II型细胞因子及其受体研究进展
目前已经发现的细胞因子有200多种，随着基因测序技术的快速发展，相信会有更多的因子被发现，并且随着细胞工程技术和蛋白重组技术的发展，一定会有更多的细胞因子重组蛋白被纯化制备。细胞因子功能多样，不同因子间可以相互作用，同一因子可以有不同的功能，因此，细胞因子构成了一个复杂的网络功能图。而细胞因子想要发挥作用，必须与相应的受体结合行。细胞因子与其受体结合后，会对细胞产生作用，可以刺激细胞生长增殖分化，调控机体免疫应答，为在细胞及分子水平研究某些自身免疫性疾病、肿瘤、免疫缺陷疾病的发病机理提供数据，为临床治疗和诊断提供指导依据。
细胞因子受体一般分成四个类型：Ⅰ型细胞因子受体（Type ⅠCytokine Receptor）、Ⅱ型细胞因子受体家族（Type ⅡCytokine Receptor）、TNF超家族受体以及趋化因子受体。在本文，将主要介绍Ⅱ型细胞因子及其受体的研究进展及其应用。
Ⅱ型细胞因子受体家族（Type ⅡCytokine Receptor ），也称干扰素受体家族（Interferon receptors family）。主要包含Ⅱ型白介素（IL-10，IL-19，IL-20，IL-22等）受体，Ⅰ型干扰素（IFNA，IFNB）受体和Ⅱ型干扰素（IFNG）受体。此类受体的结构特点治是在膜外区近氨基端含有四个保守半胱氨酸残基细无Trp-Ser-X-Trp-Ser序列，一般为具有高亲和力的异二聚体或多聚体。II型细胞因子受体的细胞外结构域由串联Ig样结构域组成，细胞内结构域通常与属于Janus激酶（JAK）家族的酪氨酸激酶相关。
Ⅱ型细胞因子及其受体研究最早和最深入的应该是干扰素（IFNs）及其受体。干扰素主要有两种类型：I型和II型。I型干扰素包含IFN-α、IFN-β、IFN-v、IFN-d和IFN-t，II型干扰素仅含有IFN-γ。I型干扰素与其受体相互作用可以激活多种信号转导通路，发挥多种生物学功能，如抗病毒、抗增殖、免疫调节和发育活性等。此外，已经报道IFN-d
和-t是I型干扰素。IFN-t经鉴定在反刍动物和长颈鹿中含有172个氨基酸，但在人类中不是，当然在人类细胞中也具有活性。IFN-t由滋养细胞分泌，并在妊娠的建立中发挥关键作用。IFN-d是一种149氨基酸的糖蛋白，其仅由猪滋养层产生。IFN-d对猪细胞具有高抗病毒活性，但对人细胞没有抗性。
随着细胞工程和蛋白重组技术的发展，已经有很多纯化的重组干扰素用于临床研究。由于干扰素是具有强抗病毒活性的糖蛋白，已成为控制慢性病毒感染的有吸引力的治疗选择，被认为是抑制丙型肝炎（HCV）和乙型肝炎（HBV）感染的“护理标准”。在肿瘤治疗方面，包括黑素瘤、肾细胞癌、与AIDS相关的卡波西氏肉瘤（KS）、滤泡淋巴瘤、毛细胞白血病和慢性骨髓性白血病（CML）等疾病的治疗已经广泛应用干扰素类试剂。
与Ⅰ型干扰素不同，IFN-γ的生物学作用主要以免疫调剂为主，而非抗病毒。IFN-γ对固有免疫应答、获得性体液免疫应答和细胞免疫应答均有重要的影响，受体内最为重要的细胞因子之一，因此又被称为免疫干扰素。其主要的生物学功能包括：
⑴对固有免疫系统的调节：IFN-γ是Th1细胞对巨噬细胞、中性粒细胞、NK细胞发出动员令，是迄今各入活化状态的主要信号分子。IFN-γ是促炎细胞因子的典型代表，还能够
诱导单核巨噬细胞分泌其他细胞因子，如IL-1
、IL-6、IL-8、IL-12和IFN-α等。
⑵影响T细胞和B细胞的调节：IFN-γ促进Th1细胞分化，对Th2细胞则有负性调节作用。IFN-γ除抑制Th2细胞产生IL-4外，还抑制IL-4本身对B细胞的作用，促进IgG的产生，阻断B细胞合成抗体分子向IgE的类别转换。
⑶对抗原呈递细胞的调节：几乎所有的细胞都表达IFN-γ受体，因此IFN-γ的作用十分广泛。它不仅能使细胞的MHCⅠ类分子表达水平显著上调，还能诱导MHCⅡ阴性的上皮细胞和内皮细胞表达MHCⅡ类分子，使他们也能通过外源性途径执行抗原呈递作用。
Ⅱ型细胞因子及其受体另一重要的类别就是白介素IL-10家族，包含IL-10、IL-19、IL-20、IL-21、IL-22以及IL-28A、IL-28B和IL-29。白介素IL-10是活化晚期的Th2细胞CD8+T细胞、单核巨噬细胞及活化B细胞分泌的细胞因子，其主要功能是抑制Th1细胞合成IL-2和IFN-γ，有助于适应性免疫性应答向Th2型偏移。白介素IL-10还具有抑制NK和巨噬细胞产生细胞因子的功能。白介素IL-10能够与有丝分裂原协同作用，促进B细胞的增殖和抗体产生。白介素IL-22能够促进T细胞合成IL-4、IL-19、和IL-20，作用于角质细胞，以旁分泌或者自分泌的形式调节其对炎症刺激的应答。IL-21则作用域肝细胞，诱导急性蛋白的产生。IL-28A、IL-28B和IL-29存在于人和其他哺乳动物中，并且有一些类似于I型IFN的功能。
Ⅱ型细胞因子及其受体的发现、分离纯化以及成功的临床应用，在免疫反应及抗病毒方面的应用，还有对细胞生长调节作用，使得这些细胞因子在免疫治疗方面大放异彩。最近研究表明，Ⅱ型细胞因子及其受体可以有效的用于一些自身免疫性疾病，癌症和病毒性疾病的治疗。
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捋捋让人迷惑的细胞因子 细胞因子是一类调节蛋白或者糖蛋白，他们的分类现在还不是完全清楚。他们通过结合细胞表面的特定受体，激发细胞内信号通路起作用。 白细胞组成了免疫和炎症系统，大多数细胞因子作用于白细胞或者由白细胞表达，他们在免疫和炎症反应中起到重要的调节作用。实际上，一些免疫抑制和抗炎作用的药物就是通过调节这些细胞因子的表达起作用的。 细胞因子由特定的细胞表达并分泌到胞外，结合细胞表面的细胞因子受体后激活细胞内信号 传导通路 细胞因子分类 细胞因子最早在20世纪70年代中期被提出，它当时被认为是一种多肽因子，可以调控细胞分化和免疫系统。干扰素（IFNs）和白介素（ILs）是主要的多肽家族，在当时细胞因子主要指这两类家族。 起初细胞因子的分类主要是根据分泌该因子的细胞类型或者细胞因子初次被发现时的生物活性。然而这些分类方法现在看来都不够准确，无法满足后期的分类需求。最近，根据细胞
