钙拮抗剂大全
钙拮抗剂—尼卡地平
目录
1 钙拮抗剂概述 (3)
1.1 钙拮抗剂的分类 (3)
1.1.1 第1代钙拮抗剂 (4)
1.1.2 第2代钙拮抗剂 (4)
1.1.3 第3代钙拮抗剂 (4)
1.2 钙拮抗剂的药理作用 (4)
1.2.1 对心脏的影响 (5)
1.2.2 对血管的作用 (5)
1.2.3 抗动脉粥样硬化作用 (6)
1.2.4 改善组织血流的作用 (6)
1.2.5 利尿作用 (7)
1.3 目前常用的CCA的药理学特点和剂量 (7)
1.4 CCBS 临床应用 (8)
1.4.1 心绞痛 (8)
1.4.2 心律失常 (10)
1.4.3 高血压 (10)
1.4.4 急性心肌梗死（AMI） (12)
1.4.5 心力衰竭 (13)
1.5 钙拮抗药的不良反应 (14)
2 钙拮抗剂-尼卡地平 (15)
2.1 药理作用 (15)
2.2 毒理研究 (16)
2.3 药代动力学 (16)
2.4 药物相互作用 (17)
2.5 尼卡地平合成方法 (18)
2.5.1 酯化法合成 (18)
2.5.2 硝基苯甲醛法合成 (18)
2.5.3 乙酰乙酸甲酯法 (19)
2.6 尼卡地平其他领域应用及前景 (19)
2.6.1 尼卡地平印迹聚合物 (19)
2.6.2 麻醉期间应用 (20)
3 总结 (22)
参考文献 (23)
钙拮抗剂又称钙通道阻滞剂，能选择性阻滞钙离子经细胞膜上电压依赖性钙通道进入细胞内，减少胞内钙离子浓度，从而影响细胞功能的药物。20世纪70年代初由Fleckenstein提出钙拮抗剂(CCBs)的概念，其发现和广泛的临床应用，是本世纪心血管治疗的中最重要的进展之一，堪称心血管药物的里程碑。近年来世界各国已批准应用和正进入临床试用的药物近40多种，对于钙拮抗药的研究得到了普遍的重视。
1 钙拮抗剂概述
1.1 钙拮抗剂的分类
钙通道是细胞膜上的蛋白质小孔，易通透钙离子，对其他离子通透性低，根据其激活方式分为受体调控的钙通道（ROC）及电压依赖的钙通道（VDC），在心血管系统以电压依赖的钙通道为主，临床上作用的钙拮抗剂主要作用于VDC的L型为主，根据药物对钙通道的选择性可分为选择性和非选择性二大类。选择性钙拮抗剂与心血管疾病关系密切。最近由Toyo-Oka等提出一种新分类方法，将选择性钙拮抗剂根据化学性质分成几个大的亚类(二氢吡啶类、苯二氮卓类、苯基烷氨类等)，这些亚类对于脂肪和心脏的亲和力不一样，每个亚类根据药代动力学及药效学特性的不同，又分为第1代、第2代和第3代化合物.其分类见表1 。
表1 选择性钙拮抗剂分类选择性
钙拮抗
剂
第一代第二代第三代
苯烷胺类(动脉<心脏) 维拉帕
米
缓释维拉帕米氨氯地
平
苯二氮卓类(动脉=心脏) 硫氮
卓缓释硫氮卓酮拉西地
平
二氢吡啶(动脉>心脏) 硝苯定
平
缓释硝苯地平、
尼群地平、尼卡
地平、尼莫地平
控释硝
苯定平
乐卡地
平
1.1.1 第1代钙拮抗剂
第1代钙拮抗剂的特点是起效快，作用时间短，每天需多次给药，加重传导性减弱和负性肌力作用。主要品种有二氢吡啶类:硝苯地平、尼卡地平；苯二氮卓类：地尔硫卓；苯基烷氨类:维拉帕米、米倍地尔。
1.1.2 第2代钙拮抗剂
第2代钙拮抗剂具有高度的血管选择性、性质稳定、疗效确切等特点。但其药代动力学或药效学性能还不很理想。如:(1)抗高血压作用在24小时内有波动；(2)活性突然降低可能引起功效迅速减小；(3)潜在的周期性自律神经系统的激活；(4)生物利用度问题，对于缓释制剂而言，总的药物释放并非总是100%。
1.1.3 第3代钙拮抗剂
克服了第1代和第2代钙拮抗剂的大多数缺陷，与其他钙拮抗剂相比，其独特之处是与钙通道复合物的特异的高亲和性结合位点作用，本身具有长效作用，因此除具有高度的血管选择性外，兼具半衰期长、作用持久的特点。其最重要的特征是不因血压突然下降而引起心脏和外周交感神经激活。二氢吡啶类中氨氯地平和拉西地平是第3代钙拮抗剂的最好代表。
1.2 钙拮抗剂的药理作用
理论上钙离子对细胞的多种生理和生化的影响，应有广泛的作用，但现有的钙拮抗药主要影响心血管系统，对其它组织细胞影响较小，这可能与心血管细胞膜上L-型钙通道密度较高有关。其作用主要阻滞钙离子内流，使细胞内的钙离子减少，从而引起各种作用。
1.2.1 对心脏的影响
1）负性肌力的作用：钙拮抗剂在动物实验中，对整体心脏及离体心脏都呈现负性肌力作用。CCA可以阻滞经钙通道的钙离子内流，抑制肌钙蛋白-钙的相互作用，使心肌收缩力减慢。在不影响动作电位兴奋除极的情况下，可明显降低心肌的收缩性，即为兴奋收缩脱偶联作用。且其负性肌力作用有剂量依赖性和频率依赖性。
2）负性频率和负性传导作用：钙拮抗剂降低窦房结及房室结的0相上升速率、动作电位振幅和4相缓慢除极，因而降低窦房结的自律性，减慢心率，同时减慢房室传导速度，延长有效不应期，从而消除折返激动，故用于治疗阵发性室上性心动过速，其减慢心律的作用在整体动物常被反射性交感神经兴奋作用部分抵消，所以治疗窦性心动过速的疗效且佳，其中硝苯地平更差。
3）心肌缺血时的保护作用：心肌缺血时，其能量发生代谢障碍，使心肌细胞各项功能减退。又由于钠泵、钠抑制剂及钙的被动转运加强，使细胞内钙蓄积，进而形成钙超负荷，最终引起细胞凋亡和死亡。维拉帕米可减少细胞内的钙量，避免细胞凋亡而保护心肌。它们还有剂量依赖性的抗氧化作用，其强度依次为氨氯地平>维拉帕米>地尔硫唑，这直接对脂质双层细胞膜的亲和力及调节膜热力学特性有关，这种特性对缺血心肌可发挥有益的保护作用。有报道认为，nifedipine介导的冠状动脉舒张作用和抗心肌缺血作用存在NO依赖的机制。此外，amlodipine和血管紧张素转化酶抑制剂合用有协同效应，增强对方NO 释放效应。除了细胞内的直接作用外，amlodipine释放NO的作用可能和血管紧张素转化酶抑制剂类似，通过对激肽的形成起调节作用，这种NO释放作用有助于高血压冠状动脉血流量储备及微血管的结构重建。
1.2.2 对血管的作用
1）钙拮抗药可以阻滞钙离子内流，能明显舒张血管，主要舒张动脉，对静脉的影响较小，动脉中又以冠脉血管最为敏感，能够舒张大的输送血管和小的阻力血管增加冠脉血流量和侧支循环，治疗心绞痛有效。
2）尼莫地平和氟桂嗪舒张脑血管的作用较强，能增加脑血流量。钙拮抗药也舒张其他外周血管，解其痉挛，可用于治疗外周痉挛性疾病如雷诺病。
3）保护血管内皮功能：研究表明，CCA对血管内皮细胞功能有明显的保护的作用，可能是通过防止缺氧产物损害内皮，还可抑制内皮诱导的巨噬细胞激
活，减少氧自由基的释放。还有研究认为，CCA可增加NO的释放。
4）钙拮抗剂对血管平滑肌的作用与心肌不同，血管平滑肌的肌动蛋白和肌球蛋白的相互作用涉及肌凝蛋白轻链激酶(MLCK)对肌球蛋白的磷酸化，而MLCK的激活需钙调蛋白和Ｃａ2+，当细胞内Ｃａ2+降低时，MLCK失活，磷酸酯酶使其与磷酸基因分离而致肌肉松弛。大量实验证明，Ｃａ2+可经电位依赖性钙通道或受体操纵性钙通道而进入血管平滑肌细胞内，松弛平滑肌。CCA 可以增加动脉顺应性。
1.2.3 抗动脉粥样硬化作用
近年的研究结果证实，钙离子参与了AS的形成。钙拮抗剂具有保护内皮细胞，直接抑制平滑肌细胞的增殖和迁移，抑制中性粒细胞和巨嗜细胞的趋化活动，抑制和预防脂质氧化的内皮损伤，抑制基质的合成，阻碍钙在斑块的沉积，增加一氧化氮的合成及对抗血小板聚集的作用。在动物试验模型中，各类CCB都抑制粥样硬化的形成。近期Nayler发现amlodipine也能减少动物模型粥样硬化形成，并呈剂量依赖性，虽然不影响血脂代谢，但能明显减少主动脉含量。如伴有amlodipine治疗则50%猴完全无粥样硬化形成。Opatil推测除了降血压减少内皮受损，减少细胞内钙沉淀外，CCBs在动物模型中抗粥样硬化作用可能涉及以下一些因素:延缓主动脉平滑肌受血小板源性生长因子刺激而移行；延缓单核巨噬细胞渗入皮下空间；延缓血小板聚集；延缓脂质过氧化；延缓平滑肌细胞增殖；刺激胆固醇酯水解酯水解酶活性；修复因暴露在过多胆固醇之下引起胞膜损害；减少单核细胞对内皮细胞黏附；修复动脉粥样硬化饮食引起的内皮功能异常；增强涉及清除LDL的LDL受体蛋白表达。CCBs在人类动脉粥样硬化临床防治方面，是否具有显著疗效仍有争论，目前认为至少部分CCA如nifedipine能减少早期病变的产生和发展，但不能阻止或逆转已形成的旧病灶的发展。
1.2.4 改善组织血流的作用
抑制血小板聚集，它可影响血小板第一时相的可逆性聚集和第二时相的不可逆的聚集而发挥作用。增加红细胞的变形能力，能缩短其直径而顺利通过毛细血管，保持正常的血液粘度。当红细胞内钙量增多时，其变形能力下降，血液黏度增高而引起组织血流障碍。钙拮抗药降低其含量，改变血液流变学，降低循环阻力，并可以改善组织的血液供应，长期应用可阻止冠脉损伤的发展。
1.2.5 利尿作用
在动物实验中发现CCBs (以DHP类为多)具有利尿和利钠作用，这种作用是否长期存在或是否在长效降压过程中起关键作用，仍有争议。这种现象可能和抑制远曲肾小管细胞上钙敏感钾通道活性，引起钾分泌减少，肾小管腔内正性电位降低而产生Na+被重吸收抑制有关。此外aranifipine在降低自发性高血压大鼠(SHRS)血压的同时，增加其肾血流量，表明肾血管的舒张作用也对尿量的增加起部分作用。最近一项研究表明：高盐摄入时，对盐敏感、不敏感的高血压患者和对盐敏感的正常人，使用nifedipine后都引起比安慰剂组更高的尿量和尿钠量，而低钠饮食时，尿钠的增加不明显，而且nifedipine利尿利钠作用不伴有肾小球滤过率的增加，也表明了可能是通过肾小管起作用的。此外短效CCBs的低血压作用并不依赖利钠作用，主要是舒张血管的结果，但是利钠作用会进一步增加低血压的程度。
1.3 目前常用的CCA的药理学特点和剂量
CCA口服吸收率高，均超过90%；存在明显的肝首过消除效应，蛋白结合率高>90%，表观分布容积较大，且主要经肝代谢后消除，肾脏清除率很低；服药后较快达到峰浓度，早期CCA大多数半衰期较短，新型长效的CCA则克服了血流动力学不稳定的弊端具有更显著的优势。
CCA的控释或缓释剂型：同样的药物，给药途径不同，其吸收速度也不同。
表2 常用药物的药理学特点及剂量
