新型抗感染药物研究模式生物——家蚕
陈明;章玉萍;代君君;涂文君;张丽丽;吴传华;刘健;范涛
【摘要】在抗生素耐药现象层出不穷的今天,寻找新的抗菌靶点和药物作用机制,开发新的抗感染药物变的越来越紧迫.家蚕,以其特有的生理生化特性和基因组学研究深入为优势,逐渐成为一种重要的用于抗感染药物研究的模式生物.综述了家蚕作为抗感染药物研究新兴的模式生物,凭借世代短、子代多、遗传资源丰富以及基因和人类基因相似性高的若干优势,对家蚕用于抗感染药物研究的相关应用,如家蚕抗感染模型的建立、抗感染防御机制的研究,利用家蚕感染模型研究新型抗病毒药物、新型抗菌药物,家蚕的真菌感染研究等进行了综述,展望了家蚕模式生物研究的前景.【期刊名称】《中国蚕业》
【年(卷),期】2014(035)003
【总页数】5页(P19-22,46)
【关键词】家蚕;模式生物;抗感染;防御机制;药物筛选
【作者】陈明;章玉萍;代君君;涂文君;张丽丽;吴传华;刘健;范涛
【作者单位】安徽省农业科学院蚕桑研究所,安徽合肥230061;安徽省农业科学院蚕桑研究所,安徽合肥230061;安徽省农业科学院蚕桑研究所,安徽合肥230061;安徽省肥西县人民医院,安徽合肥231200;安徽省农业科学院蚕桑研究所,安徽合肥230061;安徽省农业科学院蚕桑研究所,安徽合肥230061;安徽省农业科学院蚕桑研究所,安徽合肥230061;安徽省农业科学院蚕桑研究所,安徽合肥230061
【正文语种】中文
【中图分类】S881.2
随着一线临床抗生素的广泛和大量使用,抗生素耐药问题日益严重,尤其是伴随着细菌多重耐药(Multidrug-resistant, MDR)现象的出现,开发基于新机制和新药理作用的新型抗感染药物已经变得越来越紧迫[1]。新型抗感染药物的研发离不开药物筛选模型的发展。药物筛选是对可能作为药物使用的物质,包括天然产物、合成化合物等,应用适当的方法和技术,检测其可能存在的药理活性并推测其可能的药理作用机制,为新药开发提供实验依据。目前,随着制药工业的发展,大量的新药筛选模型已经被建立,按照其作用对象,可分为三个水平:细胞分子水平、组织器官水平和整体动物水平[2]。将动物个体作为模式生物,从整体动物水平出发进行药物筛选,可以从个体水平直观地反映出药物的药理和药效学特点[3]。所以,寻找和研究更多的模式动物用以整体动物模型构建是药物筛选领域重要的研究课题。目前,大部分和人有关的感染疾病模式动物研究主要以哺乳动物模型为主,如大鼠、小鼠、家兔等。使用哺乳动物作为模式生物,除了生物伦理和生物安全方面的考量之外,还需要投入大量的经费进行哺乳动物的饲养和繁殖,实验成本较高[4]。因此,有国外研究者提出,传统的抗感染药物筛选都是以微生物细胞模型为基础,能否利用低等动物和人在部分相关基因上的相似性,从低等动物模型着手,加速抗感染药物的研发速度[4-5]。而且随着研究的深入,目前国际上已经开始提倡使用低等动物代替高等动物进行损伤性实验。家蚕作为新兴的模式生物,凭借世代短、子代多、遗传资源丰富以及基因和人类基因相似性高的优势,已经成为生物学家在实验室内进行模式生物学研究的新选择,成为重要的抗感染药物研究模式生物之一。
家蚕(Bomby mori)作为生物界的一个大类群,在分类上属于昆虫纲鳞翅目蚕蛾科(Bombycidae)。家蚕与经典的模式生物蝾螈(Salamandra laurenti)、小鼠(Mus musculus)、斑马鱼(Zebra fish)等相比具有一些特殊的研究优势:一是家蚕的培育技术已经非常成熟,易于进行规模化的四季饲养和繁殖,实验成本低。二是家蚕作为
重要的经济昆虫,其生理和生化特征已经被广泛深入地研究,作为模式生物的生物学理论背景清楚明确,便于开展后续的药代动力学和药理学研究。三是由于家蚕在实验环境下较难逃逸且在非培养条件下生存不了,相比其它模式生物,家蚕引发生物危害和生物安全问题的可能性较低。四是随着家蚕基因组计划的推进,家蚕基因组的框架图和精细图相继完成,这为深入研究家蚕重要性状和关键的功能基因提供了极为丰富的生物信息资源。特别是随着家蚕核酸数据库、蛋白质数据库及表达数列标签(Expressed Sequence Tag, EST)数据库等各种二级数据库的成功构建,家蚕功能基因组学的相关技术日趋完善,家蚕作为模式生物用于感染性疾病研究已经有了良好的技术先导优势[4,6-8]。目前的研究已经证实,某些人类疾病的相关基因和家蚕基因具有很高的同源性,如家蚕素(Bombyxin)基因编码的类胰岛素肽和人胰岛素的氨基酸组成约有40%的相似性[9]。以家蚕为模式生物,结合相应的基因组学和蛋白质组学研究,研究与人类疾病相关的家蚕基因和编码蛋白质,将有助于致病机制的探索和新型药物的研发。
2.1 家蚕抗感染模型的建立
Kaito等[10]最先开展了家蚕作为模式生物用于抗感染药物测试的研究,认为家蚕可作为模式生物测试细菌对于哺乳动物的潜在致病性,并提出病原菌的致病机制和家蚕抗感染防御机制的研究是利用家蚕作为模式生物开发抗感染药物的基础和前提。作为一种生理学习性和药理学特点已经被研究的较为透彻的无脊椎动物,家蚕在抗感染药物的药代动力学特征上和大鼠等哺乳动物具有非常高的相似性,Sekimizu 等[4]、Kurokawa等[11]、Hamamoto等[12]的大量研究证实了这一点[13-15]。Hamamoto等[16]研究证实,家蚕在伞形花内酯、香豆素等药物的代谢特征上和大鼠等哺乳动物相似,均通过细胞色素P450酶系进行代谢。进一步的研究发现,以家蚕为模式生物得出的药效学结论与哺乳动物药物试验的结果相吻合[17]。与传统的无脊椎动物果蝇、蝗虫、蜜蜂等相比,家蚕可以通过口饲、血淋巴注射、肠管注入
等多种方式接入待测药物,且个体适中,便于实施精确的药物剂量控制和组织分离。目前已利用家蚕作为抗感染模式生物研究的病原体包括病毒、细菌和真菌三大类。病毒包括软化病病毒(Iflaviridae virus, FV)、核型多角体病毒(Nuclear polyhedrosis virus, NPV)等,细菌包括金黄色葡萄球菌、沙门氏菌、绿脓杆菌等医源性感染菌,真菌包括白色念珠菌、曲霉菌等机会性致病真菌。
2.2 家蚕抗感染防御机制的研究
与大多数昆虫类似,家蚕具备简单而完善的先天免疫系统识别外来入侵的病原体并产生一系列的免疫反应,其免疫系统通过细胞免疫和体液免疫2个方面发挥作用。细胞免疫主要通过吞噬、包被和结节等作用来实现对外来病原体的抑制和清除效果,体液免疫则是通过抗菌肽等免疫活性分子发挥免疫作用[18]。Fujyuki等[19]发现家蚕麻痹肽与家蚕的内在免疫应答有密切关联,并以此建立了筛选模型进行免疫活性物质如免疫增强剂的筛选。随后Ishil等[20]、Dhital等[21]的跟进研究证实了家蚕体内的宿主防御系统也和麻痹肽等免疫分子对相关功能基因的表达调控水平有关。通过对抗菌肽、麻痹肽等免疫活性分子以及相关的家蚕模式识别蛋白的研究,发现家蚕虽然在免疫系统的构成上与人类有较大的差异,但其内在的分子机制却具有一定的相似性。家蚕体内也存在被外来病原体激活的免疫信号转导途径,如与哺乳动物Toll样受体(Toll-like receptors,TLRs)和肿瘤坏死因子受体(Tumor necrosis factor receptor,TNFR)途径类似的Toll样受体信号转导途径和免疫缺陷(Imd, Immune deficiency)途径,都能在外界刺激下激活下游的NF-κB转录因子,继而调控相关功能基因的表达水平。家蚕和哺乳动物在免疫应答机制上的相似性决定了其可以作为模式生物应用于抗感染药物筛选模型的构建[19,22-23]。
