的作用，故抑制心肌收缩，减少心肌氧耗；扩张冠状动脉，解除冠状动脉痉挛，改善心内膜下心肌的血供；扩张周围血管，减轻心脏负荷；还可降低血液粘度，抗血小板聚集，改善心肌微循环。 目前认为二氢吡啶类钙拮抗剂有反射性兴奋交感神经、加快心率等不良反应，故不宜单用于治疗不稳定性心绞痛。 钙通道阻滞剂可与硝酸酯同服；硝本地平可与β-受体阻断剂同服；维拉帕米和地尔硫卓不宜与β-受体阻断剂合用；停用钙通道阻滞剂时应逐渐减量，然后停服，以免引起冠脉痉挛。 稳定型劳累性心绞痛患者其冠脉常有较严重狭窄，但导致狭窄的粥样斑块相对稳定，不易破裂，故其心绞痛发作与心肌耗氧量增加或冠脉供血减少有关，而与血栓形成或血小板聚集关系不大，故不提倡对稳定型心绞痛行抗凝剂治疗。稳定型劳累性心绞痛可发展为不稳定型心绞痛或急性心肌梗死。也有作者建议对先前有心肌梗死史、冠脉造影异常或运动试验阳性的慢性稳定型劳累性心绞痛患者，宜给予抗血小板治疗；一般选用阿司匹林口服。 不稳定型心绞痛患者应常规给予抗凝和抗血小板治疗。对抗凝和抗血小板治疗反应不佳的患者，应及早行冠脉造影，以确定下一步治疗方案（介入或搭桥手术）。 三、钙拮抗剂 钙拮抗剂是最常使用的治疗心绞痛药物之一，尤其是治疗变异型心绞痛疗效最好。但短效二氢吡啶类钙拮抗剂有增加交感神经兴奋性的作用，故单独用于治疗心绞痛有增加病死率的危险。长效二氢吡啶类钙拮抗剂不增加冠心病患者的病死率，对合并心功能不全冠心病患者的病死率亦无明显影响。短效二氢吡啶类钙拮抗剂与β-受体阻断剂合用治疗心绞痛，可使冠心病患者的病死率下降。非二氢吡啶类钙拮抗剂异搏定和硫氮卓酮用于治疗心绞痛是比较安全的，但不宜用于心动过缓、传导阻滞及合并心功能不全的患者。心肌梗死后心绞痛的病人使用异搏定治疗，可能对病人不利，而使用硫氮卓酮治疗，则可能对病人有好处。目前认为钙拮抗剂主要的适应证为：1）已使用足量硝酸甘油和β-受体阻断剂的病人，心肌缺血症状仍不能控制；（2）不能耐受硝酸酯或β-受体阻断剂的病人；（3）变异型心绞痛病人。 硝苯地平(Nifedipine,硝苯啶，硝苯吡啶，心痛定，拜新同) 【药理作用】本品属于钙离子拮抗剂。硝苯地平具有抑制钙内流的作用，并阻止钙离子从细胞内贮存库释放。对动脉血管平滑肌有强力松弛作用，降低外周阻力，使血压下降，对正常血压患者降压作用不明显。降压时常伴有心率增加，心输出量增加，血中去甲肾上腺素及肾素活性短时上升。本品一般不引起直立性低血压，水钠储留不明显。对静脉作用较弱，对冠状动脉也有较强的扩张作用。此外，对心脏有较弱的负性肌力作用，使心肌需氧量减少。 【临床应用】适用于防治心绞痛，特别是变异型心绞痛和冠脉痉挛引起的自发性心绞痛；临床上用于各种类型高血压治疗，也适用于治疗严重顽固性高血压和高血压危象需迅速降压者，有肾功能不全或心绞痛的高血压患者，尤其是低肾素活性及年老患者疗效更好；降肺动脉高压，适于伴左至右分流的先心病肺动脉高压及原发性肺动脉高压；治疗雷诺病，有效率可达60%~88%。 【用法与用量】口服：每次10－20mg，每日3－4次。急用可舌下含服10~20mg。咽部喷雾：每次1.5~2mg，一般每日3~4次。 【不良反应】一般较轻，常见有头痛、头晕、面部潮红、恶心、呕吐，久用可致水钠潴留。少数病人有心悸、舌根麻木、口干、发汗、食欲不振，下肢尤其是踝部水肿等。 【注意事项】1 ．严重主动脉瓣狭窄、肝、肾功能不全者慎用；2．低血压、心源性休克患者及孕妇禁用；3 ．本品遇光不稳定。