同样不同剂型其药代动力学也有影响，半衰期较短的药物的普通制剂，需每日给药数次，而且血药浓度时高时低，高时远远超过的最适治疗浓度，低时却远在治疗浓度以下。从药物的血浓度稳态及患者的依从性等方面综合考虑，应尽可能减少给药次数。缓释制剂是通过适宜的方法延缓药物在体内的释放，吸收、代谢以及排泻的过程，从而达到延长药物作用的目的，是按照一级速率释放的药物，释放量先多，随后为非恒速释放，一般缓释剂在一次服药后，在16~18小时以后低于有效血药浓度范围。控释剂型是按零级速率释放的药物，即口服后药物平缓释放，达到治疗所需的血药浓度范围，药品在全胃肠系统按时按量主动释放，达到血药浓度稳定，能发挥到疗效超过18小时。经过对部分短效的CCA 进行剂型改造后，使其起效变的缓慢，作用时间延长，血浓度波动小，不良反应明显减少。同时用药次数减少，患者易于接受。常用药物的药理学特点及剂量见表2。
1.4 CCBs 临床应用
1.4.1 心绞痛
分
类
中文药名 英文药名 商品名 举例 达峰时间 （h ） 半衰期 （h ） 清除途径 血管选择性 常用剂量 1a
硝苯地平 Nifedpine 心痛定 0.5~1 3~5 肝 ~10 10~30mg ，3次/天 1a
尼群地平 Nitrendipine 尼群地平 1~2 6.3 肝 ~100 10~20mg ，3次/天 1a 尼莫地平 nimodipine 尼莫通 1~1.5 1.7 肝、肾（1%） ~100
30~60mg ，4次/天
10mg/支 1a
氨氯地平 Amlodipne 络活喜 6~12 45 肝、肾（1%） ~100 2.5~10mg ，1次/天 1a 拉息地平 Lacidipine 乐息平 1.0 7~8 肝、肾（<1%）
~100 4~8mg ，1次/天
1a
非洛地平 Felodipine 波依定 1~2.2 11~14 肝 ~100 5~10mg ，1次/天 1a
伊拉地平 Isradipine 导脉顺 1.5 8.0 肝、肾 ~100 2.5~7.5mg ，2次/天 地尔硫卓 Diltiazem 恬尔心
硫氮卓酮
1~2 4~5 肝、肾（ ~1 30~90mg ，3次/天 10mg/ml ，静注 维拉帕米 Verapamil 维拉帕米
戊脉安
1~2 4~5 肝、肾（ ~1 40~120mg ，3次/天 5mg/支，静注 加洛帕米 甲氧维拉帕
米
甲氧戊脉安
2~3 4~8 肝、肾（ ~ 50mg ，2~3次/天
氟桂利嗪 西比灵 2~4 2.4~5.5 肝 5~20mg ，每晚一次 桂利嗪
吲哒帕胺 Cinnarizine Indapamde 脑嗌嗪 寿比山
钠催离 3~7 0.5 3~24 14~18 肝 肝 25~50mg ，3次/天 2.5~5mg ，1次/天
随机对照实验结果显示钙拮抗剂和B受体阻滞剂有相同缓解心绞痛和增加运动耐量的作用。二氢吡啶类和非二氢吡啶类同样有效。钙拮抗剂通过改善冠脉血流和心肌耗氧而减少缓减心绞痛的作用。治疗效果与心绞痛的类型和药物种类有关。
1）变异性心绞痛或以痉挛为主的心绞痛钙拮抗剂是一线药物，对于变异型心绞痛：地尔硫卓和维拉帕米的效果最好。硝苯地平对由冠脉痉挛所引起的变异型心绞痛和有ST段抬高的不稳定型心绞痛的疗效最佳。
2）充血性心力衰竭的稳定性心绞痛禁用钙拮抗剂，但新一代的血管选择性二氢吡啶类的可考虑用于左室功能不全的病人。非二氢吡啶类对心肌收缩力和传导有更明显抑制，不应用已有严重的心动过缓，高度房室传导阻滞和病态窦房结综合症的病人。
3）劳力型心绞痛维拉帕米、地尔硫卓和硝苯地平都能部分缓解或减少心绞痛的发作次数和强度，并改善患者对劳动的耐受能力。钙拮抗药与硝酸酯类药物如硝酸异山梨酯，或β受体阻断药如普萘洛尔合用，可望获得满意效果。对个别劳力型病人，二氢吡啶类药物可因其外周血管扩张作用强，继发的交感神经活动增高而加重心绞痛的症状。硝苯地平与普萘洛尔合用可避免此缺点，维拉帕米和地尔硫卓则不伴有此缺点。缓释和长效制剂证明可以改善症状和减少心脏不良事件的危险性。在稳定型心绞痛中可以应用长效或缓释的制剂，但最好和β受体组滞剂合用。尽管如此，在FACET研究中显示氨氯地平的心血管事件的发生率仍高于福辛普利组，所以其应用有潜在的危险性。
4）对于既往有心肌梗死病史和伴有高血压的心绞痛β受体阻滞剂可以明显降低死亡率和脑卒中的危险，但对于不伴有高血压和心肌梗死的慢性稳定性心绞痛病人，二者的疗效是否有显著的差别，结论还未明确。一些小的随机对照实验对比，钙拮抗剂和β受体阻滞剂的研究结果提示二者有相同的降低心梗和死亡的危险、改善心绞痛症状和增加运动耐受时间的作用，二者联合用药比单一用药更有用。次外，β受体阻滞剂可减轻双氢吡啶类引起的反射性心动过速的副作用。
5）不稳定心绞痛和AMI 不宜应用速效类钙拮抗剂。短效制剂如快速起效的心痛定、硫氮锉酮和异博定会增加心梗和死亡危险。因此尽管尚有争议，
但一般主张长效制剂治疗不稳定型心绞痛。一项回顾性的分析显示冠心病合并高血压用短效的硝苯地平，地尔硫卓和维拉帕米治疗，可以使心肌梗死的危险性增加31%、63%、61%。一项16个研究的荟萃分析显示，用中短效的硝苯地平治疗心肌梗死和不稳定型心绞痛患者，死亡率有随剂量增加的倾向
1.4.2 心律失常
钙拮抗剂可做为Ⅳ类抗心律失常药物，常用药物的有维拉帕米和地尔硫卓，它们延长房室结有效不应期，有效地终止维拉帕米敏感的室速。由于负性肌力作用较强，因此在心功能不全时不宜选用。维拉帕米和地尔硫卓治疗阵发性室上性心动过速及后除极、触发活动所致的心律失常有良好的效果；还可治疗房颤和房扑，有效的拮抗洋地黄所致的心律失常或由冠脉痉挛所致的心律失常或由冠脉痉挛所致的室性心动过速及室颤。硫氮作酮和异博定能减慢房室传导，常用于治疗房颤和伴有心房扑动的心绞痛的病人。硫氮锉酮和B受体阻滞剂合用增加了传导阻滞或损害左室的功能，要特别警惕，老年人已有心动过缓或左室功能不良的病人最好不要用这两种药物。硝苯地平由于具有反射性加速心律的作用，因此不用于治疗心律失常。常用药物有1.维拉帕米:用于控制房颤和房扑的心室率，减慢窦速。口服80～120mg、1次/8h，可增加到160mg、1次/8h，最大剂量480mg/d。老年人酌情减量。静注用于终止阵发性室上性心动过速(室上速)和某些特殊类型的室速。剂量5～10mg/5～10min静注，如无反应，15min 后可重复5mg/5min。2.地尔硫卓:用于控制房颤和房扑的心室率，减慢窦速。静注负荷量15～25mg(0.25mg/kg)，随后5～15mg/h静滴。如首剂负荷量心室率控制不满意，15min
1.4.3 高血压
钙拮抗剂治疗原发性高血压主要是通过阻滞细胞浆膜的钙离子通道，松弛周围动脉的平滑肌使外周血管阻力下降而发挥作用。其降压迅速，作用稳定，可用于治疗各种高血压。
1）钙拮抗剂治疗高血压的优点在高盐摄入时仍然有降压疗效。非固醇类消炎镇痛药不影响疗效；较少有治疗禁忌症；对血脂血糖无明显影响；长效制剂的降压谷峰比值无剂量依赖性。长期控制血压的的能力和服药的依从性好。主要是开始治疗阶段有反射性交感活性增强。在老年高血压合并稳定性心绞痛尤为适用。因为对传导功能及心肌收缩力的负性影响，非二氢吡啶类钙拮抗剂
禁用于心脏传导阻滞和心力衰竭。但由于有诱发猝死之嫌，速效类钙拮抗剂的应用逐渐减少，而提倡用长效制剂。但价格低廉，落后及贫困地区仍不适为可选择的药物。钙拮抗剂起效迅速而强力，长效具有较高的降压谷峰比值有较长的作用时间，在中重型老年人高血压具有较高的疗效。
2）钙拮抗剂高血压急症应用在口服短效硝苯地平已广范应用与高血压急症、重度高血压伴有慢性肾功能衰竭、围手术期高血压和妊娠高血压的治疗。硝苯地平几乎不经颊黏膜吸收，但胶囊破坏后可迅速经胃肠道吸收。硝苯地平直接扩张小动脉，降低周围血管阻力。给药后5-10min可出现血压下降，30-60min起到最大作用，作用维持6h左右。但这一治疗方法有有其不安全性。给药后血压迅速下降可能诱发脑、肾和心肌缺血，有致死的报道。有器质性心血管病和靶器官损害的老年高血压病人更不能耐受动脉血压的快速过度下降。由于难于对硝苯地平的降压结果进行精细调节，因此对于高血压急症和次急症不宜再用硝苯地平。
3）钙拮抗剂在降压治疗中的地位
①近年来有关钙拮抗剂的循证医学实践和争议Fleckenstein在1969年提出钙拮抗概念并对第一代钙拮抗剂做了系统研究，70年代后CAS试用于心绞痛、心律失常、肥厚性心肌病，肺动脉高压、哮喘、痛经等。直到70年代末才在国内外用于高血压，由于它降压明显，不恶化脂质与糖代谢，不改变胰岛素敏感性，无水钠潴留，长期用无耐受且价廉易得，广泛用于世界各地及我国。CCB 自80年代尤其90年代后进行了大量CCB降压随机对照试验，估计在154197例以上，已报告的至少52398例，其中包括在中国进行的研究，已发表的结果证明(A1级证据):https://www.doczj.com/doc/5310241790.html,B可明显降低各年龄组，经典及纯收缩期高血压，并减少中风、总心血管事件，心性死亡及总死亡，不增加一般死亡及肿瘤，Syst-Eur 表明可减少心绞痛，搭桥及介入治疗；2.中国研究证明，结合HOT试验提示东方人对CCB反应更好，耐受更佳；3.研究结果不支持Furberg，等提出的CCB 可增加冠脉事件与冠心病死亡，但因冠脉事件发生较少(尤其中国)尚需积累更多资料；4.已有结果表明CAs不影响肿瘤发生及死亡，不影响或改善总死亡，提示WHO/ISH及中国新指南推荐CAs及ACEIs为一线药物是科学正确的；5.东方人(包括中国)不同于西方及美国，中风仍为人群首要或前三位死因，出血不少
于缺血性中风，中风仍高于冠心病数倍。Syst-China中风为心肌梗死9倍，CCB 对中风的突出效益更值得重视。STONE ，Syst2China ，Syst2EUR ，HOT，INSIGHT，NORDILL ，MIDAS ，ELSA 等试验均证明CCB是有效和安全的，CCB 减少卒中的效果优于其他类，且兼有抗动脉粥样硬化的作用。但是在减少冠心病事件和心衰方面，CCB 确实不如ACEI、利尿剂和β受体阻滞剂。
②JNC 7对CCB 评价新指南采纳了ALLHAT、LIFE 等临床试验和BPLT 前瞻性荟萃分析的最新证据，既强调了利尿剂的基础治疗地位，又肯定了CCB、AC EI在降压治疗能有效减少心、脑血管病。需要指出，新指南对CCB的评价不同于JNC6。JNC6 实际上并未对长效CCB 治疗高血压作总体评价(除了治疗老年单纯性收缩期高血压) ，因为当时长效CCB 治疗高血压的一些临床试验还正在进行之中。由于在ALLHAT研究中，长效CCB 的安全性不仅再次得到证实，而且在不同的患者群(冠心病、糖尿病、高龄老年人、不同种族) 显示出疗效的一致性，因此JNC7 肯定了长效CCB 的治疗地位，这对美国临床医师改变观点尤为重要。