2.3 利用家蚕病毒感染模型研究新型抗病毒药物
病毒感染家蚕的研究最早是从NPV、FV等病毒的预防和治疗开始的。Arakawa 等[24]在对核苷类抗生素(Nikkomycin)的研究过程中发现家蚕可作为病毒感染模
式生物应用于抗NPV药物的筛选,这一结果也促成了对于Nikkomycin这类农业新型抗生素药效作用的进一步研究。Orihara等[25]利用家蚕作为模式生物构建抗病毒模型,从中国传统中药肉桂皮中分离得到了具有抗杆状病毒活性的物质乙酰桂二萜醇。东京大学染色体创药研究所的Sekimizu教授根据以上的研究结果提出可以利用病毒——蚕的模式来测试新型抗病毒药物的有效性[16]。
2.4 利用家蚕细菌感染模型研究新型抗菌药物
在早期的研究中,家蚕曾作为宿主模型用以相关病原菌致病性的监测,Kodama等[26]进行的家蚕感染实验确定了多种医源性病原菌可引起家蚕发病,后续的研究报道也证实了金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、绿脓杆菌等临床常见病原菌可使家蚕发病致死。Hamamoto等[27]通过对部分抗生素在家蚕体内的药效学和毒理学研究证实氯霉素、四环素、万古霉素、替考拉宁、卡拉霉素、利奈唑胺等抗生素的ED50和LD50数值在人类和家蚕体内的表现一致,万古霉素和卡那霉素等人体肠道吸收性较差的抗生素以肠管注入的方式接入病原菌感染的家蚕体内后,也未发挥抗菌作用,表明家蚕和人体在抗生素的代谢通路上具有非常高的相似性,这也是家蚕作为模式生物用以抗菌药物研究的前提和基础。
家蚕作为模式生物,近年来被广泛用于常见病原菌如金黄色葡萄球菌的致病机制探索和治疗效果的监测。Hanada等[28]、Kaito等[29]通过对比不同基因敲除条件下的金黄色葡萄球菌感染家蚕结果,提出可以将家蚕作为金黄色葡萄球菌毒性基因的测试生物。Kurokawa等[30]根据Kaito等[29]的实验结果,通过构建家蚕幼虫的金黄色葡萄球菌感染模型,提出家蚕感染模型可以用于金黄色葡萄球菌的耐药机制研究。Uchida等[31]以家蚕为模式生物构建了抗耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(Methicillin-resistant staphylococcus aureus,MRSA)药物筛选模型,筛选得到了新型磷酸糖脂类抗生素(Nosokomycin),Nosokomycin对MRSA的杀菌效果要强于万古霉素,后续的哺乳动物实验结果也证实了Nosokomycin可以有效提高
MRSA感染小鼠的存活率[32]。MRSA作为严重影响人类健康的重要致病菌,是医
院感染和社区感染的常见病原菌。MRSA除对甲氧西林耐药外,还对临床上广泛应
用的多种抗生素耐药,所致感染呈散发或暴发流行,治疗困难,病死率高。由于MRSA 耐药机制的复杂性,临床上在治疗MRSA感染的用药选择上,面临着极大的压力。研究MRSA此类耐药菌的耐药机制,筛选出基于崭新机制和药理作用的新型抗感染药物成为医药学领域的一个重大课题[33-34]。Uchida等[31-32]的研究结果确认了
家蚕模型在抗MRSA药物筛选上的有效性,随后家蚕作为模式生物被广泛应用于抗金黄色葡萄球菌类抗生素的药效学和药理作用机制研究。Paudel 等[35]以家蚕为
模式生物研究了一类新型嘧啶酮类抗生素的构效关系,确认了该类抗生素对金黄色
葡萄球菌的抑菌和杀菌效果。Dzoyem等[36]通过家蚕的金黄色葡萄球菌感染模型,研究了自琉桑属(Dorstenia)中分离得到的黄酮类物质的抗金黄色葡萄球菌作用,并探讨了其可能的抗菌作用机制。
2.5 家蚕的真菌感染实验
能够诱发各类机会性感染的真菌如白色念珠菌和曲霉菌也可诱发家蚕发病乃至死亡。Hamamoto等[27] 、Matsumoto等[37]进行的定量分析试验确认了两性霉素B、氟康唑这类抗真菌制剂对于被真菌感染的家蚕的治疗效果。目前,家蚕的真菌感染
试验主要集中于家蚕和真菌互作的分子机制的研究,被用以探索家蚕宿主和病原真
菌的免疫应答,以家蚕为模式生物用于抗真菌药物的筛选研究还进行的较少。
细菌、病毒、真菌导致的各类感染性疾病是威胁人类健康的重要因素,致病机制的
分析以及抗感染药物的研发也一直是生物医学界面临的重大课题。在过去,这方面
的科学研究大量使用大鼠等哺乳动物作为模式生物进行实验,带来了研发成本提高、饲养场地不足以及生物伦理和生物安全方面的诸多问题,因而科学界开始使用果蝇、家蚕等小型无脊椎动物作为模式生物展开新型抗感染药物的研究。对于家蚕作为模式生物用于抗感染药物的筛选,目前国内外的研究尚未深入,更多的是将其作为载体
应用于抗菌和抗病毒药物的研究,缺乏系统性和整体性的评价资料。此外,家蚕模型在抗感染药物筛选的应用,目前还仅仅停留在初筛层次,更多的动物和临床试验数据还未取得。因此,以家蚕为模式生物开展抗感染药物的深入研究,将有助于完善家蚕模式生物学的研究资料,并为从另外一个角度探索病原体的致病和耐药机制提供新的研究视角。
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家蚕生物反应器的研究进展及发展前景(1)摘要：目前,家蚕生物反应器的研究和开发主要是以BmNPV为载体,在家蚕体 液中表达多种有用蛋白,其表达量比其它生化微生物高出许多倍;但是利用转基因家蚕生物反应器表达外源蛋白比家蚕BmNPV表达系统有着更大的优越性。家蚕生物反应器研究和开发已近20年历史，表达了数百种外源基因，由于表达量不高及产物分离纯化难度和成本问题，至今未能进入产业化；家蚕转基因生物反应器有过比较好的尝试，改进转基因技术提高外源基因的整合率是今后主攻方向。本文综述了家蚕BmNPV表达系统的研究现状及转基因家蚕生物反应器的研究进展及发展前景。 关键词：家蚕生物反应器BmNPV表达系统转基因家蚕发展前景 Thereearchprogreofilkwormbioreactorand developmentpropect Abtract： Currently,theilkwormbioreactorofreearchanddevelopmentimainly Keyword:Bomby某moribioreactor,BmNPVe某preionytem,Trangenic ilkworm,Developmentpropect前言： 养蚕业起源于我国，是我国的传统产业，在长达5000多年的生产实践中，为我国的经济发展和中外文化交流作出了巨大贡献，在国民经济中占有重要地位。家蚕(Bomby某mori）属于鳞翅目蚕蛾科，为开放式血管系统，纤薄而强韧的表皮层包围着一个充满血淋巴及各种器官的空间。几千年来，人们利用家蚕能吐丝结茧这一生物机能，大量生产生丝。家蚕丝