因子一级，二级和三级结构的分析，可以将大多数的细胞因子分为6大家族。因此，根据分类方式的不同，某些细胞因子会有多个名称。 表1：细胞因子根据结构分类结果 细胞因子家族成员 ‘β-Trefoil’ cytokines Fibroblast growth factors Interleukin-1 Chemokines Interleukin-8 Macrophage inflammatory proteins ‘Cysteine knot’ cytokines Nerve growth factor Transforming growth factors Platelet-derived growth factor EGF family Epidermal growth factor Transforming growth factor-αHaematopoietins Interleukins 2–7, -9, -13 Granulocyte colony stimulating factor Granulocyte-macrophage colony stimulating factor Leukaemia inhibitory factor Erythropoietin Ciliaryneurotrophic factor TNF family Tumour necrosis factor-α and –β
细胞因子风暴研究进展 细胞因子风暴（英语：Cytokine storm）又称高细胞介质症（Hypercytokinemia），一种不适当的免疫反应，因为细胞因子与免疫细胞间的正回馈循环而产生。这也被认为是1918年流感大流行、2003年SARS事件、2009年H1N1流感大流行，以及H5N1高致病性禽流感中病毒致死的原因不过美国疾病控制与预防中心认为这一症状与H1N1之间的没有充分的证据可以展示其关联性。 症状为高烧、红肿、肿胀、极度疲倦与恶心。在某些情况下可能致命。治疗：当免疫系统对抗病原体时，细胞素会引导免疫细胞前往受感染处。同时，细胞素也会激活这些免疫细胞，被激活的免疫细胞则会产生更多的细胞素。通常来说，人体会检查并控制这个反馈循环。但是在有些情况下，情况会失控，导致一个地方聚集了太多被激活的免疫细胞。目前为止，还没有完全了解这一现象的具体成因，但是有推测认为可能是由于免疫系统对新的、高致病的病原体产生的过激反应。 细胞因子风暴有可能会对身体组织和器官产生严重的损伤，比如当其发生于肺部，过多的免疫细胞和组织液可能会在肺部积聚，阻塞空气进出，并导致死亡。 细胞因子风暴与各种感染性和非感染性疾病有关，甚至是治疗性干预尝试的不幸后果。已有研究证明其在移植物抗宿主病、多发性硬化症、胰腺炎或多器官功能障碍综合征中出现。随着研究的深入，对细胞因子风暴的细胞定位和分子机制有所了解，并有助于病毒性症状尤其是流行性感冒的治疗。 细胞因子是由细胞分泌出来用于细胞间信号传导和通信的多种小蛋白质，具有自分泌、旁分泌和/或内分泌活性，并且通过结合受体引发多种免疫应答。细胞因子的主要功能有控制细胞增殖和分化、血管发生、免疫、炎症反应的调节（表1）。 表一：与细胞因子风暴相关的因子主要类型及功能 类型功能 干扰素调节先天免疫，活化抗病毒性质，抗增殖作用。 白介素白细胞增殖和分化， 趋化因子控制趋向性，募集白细胞，很多是促炎因子 集落刺激因子刺激造血祖细胞增殖和分化 肿瘤坏死因子促炎，激活细胞毒素T细胞 干扰素（IFNs）是一种细胞因子家族，其在病毒和其他微生物病原体的先天免疫中起核
细胞因子风暴研究进展 细胞因子风暴(英语:Cytokine storm)又称高细胞介质症(Hypercytokinemia),一种不 适当的免疫反应,因为细胞因子与免疫细胞间的正回馈循环而产生。这也被认为就是1918年流感大流行、2003年SARS事件、2009年H1N1流感大流行,以及H5N1高致病性禽流感中 病毒致死的原因不过美国疾病控制与预防中心认为这一症状与H1N1之间的没有充分的证据 可以展示其关联性。 症状为高烧、红肿、肿胀、极度疲倦与恶心。在某些情况下可能致命。治疗:当免疫系统对抗病原体时,细胞素会引导免疫细胞前往受感染处。同时,细胞素也会激活这些免疫细胞,被激活的免疫细胞则会产生更多的细胞素。通常来说,人体会检查并控制这个反馈循环。但 就是在有些情况下,情况会失控,导致一个地方聚集了太多被激活的免疫细胞。目前为止,还没有完全了解这一现象的具体成因,但就是有推测认为可能就是由于免疫系统对新的、高致 病的病原体产生的过激反应。 细胞因子风暴有可能会对身体组织与器官产生严重的损伤,比如当其发生于肺部,过多的免疫细胞与组织液可能会在肺部积聚,阻塞空气进出,并导致死亡。 细胞因子风暴与各种感染性与非感染性疾病有关,甚至就是治疗性干预尝试的不幸后 果。已有研究证明其在移植物抗宿主病、多发性硬化症、胰腺炎或多器官功能障碍综合征中 出现。随着研究的深入,对细胞因子风暴的细胞定位与分子机制有所了解,并有助于病毒性症 状尤其就是流行性感冒的治疗。 细胞因子就是由细胞分泌出来用于细胞间信号传导与通信的多种小蛋白质,具有自分泌、旁分泌与/或内分泌活性,并且通过结合受体引发多种免疫应答。细胞因子的主要功能有 控制细胞增殖与分化、血管发生、免疫、炎症反应的调节(表1)。 表一:与细胞因子风暴相关的因子主要类型及功能 类型功能 干扰素调节先天免疫,活化抗病毒性质,抗增殖作用。 白介素白细胞增殖与分化, 趋化因子控制趋向性,募集白细胞,很多就是促炎因子 集落刺激因子刺激造血祖细胞增殖与分化 肿瘤坏死因子促炎,激活细胞毒素T细胞 干扰素(IFNs)就是一种细胞因子家族,其在病毒与其她微生物病原体的先天免疫中起核