1.4.4 急性心肌梗死（AMI）
钙拮抗剂不做为一线用药。临床实验的研究证实，无论是AMI早期还是晚期、Q波或非Q波性心肌梗死，是否合用β受体阻滞剂，给予速效硝苯地平不能降低再梗死率和死亡率，对部分患者甚至有害，这可能与反射性的增加心率，增加心脏收缩力和降低血压有关。因此，在AMI常规治疗被认为不被使用的药物。但也不是绝对的。(1)地尔硫卓:对于无左心衰竭临床表现的非Ｑ波AMI患者，服用地尔硫卓可以降低再梗死发生率，有一定的临床益处。AMI并发心房颤动伴快速心室率，且无严重左心功能障碍的患者，可使用静脉地尔硫卓，缓慢注射10mg(5min内)，随之以5～15μg·kg-1·min-1维持静脉滴注，静脉滴注过程中需密切观察心率、血压的变化，如心率低于55次/min，应减少剂量或停用，静脉滴注时间不宜超过48ｈ，AMI后频发梗死后心绞痛者，以及对β受体阻滞剂禁忌的患者使用此药也可获益。对于AMI合并左心室功能不全、房室传导阻滞、严重窦性心动过缓及低血压(≤90mmHg)者，该药为禁忌。(2)维拉帕米:在降低AMI的死亡率方面无益处，但对于不适合使用β受体阻滞剂者，若左心室功能尚好，无左心衰竭的证据，在AMI数天后开始服用此药，可降低此类患者的死亡和再梗死复合终点的发生率。该药的禁忌证同地尔硫卓。
1.4.5 心力衰竭
钙拮抗剂是一类特殊的血管扩张剂，它们具有扩张全身和冠状动脉循环的阻力型动脉血管的作用。这些作用在理论上应可改善心脏作功和缓解心肌缺血，但对照的临床试验未能证实这些可能的有益作用。临床试验结果中很多钙拮抗剂短期治疗时可导致肺水肿和心原性休克，长期应用使心力衰竭患者心功能恶化和死亡的危险性增加。不良反应被归因于可能是这些药物抑制心脏收缩和激活内源性神经内分泌系统的作用。临床上应用钙拮抗剂未改善心力衰竭患者的症状或提高其运动耐量，但这些机制的重要性仍不明确。使用缓释剂型或长效药物或使用血管选择性药物可减少这些对心力衰竭的恶化作用，但这两种途径均未能成功地预防与使用钙拮抗剂相关的心血管并发症的发生。近来的研究集中于评价更新的钙拮抗剂(即氨氯地平和非洛地平)对心力衰竭的作用。已完成的大规模临床试验：PRAISE (Prospectiv Randomized Amlodipine Survival Evaluation) 试验中，缺血或非缺血性心肌病伴严重(NYHA 心功能ⅢB/ Ⅳ级) 心力衰竭患者1153例，在常规治疗的基础上随机分组接受安慰剂或氨氯地平(10mg/d) 治疗6～33个月(平均1318个月) 。氨氯地平对主要终点(总死亡率和主要心血管事件住院的复合危险) 影响为中性，但有降低总死亡率的趋势( P = 0.107) 。在V2HeFTⅢ(Vasodilator2Heart Failure Trial Ⅲ) 中，因缺血或非缺血性心肌病的轻至中度心力衰竭患者450例，在常规治疗基础上，被随机分组接受安慰剂或缓释非洛地平(10 mg/d) 治疗3～39 个月(平均18个月)。非洛地平对运动耐量或总死亡率无作用。但致死的事件数较少，因此该试验不能评价非洛地平对生存率的真正作用。
钙拮抗剂在心力衰竭治疗中的应用要点：
1）由于缺乏CCB治疗心力衰竭疗效证据，该类药物不宜用于心力衰竭治疗。
2）考虑用药的安全性，即使用于治疗心绞痛或高血压，在大多数的心力衰竭患者应避免使用大多数的钙拮抗剂。在现有供临床应用的钙拮抗剂中，只有氨氯地平和非洛地平有临床试验显示长期用药的安全性，氨氯地平对生存率无不利影响。其运动耐量，短期和长期使用这类药物治疗可导致严重的不良心血管反应。
3）尽管所有的钙拮抗剂都对心力衰竭可能有不良作用，但它们的药理作用有所不同。有些钙拮抗剂更选择性地作用于周围血管，对心脏的抑制可
能相对较轻，而另一些可能直接对抗在心力衰竭进展中可能起作用的分子机制。这些药理学差异在心力衰竭患者的临床意义仍有待明确。尽管治疗未能缓解，它可减少细胞浆内钙离子的浓度，改善心肌的舒张和舒张期的功能，并能减少后负荷，减少心肌肥厚。这些作用针对舒张功能异常的病理生理机制。尽管有一定程度的负性肌力作用，维拉帕米和地尔硫卓可通过减慢心律而改善心肌的舒张功能。临床可用治疗舒张性心力衰竭，但在收缩性心力衰竭，它没有地位。
1.5 钙拮抗药的不良反应
总的说来，钙拮抗药是比较安全的，但由于这类药物作用广泛，选择性相对较低，故其副作用仍不容忽视。不良反应与其钙拮抗作用，扩张血管以及心肌抑制等作用有关。外周水肿和便秘几乎是所有钙拮抗剂常见副作用，低血压和加重充血性心力衰竭也时有发生，副作用还包括头痛、头晕，虚弱无力等。钙拮抗剂所引起一般不良反应如下：
1、体位性低血压：并非很常见，主要在与其它降血压药物合用时发生，多发生于老年患者。嘱患者用药后变换体位时速度应慢，可以减少这种不良反应的发生，必要时降低药物剂量。
2、心动过速：为药物扩血管反射性激活交感神经系统所致。必要时可以与β受体阻滞剂阻滞剂合用以减少其发生，但应该注意的是应避免将非双氢吡啶类的钙拮抗剂与β受体阻滞剂合用，以免加重或诱发对心脏的抑制作用。
3、头痛、颜面潮红、多尿：为药物的扩血管作用所致，随用药时间的延长症状可以减轻或消失，如症状明显或患者不能耐受，可以换用另一类的降血压药物。
4、便秘：为药物影响肠道平滑肌钙离子的转运所致，为钙拮抗剂比较常见的副作用，可以同时使用中药缓泻药物以减轻症状，必要时换用其它药物。
5、胫前、踝部水肿：外周水肿所有钙拮抗剂常见副作用。三种药物均可引起外周水肿，但并非水钠潴留所致，而是反映毛细血管血流不平衡，临床发现与利尿剂合用时可以减轻或消除水肿症状。
6、心动过缓或传导阻滞：多见于非双氢吡啶类钙拮抗剂。常在与β受体阻滞剂合用、或存在基础的窦房结、房室结功能障碍时发生，一旦出现应停药
或减少用药剂量。对存在窦房结、房室结病变的患者，禁止使用非双氢吡啶类钙拮抗剂。
7、抑制心肌收缩力：多见于非双氢吡啶类钙拮抗剂。由于钙拮抗剂用于治疗心力衰竭的疗效不肯定，故目前普遍认为对心力衰竭患者，不推荐使用任何钙拮抗剂，除非患者存在难以控制的高血压。
8、皮疹和过敏反应：发生率很低，出现后应停药。
9、其他罕见不良反应。
2 钙拮抗剂-尼卡地平
尼卡地平是第二代钙拮抗剂，英文名称：Nicardipine 化学名称：2,6二甲基-4-(3硝基苯基)-1,4二氢吡啶-3,5二羧酸-3-[(N-苄基-N-甲氨基)]-乙酯-5-甲酯盐酸盐。化学结构式：
分子式：C
28H
20
N
3
O
6
·HCl分子量：515.99
本品为淡黄色粉末或黄色结晶性粉末，无臭，几乎无味。在甲醇中溶解，在乙醇、三氯甲烷中略溶，在水中或乙醚中几乎不溶，在冰醋酸中溶解。片剂微黄色或为糖衣片。胶囊剂内容物为淡黄色球形颗粒。注射剂为淡黄色的澄明液体。
2.1 药理作用
（1）本品为钙通道阻滞剂（慢通道阻滞剂或钙离子拮抗剂），可抑制心肌与血管平滑肌的跨膜钙离子内流而不改变血钙浓度。具有高度的血管选择性，对血管平滑肌的钙离子拮抗作用强于对心肌的作用；（2）动物实验中本品扩张冠状
血管平滑肌。可增加慢性稳定型心绞痛患者的运动耐受量，减少心绞痛发作频率；（3）降低人体外周血管阻力，使血压下降，可降低轻、中度高血压患者的收缩压与舒张压，但是不改变血压的昼夜节律变化。此作用在高血压患者大于正常血压者，降压时有反射性心率加快和心肌收缩性增强；（4）本品增加心脏射血分数及心排血量，左室舒张末压改变不多；（5）可短暂增加尿钠排泄；（6）阻滞慢钙通道而不影响快钠通道。麻醉狗实验表明本品扩张冠状动脉并增加局部心肌血流量，但不影响房室传导。
2.2 毒理研究
尼卡地平具有致癌、致突变和生殖毒性，大鼠分别每日给尼卡地平5mg/kg、15mg/kg或45mg/kg，两年后的结果表明，甲状腺增生和瘤形成（滤泡状腺瘤/肿瘤）随剂量的增加而增加。对大鼠的研究显示这些结果与尼卡地平诱导的血）水平降低有关，伴随血浆促甲状腺素（TSH）水平的升高。TSH 浆甲状腺素（T
4
的缓慢增加可引起甲状腺高度兴奋。饮食缺碘的大鼠给尼卡地平一个月，出现
防止该现象。小鼠每日给尼卡地平100mg/kg，18个甲状腺增生，可通过补充T
4
月后未发现任何组织的瘤形成和甲状腺改变。狗每日给尼卡地平25mg/kg，一年
和TSH）。后未见甲状腺病理改变；未发现尼卡地平影响人的甲状腺功能（血浆T
4
在对微生物指示菌进行的生殖毒性试验、小鼠和仓鼠的微核试验或仓鼠的姐妹染色单体交换试验中均未发现尼卡地平有致突变作用。雄性大鼠和雌性大鼠口服尼卡地平100mg/kg未见生殖能力损伤。
2.3 药代动力学
尼卡地平片剂本品口服吸收完全，20分钟后血中可测得，血药浓度峰值出现于服药后0.5~2小时（平均一小时），餐后服用血药浓度降低。由于饱和肝脏首过代谢，呈非线性动力学特征。口服20mg、30mg和40mg（一日3次）稳态时的达峰浓度分别为36ng/ml、88ng/ml和133ng/ml，且个体差异较大。每日给药3次，2~3天后血药浓度达稳态，稳态时的血药浓度比单剂量给药时高2倍，平均消除半衰期8.6小时。口服30mg稳态时的生物利用度为35%。本品的血浆蛋白结合率高（>95%），在不同种属动物间相近。在肝脏广泛代谢，60%从尿中
排出，35%从粪便排出，尿中检测到的原型药物小于1%。给药后48小时内回收
的药物总量为90%。不诱导自身代谢，也不诱导肝微粒体代谢酶。由于本品在肝
脏广泛代谢，血药浓度水平受肝功能变化的影响。严重肝功能失常患者的体内
药物浓度高于正常受试者，半衰期明显延长。在肾功能不全患者（基线血肌酐
浓度1.2~5.5mg/dl）体内的血药浓度高于健康受试者。口服30mg（一日3次）
达稳态时，肾功能不全患者的C max和AUC比健康受试者高2倍。据资料报道，健
康男性成年人按0.01~0.02mg/kg盐酸尼卡地平静脉给予后，消除半衰期为50~63
分钟。尿内主要代谢物为M-11结合。
2.4 药物相互作用
本品与下列药物合用时应慎重：1．降血压药会加剧降血压药的效果。2．β
阻滞剂充血性心力衰竭患者有时会呈阴性变力作用。3．西米地丁会使本品的血
药浓度上升。4．地高辛会使地高辛的血药浓度升高。5．芬太尼麻醉与β阻滞