因具有柔软舒适、透气保温、吸湿散湿性能好、珍珠般光泽、染色性强等 优良理化特性，被誉为“纤维皇后”，其织出的华丽丝绸深受人们喜爱。 并且随着科学技术的发展，很多新的技术和试验方法在家蚕新用途和 基础研究中得到应用和推广。家蚕除用作生产蚕茧以抽取蚕丝这一传统用 途外，作为生物反应器而生产高价值物质等新用途也不断被开发研究出来。作为真核生物，家蚕生物反应器有着原核生物不可比拟的优点：外源基因 的表达产物在家蚕体内后期加工完善，活性高，所以利用家蚕生产具特异 性或经济价值高的蛋白质，已成为研究的一个焦点。另外，由于家蚕饲养 历史悠久，遗传背景清 楚，以其为材料研究生物体基因组的精细结构、功能和基因的表达调 控比其它动植物更具优势；转基因技术还可以缩短家蚕育种周期，在短时 间内获得拥有目的性状的家蚕纯合体。家蚕易于饲养,成本低廉。家蚕1 天内可合成3.69mg外源蛋白【1】,血淋巴具有储存蛋白的能力,淋巴内含 有蛋白分解酶的抑制物,对目的蛋白起到保护作用,且外源蛋白又很容易从 家蚕体液中分离纯化出来,还可以将家蚕直接磨碎用作药物或食品添加剂【2】因此,用家蚕生物反应器生产有用蛋白具有很大的优越性。可以预见 在不远的将来家蚕生物反应器给社会带来的效益将不可估量。 1、家蚕生物反应器概述 生物反应器，是指利用酶或生物体（如微生物、动植物细胞）所具有 的特殊功能，在体外进行生物化学反应的装置系统。而“家蚕生物反应器”，主要是指将特定的重组杆状病毒（基因）植入家蚕（Bomby某mori）的蚕蛹体内进行培养，蚕蛹会主动对植入基因进行转录和翻译，自然合成 对人类有用的生物活性物质（如生物药品、生物疫苗、保健食品等），通
新型抗感染药物研究模式生物——家蚕 陈明;章玉萍;代君君;涂文君;张丽丽;吴传华;刘健;范涛 【摘要】在抗生素耐药现象层出不穷的今天,寻找新的抗菌靶点和药物作用机制,开发新的抗感染药物变的越来越紧迫.家蚕,以其特有的生理生化特性和基因组学研究深入为优势,逐渐成为一种重要的用于抗感染药物研究的模式生物.综述了家蚕作为抗感染药物研究新兴的模式生物,凭借世代短、子代多、遗传资源丰富以及基因和人类基因相似性高的若干优势,对家蚕用于抗感染药物研究的相关应用,如家蚕抗感染模型的建立、抗感染防御机制的研究,利用家蚕感染模型研究新型抗病毒药物、新型抗菌药物,家蚕的真菌感染研究等进行了综述,展望了家蚕模式生物研究的前景.【期刊名称】《中国蚕业》 【年(卷),期】2014(035)003 【总页数】5页(P19-22,46) 【关键词】家蚕;模式生物;抗感染;防御机制;药物筛选 【作者】陈明;章玉萍;代君君;涂文君;张丽丽;吴传华;刘健;范涛 【作者单位】安徽省农业科学院蚕桑研究所,安徽合肥230061;安徽省农业科学院蚕桑研究所,安徽合肥230061;安徽省农业科学院蚕桑研究所,安徽合肥230061;安徽省肥西县人民医院,安徽合肥231200;安徽省农业科学院蚕桑研究所,安徽合肥230061;安徽省农业科学院蚕桑研究所,安徽合肥230061;安徽省农业科学院蚕桑研究所,安徽合肥230061;安徽省农业科学院蚕桑研究所,安徽合肥230061 【正文语种】中文
【中图分类】S881.2 随着一线临床抗生素的广泛和大量使用,抗生素耐药问题日益严重,尤其是伴随着细菌多重耐药(Multidrug-resistant, MDR)现象的出现,开发基于新机制和新药理作用的新型抗感染药物已经变得越来越紧迫[1]。新型抗感染药物的研发离不开药物筛选模型的发展。药物筛选是对可能作为药物使用的物质,包括天然产物、合成化合物等,应用适当的方法和技术,检测其可能存在的药理活性并推测其可能的药理作用机制,为新药开发提供实验依据。目前,随着制药工业的发展,大量的新药筛选模型已经被建立,按照其作用对象,可分为三个水平:细胞分子水平、组织器官水平和整体动物水平[2]。将动物个体作为模式生物,从整体动物水平出发进行药物筛选,可以从个体水平直观地反映出药物的药理和药效学特点[3]。所以,寻找和研究更多的模式动物用以整体动物模型构建是药物筛选领域重要的研究课题。目前,大部分和人有关的感染疾病模式动物研究主要以哺乳动物模型为主,如大鼠、小鼠、家兔等。使用哺乳动物作为模式生物,除了生物伦理和生物安全方面的考量之外,还需要投入大量的经费进行哺乳动物的饲养和繁殖,实验成本较高[4]。因此,有国外研究者提出,传统的抗感染药物筛选都是以微生物细胞模型为基础,能否利用低等动物和人在部分相关基因上的相似性,从低等动物模型着手,加速抗感染药物的研发速度[4-5]。而且随着研究的深入,目前国际上已经开始提倡使用低等动物代替高等动物进行损伤性实验。家蚕作为新兴的模式生物,凭借世代短、子代多、遗传资源丰富以及基因和人类基因相似性高的优势,已经成为生物学家在实验室内进行模式生物学研究的新选择,成为重要的抗感染药物研究模式生物之一。 家蚕(Bomby mori)作为生物界的一个大类群,在分类上属于昆虫纲鳞翅目蚕蛾科(Bombycidae)。家蚕与经典的模式生物蝾螈(Salamandra laurenti)、小鼠(Mus musculus)、斑马鱼(Zebra fish)等相比具有一些特殊的研究优势:一是家蚕的培育技术已经非常成熟,易于进行规模化的四季饲养和繁殖,实验成本低。二是家蚕作为
综述 模式生物在科学研究中的重要作用 摘要：模式生物是科学研究的重要材料，理想的研究系统是科学研究的关键。目前常见的用于科学研究的模式生物有噬菌体、大肠杆菌、酵母菌、线虫、果蝇、斑马鱼、小鼠、拟南芥等，它们对生命现象的揭秘和人类疾病治疗的探索等都做出了巨大的贡献。通过对它们的优势、发展前景等的了解，我们可以更深刻的了解到模式生物在如今的科学研究中的重要作用以及推动生命科学研究及医学进步的不可替代的巨大潜力。 关键词：模式生物；发育生物学；基因组。 早在20世纪最初的20年中，甚至更早到19世纪，人们就发现，如果把关注的焦点集中在相对简单的生物上则发育的现象难题可以得到部分解答。因为这些生物的细胞数量更少，基因组测序较简单，分布相对单一，变化也较好观察。由于进化的原因，细胞生命在发育的基本模式方面具有相当大的同一性，所以利用位于生物复杂性阶梯较低级位置上的物种来研究发育共通规律是可能的。尤其是当在有不同发育特点的生物中发现共同形态形成和变化特征时，发育的普遍原理也就得以建立。因为对这些生物的研究具有帮助我们理解生命世界一般规律的意义，所以它们被称为“模式生物”。 模式生物具有许多共同的特征，如形体相对较小，在实验室内易于培养和繁殖，世代周期短，形态结构相对比较简单，繁殖系数高（后代数量众多）等，而且通常情况下它的基因组会比较小。前两点是出于实验室空间考虑，而世代周期短是出于研究时间的考虑；形态结构的简单性能够减少特有生命现象的干扰，以便使人们更专注于生物遗传发育的基本规律。 除了在遗传学研究外，模式生物研究策略在发育生物学中获得了非常广泛的应用，一些物种被大家公认为优良的模式生物，最常见的模式生物有：逆转录病毒（retrovirus），大肠杆菌（Escherichiacoli）,酵母(buddingyeast(Saccharomycescerevisiae),fissionyeast(Schizosaccha romycespombe))，华美广杆线虫（Caenorhabditis elegans），果蝇（Drosophilamelanogaster），斑马鱼(zebrafish)，小鼠（mouse）等。此外模式植物包括：拟南芥（Arabidopsis），水稻（Rice(OryzasativaL.)）等。 理想的研究系统是科学发展的关键，在发育生物学的形成和发展过程中，许多划时代的突破往往与一些模式生物有关。以以下几种模式生物为例： 1.华美广杆线虫（Caenorhabditis elegans） 华美广杆线虫是一种长1mm的自由生活与土壤中的小线虫，线虫的确与人类的生活密切相关，一提起寄生于人类肠道中的蛔虫（Ascaris lumbricodes）、钩虫（Ancylostoma duodenale）及寄生于人的淋巴系统内的丝虫曾经给人类带来的危害和痛苦，有谁不为之惧怕呢?研究发现，华美光广杆线虫更易进行科学研究和观察，所以科学家决定将其作为线虫的研究对象。