I型细胞因子及其受体研究进展 细胞因子一般分子量较小、生物活性高，主要由免疫细胞或非免疫细胞（如血管内皮细胞，表皮细胞和成纤维细胞等）经刺激而产生。细胞因子间可以相互作用形成网络，进而参与免疫应答和炎症反应过程或促进细胞增殖生长。但是细胞因子需要与相应的受体结合才能发挥效应。细胞因子及其受体会对机体免疫应答进行调控，在细胞及分子水平上揭示细胞因子与疾病之间的关系，尤其是对某些自身免疫性疾病、肿瘤、免疫缺陷疾病的发病机理的研究，为临床治疗和诊断提供指导下依据。现在已有近几十个细胞因子及其受体的药物批准上市。 细胞因子受体命名规则比较简单，基本是在相应的细胞因子名称后面加Receptor（R）表示，如IL-2的受体就写成IL-2R。细胞因子受体一般分成四个类型：Ⅰ型细胞因子受体（Type ⅠCytokine Receptor）、Ⅱ型细胞因子受体家族（Type ⅡCytokine Receptor）、TNF超家族受体以及趋化因子受体。 在本文，将主要介绍Ⅰ型细胞因子及其受体的研究进展及其应用。 细胞因子受体（Type ⅠCytokine Receptor），也称红细胞生成素受体家族（hematopoietin receptor family）。这类受体的结构特点：胞外区含有同源区（大概有200个氨基酸构成），膜外区近氨基端有二个保守的半胱氨酸残基（C），其羧基端存在Trp-Ser-X-Trp-Ser（WSXWS，X代表任一氨基酸）残基序列。按照细胞因子家族可以分为如下类型：Ⅰ型白介素（IL-2，IL-3，IL-4，IL-5，IL-7，IL-9）受体，粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)受体，粒细胞集落刺激因子（G-CSF）受体，促红细胞生成素（EPO）受体，生长激素（GH）受体，催乳素（PRL）受体，抑癌蛋白M（OSM）受体，白血病抑制因子（LIF）受体等。 Ⅰ型细胞因子受体大多数由多个亚单位构成，其中有属于结合细胞因子的亚单位或用来进行信号转导的亚单位。信号转导亚单位可以有多种细胞因子受体共用，比如人的IL-3R，IL-5R和CSF2R均由α和β亚单位组成，其中α亚单位就属于细胞因子结合单位，β亚单位就由三种细胞因子共用来转导信号，这也使得IL-3，IL-5和GM-CSF在功能上有很多相似之处，如三者都可以刺激嗜酸性粒细胞增殖和嗜碱性粒细胞脱颗粒，还有IL-3和GM-CSF 均可作用于造血干细胞。还有一种共用信号亚单位——γ亚单位，主要由IL-2，IL-4，IL-7，IL-9和IL-15的受体共用。在X-性连锁中正联合免疫缺陷病患者中，正是由于这五个细因子受体介导的信号转导发生严重障碍造成的，使得细胞和体液免疫缺陷。
细胞因子的免疫应用及研究进展 摘要：细胞因子( cytokine) 是一类由各种免疫细胞和非免疫细胞产生的具有生物活性的多肽或糖蛋白。通常所说的细胞因子包括淋巴细胞因子、单核细胞因子及其他细胞产生的细胞因子。细胞因子具有强大的免疫调节和免疫激活作用,有关细胞因子方面的研究已成为当今基础免疫学和临床免疫学研究中十分活跃的领域,并取得了令人瞩目的成绩,特别是近年来由于分子生物学技术的发展,使得细胞因子的研究和应用进入了一个全新的阶段。本文主要对其应用做一个综述。 关键词：细胞因子、免疫、应用 1.细胞因子的特性 尽管细胞因子种类繁多,功能复杂广泛,但其也有一些共同的特点,主要表现为: ①多为糖蛋白,分子质量一般为10～25ku,有的为8～10ku。②通过与受体的特异性结合而发挥其相应的生物学效应。这类结合的细胞因子亲和力较高,在极低浓度下亦显示出生物学活性。③一般在局部发挥效应,这种效应既可针对产生该细胞因子并且具有受体的细胞———即自分泌(autocrine)作用,也可针对邻近的细胞———即旁分泌(paracrine)作用。④分泌期短,一般仅为数天,且其半衰期也很短。⑤一种细胞因子可作用于多种靶细胞,并显示出多种生物学功能,即具有多效性;同时多种细胞因子也可作用于同一种细胞发挥相似的生物学作用。⑥细胞因子之间通过合成分泌的相互调节、受体表达的相互调控、生物学效应的相互影响而组成一个相互协同又相互制约的复杂的免疫反应协调网络,共同维持机体免疫系统的平衡。⑦细胞因子具有强大的免疫调节作用,是机体发挥免疫功能不可缺少的成分。 2.细胞因子的应用 大多数细胞因子是机体免疫应答的产物,对机体免疫系统具有强大的调节作用,是机体发挥免疫功能,清除病原体不可缺少的成分,与疾病的发生、发展有着密切的关系;另一方面,体内分泌的细胞因子过多,亦可引起病理性反应。因此,细胞因子在疾病的诊断、治疗和预防等方面有着极为广阔的应用前景。进入20世纪80年代以来,细胞因子的临床应用已成为医学研究和产品开发的重要领域,进入临床应用的细胞因子逐年增多,它们在人类和动物疾病的诊断、治疗和预防等方面发挥着越来越重要的作用。 2.1在诊断和治疗方面的应用 细胞因子一方面可以治疗某些疾病,如免疫缺陷性疾病、病毒性疾病、细菌性疾病及肿瘤等,另一方面可以导致和/ 或促进某些疾病的发生和发展,如自身免疫性疾病、移植排斥反应等。因此,细胞因子在疾病的诊断和治疗方面发挥着独特作用并取得了较为明显的效果。支气管哮喘患者体内的IL24、IL25、IL210及IL213等Th2型细胞因子浓度显著升高,在其作用下IgE合成增多,IgE与嗜碱性粒细胞和肥大细胞上的高亲和力受体结合,从而引起本病的发生。应用IFN2γ和抗IL24抗体或IL24R可减少Th2型细胞因子产生,从而抑制过敏反应,达到治疗的目的。在多发性硬化症患者的病灶中IL22和IFN2γ产生明显增加,而在恢复
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细胞因子风暴研究进展 细胞因子风暴（英语：Cytokine storm）又称高细胞介质症（Hypercytokinemia），一种不适当的免疫反应，因为细胞因子与免疫细胞间的正回馈循环而产生。这也被认为是1918年流感大流行、2003年SARS事件、2009年H1N1流感大流行，以及H5N1高致病性禽流感中病毒致死的原因不过美国疾病控制与预防中心认为这一症状与H1N1之间的没有充分的证据可以展示其关联性。 症状为高烧、红肿、肿胀、极度疲倦与恶心。在某些情况下可能致命。治疗：当免疫系统对抗病原体时，细胞素会引导免疫细胞前往受感染处。同时，细胞素也会激活这些免疫细胞，被激活的免疫细胞则会产生更多的细胞素。通常来说，人体会检查并控制这个反馈循环。但是在有些情况下，情况会失控，导致一个地方聚集了太多被激活的免疫细胞。目前为止，还没有完全了解这一现象的具体成因，但是有推测认为可能是由于免疫系统对新的、高致病的病原体产生的过激反应。 细胞因子风暴有可能会对身体组织和器官产生严重的损伤，比如当其发生于肺部，过多的免疫细胞和组织液可能会在肺部积聚，阻塞空气进出，并导致死亡。 细胞因子风暴与各种感染性和非感染性疾病有关，甚至是治疗性干预尝试的不幸后果。已有研究证明其在移植物抗宿主病、多发性硬化症、胰腺炎或多器官功能障碍综合征中出现。随着研究的深入，对细胞因子风暴的细胞定位和分子机制有所了解，并有助于病毒性症状尤其是流行性感冒的治疗。 细胞因子是由细胞分泌出来用于细胞间信号传导和通信的多种小蛋白质，具有自分泌、旁分泌和/或内分泌活性，并且通过结合受体引发多种免疫应答。细胞因子的主要功能有控制细胞增殖和分化、血管发生、免疫、炎症反应的调节（表1）。 表一：与细胞因子风暴相关的因子主要类型及功能