剂合用时，有时会出现低血压。6．环胞素会使环胞素的血药浓度上升。7．苯
妥英钠（会使苯妥英钠的血药浓度上升，引起神经性中毒症状。8．硝苯呋海因，
有报告指出，使用其它钙拮抗剂的动物实验中，观察到心室纤维性颤动。9．硝
酸甘油，有报告指出，出现过房室性传导阻滞。
给药速度是
0.5～6
g/kg/min。
主要副作用
2.5尼卡地平合成方法
2.5.1 酯化法合成
以间硝苯啶为原料，在甲醇中用氢氧化钠水溶液进行部分水解，生成3-氧羰基-2，6-二甲基-4-间硝基苯基-1、4-二氢吡啶-5-羧酸，在本法的水解条件下，未分离到4的完全水解物。5在三乙胺或DCC存在下可分别与氯代烃6、醇7合成1。；或将5与三氯氧磷反应生成酰氯8，再与7生成l 。合成路线如上页所示。三乙胺法和DCC法均较酰氯法好。对比三乙胺法和DCC法，前者原料来源方便、价格便宜、毒性小，并且5和6是等摩尔数反应，产物容易提纯；而后者7的摩尔数为5的3倍产物不易提纯。本文采用三乙胺存在下经酯化法合成：
一、合成3-甲基羰基- 6-二甲基-4-间硝基苯基-l，4- 二氢吡啶-5-羧酸。
将4 3．5g(0．01mo1)与甲醇56ml混合，搅拌下加入氢氧化钠3．2g(0．08 mo1)与水11 ml配成的溶液，于70℃剧烈搅拌l0h，减压蒸出甲醇20~ 30ml，加水200ml，滤除未反应的4约0．4g，脱色，用1mol/L盐酸酸化至pH 2．5，析出固体，过滤，水洗，于燥得产品2．1 g，收率70%。甲醇重结晶得浅黄色针状结晶，mp 202~204 ℃。
二、合成盐酸尼卡地平(1·HCI)
将5 3.3g(0.01mo1)、8 1.8g(0.01mo1)、三乙胺1.4g和正丁酵60ml混合，加热回流2h，减压蒸出正丁醇，剩余物用氯仿溶解，加3mol/L盐酸至pH 2，分出氯仿层，水洗，无水硫酸钠干燥，蒸除氯仿。剩余物用乙酸乙酯溶解，放置析出黄色固体过滤，干燥得l·HCI粗品3.2 g，收率63％。粗品重结晶，mp 181~183℃。
2.5.2 硝基苯甲醛法合成
将间硝基苯甲醛, 乙酰乙酸氯乙酯, 在异丙醇中加热反应, 反应毕, 浓缩、
冷却结晶, 过滤后得2-氯乙基-2 (3 -硝基苯亚甲基) 乙酰乙酸酯再与3-氨基了烯酸甲酯、乙醇、加热回流, 反应毕，减压浓缩, 冷却放置滤出结晶得硝苯氯乙啶。将硝苯氯乙啶再与N-甲基苄胺、甲苯, 回流反应, 反应毕。冷却, 加氯仿稀释, 用2mol / L 盐酸液洗涤,有机层再用水洗两次, 氯仿层用无水硫酸钠干燥,过滤, 浓缩, 浓缩物溶解在2立升醋酸乙酯溶液中,于5℃下搅拌, 放置过夜, 过滤得粗品, 过经精制而得酸盐尼卡地平。
2.5.3 乙酰乙酸甲酯法
一、N一甲基苄氨乙醇(1)的制备
将100g氯乙醇加入到1000ml三口反应瓶中，开动搅拌，缓慢加入170g N-甲基苄胺，升温至80～90℃，保持反应4h。反应完毕，向反应液中加入25 碳酸钠溶液调pH值为9～9.5，继续搅拌0.5h，将反应液倒入分液漏斗中，分出有机层。水层用甲苯提取三次，合并有机层。减压蒸馏有机相，回收甲苯，收集138～146℃/1862~2128Pa馏分，为白色或淡黄色油状液体，即为产品（1），密度1．017mg/cm’(20"C)，折射率1.5268(20℃)．收率65%。
二、乙酰乙酸(N一苄基一N一甲基)氨基乙醋(2)的制备
将280g甲苯、350g乙酰乙酸甲酯、165g (1)和5g浓硫酸依次加入至1000ml 三口反应瓶中，加热至沸，保持反应2h。然后把回流改为蒸馏，将反应产生的甲醇用甲苯带出。反应完成后，反应液用饱和碳酸氢钠溶液洗二次，用水洗至中性，减压蒸馏有机相．收集140～148℃/23～133Pa馏分，为淡黄色油状液体，即为产品1，密度1．07mg/cm3。(20℃)，折射率1．515(20℃)，收率71%。
2.6 尼卡地平其他领域应用及前景
2.6.1 尼卡地平印迹聚合物
尼卡地平为二氢吡啶类钙拮抗剂可防治高血压病并在其它心脑肾血管病变防治中具有重要地位由于药物制备过程中不可避免的或人为的加入一些其它物质因此探索对药物具有选择性的新的分离分析材料和方法具有十分重要的现实意义分子印迹技术是基于分子识别的研究基础上发展起来的一种新的功能性聚合物合成技术其关键是制备对印迹分子具有特异选择性的聚合物该技术对模板分子的分子结构具有构效预定性特异识别性及广泛的实用性目前在手性化合物分离环境分析生物模拟传感器模拟酶催化临床药物分析和膜分
离技术等领域展现了良好的应用前景。
以下主要研究了尼卡地平印迹聚合物的合成方法确定了合成聚合物的最佳条件根据方程分析了尼卡地平印迹聚合物的结合特性探讨了溶液中尼卡地平与功能单体的结合机理考察了印迹聚合物对底物的识别性能研究了不同温度下尼卡地平印迹聚合物的结合位点的离解常数实验显示该分子印迹聚合物有较好的识别性和选择性为尼卡地平药物的富集分离与检测探索了一种新方法
一、标准溶液及标准曲线以甲醇为溶剂的尼卡地平、非洛地平标准溶液浓度（m mol/L）：2.5×10-3、5.0×10-3、1.0×10-2、1.5×10-2、2.0×10-2、3.0×10-2、3.5×10-2、4.0×10-2、4.5×10-2；尼非地平溶液浓度（ｍｍｏｌ·Ｌ－１）为：5.0×10-3、1.0×10-2、1.5×10-2、2.0×10-2、3.0×10-2、3.5×10-2、4.0×10-2、4.5×10-2。以甲醇作参比扫描紫外吸收光谱，分别得到尼卡地平、尼非地平、非洛地平最大吸收波长为236、237、220.8nm。在此波长下测定吸光度（Ａ），由吸光度Ａ对浓度（c，m mol/L）作直线回归，得到尼卡地平、尼非地平、非洛地平相应的直线方程为：Ａ＝26.082c+0.0018；Ａ＝19.93c-0.0044；Ａ＝20.808c+0.0272。药物的浓度可将吸光度代入对应直线方程计算求出。
二、尼卡地平模板聚合物的合成
称取0.5160g(1 mmol)尼卡地平于25mL具塞磨口试管中，加入8mL甲醇振荡溶解，加入0.3444g(4 mmol),MAA于振荡器中振荡2ｈ，使模板分子与功能单体充分作用。然后加入交联剂ECDMA0.795g(4 mmol)和20.0mg引发剂AIBN，充分混溶后，转入50mL玻璃安瓿瓶中，通氮脱氧10min，在真空状态下密封，放入水浴振荡器，65℃下经24h完成反应制得块状聚合物。将制得的块状聚合物烘干研磨后，过200目筛得粒径小于76μm的聚合物，放入索氏提取器中用甲醇充分洗涤，至吸光度为零。放入干燥箱中干燥至恒重，即得到所用的模板聚合物。非模板聚合物（NMIP）的合成除不加模板分子尼卡地平外，其余同上。
2.6.2 麻醉期间应用
2.6.2.1 防治麻醉手术期间高血压
目前使用尼卡地平的趋势一般有两种情况：较高速率和较低剂量(10μg/kg)持续静脉输入或者较高剂量较低速率(20μg/kg)输入；根据资料显示，采用这两
国内抗高血压市场分析 一、概述 随着现代科学的迅速发展，我国人民生活水平的提高，膳食结构的改变，工作节奏的加快，高血压发病率逐步上升，目前我国正以每年新增 300 万人的速度发展，高血压病是一种常见的心脑血管疾病，它可引起动脉粥样硬化，使动脉管腔狭窄而阻碍血液流通，是冠心病和脑血管病的主要危险因素，也是造成肢体偏瘫、心力衰竭、脑梗塞、脑出血、肾衰竭的重要原因，临床上因高血压病发生致残致死的病例屡见不鲜，全国每年导致 120 万人死亡，故学者称之谓“ 隐形杀手” 。 降压药市场的规模也随着高血压人群的逐渐增加而不断扩大，而且随着高血压病相关知识的普及，愈来愈多的患者将会知晓自己的病情并主动参与治疗，这就为降压药物的发展预留了巨大的空间，市场需求日益增大。其中钙拮抗剂占主要地位。有关统计表明，全世界抗高血压药的销售额今年较上年将增加8.9％，总量已超过了311亿美元。而到2007年，市场价值将超过520亿美元，预计年增长率可以保持在7％，而钙通道阻滞剂（CCB），血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（AIIRBs），ACE抑制剂，β-阻α-阻滞剂都将位于领先的10位产品行列。伊贝沙（Avapro，irbesartan）将上升到第二位。由此可见，降压药市场将出现异常激烈的竞争。
抗高血压药的销售数量及金额呈逐年增长的上升趋势，而且上升幅度也在逐年提高，产品的品种也在不断增加。数量与金额的变化基本保持一致，但是数量的增长幅度要小于金额的增长幅度，说明高价位药的市场份额在扩大。 二、国内抗高血压药市场特点及发展趋势 2.1钙通道阻滞剂占有主流地位，肾素类药增长势头较大 钙通道阻滞剂是抗高血压用药的主流，占有近一半的市场份额，其疗效确切、效价比符合临床要求。血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素转化酶（ACE）受体阻滞剂这两种肾素类药的增长势头较大，市场份额比紧跟钙通道阻滞剂。这类药长期用药不产生耐药性，对青年人和老年人均有效，每天仅用1次即可良好控制血压，所以虽然价格相对偏高，但用量仍然持续增长，所以该类药的使用在较长一段时间内仍会处于前列。α受体、β受体阻滞剂也在逐年增长，幅度偏小，利尿剂及复方制剂呈下降趋势，可以看出越来越多的医生和病人趋向于选择较新的降压药（钙通道阻滞剂、肾素类药）代替老的制剂（利尿剂、β受体阻滞剂）。 2.2市场格局与国际接轨，整体市场增长稳健 目前我国的抗高血压药市场的格局已与国际接轨，不管是用药类别还是发展趋势均与世界市场的发展同步。钙通道阻滞剂的销售稳定，ACEI与ACE受体阻滞剂处于上升期，利尿剂及复方制剂处于衰退期。