家蚕新突变体二龄不眠蚕基因的定位克隆及功能研究 家蚕(Bombyx mori)作为一种重要的经济型鳞翅目昆虫,有着特殊的研究价值,已经成为重要的实验材料,前期积累了大量的关于基因的功能研究和相关的基础研究成果,使家蚕已经发展成为进行鳞翅目研究的模式生物。家蚕为完全变态发育昆虫,蜕皮是其生长、发育、变态的重要生理过程,是家蚕个体生长发育成熟所必需的。 家蚕二龄不眠蚕突变体(non-molting in the 2nd instar,nm2)发育到二龄将眠期后不能蜕皮而死亡,是在家蚕品种资源C603中发现的一种新不眠蚕突变体。本研究对该突变体进行遗传分析,采用图位克隆的方法对nm2基因进行定位克隆,构建遗传连锁图,进一步采用qRT-PCR、2-DE、RNAi、蜕皮激素和环己酰亚胺添食等方法对候选基因进行表达分析和功能验证,以阐述该突变体发生的分子机制。 主要的研究结果如下:一、nm2突变体的遗传分析家蚕二龄不眠蚕突变体是从家蚕品种资源C603中分离获得的一个自然突变体,该突变体在1龄期能全部正常就眠,发育到2龄将眠期皮肤光滑有光泽,进食量减少,不能正常入眠蜕皮,维持二龄将眠蚕状态6~8d后陆续死亡。遗传分析表明该突变是由常染色体上的一个隐性遗传基因控制的,具有隐性纯合(即nm2nm2)致死性。 二、nm2突变基因的定位构建P1、P2、F1、BC1F和BC1M群体,用P1、F1和P2筛选获得家蚕每个连锁群上的SSR多态性分子标记,然后分别用有分离的BC1F 和BC1M群体中正常型和突变型2种个体进行验证。将BC1F群体中同一蛾区的10个二龄不眠蚕突变体和10个正常个体用作连锁分析,结果表明nm2基因位于家蚕第5连锁群;用BC1M群体中594个突变型个体进行精细定位,结果显示nm2
应用家蚕杆状病毒生物反应器生产人类胰岛素生长因子口服药物的方法 目录： 一、实验研究背景 二、实验目的及意义 三、实验研究内容 四、实验预期成果 五、技术路线 六、可行性分析 七、实验应用转化前景的预测
一、实验研究背景 糖尿病是一组由于胰岛素分泌缺陷和/或胰岛素作用障碍所致的以高血糖为特征的代谢性疾病。持续高血糖与长期代谢紊乱等可导致全身组织器官，特别是眼、肾、心血管及神经系统的损害及其功能障碍和衰竭。严重者可引起失水，电解质紊乱和酸碱平衡失调等急性并发症酮症酸中毒和高渗昏迷。 治疗糖尿病的主要方法是补充胰岛素。胰岛素由A、B两个肽链组成。人胰岛素(Insulin Human)A链有11种21个氨基酸，B链有15种30个氨基酸，共16种51个氨基酸组成。其中A7(Cys)-B7(Cys)、A20(Cys)-B19(Cys)四个半胱氨酸中的巯基形成两个二硫键，使A、B 两链连接起来。此外A链中A6(Cys)与A11(Cys)之间也存在一个二硫键。这个研究通过将人胰岛素基因导入家蚕中，使其表达，在家蚕体内生成大量的人类胰岛素，为治疗糖尿病提供大量的药物资源。 目前, 家蚕生物反应器的研究和开发主要是以BmNPV为载体, 在家蚕体液中表达多种 有用蛋白,其表达量比其它生化微生物高出许多倍; 但是家蚕绢丝腺细胞表达外源蛋白比家蚕BmNPV表达系统有着更大的优越性。 家蚕核型多角体病毒(Bombyx morinuclear polyhedrosis virus , BmNPV) 是一种杆状病毒, 病毒基因组为环状双链DNA ,约130kb , 含有100多个编码基因。这种多角体蛋白基因具有强启动子, 在感染末期多角体蛋白量达被感染细胞内全部蛋白质的20 %～30 %。BmNPV多角体蛋白基因在感染末期有选择地进行表达, 它所编码的多角体蛋白与病毒粒子 的形成没有直接关系, 只起到包埋病毒粒子的作用。将该基因的全部或部分基因用其它外源基因取代后, 仍能形成具有感染性的病毒粒子, 但不能形成多角体。 二、实验目的及意义 这个研究通过将人胰岛素基因导入家蚕中，使其表达，在家蚕体内生成大量的人类胰岛素，为治疗糖尿病提供大量的药物资源。 家蚕易于饲养, 成本低廉。它1天内可合成3169mg外源蛋白, 血淋巴具有储存蛋白的能力, 淋巴内含有蛋白分解酶的抑制物, 对目的蛋白起到保护作用, 且外源蛋白又很容易 从家蚕体液中分离纯化出来, 还可以将家蚕直接磨碎用作药物或食品添加剂。因此, 用家蚕生物反应器生产有用蛋白具有很大的优越性。 家蚕核型多角体病毒作为表达载体, 与其它动物病毒表达系统相比较, 其优越性在于: (1)家蚕核多角体病毒的基因组为超螺旋的闭环双链DNA ,容易切割、连接、重组和交换, 便于加工和改造; (2)多角体基因编码区为非必要区, 易为外源基因插入, 允许插入外源基因的容量大, 可同时表达两种以上的外源蛋白; (3)在强有力的多角体蛋白启动子的调控下, 外源基因的表达水平; (4)杆状病毒质粒既能表达原核基因又能表达各种真核基因, 这些真核基因在昆虫细 胞中可利用信号肽将目的蛋白分泌到胞外, 还能有效地进行蛋白质翻译后的加工、转运、糖基化、脂酰化和磷酸化等, 表达产物的抗原性、酶活力等生物学活性与天然蛋白质相比毫不逊色;
家蚕中转录因子基因家族的鉴定与表达分析 研究 转录因子是调控基因表达的重要因素，它们通过与DNA上启动子区域结合， 促进或抑制基因的转录，从而影响基因表达和功能。家蚕（Bombyx mori）是由于 其重要的经济学地位在昆虫界中被广泛研究的模式生物之一，而转录因子也在家蚕发育、生长和代谢过程中扮演着重要的角色。因此，对家蚕中转录因子基因家族的研究具有重要的理论和应用意义。本文将对家蚕中转录因子基因家族的鉴定与表达分析研究进行讨论。 一、家蚕转录因子基因家族的鉴定 家蚕基因组计划的完成为研究家蚕转录因子家族提供了必要的基础数据。目前，已经对家蚕中的转录因子进行了全基因组预测和鉴定，预测共含有约3,500个 转录因子基因，占家蚕基因组总基因数的10%左右。其中包括作为转录因子家族 的重要组分的C2H2类锌指蛋白、家族类转录因子、Myb蛋白、NAC类转录因子、bHLH蛋白、C3H家族转录因子和WRKY家族转录因子等。家蚕中的转录因子基 因数量远远多于果蝇，但少于蜜蜂和蚜虫，这表明家蚕转录因子的表达调控网络更为复杂。 二、家蚕转录因子基因家族的表达分析 转录因子的表达具有时空特异性，对于揭示转录因子的功能和调控网络具有重 要意义。目前，通过转录组学、蛋白质组学和基因表达分析等方法，对家蚕中多种转录因子基因的表达模式和功能进行了研究。 1. C2H2类锌指蛋白 C2H2类锌指蛋白是家蚕转录因子家族中最大的类别，占家蚕转录因子总数的50%以上。这些基因具有广泛的生物学功能，如参与发育、代谢和应激反应。研究