白介素IL-17细胞因子及其受体家族研究进展 白介素-17(IL-17)主要由T辅助细胞TH17产生。IL-17可以直接或间接诱导多种细胞因子、趋化因子、炎症因子与抗微生物蛋白来识别介导自身免疫与慢性感染的靶基因,最近的研究已经证明,IL-17与肿瘤的发生密切相关。 白介素-17(IL-17)已经发现的成员有6个,分别就是:IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E(也被称为IL-25)与IL-17F。随着研究的深入,IL-17产生细胞除了TH17细胞外,还有很多其它类型的细胞可以产生,比如:巨噬细胞、树突状细胞、CD-T细胞、自然杀伤T(NKT)细胞、CD8+ T细胞、调节性T细胞(Tregs)、嗜中性粒细胞、肥大细胞、骨髓源性抑制细胞(MDSCs)与淋巴组织诱导物(LTi)细胞等,在上皮细胞、周细胞、平滑肌细胞与肿瘤细胞中也可产生白介素IL-17。在IL-17家族的6个成员中,IL-17A就是IL-17家族的原型,IL-17F与之同源性最高(50%),并且编码基因定位于染色体的同一区域6p12,其它与IL-17A同源性较差,只有16%-30%,且定位在不同的染色体上。但这些细胞因子在人、鼠种属间的保守性较高(62-80%)。IL-17家族成员以同源二聚体或异源二聚体的形式发挥功能。IL-17A、IL-17E、IL-17F就是重要的促炎症因子,而IL-17B、IL-17C、IL-17D的功能还尚待研究。 白介素IL-17受体(IL-17R)家族由5个成员组成:IL-17RA、IL-17RB、IL-17RC、IL-17RD、IL-17RE。IL-17R由27个氨基酸的N-末端信号肽、293氨基酸胞外结构域、21个氨基酸的跨膜结构域与525个氨基酸异常长的胞质尾巴构成的单程跨膜蛋白。IL-17受体家族成员之间可以组合成不同的复合物,如IL-17RA与IL-17RC复合体介导细胞对IL-17A与IL-17F的反应,IL-17RA与IL-17RB复合体介导细胞对IL-17E的反应。IL-17RA作为这个家族迄今为止最大的分子,编码的基因位于染色体22上,就是至少4个配体传递信号的通用亚基。其她受体的编码基因位于染色体3上。L-17RA广泛表达,特别就是在造血组织中表达水平高。 IL-17RB能结合IL-17B与IL-17E,它主要表达于各种内分泌组织及肾、肝与TH2细胞。 IL-17RD负调控FGF介导的Ras-MAPK及PI3K信号通路。人的IL-17RD也能抑制FGF依赖的ERK激活与FGF依赖的增殖,但鼠的IL-17RD却能结合TAK1激活MAP2K4-JNK信号通路。IL-17受体家族中被了解最少的成员就是IL-17RE,近来研究表明IL-17C可能就是它的配体。
II型细胞因子及其受体研究进展 目前已经发现的细胞因子有200多种，随着基因测序技术的快速发展，相信会有更多的因子被发现，并且随着细胞工程技术和蛋白重组技术的发展，一定会有更多的细胞因子重组蛋白被纯化制备。细胞因子功能多样，不同因子间可以相互作用，同一因子可以有不同的功能，因此，细胞因子构成了一个复杂的网络功能图。而细胞因子想要发挥作用，必须与相应的受体结合行。细胞因子与其受体结合后，会对细胞产生作用，可以刺激细胞生长增殖分化，调控机体免疫应答，为在细胞及分子水平研究某些自身免疫性疾病、肿瘤、免疫缺陷疾病的发病机理提供数据，为临床治疗和诊断提供指导依据。 细胞因子受体一般分成四个类型：Ⅰ型细胞因子受体（Type ⅠCytokine Receptor）、Ⅱ型细胞因子受体家族（Type ⅡCytokine Receptor）、TNF超家族受体以及趋化因子受体。在本文，将主要介绍Ⅱ型细胞因子及其受体的研究进展及其应用。 Ⅱ型细胞因子受体家族（Type ⅡCytokine Receptor ），也称干扰素受体家族（Interferon receptors family）。主要包含Ⅱ型白介素（IL-10，IL-19，IL-20，IL-22等）受体，Ⅰ型干扰素（IFNA，IFNB）受体和Ⅱ型干扰素（IFNG）受体。此类受体的结构特点治是在膜外区近氨基端含有四个保守半胱氨酸残基细无Trp-Ser-X-Trp-Ser序列，一般为具有高亲和力的异二聚体或多聚体。II型细胞因子受体的细胞外结构域由串联Ig样结构域组成，细胞内结构域通常与属于Janus激酶（JAK）家族的酪氨酸激酶相关。
细胞因子风暴研究进展 Document serial number【KKGB-LBS98YT-BS8CB-BSUT-BST108】
细胞因子风暴研究进展 细胞因子风暴（英语：Cytokinestorm）又称高细胞介质症（Hypercytokinemia），一种不适当的免疫反应，因为细胞因子与免疫细胞间的正回馈循环而产生。这也被认为是1918年流感大流行、2003年SARS事件、2009年H1N1流感大流行，以及H5N1高致病性禽流感中病毒致死的原因不过美国疾病控制与预防中心认为这一症状与H1N1之间的没有充分的证据可以展示其关联性。 症状为高烧、红肿、肿胀、极度疲倦与恶心。在某些情况下可能致命。治疗：当免疫系统对抗病原体时，细胞素会引导免疫细胞前往受感染处。同时，细胞素也会激活这些免疫细胞，被激活的免疫细胞则会产生更多的细胞素。通常来说，人体会检查并控制这个反馈循环。但是在有些情况下，情况会失控，导致一个地方聚集了太多被激活的免疫细胞。目前为止，还没有完全了解这一现象的具体成因，但是有推测认为可能是由于免疫系统对新的、高致病的病原体产生的过激反应。 细胞因子风暴有可能会对身体组织和器官产生严重的损伤，比如当其发生于肺部，过多的免疫细胞和组织液可能会在肺部积聚，阻塞空气进出，并导致死亡。 细胞因子风暴与各种感染性和非感染性疾病有关，甚至是治疗性干预尝试的不幸后果。已有研究证明其在移植物抗宿主病、多发性硬化症、胰腺炎或多器官功能障碍综合征中出现。随着研究的深入，对细胞因子风暴的细胞定位和分子机制有所了解，并有助于病毒性症状尤其是流行性感冒的治疗。 细胞因子是由细胞分泌出来用于细胞间信号传导和通信的多种小蛋白质，具有自分泌、旁分泌和/或内分泌活性，并且通过结合受体引发多种免疫应答。细胞因子的主要功能有控制细胞增殖和分化、血管发生、免疫、炎症反应的调节（表1）。 表一：与细胞因子风暴相关的因子主要类型及功能 类型功能 干扰素调节先天免疫，活化抗病毒性质，抗增殖作用。