钙拮抗剂横向比较 分类：与动脉血管及心脏的亲和力和作用： 1.二氢吡啶类(DHPs), 如氨氯地平、硝苯地平主要作用于血管平滑肌上的L型钙通道, 起到舒张血管和降低血压的作用; 2.非DHPs, 如维拉帕米、地尔硫卓, 对心肌和血管上的L型钙通道作用程度与DHPs相同, 但是对窦房结和房室结处的钙通道有选择性。维拉帕米和地尔硫卓在扩张血管方面较DHPs差, 但是其对心脏的负性变时、负性传导和负性变力作用是DHPs所不具备的。 根据受体结合特性、组织选择性和药代动力学特点： (1)第一代为短效钙离子拮抗剂, 包括硝苯地平、尼卡地平、地尔硫卓等,由于生物利用度低且波动大，药物血浆浓度波动大，用药后快速导致血管扩张和交感神经系统激活，引起反射性心动过速、心悸和头痛；由于此类药物半衰期短、清除率高、作用持续时间短，使其对血压控制时间短，很难实现24小时的有效覆盖，容易引起反射性交感神经激活, 增加心率, 基本不用于高血压的治疗; (2)第二代钙离子拮抗剂的药物，通过改革剂型为缓释或控释剂型使药代动力学特性有了明显改善，也有部分具有新的化学结构，代谢动力学特性有所改善,血管选择性有所提高, 性质稳定、疗效确切, 如硝苯地平缓释片、尼莫地平、尼群地平等, 但其生物利用度仍很低, 峰谷血浆浓度波动较大; (3)第三代为长效钙离子拮抗剂, 以氨氯地平、拉西地平、乐卡地平等为代表, 半衰期长, 可1次/d服用, 因其起效缓慢，作用平稳，持续时间久，抗高血压的谷峰比值高，血压波动小、不良反应小、服用方便且能24h覆盖等特点, 已成为用于高血压治疗的重要钙离子拮抗剂类药物。 拉西地平： (1)肝功能不全者需减量或慎用, 因其生物利用度可能增加, 而加强降血压作用。 (2)本品不经肾脏排泄, 肾病患者无需调整剂量。 (3)虽然本品不影响传导系统和心肌收缩, 但理论上钙离子拮抗剂影响窦房结活动及心肌储备, 应予以注意。窦房结活动不正常者尤应关注, 有心脏储备较弱者亦应谨慎。
第十二章 二氢吡啶类钙拮抗剂的分析 二氢吡啶类钙拮抗剂（Dihydropyridine calcium antagonists, DHPs ）是20世纪60年代后期研究开发的一类新型药物，是目前临床上特异性较高，作用较强的一类钙拮抗剂。自从1974年第一个二氢吡啶类钙离子拮抗剂硝苯地平上市以来，目前上市的已有30余种，其中临床上常用的有硝苯地平、尼卡地平、尼鲁地平、尼群地平、尼索地平、尼莫地平、非洛地平、氨氯地平和依拉地平等。硝苯地平为第一代钙拮抗剂的代表，具有强烈的血管扩张作用，临床上适用于预防和治疗冠心病、心绞痛，还适用于各种类型的高血压，对顽固性、重度高血压也有较好的疗效。而第二代钙拮抗剂的冠脉扩张作用更强大，作用维持时间长，如尼卡地平适用于各种缺血性脑血管疾病、风湿性心脏病及各类型心绞痛，并用于高血压的治疗；氨氯地平起效较慢，但作用维持时间长，适用于心绞痛，也是理想的抗高血压药物；尼索地平适用于治疗心衰和高血压危象，作用迅速。其他的如尼莫地平、尼鲁地平、尼群地平、非洛地平、依拉地平等也都属于第二代钙二氢吡啶类拮抗剂。二氢吡啶类拮抗剂发展到现在，已经出现了第三代药物，包括马尼地平、拉西地平、贝尼地平和巴西地平等，它们的作用更强，毒副反应更小。本章以硝苯地平、尼群地平、尼莫地平、尼索地平、氨氯地平为例，介绍这类药物的结构、理化性质、体内过程和测定方法。 第一节 代表药物 一、结构 二氢吡啶类钙拮抗剂分子结构中的共同特征是均含有苯基-1， 4-二氢吡啶的母核，其基本骨架如下： N H R 5 R 4 COOR 2R 1 C H 3R 3OOC H 由于R 1、R 2、R 3、R 4和R 5各取代基团的不同，则形成了一系列不同结构的二氢
目前我国的抗高血压药市场的格局已与国际接轨, 不管是用药类别还是发展趋势均与世界市 国内抗高血压市场分析 一、概述 随着现代科学的迅速发展，我国人民生活水平的提高，膳食结构的改变，工作节奏的加快， 高血压发病率逐步上升，目前我国正以每年新增 300 万人的速度发展，高血压病是一种常 见的心脑血管疾病，它可引起动脉粥样硬化， 使动脉管腔狭窄而阻碍血液流通， 是冠心病和 脑血管病的主要危险因素，也是造成肢体偏瘫、心力衰竭、脑梗塞、脑出血、肾衰竭的重要 原因，临床上因高血压病发生致残致死的病例屡见不鲜，全国每年导致 120 万人死亡，故 学者称之谓 “ 隐形杀手 ” 。 降压药市场的规模也随着高血压人群的逐渐增加而不断扩大， 普及，愈来愈多的患者将会知晓自己的病情并主动参与治疗， 巨大的空间，市场需求日益增大。其中钙拮抗剂占主要地位。 压药的销售额今年较上年将增加 8.9％，总量已超过了 311亿美元。而到 2007年，市场价值 将超过520亿美元，预计年增长率可以保持在 7%,而钙通道阻滞剂（CCB ）,血管紧张素 H 受体阻滞剂（AlIRBs ），ACE 抑制剂，3-阻a 阻滞剂都将位于领先的 10位产品行列。伊 贝沙（Avapro , irbesartan ）将上升到第二位。由此可见，降压药市场将出现异常激烈的竞争。 抗高血压药的销售数量及金额呈逐年增长的上升趋势， 品种也 在不断增加。数量与金额的变化基本保持一致, 长幅度,说明高 价位药的市场份额在扩大。 二、国内抗高血压药市场特点及发展趋势 2.1 钙通道阻滞剂占有主流地位,肾素类药增长势头较大 钙通道阻滞剂是抗高血压用药的主流, 占有近一半的市场份额, 其疗效确切、效价比符合临 床要求。血管紧张素转化酶抑制剂（ ACEI ）和血管紧张素转化酶（ACE ）受体阻滞剂这两 种肾素类药的增长势头较大, 市场份额比紧跟钙通道阻滞剂。 这类药长期用药不产生耐药性, 对青年人和老年人均有效, 每天仅用 1 次即可良好控制血压, 所以虽然价格相对偏高, 但用 量仍然持续增长，所以该类药的使用在较长一段时间内仍会处于前列。 a 受体、3受体阻滞 剂也在逐年增长,幅度偏小,利尿剂及复方制剂呈下降趋势, 可以看出越来越多的医生和病 人趋向于选择较新的降压药（钙通道阻滞剂、肾素类药）代替老的制剂（利尿剂、 3受体阻 滞剂）。 2.2 市场格局与国际接轨,整体市场增长稳健 场的发展同步。钙通道阻滞剂的销售稳定， ACEI 与ACE 受体阻滞剂处于上升期，利尿剂 及复方制剂处于衰退期。 近年来，抗高血压药的品种、用药数量及金额都在快速的发展。新 型药的钙通道阻滞剂以及 ACEI 类药的进入推动了市场的稳步发展。从全国 14个城市200 多个抽样医院的销售情况来看， 2003年较2002年，钙通道阻滞剂的销售数量增加了 0.41%， 而且随着高血压病相关知识的 这就为降压药物的发展预留了 有关统计表明，全世界抗高血 而且上升幅度也在逐年提高, 产品的 但是数量的增长幅度要小于金额的增
2015年第2期 钙拮抗剂的分代及合理应用 钙拮抗剂是指在细胞 水平上选择性地阻断钙离子经细胞膜进入细胞内，从而减少细胞内钙离子浓度的一类药物。它主要作用于心脏和血管，用于高血压的治疗。 目前，钙拮抗剂按照其作用特点和持续时间可分为三代： 第一代为短效制剂。其代表药物有硝苯地平（心痛定）、异搏定（维拉帕米）、地尔硫卓（恬尔心）等。因降压效果可靠，在现阶段仍是国内最常用的降压药，尤其是在农村基层，因其价格便宜而深受患者欢迎。这类制剂的缺陷是每日需多次服药，一天内可引起血压的很大波动，还可引起反射性交感神经兴奋，导致心肌耗氧增加，容易诱发心律失常。有研究证明，这类药物不能有效降低心脑血管病的发病率和死亡率，患者应用中应十分谨慎。 第二代为中效制剂。分为两大类：A 类基本上为第一代钙拮抗剂的缓释、控释制剂，是近10年来开发的新剂型。其代表药物有硝苯地平控释片、硝苯地平缓释片和非洛地平缓释片（波依定）等。这些药每日服用1～2次，24小时降压作用平稳，可避免晨起高血压，有利于降低脑血管病的发生率，而且服药后头痛、面红、心悸等副作用也明显减少。B 类则为新的化合物，其代表药物有尼群地平、尼莫地平、尼索地平等。 第三代为长效制剂。包括氨氯地平（络活喜）、拉西地平（司乐平）等。研究发现，长效钙拮抗剂作为基本降压药物，可用于 伴有缺血性心脏病的高血压病患者。现在越来越多的患者开始使用长效钙拮抗剂进行降压治疗。 第二代中的A 类及第三代，价格远高于第一代，患者可以根据自己的病情及经济条件遵医嘱选择应用。 文\ 马亚平 用药指南 坚持服药收效明显。 速效救心丸采用先进科学的制作工艺，应用超临界萃取技术，将药材中的有效成分，应用固体分散技术以分子状态浓缩于滴丸中，采取舌下含化的服法，药物有效成分快速进入丰富的舌下血管，减小了对胃肠的刺激，大大提高了生物利用度，同时，去除了原生药久服产生的副作用。经过30余年临床应用证实，长期以治疗剂量服用速效救心丸，不仅不会影响急救疗效，而且更可以通过改善心肌缺血状况预防心绞痛、心梗的发作或明显减轻发作程度，大大降低心肌梗死的发生率。 多年的临床广泛应用，未见速效救心丸明显耐药性和毒副作用的报道，也不会造成头痛、头晕和低血压等危险，适合冠心病患者长期服用。
第14卷第1期2000年3月 山西师范大学学报(自然科学版) Jour na l o f Sha nx i T eache r ′s U niv e rsity N atur al Science Editio n V o l.14No.1M a rch 2000收稿日期:1999-11-16作者简介:段江燕(1965-),女,山西师范大学生物系讲师,硕士.文章编号:1009-4490(2000)01-0058-04 新型钙调蛋白拮抗剂(EBB 、BB 、B 0) 对CaM 基因表达的影响 段江燕1, 张金红2 (山西师范大学生物系,山西临汾 041004;2.南开大学分子生物学研究所,天津 300071) 摘要:本文初步探讨了小檗胺(B 0)及其衍生物(EBB 胺BB )对Ca M 基因表达的影响.结果表明三种化合物不仅能拮抗Ca M 的调控功能,而且对Ca M 基因表达系统亦有抑制作用.为进一步探讨CaM 拮抗剂的分子机制具有一定的参考价值. 关键词:小檗胺;衍生物;拮抗剂;基因表达 中图分类号 Q 756 文献标识码:A 随着钙调蛋白(CaM )在细胞内多种生理功能被认识,人们对它在细胞周期和增殖过程中的调控作用也越来越重视.随后进行的CaM 拮抗剂对多种瘤株体外增殖的抑制作用更证明了CaM 参予细胞增殖过程[1] .研究中普遍存在的问题有二方面,(1)专一性不强.一些已知的CaM 拮抗剂除能影响CaM 的调节功能外,对非Ca M 调节的靶体亦有抑制作用;(2)Ca M 受抑制部位尚不明.即Ca M 拮抗剂拮抗Ca M 是在DN A 水平还是只拮抗CaM 的功能,至今尚无统一认识.因此大家努力寻找专一性强的CaM 拮抗剂用于抗肿瘤增殖的研究,以揭开拮抗剂抑制肿瘤细胞增殖的本质. 小檗胺类化合物是一种新型的钙调蛋白拮抗剂[2],酶学实验证明改性后的小檗胺衍生物拮抗CaM 的能力超过其母体小檗胺几倍至几十倍之多,且专一性系数增高[3].先期的细胞学实验结果表明小檗胺衍生物对脑恶性胶质瘤细胞[4]、人宫颈癌细胞[5]、腹小癌细胞以及黑色素瘤细胞等都有明显的抑制作用[6],且改性后的衍生物抑制肿瘤细胞增殖的作用比小檗胺强.此结果与酶学实验结果基本一致,说明这些化合物抑制细胞增殖与拮抗CaM 活性有关.为了进一步研究其可能的机理,我们以携带CaM 基因表达系统的大肠杆菌(Eco li k12U T481)为材料,观察了小檗胺(B 0)及其衍生物(BB 、EBB)对Ca M 表达的影响,其目的在于从分子水平探讨CaM 与肿瘤生长的关系,为Ca M 拮抗剂作为抗肿瘤药物应用的可行性提供科学依据.1 材料与方法