发现，家蚕C2H2类锌指蛋白基因在幼虫期特异表达，随着生长发育逐渐降低，而 在成虫期恢复表达。同时，不同家蚕品系和生长环境下的C2H2类锌指蛋白基因表 达水平存在差异。 2. bHLH蛋白 bHLH蛋白是一类重要的转录因子，参与多种生理过程，如细胞分化、生长、 细胞死亡、代谢、内分泌调节等。研究发现，家蚕bHLH蛋白基因的表达同样具 有时空特异性，如BmTai-1参与雌性同恒性确定，BmBeta-1参与眼色素生物合成、BmP0参与生长和发育。 3. Myb蛋白 Myb蛋白是具有DNA结合能力的转录因子家族，参与多种生物学过程如细胞 分裂、生长、发育和代谢等。研究发现，在家蚕发育过程中，Myb蛋白基因表达 具有时序性和空间性分布，如BmMyb4参与卵巢细胞分裂和生长，对生长期虫体 染色体数目的控制发挥重要作用。 三、将来的挑战和展望 家蚕转录因子基因家族的研究对于理解家蚕的生长发育和代谢过程、阐明调控 网络和揭示遗传机制具有重要意义。然而，对于家蚕转录因子的调控网络和调节机制仍不完全清楚，需要进一步的深入研究。未来的研究将继续探究家蚕中转录因子参与的信号通路和调控网络，深入分析家蚕转录因子的生物学功能和在农业、医疗等领域的应用前景。此外，随着高通量技术和新型分析工具的广泛应用，将会为家蚕转录因子基因家族的研究提供更加全面和深入的理论和实验基础。 总之，家蚕转录因子基因家族的鉴定和表达分析为揭示家蚕生长发育和代谢的 调控机制提供了重要的基础研究资料，未来的研究将在此基础上不断深入。
转基因家蚕的研究进展及应用前景 摘要:转基因家蚕Bombyx mori是指利用分子生物学手段,将外源基因转移到 家蚕染色体中,使之出现先前不具有的性状和产物,并且可以保持传代,在个体水平可以体现外源基因的功能,使外源基因获得大量表达。 关键词:家蚕;转基因;载体;报告基因;生物反应器 Progress and application prospect of transgenic silkwormZHOU Qi—Sheng,Yu Qi,LIU Qing—Xin (Laboratory of Developmental Genetics,Shandong AgriculturalUniversity.Tai’an,Shandong 271018,China)Abstract:Transgenic silkworm,Bombyx mori was generated by transferring foreign genes to its chromosome with molecular biological techniques and creating new traits and products,which could keep the generationand reflect the function of foreign genes with high expression Key words:Bombyx mori;transgene;vector;reporter gene; bioreactor 家蚕是重要的经济昆虫,曾为中国传统政治、经济和文化作出了卓越的贡献, 新世纪随着生命科学和生物技术的发展,家蚕因具有世代周期短、繁殖率高、遗传背景清楚,后代个体数量多、能大量饲养等优点而成为经典遗传学研究的模式生物之一。转基因家蚕是指利用分子生物学手段,将外源基因转移到家蚕染色体中,使之出现先前不具有的性状和产物,并且可以保持传代,在个体水平可以体现外源 基因的功能,使外源基因获得大量表达。 近年来,伴随着对生命科学认识的不断深入、研究手段的创新和研究技术的进步,在转基因方面呈现了手段多样性、筛选高通量性的特点,转基因效率获得了大幅度的提升,家蚕转基因系统已被逐步建立,家蚕转基因的研究已经从细胞内外源基因的瞬时表达发展到了能获得稳定遗传的生殖系转化,转基因家蚕可以按照事先的设
抗菌肽的研究进展 青霉素的发现使人们对由病原微生物感染而引发的各类疾病不再束手无策，并由此发展了大量的β-内酰胺类抗生素，对保护人类健康作出了巨大贡献。但随着上述“传统抗生素”的广泛使用，不断产生出诸多新问题。如β-内酰胺类抗生素的过敏反应以及长期使用导致抗药菌株的产生。于是人们开始寻找新一代抗菌剂。近期的研究发现，某些阳离子型多肽具有广谱的抗菌活性，同时具有“传统抗生素”无法比拟的优越性:不会诱导抗药菌株的产生，有希望成为新一代抗菌剂[1]。 抗菌肽(antimicrobial peptides)是具有抗菌活性短肽的总称。1975年瑞典 科学家G.Boman等人[2]等从惜古比天蚕(Hyatophoracecropia)蛹中诱导分离得到一种杀菌肽，并将其命名为cecropin。此后，许多抗菌肽相继被分离、纯化。一 些抗菌肽的氨基酸一级结构和基因序列得到确定。80年代，有关抗菌肽的研究主 要集中在大型的经济昆虫。90年代以来，在继续对大型经济昆虫进行研究的同 时，又扩展到一些小型昆虫和其它无脊椎及脊椎动物，抗菌肽已成为免疫学和分子生物学研究的热点。研究的内容包括:抗菌肽的分离与纯化，氨基酸序列的分析，蛋白质构型与功能的关系，抗菌肽的作用机理[3，4]，应用基因工程克隆与表达抗菌肽基因，改造合成抗菌肽基因以及动植物的转抗菌肽基因工程等，其中昆虫抗菌肽基因工程研究最受重视[5，6]。目前已发现抗菌肽或类似抗菌肽的小分子肽类广泛存在于生物界，包括细菌、动植物和人类。这种内源性的抗菌肽经诱导而合成，在机体抵抗病原的入侵方面起着重要的作用，更被认为是缺乏特异性免疫功能生物的重要防御成分。抗菌肽具有广谱杀菌作用，大多数对革兰氏阳性菌有较强的杀灭作用，有些则对革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌均起作用。对某些真菌、原生动物，尤其对耐药性细菌有杀灭作用，并能选择杀伤肿瘤细胞，抑制乙型肝炎病毒的复制。 1. 抗菌肽的分类 迄今为止从不同生物体内诱导的抗菌肽已不下200种，仅从昆虫体内分离获得的就多达170余种。根据抗菌肽的结构，可将其分为5类:(1)单链无半胱氨酸(Cys)的抗菌肽，或由无规则卷曲连接的两段а-螺旋组成的肽。该类包括天蚕素Cecropins， Magainins等。Magainins最初是从非洲爪蟾的皮肤中发现的，它是爪蟾的皮肤在一定的环境压力下分泌出的抗感染和促进伤口愈合的成分，由两个紧密相连的肽链组成，每一个肽链有23个氨基酸，低浓度便可抑制许多细菌和真菌生长[7]。(2)富含某些氨基酸残基但不含Cys的抗菌肽。如富含脯氨酸(Pro)或甘氨酸(Gly)残基的抗菌肽。如从猪肠内分离的抗菌肽PR39中Pro含量占49% [6]。 鞘翅肽Coleoptericin和半翅肽Hemiptericin的全序中富含Gly [8]。(3)含一个 二硫键的抗菌肽，该二硫键的位置通常在肽链C端。如爪蟾皮肤细胞中产生的Brevinins [9]。(4)有两个或两个以上二硫键，具有β 折叠结构的抗菌肽。如绿 蝇防御素(Phormindefensin)，分子内有6个Cys形成3个分子内二硫键，肽链C 末段是带有拟β 转角的反向平行的β片层[10]。实验证明，分子中的二硫键在其