15 细胞因子及其受体 免疫受体是由一个由固有免疫系统和适应性免疫系统叠加而成的免疫系统，又是一个弥散系统，在体内往复循环的免疫细胞之间没有固定的有线”连接。这样的一个系统有效运转有赖于不同细胞之间的有序分工合作,信息交换与密切协调。细胞因子（cytokine）是免疫细胞之间以及免疫细胞与其他组织之间相互交换的语言。所谓细胞因子是指是有免疫细胞或非免疫细胞（如血管内皮细胞，表皮细胞和成纤维细胞等）经刺激而合成分泌的一类生物活性分子，他们之间的信息交换与相互调节，参与免疫应答和炎症反应过程。15-1细胞因子的主要特点（General Characteristics Of Cytokines）内分泌素也具有相对分子质量小，浓度低等特点，能够远距离调解组织器官的功能。细胞因子与与内分泌素不同，他们不由专门腺体分泌，而是来自多种不同的组织和细胞，以近距离调节为主。虽然已经发现200余种细胞因子，从人类基因组计划的测序结果来看，还有更多的细胞因子将被发现，他们具有如下一些基本特征： （1）半衰期短，不在细胞内储存而是在被活化
后开始合成并且分泌的。 （2）多效（重叠）性(pleiotropism)：多种细胞可以产生同一种细胞因子，一种细胞因 子可以对不同细胞发挥不同作用。 （3）丰裕性（redundant）：两种以上的的细胞因子具有相同的或者相似的生物学作用的 现象比较常见。 （4）协同性（synergy）：两种细胞因子同时作用于一个靶细胞的效应大于他们单独效应 之和，即为协同作用。 （5）拮抗性(antagonism):有是有两种细胞因子有相互抑制的作用，即为拮抗性。（6）网络性：细胞因子能够诱导或抑制其他细胞因子的合成，形成细胞因子功能和调节 网络。 （7）效应延迟:靶细胞对细胞因子的反应通常发生在几个小时内，需要新mRNA和蛋白质 分子的原位合成。 （8）效应范围：近距离作用为主。多数细胞因子在血液中是检测不到的，他们发挥作用 的方式以旁分泌（paracrine）和自分泌 （autocrine）为主，前者指其对临近细胞
细胞因子制剂在临床上的应用 一，简介 中文名称：细胞因子英文名称：cytokine 定义1：一组由多种细胞所分泌的可溶性蛋白与多肽的总称。在nmol/L或pmol/L水平即显示生物作用，可广泛调控机体免疫应答和造血功能，并参与炎症损伤等病理过程。 所属学科：免疫学（一级学科）；免疫系统（二级学科）；免疫分子（三级学科） 定义2：由免疫系统细胞以及其他类型细胞主动分泌的一类小分子量的可溶性蛋白质。包括淋巴因子干扰素、白介素、肿瘤坏死因子、趋势化因子和集落刺激因子等。是免疫系统细胞间，以及免疫统细胞与其他类型细胞间联络的核心，能改变分泌细胞自身或其他细胞的行为或性质，通过与细胞异的膜受体而起作用。所属学科：生物化学与分子生物学（一级学科）；激素与维生素（二级学科） 定义3：细胞释放的可影响其他细胞行为的蛋白质。常指在免疫反应中起细胞间介导物作用的分子。 所属学科：细胞生物学（一级学科）；细胞免疫（二级学科） 二．细胞因子的分类 （一）根据产生细胞因子的细胞种类不同分类 1.淋巴因子（lymphokine) 于命名，主要由淋巴细胞产生，包括T淋巴细胞、B淋巴细胞和NK细胞等。重要的淋巴因子有IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-9、IL-10、IL-12、IL-13、IL-14、IFN-γ、TNF-β、GM-CSF和神经白细胞素等。 2.单核因子（monokine）主要由单核细胞或巨噬细胞产生，如IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α、G-CSF 和M-CSF等。 3.非淋巴细胞、非单核-巨噬细胞产生的细胞因子主要由骨髓和胸腺中的基质细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞等细胞产生，如EPO、IL-7、IL-11、SCF、内皮细胞源性IL-8和IFN-β等。（二）根据细胞因子主要的功能不同分类 1.白细胞介素（interleukin, IL) 1979年开始命名。由淋巴细胞、单核细胞或其它非单个核细胞产生的细胞因子，在细胞间相互作用、免疫调节、造血以及炎症过程中起重要调节作用，凡命名的白细胞介素的cDNA基因克隆和表达均已成功，目前已报道IL-1-IL-15。 2.集落刺激因子（colony stimulating factor, CSF) 根据不同细胞因子刺激造血干细胞或分化不同阶段的造血细胞在半固体培养基中形成不同的细胞集落，分别命名为G（粒细胞）-CSF、M（巨噬细胞）-CSF、GM（粒细胞、巨噬细胞）-CSF、Multi（多重）-CSF（IL-3）、SCF、EPO等。不同CSF不仅可刺激不同发育阶段的造血干细胞和祖细胞增殖的分化，还可促进成熟细胞的功能。 3.干扰素（interferon, IFN) 1957年发现的细胞因子，最初发现某一种病毒感染的细胞能产生一种物质可干扰另一种病毒的感染和复制，因此而得名。根据干扰素产生的来源和结构不同，可分为IFN-α、INN-β和IFN-γ，他们分别由白细胞、成纤维细胞和活化T细胞所产生。各种不同的IFN生物学活性基本相同，具有抗病毒、抗肿瘤和免疫调节等作用。 4.肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor, TNF) 最初发现这种物质能造成肿瘤组织坏死而得名。根据其产生来源和结构不同，可分为TNF-α和TNF-β两类，前者由单核-巨噬细胞产生，后者由活化T细胞产生，又名淋巴毒素（lymphotoxin, LT)。两类TNF基本的生物学活性相似，除具有杀伤肿瘤细胞外，还有免疫调节、参与发热和炎症的发生。大剂量TNF-α可引起恶液质，因而TNF-α又称恶液质素（cachectin)。