1 钙离子拮抗剂的应用类型及作用机制 低血游离钙可能引起高血压，其机理与钙对膜的稳定效应有关。当血游离钙降低时，膜的稳定效应减弱，膜上相应的电压依赖性钙通道开启，细胞外游离钙流入细胞。并触发“钙流入激活钙释放机制”，使胞浆游离钙进一步增高，最终引起血管收缩，血压升高，称I型缺陷。此型特点为低肾素、低血清游离钙及高细胞游离钙水平。此时，钙离子阻滞剂或补充钙治疗有效；而高肾素一高血清游离钙型高血压，钙离子阻滞剂或补钙治疗效果不佳。 在高血压治疗中的作用及地位。CCB明确适应证为：(1)老年性高血压患者；(2)单纯收缩期高血压患者;(3)高血压有心绞痛患者；(4)外周血管病患者；(5)颈动脉粥样硬化；(6)高血压伴妊娠患者。 钙离子拮抗剂阻滞心肌钙依赖性的兴奋一收缩耦联并在离子通道水平选择性地阻断细胞膜上的钙离子通道 (慢钙通道)，使胞内肌浆网释放钙离子下降，同时减少钙离子与钙调蛋白相结合，使肌球蛋白氢键激酶 (MLCR) 活化, 肌球蛋白与肌动蛋白相互作用引起的收缩作用减弱, 使全身血管扩张，血压下降。除此之外, 钙离子拮抗剂还具有抑制心肌收缩力、降低心肌耗氧量、松弛血管平滑肌、引起血液动力学变化等心血管系统方面的作用, 而且还具有抑制血小板聚集、抑制神经及内分泌系统的兴奋分泌偶联以及减少交感神经末梢递质的释放等作用。． 2+Ca 2+通道Ca -2+Ca内流-2+Ca通道钙调蛋白阻滞剂2+Ca钙调蛋白复合物-
平滑肌收缩血压 钙离子拮抗剂的分2 : 根据其化学结构和药理作用可分为两大类型钙通道，起到舒张血 (DHP 二氢吡啶类s)，主要作用于血管平滑肌上的L(1) 管和降低血压的作用;型钙通道作用程度, 对心肌和血管上的 L(2) 非DHPs, 如维拉帕米、地尔硫卓但是对窦房结和房室结处的钙通道有选择性。维拉帕米和地相同, 与 DHPs差，但是其负性变时、降低交感神经活性的尔硫卓在扩张血管方面较DHP s所不具备的。作用是 DHPs组织选择性和药代动力学特点将钙离子拮抗剂划分为根据药物的受体结合特性、: 三代容易, 包括硝苯地平、尼卡地平、地尔硫卓等，(1) 第一代为短效钙离子拮抗剂;基本不用于高血压的治疗引起反射性交感神经激活, 增加心率 , , 血管选择性有所提高(2) 第二代钙离子拮抗剂的药物代谢动力学特性有所改善，但其生, 尼莫地平、 , 性质稳定、疗效确切如硝苯地平缓释片、尼群地平等; 物利用度仍很低，峰谷血浆浓度波动较大． (3) 第三代为长效钙离子拮抗剂, 以氨氯地平、拉西地平、乐卡地平等为代表, 半衰期长 , 可 1次 / d服用, 因其长效、不良反应小、服用方便且能 24h覆 盖等特点, 已成为用于高血压治疗的重要钙离子拮抗剂类药物。 根据此分类 第一代钙拮抗剂均为短效。特点是： ①量效关系难以预测。这是因为生物利用度低、波动大，造成个体内和个体间的药物血浆浓度波动大。 ②由于快速的血管扩张和交感神经系统激活引起反射性心动过速、心悸和头痛，尤其以硝苯地平最为明显，这是因为此药的达峰时间较短( 1h ) 。 ③作用持续时间短。半衰期短、清除率高，使高血压患者的血压和心绞痛患者的心肌缺血的控制很难实现2 4 h的有效覆盖，在清晨的血压和缺血高峰期患者不能得到保护。 ④血管选择性差，如维拉帕米和地尔硫卓具有明显心脏作用，包括负性变时、负性传导和负性变力作用。第一代钙拮抗剂对充血性心力衰竭都有不利影响，使预后恶化。 第二代钙拮抗剂的药代动力学特性有所改善或血管选择性有所提高。 Ⅱa类与第一代钙拮抗剂相比，血管扩张所致的副作用减少减轻，因为它们的血浓度达峰时间延长，起效较慢。它们的半衰期延长，作用持续的时间延长。 Ⅱb类的血管选择性提高，对心脏的负性变力性、负性变时性和负性传导作用减弱，药代动力学也有所改善，但生物利用度仍很低，峰谷血浆浓度波动较大。
国内抗高血压市场分析(参考)
国内抗高血压市场分析 一、概述 随着现代科学的迅速发展，我国人民生活水平的提高，膳食结构的改变，工作节奏的加快，高血压发病率逐步上升，目前我国正以每年新增300 万人的速度发展，高血压病是一种常见的心脑血管疾病，它可引起动脉粥样硬化，使动脉管腔狭窄而阻碍血液流通，是冠心病和脑血管病的主要危险因素，也是造成肢体偏瘫、心力衰竭、脑梗塞、脑出血、肾衰竭的重要原因，临床上因高血压病发生致残致死的病例屡见不鲜，全国每年导致120 万人死亡，故学者称之谓“ 隐形杀手” 。 降压药市场的规模也随着高血压人群的逐渐增加而不断扩大，而且随着高血压病相关知识的普及，愈来愈多的患者将会知晓自己的病情并主动参与治疗，这就为降压药物的发展预留了巨大的空间，市场需求日益增大。其中钙拮抗剂占主要
2.1钙通道阻滞剂占有主流地位，肾素类药增长势头较大 钙通道阻滞剂是抗高血压用药的主流，占有近一半的市场份额，其疗效确切、效价比符合临床要求。血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素转化酶（ACE）受体阻滞剂这两种肾素类药的增长势头较大，市场份额比紧跟钙通道阻滞剂。这类药长期用药不产生耐药性，对青年人和老年人均有效，每天仅用1次即可良好控制血压，所以虽然价格相对偏高，但用量仍然持续增长，所以该类药的使用在较长一段时间内仍会处于前列。α受体、β受体阻滞剂也在逐年增长，幅度偏小，利尿剂及复方制剂呈下降趋势，可以看出越来越多的医生和病人趋向于选择较新的降压药（钙通道阻滞剂、肾素类药）代替老的制剂（利尿剂、β受体阻滞剂）。 2.2市场格局与国际接轨，整体市场增长稳健 目前我国的抗高血压药市场的格局已与国际接
第四章循环系统药物 一、单项选择题 1)非选择性 -受体阻滞剂Propranolol的化学名是 A. 1-异丙氨基-3-[对-（2-甲氧基乙基）苯氧基]-2-丙醇 B. 1-（2，6-二甲基苯氧基）-2-丙胺 C. 1-异丙氨基-3-（1-萘氧基）-2-丙醇 D. 1，2，3-丙三醇三硝酸酯 E. 2，2-二甲基-5-（2，5-二甲苯基氧基）戊酸 2)属于钙通道阻滞剂的药物是 A. H N O N N B. H N O O O NO2 O C. D. O OH O E. O O I I O N 3)Warfarin Sodium在临床上主要用于： A. 抗高血压 B. 降血脂 C. 心力衰竭 D. 抗凝血 E. 胃溃疡 4)下列哪个属于Vaughan Williams抗心律失常药分类法中第Ⅲ类的药物： A. 盐酸胺碘酮 B. 盐酸美西律 C. 盐酸地尔硫★ D. 硫酸奎尼丁 E. 洛伐他汀 5)属于AngⅡ受体拮抗剂是: A. Clofibrate B. Lovastatin
C. Digoxin D. Nitroglycerin E. Losartan 6)哪个药物的稀水溶液能产生蓝色荧光： A. 硫酸奎尼丁 B. 盐酸美西律 C. 卡托普利 D. 华法林钠 E. 利血平 7)口服吸收慢，起效慢，半衰期长，易发生蓄积中毒的药物是： A. 甲基多巴 B. 氯沙坦 C. 利多卡因 D. 盐酸胺碘酮 E. 硝苯地平 8)盐酸美西律属于（）类钠通道阻滞剂。 A. Ⅰa B. Ⅰb C. Ⅰc D. Ⅰd E. 上述答案都不对 9)属于非联苯四唑类的AngⅡ受体拮抗剂是： A. 依普沙坦 B. 氯沙坦 C. 坎地沙坦 D. 厄贝沙坦 E. 缬沙坦 10)下列他汀类调血脂药中，哪一个不属于2-甲基丁酸萘酯衍生物？ A. 美伐他汀 B. 辛伐他汀 C. 洛伐他汀 D. 普伐他汀 E. 阿托伐他汀 11)尼群地平主要被用于治疗 A.高血脂病 B.高血压病 C.慢性肌力衰竭 D.心绞痛 E.抗心律失常 12)根据临床应用,心血管系统药物可分为哪几类 A.降血脂药、强心药、镇痛药、抗心律失常药 B.抗心律失常药、降血脂药、强心药、利尿药
一、药理作用 鉴于Ca2+对细胞多种生化、生理反应的影响，理论上预计钙拮抗药应有广泛的药理作用。然现有的钙拮抗药却主要作用于心血管系统而对其他组织细胞影响较小，这可能与心血管系统细胞膜上L型钙通道密度较高有关。钙拮抗药由于阻滞Ca2+的内流，使细胞内Ca2+量减少，从而引起各种作用。 1.对心肌的作用 （1）负性肌力作用：钙拮抗药使心肌细胞内Ca2+量减少，因而呈现负性肌力作用。它可在不影响兴奋除极的情况下，明显降低心肌收缩性，这就是兴奋-收缩脱偶联 （excitation-contraction decoupling）。 钙拮抗药还能舒张血管降低血压，继而使整体动物中交感神经活性反射性增高，抵消部分负性肌力作用。硝苯地平的这一作用明显，可能超过其负性肌力作用而表现为轻微的正性肌力作用。 收缩性减弱可使心氧耗量相应减少，又由于血管舒张，使心后负荷降低，耗氧量也将进一步减少。 （2）负性频率和负性传导作用：窦房结和房室结等慢反应细胞的0相除极和4相缓慢除极都是Ca2+内流所引起的，所以它们的传导速度和自律性就由Ca2+内流所决定，因此钙拮抗药能减慢房室结的传导速度，延长其有效不应期，可使折返激动消失，用于治疗阵发性室上性心动过速。钙拮抗药对窦房结则能降低自律性，从而减慢心率。这种负性频率作用在整体动物中也可被交感神经活性的反射性增高所部分抵消，所以钙拮抗药治疗窦性心动过速的疗效欠佳，硝苯地平更差。 （3）心肌缺血时的保护作用：缺血时，心细胞的能量代谢出现障碍，渐趋耗竭，使心细胞各项功能衰退。由于钠泵、钙泵抑制及钙的被动转运加强，乃使细胞内钙积储，形成“钙超负荷”，最终引起细胞坏死。钙拮抗药可减少细胞内钙量，避免细胞坏死，起到保护作用。 2.对血管的作用 血管平滑肌细胞的收缩也受细胞内Ca2+量的调控，其细胞内Ca2+量主要来自经钙通道而内流者。细胞内Ca2+量多，将通过钙调蛋白激活肌凝蛋白轻链激酶（MLCK），后者催化肌凝蛋白轻链的磷酸化，继而触发肌纤、肌凝蛋白的相互作用而引起收缩。 钙拮抗药阻滞Ca2+的内流，能明显舒张血管，主要舒张动脉，对静脉影响较小。动脉中又以冠状血管较为敏感，能舒张大的输送血管和小的阻力血管，增加冠脉流量及侧枝循环量，治疗心绞痛有效。 脑血管也较敏感，尼莫地平和氟桂嗪舒张脑血管作用较强，能增加脑血流量。 钙拮抗药也舒张外周血管，解其痉挛，可用于治疗外周血管痉挛性疾病如雷诺病
