重组人生长激素项目 策划方案 投资分析/实施方案
重组人生长激素项目策划方案说明 注射用重组人生长激素主要上游产业包括制药装备、药用包装材料等，医院等医疗服务机构是注射用重组人生长激素到达最终病患消费者的重要 环节。作为注射用重组人生长激素最主要销售场所，医院通过提供医疗服 务来保证患者享有安全有效的医药产品。随着中国卫生医疗体制改革的推 进和经济的持续发展，基本医疗卫生制度将不断完善，国家医疗保险制度 覆盖面和报销比例将进一步上升，这将有力带动注射用重组人生长激素行 业的发展。 该重组人生长激素项目计划总投资14214.07万元，其中：固定资产投 资10340.27万元，占项目总投资的72.75%；流动资金3873.80万元，占项目总投资的27.25%。 达产年营业收入32140.00万元，总成本费用24955.18万元，税金及 附加258.32万元，利润总额7184.82万元，利税总额8434.15万元，税后 净利润5388.61万元，达产年纳税总额3045.53万元；达产年投资利润率50.55%，投资利税率59.34%，投资回报率37.91%，全部投资回收期4.14年，提供就业职位516个。 消防、卫生及安全设施的设置必须贯彻国家关于环境保护、劳动安全 的法规和要求，符合相关行业的相关标准。项目承办单位所选择的产品方
案和技术方案应是优化的方案，以最大程度减少建设投资，提高项目经济效益和抗风险能力。项目承办单位和项目审查管理部门，要科学论证项目的技术可靠性、项目的经济性，实事求是地做出科学合理的研究结论。 ...... 报告主要内容：基本信息、建设背景分析、产业调研分析、产品规划分析、选址评价、项目土建工程、项目工艺说明、环境保护概况、职业安全、项目风险、项目节能方案分析、实施安排、投资估算、经济效益可行性、项目综合结论等。
金赛增 一周一次，轻松成长，金赛增 全球首支上市的PEG化长效rhGH 显著提高治疗依从性，是矮身材儿童治疗领域发展的必然趋势 周用药量低于短效rhGH，显著促进矮身材儿童身高增长 与短效rhGH相比，不良反应谱一致，不良反应发生率相当 是矮身材儿童更优化的治疗方案 【药品名称】通用名称：聚乙二醇重组人生长激素注射液 商品名称：金赛增 【成分】主要成分：聚乙二醇重组人生长激素。 辅料：枸橼酸钠、苯酚、泊洛沙姆188、氯化钠 【性状】本品为无色、澄明液体。 【适应证】用于内源性生长激素缺乏所引起的儿童生长缓慢。 【规格】54IU/9.0mg/1.0ml/瓶 【用法用量】用于促儿童生长的剂量因人而异，推荐剂量为0.2mg/kg/次，每周给药1 次，皮下注射（上臂、大腿或腹部脐周）。 【不良反应】常见药物不良反应为：一过性外周水肿现象、亚临床甲状腺功能低下、注射部位反应、一过性关节肿痛和一过性胰岛素升高，一般不需处理，可自行缓解；建议定期进行甲状腺功能的检查，以便及时发现是否出现亚临床甲状腺功能低下，必要时给予甲状腺素的补充，及时进行亚临床甲状腺功能低下纠正，以避免影响生长激素的疗效。 【禁忌】禁用于急性增生性或严重的非增生性糖尿病视网膜病变。 骨骺已完全闭合后禁用于促生长治疗。 严重全身性感染等危重病人在机体急性休克期内禁用。 本品不得用于有任何进展迹象的潜在性肿瘤患者及已确诊的肿瘤患者。【贮藏】避光保存于2～8℃冷藏条件下，谨防冻结。 【有效期】24个月 【批准文号】国药准字S2******* 【生产企业】企业名称：长春金赛药业有限责任公司 生产地址：吉林省长春市高新技术开发区天河街72号 邮政编码：130012 电话号码：800-820-0469 400-820-0469 86-431-85100402 传真号码：86-431-85150049
重组人生长激素治疗特发性矮小症的临床疗效及安全性分析 发表时间：2016-12-15T15:56:19.200Z 来源：《中国医学人文》(学术版)2016年9月第17期作者：金兰[导读] 重组人生长激素对特发性矮小症具有促生长作用且临床安全性高。 云南省红河州第一人民医院儿科 661199 【摘要】目的：考察重组人生长激素对儿童特发性矮小症的临床治疗效果和安全性。方法：我院2012年4月至2014年4月诊治的64名特发性矮小症儿童参与本次研究，根据治疗方式的不同分为对照组和治疗组。比较两组患儿治疗前后的各生长指标和临床安全性。