IL-12家族细胞因子研究进展 在广泛的细胞因子中，白介素IL-12家族具有独特的结构、功能和免疫学特征，在免疫学研究中具有重要作用。白介素IL-12家族成员由IL-12、IL-23、IL-27和IL-35组成。IL-12细胞因子主要以异二聚体形式存在，在微生物感染、自身免疫性疾病和癌症中发挥作用，本文对IL-12家族成员的一般特征、细胞因子与病原微生物之间的相互作用、相关受体及其选择不同信号通路的研究进展作了简短概述。尽管IL-12家族因子及其受体和下游信号成分具有许多结构相似性，但是它们的生物活性却不尽相同。IL-12家族成员之间有一些相似和不相似之处，使之成为先天免疫系统和适应性免疫系统之间独一无二的桥梁。白介素IL-12和IL-23在p40亚基中相似，是促炎细胞因子和前列腺细胞因子，分别在辅助T细胞的TH1和TH17亚型的发育中起关键作用。IL-27最初被认为是促炎细胞因子，但现在的共识是IL-27是免疫调节细胞因子。IL-35是该家族最近确定的成员，由胸腺来源的天然调节性T细胞（nTreg细胞）群体产生，属于有效的抑制性细胞因子。这就使得IL-12家族因子分成了两类：IL-12和IL-23是阳性调节因子，IL-27和IL-35是负调节因子。IL-12家族的生物活性表明它们在不同医学领域的应用具有辉煌的前景。IL-12家族的成员是几种治疗方法的候选者，包括基因治疗、癌症治疗、肿瘤治疗和疫苗接种。 白介素IL-12家族因子介导T细胞发育，属于异源二聚体糖蛋白，其中一个亚基是IL-6样蛋白，另一个是IL-6可溶性受体样蛋白，因此这类细胞因子也被称为IL-6/IL-12家族细胞因子。IL-12、IL-23和IL-27主要由活性的抗原呈递细胞（APC）产生，IL-35由活化和静止的调节T（Treg）细胞产生，包括胸腺起始的Treg（天然Treg细胞）和外周诱导的Treg （iTreg）细胞，调节B（Breg）细胞也可以低水平的产生IL-35。白介素IL-12家族因子都参与与CD4+Th细胞相关的细胞学和生理活动。IL-12和IL-23是Th1和Th17细胞活性的必需细胞因子。 白介素IL-12家族因子是由异源二聚体构成，即a链（p19、p28或p35）和b-链（p40或Ebi3）。a链具有IL-6家族所属的IL-6超家族的四螺旋束结构特征。相比之下，b链与细胞因子的I类受体链（如IL-6Ra）具有同源性。p40链可以与p35或p19配对以分别形成IL-12或IL-23，而Ebi3可以与p28或p35配对形成IL-27或IL-35，详见上图。受体链也被多种细胞因子使用（图1）。IL-12信号通过IL-12Rb1和IL-12Rb2，而IL-23信号通过IL-12Rb1和IL-23R。相比之下，IL-27使用IL6ST（GP130）和IL-27R，而IL-35通过
脂肪细胞因子的研究进展综述 【摘要】脂肪组织不仅仅是一个储存能量的场所．而且也是一个重要的内分泌组织。脂肪组织细胞能分泌具有活性的激素和因子，如脂联素(Adiponectin)、网膜素（Omentin）、内脂素（Visfatin）等。【Abstract】Adipose tissue is not just a place to store energy. It is also an important endocrinetissue. Adipose tissue cells can secrete hormones and bioactive factors, such asadiponectin (Adiponectin), retinal pigment (Oment in), visfatin (Visfatin), etc. 【关键词】脂肪组织细胞因子生理作用相关性 【前言】长期以来．人们认为脂肪组织仅仅是一个储存脂质的“仓库”，在外界的刺激下被动地贮存和释放能量。1994年，脂肪瘦素(Leptin)的发现使人们认识到脂肪组织是一个主动参与能量代谢平衡的组织。越来越多的研究结果表明，脂肪组织不仅仅是一个储存能量的场所．而且也是一个重要的内分泌组织。脂肪组织细胞能分泌具有活性
的激素和因子，如脂联素(Adiponectin)、网膜素（Omentin）、内脂素（Visfatin）等。 本文对脂肪细胞因子的种类和某些脂肪因子的生物作用做一综述。 【正文】 一.脂肪细胞因子Omentin1【1】 网膜素(omentin) 最新发现的一种由网膜脂肪组织分泌的蛋白质，即特异性表达于网膜脂肪组织的细胞因子，其基因位于染色体lq22—23。它可以促进脂肪细胞胰岛素介导的葡萄糖摄取作用，并促进胰岛素受体后信号通路中的Akt磷酸化，从而提高脂肪细胞的胰岛素敏感性。 Omentin具有如下生理作用： 1．1 促进葡萄糖的转运 Omentin促进人类脂肪细胞葡萄糖转运，用人类离体的脂肪细胞以检测Omentin对胰岛素刺激的葡萄糖转运作用。结果300mg／L 的Omentin对基础状态下皮下脂肪细胞的葡萄糖转运没有影响，却显著提高了胰岛素刺激下的葡萄糖转运。