钙拮抗剂的药理作用及临床应用 钙拮抗剂（calcium antagonists,CaA）是由Fleckenstein首先提出来的。能选择性地阻滞Ca2+经细胞上电压依赖性钙通道进入胞内、减少细胞内Ca2+浓度，从而影响细胞功能的药物，有些尚可减慢Ca2+通道的恢复，使细胞内Ca2+水平降低而改变心血管功能，对心、脑血管起到保护作用，又称钙通道阻滞药。随着临床医学的发展，其应用领域不断扩大，在消化系统、神经系统、泌尿系统及延缓衰老、治疗老年退行性疾病等方面均有应用。现将CaA的药理及临床应用作一概述。 1 CaA的药理作用[1] 1.1 Ca2+在细胞活动中的作用：许多刺激所引起的反应都是通过细胞内游离Ca2+的增加而实现的。在心肌中Ca2+与向宁蛋白C结合而启动收缩过程；在平滑肌、血小板及神经元中，Ca2+与相应的蛋白质结合而产生收缩、分泌等效应。Ca2+的第二信使样功能，日益受到重视。细胞内Ca2+浓度为10-7M，而细胞外Ca2+浓度为10-4M，凡能阻Ca2+进入细胞内或妨碍Ca2+在细胞内到达其结合部位的药物，效果上具有Ca2+拮抗作用。前者称为钙通道阻滞剂（calcium channell blocking agents），后者称为钙调蛋白拮抗剂（calmodulin antagonist）。 CaA不仅具有抑制心肌收缩力、减慢心率及延缓传导、降低心肌氧耗量、松弛血管平滑肌、引起血液动力学变化等心血管系统的作用，而且还具有抑制血小板的凝聚、抑制神经及内分泌系统的兴奋-分泌偶联，以及减少交感神经末梢递质的释放等作用。 1.2 CaA的血管内皮保护作用：近年逐渐认识了CaA的血管内皮保护作用，CaA具有抗氧化作用，可以对抗氧自由基和超氧离子对内皮的损伤，进而增加具有血管舒张及（或）抗炎、抗凝作用的内皮舒张因子，同时可增加平滑肌细胞对内皮舒张因子的敏感性，从而使血管内皮舒张。另一方面，具有血管收缩及（或）促炎、促凝作用的内皮素的释放依赖于L型钙通道，CaA可以阻断内皮素对平滑肌的收缩作用。另外，CaA可降低缺血后内皮细胞的通透性，抑制内皮素诱导巨噬细胞的激活，并减少巨噬细胞氧自由基的释放，从而减少其对内皮细胞的损伤。此外，CaA可使血管壁舒张而维持血管内的层流状态，减少细胞间及细胞与血管壁间的相互作用。CaA还可降低胆固醇在血管内皮的沉积。CaA改善血流状态，抑制了动脉粥样硬化的早期形成。Lubsen等实验表明，CaA能抑制动脉粥样硬化新斑块的形成，可作为动脉粥样硬化早期阶段的预防用药。 1.3 CaA对细胞凋亡的影响：研究显示，尼莫地平可明显抑制β-淀粉样蛋白
钙拮抗剂（ＣＣＢ）市场分析 高血压是当今世界最常见的心血管疾病之一，也是心脑血管疾病的主要危险因素。流行病学研究显示，目前全球有高血压患者6亿人，高血压患病率约为10%，欧美一些发达国家为20%。我国高血压患病率约为12%，现有高血压患者数超过1亿人，且每年以300万人的速度增长。 当前用于抗高血压的药物主要分为利尿剂、β-阻滞剂、钙拮抗剂（CCB）、作用于肾素-血管紧张素系统药物、交感神经阻滞剂等几大类。其中，钙拮抗剂作为抗高血压一线药物的地位，在1999年WHO/ISH高血压防治指南和2003年欧洲高血压防治指南中均得到了肯定。钙拮抗剂降压效果确切,服用方便,价格便宜,加之近年陆续上市了一些缓控释制剂,减少了不良心血管事件的发生,受到临床医生和患者的欢迎。近年发表的一些有关钙拮抗剂的大型临床研究，如HOT、STOP－2和NORDIL等，均证实钙拮抗剂可使高血压患者获益。另外有研究表明钙拮抗剂预防高血压引起的脑卒中有优势，在一些活性药物对照的抗高血压大型临床研究中，钙拮抗剂均有明显的优势。这些研究进行综合分析的结果显示，所有钙拮抗剂的卒中发生率较利尿剂和β受体阻滞剂低7.2％（P ＝0.09）。 目前国内主要使用的是新的第二代、第三代钙拮抗剂品种，它们克服了传统的钙拮抗剂不良反应较多的缺点，有高度的血管选择性，扩张冠状动脉，并改善侧枝循环，而且维持时间长等明显优点。 钙拮抗剂类药物可以说是国内抗高血压治疗的支柱药物，占领着很大的高血压药物应用市场，无论从品种数量还是年销售金额方面近几年均排序第1。从近两年来销售金额上看，国内钙拮抗剂市场呈现持续平稳增长的趋势（如图1），仅在2003年春夏季“非典”时期市场整体受挫的情况下，曾一度走低，出现了一个较为明显的低谷。
钙拮抗剂大全
钙拮抗剂—尼卡地平 目录 1 钙拮抗剂概述 (3) 1.1 钙拮抗剂的分类 (3) 1.1.1 第1代钙拮抗剂 (4) 1.1.2 第2代钙拮抗剂 (4) 1.1.3 第3代钙拮抗剂 (4) 1.2 钙拮抗剂的药理作用 (4) 1.2.1 对心脏的影响 (5) 1.2.2 对血管的作用 (5) 1.2.3 抗动脉粥样硬化作用 (6) 1.2.4 改善组织血流的作用 (6) 1.2.5 利尿作用 (7) 1.3 目前常用的CCA的药理学特点和剂量 (7) 1.4 CCBS 临床应用 (8) 1.4.1 心绞痛 (8) 1.4.2 心律失常 (10) 1.4.3 高血压 (10) 1.4.4 急性心肌梗死（AMI） (12) 1.4.5 心力衰竭 (13) 1.5 钙拮抗药的不良反应 (14) 2 钙拮抗剂-尼卡地平 (15) 2.1 药理作用 (15) 2.2 毒理研究 (16) 2.3 药代动力学 (16) 2.4 药物相互作用 (17) 2.5 尼卡地平合成方法 (18) 2.5.1 酯化法合成 (18) 2.5.2 硝基苯甲醛法合成 (18) 2.5.3 乙酰乙酸甲酯法 (19) 2.6 尼卡地平其他领域应用及前景 (19) 2.6.1 尼卡地平印迹聚合物 (19) 2.6.2 麻醉期间应用 (20) 3 总结 (22) 参考文献 (23)
钙拮抗剂又称钙通道阻滞剂，能选择性阻滞钙离子经细胞膜上电压依赖性钙通道进入细胞内，减少胞内钙离子浓度，从而影响细胞功能的药物。20世纪70年代初由Fleckenstein提出钙拮抗剂(CCBs)的概念，其发现和广泛的临床应用，是本世纪心血管治疗的中最重要的进展之一，堪称心血管药物的里程碑。近年来世界各国已批准应用和正进入临床试用的药物近40多种，对于钙拮抗药的研究得到了普遍的重视。 1 钙拮抗剂概述 1.1 钙拮抗剂的分类 钙通道是细胞膜上的蛋白质小孔，易通透钙离子，对其他离子通透性低，根据其激活方式分为受体调控的钙通道（ROC）及电压依赖的钙通道（VDC），在心血管系统以电压依赖的钙通道为主，临床上作用的钙拮抗剂主要作用于VDC的L型为主，根据药物对钙通道的选择性可分为选择性和非选择性二大类。选择性钙拮抗剂与心血管疾病关系密切。最近由Toyo-Oka等提出一种新分类方法，将选择性钙拮抗剂根据化学性质分成几个大的亚类(二氢吡啶类、苯二氮卓类、苯基烷氨类等)，这些亚类对于脂肪和心脏的亲和力不一样，每个亚类根据药代动力学及药效学特性的不同，又分为第1代、第2代和第3代化合物.其分类见表1 。 表1 选择性钙拮抗剂分类选择性 钙拮抗 剂 第一代第二代第三代 苯烷胺类(动脉<心脏) 维拉帕 米 缓释维拉帕米氨氯地 平
尼莫地平注射液（乙类） 【药理毒理】尼莫地平是一种Ca2+通道阻滞剂。正常情况下，平滑肌的收缩依赖于Ca2+进入细胞内，引起跨膜电流的去极化。尼莫地平通过有效地阻止Ca2+进入细胞内、抑制平滑肌收缩，达到解除血管痉挛之目的。动物实验证明，尼莫地平对脑动脉的作用远较全身其他部位动脉的作用强许多，并且由于它具有很高的亲脂性特点，易透过血脑屏障。当用于蛛网膜下隙出血的治疗时，脑脊液中的浓度可达12.5ng/ml。由此推论，临床上可用于预防蛛网膜下隙出血后的血管痉挛，然而在人体应用该药的作用机制仍不清楚。此外尚具有保护和促进记忆、促进智力恢复的作用。所以可选择性地作用于脑血管平滑肌，扩张脑血管，增加脑血流量，显著减少血管痉挛引起的缺血性脑损伤。 【药代动力学】静脉滴注尼莫地平0.03mg/kg，ADC为38.8±13.3μg/（h昄），分布容积 0.9±0.4L/kg，总清除率0.8±0.3L/（kg·h），t1/2a7.3±3.5分钟，t1/2β1.1±0.2小时。15名蛛网膜下腔出血（1~3级）病人静滴本品48mg/日，共14天，平均血浆药物浓度36~72μg/L，均未发现药物蓄积情况，蛋白结合率为96%~99%，药物分布容积1.6~3.1L/kg，血浆中药物浓度下降快，代谢产物几无活性，通过胆囊排泄，80%于粪便，20%于尿液中排出体外。 【适应症】适用于各种原因的蛛网膜下隙出血后的脑血管痉挛和急性脑血管病恢复期的血液循环改善。 【用法和用量】蛛网膜下腔出血，应尽早开始静脉滴注本品，每剂25mg，速度0.5μg/（kg昺in），监测血压，以血压不下降或略有下降为宜，以后改口服，每次30~60mg，每日3次。急性脑缺血应尽速滴药，用量速度同上，以后改口服， 【不良反应】大量临床实践证明，蛛网膜下腔出血者应用尼莫地平治疗时约有11.2%的病者出现不良反应。最常见的不良反应有：（1）血压下降，血压下降的程度与药物剂量有关。（2）肝炎。（3）皮肤刺痛。（4）胃肠道出血。（5）血小板减少。（6）偶见一过性头晕、头痛、面潮红、呕吐、胃肠不适等。此外，个别病人可发生碱性磷酸酶(ALP)、乳酸脱氢酶(LDH)的升高，血糖升高以及个别人的血小板数的升高。 【注意事项】（1）脑水肿及颅内压增高患者须慎用。（2）尼莫地平的代谢产物具有毒性反应，肝功能损害者应当慎用。（3）本品可引起血压的降低。在高血压合并蛛网膜下隙出血或脑卒中患者中，应注意减少或暂时停用降血压药物，或减少本品的用药剂量。（4）可产生假性肠梗阻，表现为腹胀、肠鸣音减弱。当出现上述症状时应当减少用药剂量和保持观察。（5）避免与β-阻滞剂或其他钙拮抗剂合用。 【孕妇及哺乳期妇女用药】（1）药物可由乳汁分泌，哺乳妇女不宜应用。（2）动物实验提示本品具有致畸性。