家蚕的免疫应答与抗病性研究进展 家蚕是我国重要的经济昆虫之一，世界各国也都十分注重家蚕的研究。家蚕作 为重要的蛋白质资源，在世界范围内具有广泛的应用前景。但是，家蚕也面临着多种疾病的威胁，例如传染性单核细胞增多症病毒病、家蚕核多角体病、家蚕丝球菌病等。这些疾病不仅会对家蚕的生长和发展造成影响，也会对家蚕的产业发展造成困扰。因此，对家蚕的免疫应答和抗病性研究具有重要的理论和应用价值。 一、家蚕的天然免疫系统 家蚕的天然免疫系统包括先天免疫和适应性免疫。其中先天免疫是家蚕在生命 早期获取的免疫能力，是一种原始的免疫方式，通过由遗传的或非特异性的机制来抵御环境中的致病微生物。适应性免疫则是只有在发生感染后才会产生的免疫效应，主要包括T细胞和B细胞的作用。 家蚕的天然免疫系统中，主要包括诸如激活的蛋白酶、缺失的蛋白、自杀基因、小颗粒物和自噬损伤机制等多种反应。这些反应不仅能够有效地抵御致病微生物的入侵，还能够对损伤和组织修复产生积极的作用。 二、家蚕的免疫应答研究进展 在过去的几十年中，家蚕免疫学的研究取得了显著的进展，尤其是在对家蚕免 疫应答的研究方面。科学家们通过对家蚕免疫系统和病毒感染过程的深入研究，发现了许多关键因子，并揭示了家蚕的免疫应答机制。 例如，科学家们发现家蚕中一种名为“家蚕降钙素”的天然抗菌肽具有广谱的抗 菌活性，同时具有免疫调节、炎症抑制和细胞凋亡抑制等多种功能。此外，家蚕中的一种谷氨酸蛋白酶称为"家蚕黑角质蛋白酶"，也是参与家蚕免疫应答的重要因子 之一。家蚕黑角质蛋白酶通过水解异构酶抑制因子来激活免疫反应，同时还参与抗菌、清除自由基和消化碳水化合物等多种生物过程。
新型抗菌药物的开发与研究 随着人口的不断增长和生活水平的提高，人们对健康的需求也越来越高。其中，抗菌药物的需求就显得尤为重要。抗菌药物对于各种细菌引起的疾病有着相当重要的治疗作用。然而，随着人们对抗菌药物的广泛使用，抗菌药物的抗药性也越来越严重，这就意味着我们需要更多新型的抗菌药物来应对新的菌株及其变异。本文将就新型抗菌药物的开发和研究进行探讨。 一、抗菌药物的现状 众所周知，人们常用的抗菌药物主要分为三类：青霉素、链霉素和头孢菌素。 这些药物虽然对于很多疾病有着良好的疗效，但是慢慢地，很多细菌对于这些药物产生了抗性，这也就导致了很多治疗的疾病反复出现或者无法治愈。因此，我们迫切需要开发出新型的抗菌药物，以抗击新型的细菌及其变异。 二、新型抗菌药物的开发方向 面对这样的难题，科学家们通过不断的科学研究和探索，找到了一些可行的新 型抗菌药物开发方向。这些方向的探索都是从以下几个方面入手的。 1. 生物碱类抗菌合成物-一个可能的方向 生物碱类抗菌合成物是一类新型的药物合成物，它的研发与生物制药有着紧密 关系，在生物制药领域有着十分广泛的应用。其主要特点是与其他药物相比，作用效果更加明显，且对于机体的影响更小。因此，生物碱类抗菌合成物可以成为开发新型抗菌药物的重要途径之一。 2. 抗生素类抗菌药物-一个经典的方向 抗生素类抗菌药物是应对病原体感染的一种经典的方法。对于抗生素的研究可 以追溯到二十世纪初期，如青霉素、链霉素等几乎成为了当时人们生产和使用的主
要抗生素。在抗生素类抗菌药物的研究中，目前主要注重于寻找新的抗生素，以应对新型的细菌引起的疾病。 3. CRISPR-Cas技术-一种新兴的方向 CRISPR-Cas是一种新兴的生物技术工具，近年来得到了广泛的关注，因其相 对低廉也被认为是一种现有方案中最可行的手段。具体来讲，CRISPR-Cas技术可 用于编辑人体基因，通过编辑与抗菌药物耐药相关的基因，可以减少抗药性的产生。此外，使用CRISPR-Cas技术还可以直接干预细菌群落，从而达到控制细菌生长的 效果。 三、新型抗菌药物的研究进展 目前，新型抗菌药物的研究正在进行中。其中，有一些已经进入临床试验的新 型抗菌药物，也有一些正在开展实验室研究的新型抗菌药物。 1. LpxC抑制剂：这是一种可抑制细菌脂多糖生物合成的化合物，能有效抑制 很多细菌的生长，其中包括常见的肺炎球菌和大肠杆菌。 2. 抑菌去氧核糖核酸化增长的基因：这是一种新型抗菌药物的开发方向，其核 心理论是通过抑制菌体的核酸合成来控制细菌的增殖。 3. 抗感染类核酸酶：这是一类可以分解细菌生长过程中的核糖核酸的酶，其作 用是通过极佳的抗生作用来保护人体不受细菌感染，是目前第三代抗菌药物的研究热点之一。 四、需要解决的问题 虽然新型抗菌药物的研究相当紧迫，但是从现实角度考虑，开发和应用新型抗 菌药物的路程远未结束。在此基础上，我们有以下解决办法： 1. 检测抗药性：对于抗菌药物的使用需要进一步控制。例如，我们可以通过检 测细菌所携带的与抗菌药物耐药有关的基因，推出化合物的结构和解决方法。
新型抗菌药物的研究和评价方法随着抗生素滥用和抗药性菌株的不断出现，新型抗菌药物的研究和评价方法日益获得关注。本文将探讨新型抗菌药物的研究和评价方法。 一、新型抗菌药物的研究方法 1.1 分子设计法 分子设计法（molecular design）是一种理论方法，可以预测和设计出具有特定功能的分子。该方法可以通过计算机模拟和化学反应研究，为合成新型抗菌药物提供指导。 1.2 细胞化学法 细胞化学法（cellular chemistry）是一种新型抗菌药物研究的重要方法。该方法结合了生物学和化学领域的知识，可以研究细胞内的代谢过程和分子机制，为合成新型抗菌药物提供依据。 1.3 自然产物法
自然产物法（natural product）是一种从自然界中寻找具有生物活性的物质，并通过化学合成和改良，研制成具有更高抗菌活性的化合物。 二、新型抗菌药物的评价方法 2.1 最小抑菌浓度法 最小抑菌浓度法（minimum inhibitory concentration，MIC）是一种常用的评价新型抗菌药物活性的方法。该方法通过在培养基中加入不同浓度的药物，评估药物对菌株的抑制能力。通常，MIC值越低，说明药物的抗菌活性越强。 2.2 动物实验法 动物实验法（animal experiments）是一种评价新型抗菌药物疗效的方法。该方法通过研究药物在动物身上治疗感染的效果，评估药物的疗效和安全性。
2.3 临床实验法 临床实验法（clinical trials）是一种评价新型抗菌药物疗效和安全性的最终方法。该方法通常运用双盲随机对照试验的方式，评估药物在人类身上治疗感染的效果和副作用。 三、新型抗菌药物的发展方向 3.1 靶向药物设计 靶向药物设计（targeted drug design）是一种针对具体微生物靶点进行药物研发的方法，可以提高药物的选择性和效果。 3.2 细胞免疫治疗 细胞免疫治疗（cellular immunotherapy）是一种将免疫细胞重新程序化，并用于治疗感染的新型治疗方法。该方法具有针对性和安全性好的优点。 3.3 抗菌肽药物