细胞因子在免疫治疗中的应用概述 细胞因子一般是由受到刺激的细胞产生，主要为免疫细胞。细胞因子具有高效性，在微摩尔甚至皮摩尔都可以起作用。单个细胞因子对免疫的作用取决于如下的条件：局部细胞因子浓度、其受体表达的模式及多个信号通路在免疫应答细胞中的整合。细胞因子作为分子信使，允许免疫系统细胞彼此通信，以产生对靶抗原的协调，在许多疾病中具有调节和效应功能，因此细胞因子及其受体可用于免疫治疗。 在免疫治疗过程中，细胞因子直接刺激肿瘤部位的免疫效应细胞和基质细胞，增强细胞毒性。通过对动物肿瘤模型研究，发现细胞因子具有广泛的抗肿瘤活性，已经有很多细胞因子用于癌症的治疗。获得FDA批准上市的细胞因子药物已有多个，如高剂量的IL-2用于治疗黑素瘤和肾细胞癌，IFN-α用于III期黑素瘤的辅助治疗。还有更多的细胞因子已经进入临床试验阶段，如GM-CSF、IL-7、IL-12、IL-15、IL-18和IL-2。 细胞因子作为一种免疫调节剂，可以用于激活免疫疗法、抑制免疫疗法等，包括各种重组、合成和天然的制剂。如白细胞介素类（IL-2、IL-7、IL-12），趋化因子（CCL3、CCL26、CXCL7）及其它细胞因子（干扰素、粒细胞集落刺激因子）等。 在激活免疫疗法中 如粒细胞集落刺激因子（G-CSF）可以刺激外周血干细胞（从病人血液中提取）产生淋巴细胞，经过体外与肿瘤抗原共培养后，再输回到病人体内，并结合刺激性的细胞因子以增强免疫效应，这样的细胞就可以摧毁携带相同抗原的肿瘤细胞，从而达到治疗的效果。 白细胞介素-2可以与抗CD3和同种异体反应性细胞融合，生成过继T细胞。这种细胞可以转移到患者体内，可以进一步提高IL-2的抗癌活性。白细胞介素-7和白细胞介素-2可以用来恢复免疫功能缺陷患者的免疫系统，这一研究已经进如临床试验阶段。 在抑制免疫疗法中 主要抑制自体免疫疾病中的异常免疫反应，或者降低正常免疫反应以阻止细胞或者器官移植中的排斥反应。如免疫抑制药物、免疫耐受、过敏治疗等。 接下来，我们将分别介绍一些在免疫治疗中经常用到的细胞因子的特性。 白细胞介素1（IL-1）： 白细胞介素1（IL-1）是一种多效细胞因子，涉及皮质的炎症反应、细胞生长和组织修复。IL1超家族有11个成员，如IL1A、IL1B、IL1Ra、IL-18等。IL-1是一些癌症的药物靶点，也用于细胞治疗。
细胞因子的免疫应答调控及其临床意义 来源期刊：《国外医学：儿科学分册》1993年第5期重庆医科大学儿童医院(630014)涂文伟综述杨锡强审校 摘要细胞因子(c叼具有双相性、多样性和整体性等特点，其动态平衡的网络在免 疫应答调控中起重要作用。不同抗原刺激T细胞亚群分泌不同的C尺构成了CK免疫应 答调控的中心环节，CK网络平衡失调可致异常免疫应答反应.CK参与了免疫缺陷、AIDS、种瘤、特应性哮喘、严重感染及自身免疫等疾病的发生、发展。针对cK在上述疾病中的异常情况，调节CK网络平衡，可望从根本上阻断疾病的发展. 国外医学儿科学分册1993年9月第加卷第5期229 关键词细胞因子免疫应答疾病 细胞因子(cytokine，CK)由免疫活性细胞 及其相关细胞产生，为具有多种重要生物活性 的细胞调节蛋白，包括白细胞介素(IL)、干扰 素(IFN)、肿瘤坏死因子(TNF)、克隆刺激因子 (CSF)、转化生长因子(TGF)等I，1.CK作为细 胞间信息交流的“语言”，在免疫应答反应中起 细胞间信息传递作用。CK参与免疫应答反应 的全过程，并在其中起着中心作用。CK的特 点:(l)双相性可维持机体正常免疫应答，也 可因CK及其受体表达异常致异常免疫应答反 应;仪)多样性一种CK可具有多种生物活 性，而同一生物活性也可由多种CK所共有; (3)整体性CK可通过相互诱生、受体表达的 相互调节以及生物学效应的相互影响形成CK 网络。本文就CK的免疫应答调控及其与临床 疾病的关系作一简述。 CK的免疫应答调控 一、抗原对CK的选择性诱导不同抗原 刺激机体产生不同的CK。如病毒感染致IFN 大量产生;革兰氏阴性(G一)细菌感染使巨噬细胞分 泌n_一]及1卜下刁增加，脑膜炎双球菌感染致INF 活性增高。寄生虫感染则视种类不同分泌不同CK: 疟原虫感染致IFN一以、IL一2和IFN一下产 生;小鼠巴西日圆线虫感染致IL一4、IL一5、IL一10 合成增加，IL一2、IFN一下合成减少;曼氏血吸虫 感染致IL一10大量产生，而IFN一下明显减 少;慢性蠕虫感染致IL一4、JL一5产生增加;利 什曼虫感染则使TNF活性增强。不同抗原选 择性诱导CK分泌的机制可能在于选择性活化 不同T辅助(TH)细胞亚群所致1231。 二、T细胞亚群与CK以往按淋巴细胞 表型把T细胞分为辅助性(CD4?)和抑制性 (CDS+)T细胞.现已知无论CD4卜细胞和 CDS+细胞均由不同亚群组成，CD4十细胞也有
动 物 免 疫 学 学院：动物科技学院 班级：12级兽医硕士 学号: 2012408012 姓名：高家登
细胞因子（干扰素）的研究进展细胞因子是由活化的淋巴细胞、单核巨噬细胞及一些基质、内皮细胞和成纤维细胞产生的一类非抗体、非补体的可溶性物质。1957年Tsaacs等发现病毒诱导细胞产生一种能干扰病毒复制的可溶性蛋白质，将其命名为干扰素，这是正式命名的第一个(类)细胞因子。此后，人们陆续发现了一系列的细胞因子。20世纪70~80年代是细胞因子研究十分活跃的时期，在此阶段，有关细胞因子的研究有两个重要发展：一是细胞因子命名的统一；二是细胞因子纯化、鉴定技术的发展和基因重组技术的应用。细胞因子具有广泛而重要的功能，但正常情况下机体内产量极微，因此，通过分子生物学手段获得重组细胞因子是临床应用及进一步阐明细胞因子功能的重要一步。到目前为止，至少有7种动物的多种细胞因子被克隆，这些细胞因子包括了IL-1~IL-13、干扰素(IFN)、肿瘤坏死因子(TNF)、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)等，在已克隆的细胞因子中，大多数已获得表达，其中以绵羊的表达种类最多，包括IL-1、IL-2、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-A、INF-C等。牛、鸡、猪、猫等的IL-2也已获得重组蛋白。细胞因子的分类 细胞因子种类很多，根据细胞因子的基本理化性状和主要生物学活性进行综合分类，主要细胞因子有： （1）白细胞介素(IL) 为在白细胞之间传递免疫调节信息的生物分子，目前已认定了至少15种IL(IL-1~15)，成为免疫学中最庞大、也是最重要的一类细胞因子。 （2）干扰素(IFN) 为能干扰病毒在宿主细胞内复制的一类蛋白质。现已知IFN 可分成不同的类型，有广泛的抗病毒、抗肿瘤和免疫调节作用。 （3）造血生长因子(HGF) 能使造血前体细胞分化增殖的生物分子；主要作用是调节机体的造血功能，包括各种集落刺激因子和红细胞生成素等。 （4）肿瘤坏死因子(TNF) 能使肿瘤组织坏死并能杀伤肿瘤培养细胞的一类细胞因子，其中由巨噬细胞产生的称为TNF-α、由淋巴细胞产生的称为TNF-β。下面具体介绍一下干扰素在畜牧兽医中的研究进展及临床应用： 1、动物干扰素的分类 动物干扰素的分类鉴定工作主要在哺乳动物中展开，目前按国际标准已经得