几种钙拮抗剂市场分析 钙拮抗剂是近年发展较快的品种，特别是随着国外众多的原研药专利到期，许多仿制新药纷纷落户，钙拮抗剂将迎来市场的放量。但由于国内药企在科研能力、成果转化、营销策略、市场开拓、媒介宣传等方面与外资企业存在很大差异，国内企业单独开发的品种和外资开拓能力薄弱的品种成长很慢，如贝尼地平、尼索地平、西尼地平、乐卡地平，从用药量到用药金额占比都较低。 从全球抗高血压市场看，在畅销500强药品中已有9个复方制剂，分别是缬沙坦+氢氯噻嗪、氯沙坦+氢氯噻嗪、厄贝沙坦+氢氯噻嗪、替米沙坦+氢氯噻嗪、氨氯地平+贝那普利、依那普利+氢氯噻嗪、喹那普利+氢氯噻嗪、莫西普利+氢氯噻嗪、氨氯地平+阿托伐他汀。 国内市场上已有许多传统抗高血压复方药物，如北京降压0号、复方卡托普利、复方可乐定、降压乐、珍菊降压片、复方利血平、复方利血平氨苯喋啶、复方硫酸双肼屈嗪、阿魏酸哌嗪、利君舒络等。 近两年来，抗高血压复方新药已逐渐在国内上市，如杭州默沙东制药的氯沙坦钾+氢氯噻嗪片(海捷亚)、法国赛诺菲圣德拉堡制药公司的厄贝沙坦氢氯噻嗪片(安博诺)、瑞士诺华公司的缬沙坦氢氯噻嗪(复代文)、施维雅(天津)制药的培哚普利吲达帕胺片(百普乐)等纷至沓来，复方制剂的疗效优于单方剂型，副作用相对较少且轻，是今后临床上的发展方向，而且许多传统复方制剂有较好的费用-效益比，今后开发这一类药物将有较好的前景。 钙拮抗剂（CCBS）是抗高血压市场中稳步增长的品种。据IMS统计表明：2005年全球治疗药物领域中钙拮抗剂居于第8位，市场份额已达到了119亿美元，同比上一年增长了2.2%，占世界药物市场的2.1%。在美国处方药销售额中，钙拮抗剂为46亿美元。据国外分析家预测，随着仿制药渗透率的不断扩大，全球抗高血压药市场销售额的增速将逐渐放缓。 我国心血管市场与国外不同，仍呈快速增长，抗高血压用药已逐渐与发达国家的差距减小。据SFDA南方医药经济研究所数据：2003年，中国抗高血压药物市场容量为53亿元，同比上一年增长了32.42%，2004年已达到100.2亿元，占心血管系统用药的22.27%，2005年全国市场规模已超过了150亿元。 钙拮抗剂是我国抗高血压市场中的领先品种，2005年已有13个品种进入样本医院。用药量达到3亿个最小包装单位，用药金额已超过5亿多元，占据了心血管药物市场的12.8%。2006年上半年，其市场占有率已上升到了15.34%，从而占据了抗高血压药物市场的42%。 从钙拮抗剂用药最小包装单位来看，原研药和外资药占27%，而从用药金额看已超过了72%。也可以说，约占73%的国产用药仅占了28%的用药金额。在同类钙拮抗剂药物中，国产药价格远远低于进口药，其价格优势尽显。随着医改的全面推进、国产药物科技含量和质量的提高，肯定会促进价格低廉、疗效确切的国产普药的广泛使用，必将挤压原研药的市场。 硝苯地平：向新释药系统转型
盐城师范学院《药物化学》试卷(附参考答案) 2013 － 2014 学年第 2 学期 学院: 生命科学与技术学院专业名称：生物工程班级: 生物工程12（1） 一、名词解释（本大题共5小题，每小题3分，共15分）。 1、抗胆碱药 答:即胆碱受体拮抗剂，主要是阻断乙酰胆碱与胆碱受体的相互作用的药物。 2、激素 答：指由内分泌腺上皮细胞直接分泌进入血液或淋巴液的一种化学信使物质。 3、软药 答:在体内发挥治疗作用后，经预期和可控的途径迅速代谢失活为无毒性或无活性的代谢物的药物。 4、基本药效结构 答：基本药效结构是药物具有的与生物靶点产生分子间的作用，加强或抑制其生物反应，所必需的立体和电性性质的化学结构。药物的基本药效结构不代表真实的分子或基团的组合，是具有共同作用于某一个生物靶点的一般分子的纯理论的概念。 5、抗菌谱 答：每种抗菌药物都有一定的抑制或杀菌范围，称为抗菌谱，含杀或抑菌的种类及浓度。某些抗菌药物仅作用于单一菌种或局限于某一属细菌，其抗菌谱窄。另一些药物的抗菌范围广泛，称为广谱抗菌药。 二、单项选择题 (本大题共30小题，每小题1分，共30分)。 1、下列哪一项不属于药物的功能……………………………………………………………………( D ) (A)预防脑血栓 (B)避孕 (C)缓解胃痛 (D)去除脸上皱纹 (E)碱化尿液避免乙酰磺胺在尿中结晶。 2、盐酸氯丙嗪在体内代谢中一般不进行的反应类型为…………………………………………( D ) (A)N-氧化 (B)硫原子氧化(C)苯环羟基化 (D)脱氯原子(E)侧链去N-甲基 3、造成氯氮平毒性反应的原因是……………………………………………………………( B ) (A)在代谢中产生的氮氧化合物(B)在代谢中产生的硫醚代谢物 (C)在代谢中产生的酚类化合物(D)抑制β受体(E)氯氮平产生的光化毒反应 4、………………………………………………………………………( C ) (A)地西泮 (B)(C)唑吡坦 (D)三唑仑 (E)美沙唑仑 5、关于硫酸阿托品，下列说法不正确的是……………………………………………（C） (A)现可采用合成法制备(B)水溶液呈中性反应 (C)在碱性溶液较稳定(D)可用Vitali反应鉴别 (E)制注射液时用适量氯化钠作稳定剂 6、临床应用的阿托品是莨菪碱的………………………………………………………（C） (A)右旋体 (B)左旋体(C)外消旋体 (D)内消旋体 (E)都在使用 7、甲氧苄啶的作用机理是…………………………………………………………………( A ) (A)可逆性地抑制二氢叶酸还原酶(B)可逆性地抑制二氢叶酸合成酶 (C)抑制微生物的蛋白质合成(D)抑制微生物细胞壁的合成 (E)抑制革兰氏阴性杆菌产生的乙酰转移酶 8、若以下图代表局麻药的基本结构则局麻作用最强的X 为……………………………………………………………………………………………（C） X Ar O Cn N (A)－O－ (B)－NH－ (C)－S－ (D)－CH2－ (E)－NHNH－ 9、Lidocaine比Procaine作用时间长的主要原因是…………………………………………（E ） (A)Procaine有芳香第一胺结构 (B)Procaine有酯基 (C)Lidocaine有酰胺结构 (D)Lidocaine的中间部分较Procaine短 (E)酰胺键比酯键不易水解 10、属于非联苯四唑类的AngⅡ受体拮抗剂是……………………………………………（A） (A)依普沙坦 (B)氯沙坦 (C)坎地沙坦 (D)厄贝沙坦 (E)缬沙坦 11、下列他汀类调血脂药中哪一个不属于2-甲基丁酸萘酯衍生 物…………………………………………………………………………………………（E） (A)美伐他汀 (B)辛伐他汀 (C)洛伐他汀 (D)普伐他汀 (E)阿托伐他汀 12、在下列开环的核苷类抗病毒药物中哪个为前体药物……………………………………………………( D ) (A) HN N N N H2N O OH O(B) HN N N N H2N O H OH HO O
（三）钙通道阻滞剂 钙通道阻滞剂治疗变异型心绞痛疗效最好。可抑制钙离子进人细胞内及心肌细胞兴奋-收缩耦联中钙离子的作用，故抑制心肌收缩，减少心肌氧耗；扩张冠状动脉，解除冠状动脉痉挛，改善心内膜下心肌的血供；扩张周围血管，减轻心脏负荷；还可降低血液粘度，抗血小板聚集，改善心肌微循环。 目前认为二氢吡啶类钙拮抗剂有反射性兴奋交感神经、加快心率等不良反应，故不宜单用于治疗不稳定性心绞痛。 钙通道阻滞剂可与硝酸酯同服；硝本地平可与β-受体阻断剂同服；维拉帕米和地尔硫卓不宜与β-受体阻断剂合用；停用钙通道阻滞剂时应逐渐减量，然后停服，以免引起冠脉痉挛。 稳定型劳累性心绞痛患者其冠脉常有较严重狭窄，但导致狭窄的粥样斑块相对稳定，不易破裂，故其心绞痛发作与心肌耗氧量增加或冠脉供血减少有关，而与血栓形成或血小板聚集关系不大，故不提倡对稳定型心绞痛行抗凝剂治疗。稳定型劳累性心绞痛可发展为不稳定型心绞痛或急性心肌梗死。也有作者建议对先前有心肌梗死史、冠脉造影异常或运动试验阳性的慢性稳定型劳累性心绞痛患者，宜给予抗血小板治疗；一般选用阿司匹林口服。 不稳定型心绞痛患者应常规给予抗凝和抗血小板治疗。对抗凝和抗血小板治疗反应不佳的患者，应及早行冠脉造影，以确定下一步治疗方案（介入或搭桥手术）。 三、钙拮抗剂 钙拮抗剂是最常使用的治疗心绞痛药物之一，尤其是治疗变异型心绞痛疗效最好。但短效二氢吡啶类钙拮抗剂有增加交感神经兴奋性的作用，故单独用于治疗心绞痛有增加病死率的危险。长效二氢吡啶类钙拮抗剂不增加冠心病患者的病死率，对合并心功能不全冠心病患者的病死率亦无明显影响。短效二氢吡啶类钙拮抗剂与β-受体阻断剂合用治疗心绞痛，可使冠心病患者的病死率下降。非二氢吡啶类钙拮抗剂异搏定和硫氮卓酮用于治疗心绞痛是比较安全的，但不宜用于心动过缓、传导阻滞及合并心功能不全的患者。心肌梗死后心绞痛的病人使用异搏定治疗，可能对病人不利，而使用硫氮卓酮治疗，则可能对病人有好处。目前认为钙拮抗剂主要的适应证为：1）已使用足量硝酸甘油和β-受体阻断剂的病人，心肌缺血症状仍不能控制；（2）不能耐受硝酸酯或β-受体阻断剂的病人；（3）变异型心绞痛病人。 硝苯地平(Nifedipine,硝苯啶，硝苯吡啶，心痛定，拜新同) 【药理作用】本品属于钙离子拮抗剂。硝苯地平具有抑制钙内流的作用，并阻止钙离子从细胞内贮存库释放。对动脉血管平滑肌有强力松弛作用，降低外周阻力，使血压下降，对正常血压患者降压作用不明显。降压时常伴有心率增加，心输出量增加，血中去甲肾上腺素及肾素活性短时上升。本品一般不引起直立性低血压，水钠储留不明显。对静脉作用较弱，对冠状动脉也有较强的扩张作用。此外，对心脏有较弱的负性肌力作用，使心肌需氧量减少。 【临床应用】适用于防治心绞痛，特别是变异型心绞痛和冠脉痉挛引起的自发性心绞痛；临床上用于各种类型高血压治疗，也适用于治疗严重顽固性高血压和高血压危象需迅速降压者，有肾功能不全或心绞痛的高血压患者，尤其是低肾素活性及年老患者疗效更好；降肺动脉高压，适于伴左至右分流的先心病肺动脉高压及原发性肺动脉高压；治疗雷诺病，有效率可达60%~88%。 【用法与用量】口服：每次10－20mg，每日3－4次。急用可舌下含服10~20mg。咽部喷雾：每次1.5~2mg，一般每日3~4次。 【不良反应】一般较轻，常见有头痛、头晕、面部潮红、恶心、呕吐，久用可致水钠潴留。少数病人有心悸、舌根麻木、口干、发汗、食欲不振，下肢尤其是踝部水肿等。 【注意事项】1 ．严重主动脉瓣狭窄、肝、肾功能不全者慎用；2．低血压、心源性休克患者及孕妇禁用；3 ．本品遇光不稳定。