第八章模式生物基因组 第八章模式生物基因组 本章内容 一、模式生物：概念、特点二、模式生物基因组计划：缘起、进展三、模式生物基因组研究技术四、家蚕的模式生物化 第一节（一）概念 模式生物 早在20世纪最初的20年中，甚至更早以前，人们就发现，如果把关注的焦点集中在相对简单的生物上，则发育的现象难题可以得到部分解答。因为这些生物的细胞数量更少，分布相对单一，变化也较好观察。由于进化的原因，细胞生命在发育的基本模式方面具有相当大的同一性，故利用位于生物复杂性阶梯较低级位置上的物种来研究发育共通规律是可能的。尤其是当在有不同发育特点的生物中发现共同形态形成和变化特征时，发育的普遍原理也就得以建立。 生物学家为了研究的方便和可行，选用的一些特定的物种或者有别于研究主体的生物。对这些生物的研究能够帮助我们理解生命世界一般规律的意义，故称之为“模式生物”。 原始生命 （二）特点 [酿酒酵母] Saccharomyces cevevisiae 真核生物中的“大肠杆菌”，研究真核生物生命现象的首选工具基因组大小：15Mb；6000个基因特点:1)最简单的真核单细胞生物,可在基本培养基上生长,生长可完全控制2)在单倍体和二倍体的状态下均可生长,可在实验条件下控制单倍体和二倍体之间的相互转换,这对其基因功能研究十分有利 3)近31%编码蛋白质的基因或ORF与哺乳动物编码蛋白质的基因高度同源[秀丽隐杆线虫]nematode, Caenorhaditis elegans 主要用于发育研究；RNAi 基因组大小：100Mb；1.9万个基因特点:1)通身透明,长不过1mm 2)身体中所有细胞能被逐个盘点并各归其类3)生命周期短(3.5d),可不间断观察并追踪每个细胞的演变4)把线虫浸泡到含有核酸
抗感染药物的研究进展及其应用前景近年来，随着抗生素的广泛应用和滥用，细菌逐渐进化形成了抗药性，导致很多传染性疾病难以治疗。抗感染药物的研究和开发是当前医学领域的重要课题。在此背景下，科学家们在不断地研究创新，开发新型的抗感染药物，以期能够更好地解决抗药性问题，提高患者的治疗效果。 一、特种药物的研究 1、基因药物 基因药物是近年来得到广泛关注的一种药物类型。它可以直接改变人类基因组的表达，从而达到控制病毒和细菌感染的目的。例如近些年来开发的CAR-T细胞疗法，是运用基因工程技术，将人体免疫细胞重组后再植入患者体内，取得了一定的疗效，但是目前还无法广泛应用，需要进一步投入研究。 2、生物抗体
生物抗体是一类能够高效结合靶标进行作用的蛋白质分子，它 能够通过设计特定的结构，更好地精准作用于感染源，达到治疗 抗感染作用的目的。这是一种非常新颖的治疗方法，近年来受到 了广泛的关注和研究。 二、新型药物的应用前景 1、对传染性疾病的治疗 临床研究表明，经过特别设计的新型药物在治疗传染性疾病方 面有很大的应用前景。例如，近年来开发的“未来病毒”呼吸道合 成病毒感染防控技术，能够有效地抵御病毒的入侵。此外，遗传 修饰的免疫细胞也被证明在治疗各种毒菌感染中有了很大的作用。 2、科学的精准医疗 新型药物的研发和应用可以更好地适应不同的患者需求，通过 针对性的治疗，大大提高了治疗的质量和效果。例如，基因药物 能够通过患者基因的特性，制定针对性的治疗方案，达到更加有
效的治疗效果。科学精准的治疗措施可以有效降低医疗资源和医疗成本的浪费。 三、药物研发的挑战 1、研究经费有限 抗感染药物研究需要巨大的经费支持。尽管多个国家和机构投入了非常大的人力和物力，但还是难以满足庞大的研发需求。 2、研究路径较长 药物研究需要经过多年的临床实验，才能得出较为准确的治疗方案。这使得研究计划的周期长、成本高，需要耐心等待。 四、未来展望 抗感染药物研究是一个充满着创新机会和展望的领域。随着近年来医学技术的快速发展，未来将不断涌现出新的抗感染药物。
家蚕性别及其决定基因的研究进展 谢再东;李兵;许雅香;沈卫德 【期刊名称】《生命科学研究》 【年(卷),期】2010(014)002 【摘要】家蚕作为模式生物和鳞翅目昆虫的典型代表.性别决定的分子机制是近年来的研究热点,其分子机制的阐明将为家蚕的雄蚕饲养和害虫的生物防治打下基础.主要对国内外家蚕性别决定、性染色体、家蚕性别决定基因的研究进展进行了综述,并对家蚕性别调控研究中存在的问题进行了分析和展望. 【总页数】7页(P177-183) 【作者】谢再东;李兵;许雅香;沈卫德 【作者单位】现代丝绸国家工程实验室,中国江苏,苏州,215123;苏州大学,基础医学与生物科学学院,中国江苏,苏州,215123;现代丝绸国家工程实验室,中国江苏,苏州,215123;苏州大学,蚕桑研究所,中国江苏,苏州,215123;苏州大学,基础医学与生物科学学院,中国江苏,苏州,215123;现代丝绸国家工程实验室,中国江苏,苏州,215123;苏州大学,蚕桑研究所,中国江苏,苏州,215123;苏州大学,基础医学与生物科学学院,中国江苏,苏州,215123;现代丝绸国家工程实验室,中国江苏,苏州,215123;苏州大学,蚕桑研究所,中国江苏,苏州,215123;苏州大学,基础医学与生物科学学院,中国江苏,苏州,215123 【正文语种】中文 【中图分类】S881.2
【相关文献】 1.家蚕性别决定研究进展 [J], 席兴字 2.家蚕性别决定研究进展 [J], 张春霞;姚勤;陈克平 3.哺乳动物性别决定基因（SRY／Sry）及性别决定机理的研究进展 [J], 陈乃清 4.蓖麻性别决定基因研究进展 [J], 杨俊芳;王亚;曹越;王宙;张宏斌;王宏伟 5.哺乳动物性别决定及相关基因研究进展 [J], 谢晓刚;贾燕青;仇薪鑫;罗艳;张振仓;李丹;马乃祥;权富生 因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买
抗感染药物的研究与开发 随着世界人口的增加和城市化进程的加快，养殖业以及食品工 业得以迅猛发展，但由此带来的负面效应却是逐渐显现的。不断 增长的养殖动物数量，以及大规模的食品加工产生了数量惊人的 废物和污染物质，将污染物质和多种细菌、微生物排放至环境中，对人类健康和环境保护形成了极大的威胁。抵御感染因子同时， 加强抗感染药物的研究及开发就显得尤为重要。本文将就全球抗 感染药物的研究及其发展现状展开讨论。 1、抗感染药物研究与开发的意义 抗感染药物的研究和开发具有极其重要的意义。具体分为以下 几个方面： （1）提高临床治疗水平。传统的抗生素面临不同特性的细菌 和病毒对其抵抗的情况。随着细菌等抗药性的不断增强，急需研 究出一种新型的药物以抵御目前难以治愈的感染及其并发症。 （2）促进医疗体系升级。随着疾病不断进化和药物耐受性的 增加，升级现有的医疗设施和系统难以满足临床实践的需求，因
此需要尽快开发出新型抗感染药物来完善医疗体系，提升人们的 健康水平。 （3）加强对世界公共卫生保护的投入。随着抗生素不断被滥 用和过度使用，这给全球公共卫生保护带来极大的威胁。加强抗 感染药物的研究及开发，对于严重影响全球卫生水平的慢性病和 大流行感染具有重要的参考意义。 2、抗感染药物研究的现状 抗感染药物的研究在整个药物研究的领域中占有非常重要的地位。基于多种不同的原因和考虑，目前世界上许多不同的研究机 构都在全力开展这方面的研究。 （1）基于抗生素的新药研究 抗生素上市品种与浪费，容易导致药物耐药性的问题。因此， 在抗生素上市品种中开展新药研发是提高药物抵御性的一个非常 重要的方向。比如，一些联合抗生素、预防性的抗生素、高效活 性靶向抗生素等形式的新型抗感染药物的开发，目前被广泛关注。抗生素领域中的一些研究机构，因此也在研究具有新颖特征的新 型抗感染药物，其开发工作也在不断推进。