鱼类干扰素系统研究进展 干扰素系统是机体对抗病毒感染的一道重要防御系统，它与细胞免疫、体液免疫及其他非特异性免疫协同作用抵抗病毒的侵染。包括分泌合成干扰素的细胞系以及受干扰素作用的细胞系，即指所有病毒感染等外部刺激后能激活干扰素合成的细胞和对干扰素的作用发生反应并建立抗病毒状态的细胞。近年来的研究表明，干扰素系统也存在于鱼类。首先，干扰素与细胞膜上的干扰素特异性受体结合，依赖Jak-STAT这一信号途径，合成干扰素激活基因因子(ISGF-3)，使得细胞膜信号迅速传至细胞核，再与干扰素刺激反应元件(ISRE)结合，促进干扰素激活基因(ISG)的表达，从而抑制某些病毒蛋白的合成，以达到抗病毒目的。 鱼类干扰素 干扰素(IFN)是机体细胞在病毒感染，或者受核酸、细菌内毒素、促细胞分裂素等的作用下，由受体细胞分泌的一种具有高度生物学活性的糖蛋白，具有抗病毒、抗肿瘤、免疫调节等生物学功能。在哺乳类，IFN可分为IFNα、IFNβ、IFNγ三种类型。IFNα和IFNβ被归类为I类IFN，IFNγ称为II类IFN，两类IFN 有不同的细胞起源，并介导一系列不同的活性。鱼类IFN 可分为两类：①耐酸(pH 值为2时稳定)，耐热，由病毒或dsRNA等诱导，性质与哺乳动物I型IFN相似； ②不耐酸，不耐热，由白细胞、T细胞或巨噬细胞产生，有丝分裂素等诱导，与哺乳动物II型IFN 相似。鱼类IFN的pI为5.4～7.1；分子量介于16～94ku；对胰蛋白酶敏感；抗RNase、DNase；具糖蛋白性质。鱼类IFN在同种细胞上，具有广谱抗病毒活性，对鱼类和非鱼类病毒、RNA和DNA病毒都有抑制作用，且不需要任何抗体反应或免疫成分参与，因此其抗病毒作用越来越受到重视。鱼类干扰素的研究起步虽晚，但进展快，国外曾报道过黑头软头鲦、虹鳟和牙鲆等鱼类产生IFN的研究，国内也在草鱼性腺细胞中检测到IFN 因子。最初，wilson 等发现了与HuIFNβ同源的基因；1998年Chinchar等，从斑鮰中检测到鱼类IFNγ，其性质类似于哺乳Ⅱ型干扰素；1993年Tamai等克隆到了牙鲆干扰素cDNA，与哺乳动物I型IFN有12%～24%的同源性；2003年，Altmann等克隆出一个与鸡干扰素基因同源性很高的斑马鱼基因DrIFN，并证明其能够诱导激活抗病毒基因Mx的启动子，能诱导细胞的抗病毒状态；同年，Stephen等也报道了斑马鱼的干扰素基因DrIFN。张义兵等，成功克隆了鲫鱼IFN基因的全长cDNA序列，与斑马鱼干扰素的同源性达7O%。最近，又鉴定到了鲶和斑癊鱼干扰素的cDNA。这些结果表明鱼类的干扰素不止一种。 干扰素诱导机体产生抗病毒状态需要两个重要的步骤：①干扰素与靶细胞膜上特异性受体结合。靶细胞上特异性受体由两个亚单位α(IFNAR-1)、β(IFNAR-2)构成异型四聚体，属于Ⅱ类细胞因子受体家族。②与受体结合后的细胞内信号转导。 2 鱼类酪氨酸激酶(Jak)和STAT蛋白 鱼类干扰素的信号传导机制主要依赖Jak-STAT这一信号途径，将细胞膜信号迅速传至细胞核。已发现的鱼类Jak激酶有四种：Jak1、Jak2、Jak3与Tyr2。在干扰素的刺激下Jak1磷酸化，Tyr2交叉磷酸化，活化的Jak1和Tyr2可使IFNAR-1的466位酪氨酸磷酸化；Jak2可招募STAT1并使其磷酸化。STAT蛋白是潜在的转录调节因子，最初存在于细胞质中，然后被转运至细胞核。已发现的STAT蛋白有七种：STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b以及STAT6。STAT结合于干扰素受体，先与Jak结合发生磷酸化，随即与相同的或其他的STAT 在SH2结构域介导下形成二聚体，然后从干扰素受体上解离。通常STAT-STAT
第六章 细胞因子(cytokine) 引 言 我们已经学习了两个分泌性免疫分子—免疫球蛋白和补体，今天，我们学习另一类重要的分泌性的非特异性免疫分子－细胞因子。同学们是否听说过可以用干扰素治疗乙肝、疱疹等病毒感染性疾病吗？干扰素是第一个被发现并已经应用于临床的细胞因子，至今已发现数百种细胞因子，其中有些已应用于临床（如病毒性感染、恶性肿瘤、自身免疫性疾病、移植等方面的防治）及科研（如细胞培养），具有良好的应用价值和的经济前景。 第一节 细胞因子的概述 一．细胞因子（cytokine）的概念与命名 （一）概念:细胞因子是由机体多种细胞分泌的小分子蛋白质，通过结合细胞表面的相应受体发挥生物学作用。 （二）细胞因子的命名 1. 根据产生细胞因子的细胞种类不同 （1）淋巴因子（lymphokine） 主要由淋巴细胞产生。 （2）单核因子 （monokine） 主要由单核-巨噬细胞产生。 2. 根据细胞因子的结构和功能不同 （1）白细胞介素 （2）干扰素 （3）肿瘤坏死因子 （4）集落刺激因子 （5）生长因子 （6）趋化性细胞因子 （三）细胞因子作用方式及特点 细胞因子种类繁多，各具独特的分子结构、理化特性及生物学特性，但也具有以下共同特性。 1. 理化特性 （1）大多数为低分子量（15～30kD）的蛋白质/糖蛋白（<80kD）。 （2）多数细胞因子以单体形式存在，少数以双体（IL-10、12，M-CSF，TGF-β，PDGF）或三聚体（TNF）形式存在。 2. 分泌特性 （1）天然的细胞因子由活化的细胞分泌 正常的静息或休止状态的细胞一般要经激活后才能合成和分泌细胞因子。 活化因素（激活剂）：感染；抗原；丝裂原；其他刺激物。 某些细胞株可自发分泌CK。如正常血液中有少量自发分泌的TGF-β （2）多细胞来源 多源性：同一细胞因子可由多种细胞产生。 如：IL-1：由单核/巨噬细胞、内皮细胞、B细胞、成纤维细胞等细胞产生。 多向性：一种细胞可产生多种细胞因子。 如：活化T细胞：产生IL-2、6、9、10、13、IFN-γ、TGF-β等。 （3）自限的分泌过程 无前体形式贮存；细胞受刺激后迅速合成分泌，一旦合成便迅速地分泌至细胞外发挥生物学作用，刺激停止后较快地停止合成并被迅速降解，6～8h可检出，24～72h达最高峰。 (4) 自分泌与旁分泌的作用方式——近距离发挥作用，局部作用