结果：重组人生长激素能显著增加患儿GV、减小HtSDSBA和HtSDSCA，但对BA无影响；临床治疗过程中无明显不良反应，安全性好。结论：重组人生长激素对特发性矮小症具有促生长作用且临床安全性高。 【关键词】特发性矮小症；重组人生长激素 特发性矮小症（ISS）患儿与正常儿童相比没有什么异常——其分娩时正常、婴儿期无第血糖史，饮食正常、身体比例正常、四肢及脊柱正常，无慢性器质性疾病、无心理疾病或严重的情感紊乱，而且生长激素激发试验也在正常范围，唯一不同的是身材矮小。与同种族、同年龄和同性别小孩的人群身高平均值相比，ISS患儿的身高要低2个标准差以上[1]，如不进行有效干预，患儿都不能达到正常人的身高，因此，会对患者成年后的身心健康、生活及工作等造成严重的影响。2003年7月FDA批准重组人生长激素（rhGH）用于ISS治疗。本文旨在考察rhGH对ISS的治疗效果及其临床用药安全性，具体情况如下： 1.资料与方法 1.1一般资料 选择2012年4月至2014年4月在我院诊治的64名ISS患儿作为研究对象，征得患者监护人知情同意后，随机分为对照组和治疗组（每组各32名患者）。对照组：女童14例，男童18例，年龄4.5-14.4岁，平均年龄（9.8±1.9）岁，骨龄（6.7±2.3）岁；治疗组：女童15例，男童17例，年龄4.0-15.0岁，平均年龄（10.1±2.1）岁，骨龄（6.6±2.5）岁。所有患儿均符合ISS临床诊断标准，排除有遗传病、糖尿病家族史的患儿，患其它系统器质性疾病的患儿和对rhGH不耐受、有禁忌症或发生严重不良反应的患儿。两组患儿临床一般资料对比分析无差异（P>0.05），具有可比性。 1.2治疗方法 对照组治疗方法：加强营养支持，保证蛋白质和钙质的摄入，指导患儿养成良好的作息习惯并加强体育锻炼。治疗组治疗方法：在以上营养和运动干预的基础上注射rhGH治疗（注射用重组人生长激素，国药准字S2*******，生产商：上海和塞尔生物工程有限公司），采用皮下注射方式（肚脐周围、上臂或大腿外侧）给药，给药剂量：0.15 U/kg/d，每晚睡前一小时注射，1次/周，连续用药1-2年。 1.3临床观察指标 治疗前、治疗6个月和12月时分别测量两组患儿的身高、体重、骨龄（BA），计算生长速度（GV）、骨龄对应的身高标准差分值（HtSDSBA）和年龄对应的身高标准差分值（HtSDSCA）。治疗过程中对患儿定期进行血常规、尿常规、甲状腺功能和心肝肾功能检查，观察注射部位反应情况。观察并详细记录治疗过程中治疗组患儿发生的各种不良反应情况。 1.4统计学分析方法 统计数据用SPSS 19.0统计学软件进行分析，计量资料均用?x±s表示，采用t检验，以P<0.05作为统计学差异显著的标准。 2.结果 2.1两组患儿治疗前后各生长指标的变化情况 如表1所示，治疗0.5、1和1.5年后，对照组和治疗组患儿GV、HtSDSBA和HtSDSCA差异显著（P<0.05），有统计学意义；但是两组患儿治疗前后BA无差异（P>0.05）。 2.2治疗组不良反应发生情况 治疗过程中，3例患儿注射部位出现局部皮肤水肿，停药后自行消失，患儿血常规、尿常规、甲状腺功能和心肝肾功能检查未见异常。 3.结论 ISS发病机制尚不明确，有研究指出生长激素不敏感是其发病的主要原因[2]，从而影响配体和受体的正常结合，导致细胞表面受体数量减少，降低了受体功能。外源性重组生长激素的提供可弥补内源性生长激素分泌不足，促进生长，有效改善特发性矮小症患儿的身高。 生长激素是一种由垂体前叶分泌的蛋白质激素，能促进机体合成蛋白质、吸收各种微量元素，抑制糖类代谢、加速脂肪分解，对促进人体器官和组织的生长发育起着重要作用[3]。rhGH是由191个氨基酸残疾组成的蛋白质，具有与生长激素相同的作用，其问世已有近30年的历史，临床不良反应报道很少，安全性高。rhGH治疗ISS的疗效存在个体差异，可能与遗传等因素相关；此外，有研究认为rhGH对ISS 的疗效与患儿开始接受治疗的时间密切相关，治疗越早临床疗效越显著。本研究利用rhGH治疗ISS发现其对患儿BA无明显影响，但是能显著增加患儿GV、减小HtSDSBA和HtSDSCA；临床治疗过程中不良反应均可耐受，具有较高的安全性。