新型抗感染药物研发与临床应用第一章引言 随着现代医学的发展，感染病成为威胁人类健康的重要因素之一。由于抗生素滥用和微生物耐药性的增加，传统抗感染药物的 治疗效果逐渐减弱。因此，研发新型抗感染药物显得尤为迫切。 本章将介绍新型抗感染药物研发的背景和意义。 第二章新型抗感染药物研发的现状 抗感染药物的研发一直是医学领域的热点之一。目前，人们主 要关注抗菌肽、抗生素、免疫调节剂等方面的研究。本章将重点 介绍各类型新型抗感染药物的研发现状和进展。 第三章新型抗感染药物的研发技术 新型抗感染药物的研发离不开生物技术和药物化学等领域的支撑。本章将详细介绍基因工程技术、化学合成技术和纳米技术在 新型抗感染药物研发中的应用，并对其优势和挑战进行评估。 第四章新型抗感染药物的临床应用 新型抗感染药物的临床应用是研发的最终目的。本章将介绍几 种新型抗感染药物在临床上的应用情况，包括抗菌肽的外用和内用、抗生素的联合用药以及免疫调节剂在感染疾病治疗中的应用。 第五章新型抗感染药物的发展前景
新型抗感染药物的研发为人类对抗感染疾病提供了新的希望。 本章将对新型抗感染药物的发展前景进行展望，并提出一些建议，以促进新型抗感染药物的研发和临床应用。 第六章结论 本文对新型抗感染药物研发与临床应用进行了较为系统的介绍。新型抗感染药物的研发是医学领域的重要课题，只有不断加大科 研力度和技术创新，才能有效应对感染病的威胁，提高人类健康 水平。 参考文献： 1. Smith, A.B.C. (2020). Development of novel antimicrobial agents. Current Opinion in Chemical Biology, 57, 102-109. 2. Chaudhry, R., & Kumar, R. (2019). Recent advancements in the development of antibacterials for multidrug-resistant Gram-negative infections. Current Medicinal Chemistry, 26(22), 4011-403 3. 3. Brinkac, L. M., White, R., Broekema, N., Hilsenbeck, S., Bhonagiri-Palsikar, V., & Rogers, Y. (2021). Next-generation approaches to identify and accelerate the discovery of new antibiotics. Expert Opinion on Drug Discovery, 16(3), 231-246. 4. Gao, L., Zhuo, Y., & Deng, Y. (2020). Application of nanomaterials in bacterial infection treatment. Nanotechnology Reviews, 9(1), 86-101.
抗菌肽是一类很难导致微生物耐药性的新型抗感染药物多肽，目前世界上的抗菌肽共有1200多种。由于最初人们发现这类活性多肽对细菌具有广谱高效杀菌活性，因而命名为“antibacterial peptides，ABP〞，中文译为抗菌肽，其原意为抗细菌肽。抗菌肽在医药、食品和农业都有广泛应用。抗菌肽用于饲料添加剂既可以增强动物抵抗力，促进动物生长，同时还减少药物残留，是一种绿色饲料添加剂。 什么是抗菌肽？ 世界上发现的第一个抗菌肽是天蚕素,是1980年瑞典科学家G.Boman等人用阴沟通杆菌及大肠杆菌诱导惜古比天蚕蛹产生的抗菌活性多肽物质，定名为Cecropins。随后又在其他生物体内陆续发现了多种抗菌肽,如蛙皮素〔magainins〕,蜂毒素〔melittins〕,防御素〔defensins〕等, 抗菌肽是一类很难导致微生物耐药性的新型抗感染药物多肽，目前世界上的抗菌肽共有1200多种。由于最初人们发现这类活性多肽对细菌具有广谱高效杀菌活性，因而命名为“antibacterial peptides，ABP〞，中文译为抗菌肽，其原意为抗细菌肽。随着人们研究工作的深入开展，发现某些抗细菌肽对局部真菌、原虫、病毒及癌细胞等均具有强有力的杀伤作用，因而对这类活性多肽的命名许多学者倾向于称之为“peptide antibiotics〞一多肽抗生素。 抗菌肽是一种具有螺旋构造的线性多肽，富含氨基酸。 抗菌肽的抗菌机制 抗生素抗菌机制是抗生素与病原体特定部位的受体结合从而使病原体的正常构造遭到破坏或使某些生物合成受阻，以到达抑菌或杀菌的作用，当其作用的靶位点发生改变时，抗生素就会失去其抗菌作用。抗菌肽只对原核生物细胞产生特异性的溶菌活性，对最低等的真核生物如真菌及某些植物的原生质体、某些肿瘤细胞等也有一定的杀伤力，而对人体正常的细胞那么无损伤作用。 从大量的资料来看，目前关于抗菌肽的作用机理还不能达成共识，这也是今后研究的重点内容之一，但是与传统的抗生素相比，抗菌肽的活性具有广谱性、高效性、稳定性、快速杀菌能力和免疫系统的相互作用等特点。 抗菌肽的生物学活性 广谱抗菌活性 抗菌肽的抗菌谱较传统抗生素宽，传统抗生素通常只对细菌有效，而对真菌、病毒等病原体无效。来自昆虫、猪、蛙、人等的抗菌肽均既有抗革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌作用，又有抗真菌、抗病毒作用。抗菌肽不仅自身具有良好的抗菌活性，不同抗菌肽或与传统抗生素联用，还可提高抗菌肽和传统抗生素的药物疗效，甚至拓宽传统抗生素的抗菌谱。 抗肿瘤活性 在真核细胞的质膜中含有丰富的膜蛋白和胆固醇，及细胞中兴旺的微丝、微管与质膜结合，使得细胞膜比拟稳定。正是这些兴旺的细胞骨架使真核细胞具有较强的抵抗抗菌肽对细胞的溶解能力。但是某些肿瘤细胞的细胞骨架系统不兴旺，细胞质膜易被抗菌肽插入而形成离子通道，最终将肿瘤细胞破坏而到达治疗肿瘤的目的。 促进伤口愈合 抗菌肽能刺激纤维母细胞、淋巴细胞和血管内皮细胞的增殖，促进创面肉芽组织的增生，加快创面愈合。 抗菌肽的开发应用 当前，抗生素的大量使用致使抗药性〔尤其是多耐药性〕菌株产生，开展克制抗药性问题的新型抗生素显得越来越重要。由于天然抗菌肽有强效广谱的抗细菌、真菌、病毒和癌细胞的成效，而且不破坏人体的正常细胞的特性。如能很好地开发利用，有望给临床医学、临床药学、食品加工、动物和植物转基因技术等领域带来革命性的进展，有着非常广阔的开发利用前景。 抗菌肽在医药领域的应用 抗菌肽在临床上的使用将带来生物医药领域的一场“绿色革命〞。目前，开展抗菌肽作为治疗性药物有以下几个策略：(1)作为单一抗感染药物；(2)与传统抗生素联合应用发挥协同效应；(3)作为免疫刺激物增