1.目的：考察注射用重组人生长激素的稳定性，以进一步确定药品的有效期。 2.范围：注射用重组人生长激素的稳定性考察。 3.责任人：质量部QC、QA。 4.程序 4.1原料药稳定性的有关资料 本品重组人生长激素是由191个氨基酸残基组成的蛋白质，具有蛋白质类药物的共性。 说明： ◆温度升高时会引起蛋白质的不稳定性，原液在温度为2-8℃（24小时内）、在-20℃ 以下（12个月内）条件下稳定（相关蛋白小于6%）； ◆蛋白聚集会产生高分子蛋白，故原液对高分子蛋白含量进行控制（高分子蛋白小于 1%）。 参见： 《STP-ZL-002-01重组人生长激素中间产品质量标准》 《SMP-ZL-018-01物料效期与产品效期标准管理规程》
4.2原料药与辅料的性质： 说明： 为了保护蛋白质，处方含有蛋白稳定剂，制剂也选择为冻干剂型。 4.3试验方案 目的：长期试验是在接近药品的实际贮存条件下进行，其目的是为制定药品的有效期提供依据。 要求：供试品三批，按市售包装（10瓶/盒），在温度2-8℃，相对湿度60±10%的条件下进行，时间为12个月。在试验期间，分别于0个月、3个月、6个月、9个月、12个月、18个月、24个月取样，按稳定性重点考察项目检测（参见《中国药典》2005年版二部注射用重组人生长激素项下项目，重点考察：性状、pH值、水分、含量、相关蛋白、高分子蛋白）。24个月以后继续考察，分别于30个月、36个月取样进行检测。将结果与0个月比较以确定药品在低温贮存条件下的有效期。 稳定性检验项目及质量标准：
统计方法： 由于实测数据的分散性，一般应按95%可信限进行统计分析，得出合理的有效期。如三批统计分析结果差别很小，则取其平均值为有效期限。若差别较大，则取最短的为有效期。数据表明很稳定的药品，不作统计分析。 记录见长期试验记录。 4.4试验结论 根据试验结果，与制定的质量标准比较，进行统计分析，作出药品合理有效期的确定。
身材矮小与生长激素的治疗 全网发布：2012-07-13 23:41 发表者：徐宝珍(访问人次：30381) 一、什么是身材矮小 通常人们说的身材矮小有两种情况： 一是身高在正常范围内，但偏矮，比如5周岁的男孩身高小于110厘米大于103厘米。10周岁男孩身高小于140厘米大于128厘米。他们的个子虽然不高，但不是矮小症。 二是身高比一般人都矮，比如5周岁的男孩身高小于102厘米，10周岁男孩身高小于128厘米，这类身材矮小，即医学上说的矮小症。 二、什么是侏儒症 侏儒症是指个子特别矮，比如5周岁的男孩身高只有85厘米，10周岁男孩身高只有110厘米。凡是身高特别矮，不管是什么原因引起的，都统称为侏儒症。 三、哪些原因造成身材矮小 造成身材矮小的原因很多很多，这里只能列举一些较为常见的原因。 1、先天遗传性疾病 很多先天性遗传性疾病都可以造成身材矮小，较多见的有以下几种： （1）先天性软骨发育不全 这种患儿一生下来就表现四肢短小，躯干正常，肢体不成比例，由于生长速度很慢，因此跟同年龄孩子比，差距越来越大，表现为严重的侏儒症。 （2）先天性卵巢发育不全 这种患儿刚生下来表现正常，以后逐渐表现出生长速度慢，个子矮，无女性第二性征，并且有特殊的体征。 （3）低血磷抗D佝偻病 患儿出生时正常，一周岁以后逐渐表现出症状，生长缓慢，有严重的“O”形腿。 （4）粘多糖病
粘多糖病有多种类型，其中多种类型都表现有身材矮小，但这类患儿除了身材矮小以外，还有其他严重畸形，他们出生时正常，一周岁以后逐渐表现出症状。 2、慢性系统性疾病 肠吸收不良综合征，缺氧型先天性心脏病、肾发育不良等。 3、宫内发育迟缓 患儿虽是足月分娩，但体重不到2.5公斤，有的不足2公斤，他们出生后也往往生长缓慢，身材矮小。 4、家庭性矮小 患儿父母身矮，这些患儿的身矮通常不严重，他们出生时正常，体态匀称。 5、营养缺乏性矮小 由于较长时间的营养摄入不足造成生长缓慢，只要及时恢复足够的营养摄入和合理的饮食结构，会生长加速。 6、精神心理障碍性矮小 由于不良的生活环境，患儿精神心理受挫折，造成生长缓慢。只要能够及时消除原来生活环境中的不利因素，数月后会出现显著的身高增长。 7、体质性生长延迟 即通常说的“晚长”，他们的青春发育期延迟，等到青春发育期，身高增长加速，成年终身高正常。 8、内分泌异常 常见的有以下几种： （1）甲状腺功能减低 甲状腺功能减低的患儿有两种类型。 一是刚生下来就患有甲状腺功能减低，如不及时治疗，会既矮又傻，俗称“呆小症”，二是儿童期才表现出甲状腺功能减低，智力正常，主要是个子矮，容易被漏诊。甲状腺素价格很便宜，治疗效果很好，关键是及早诊断。
重组人生长激素在矮小儿童中的治疗效果观察 目的：探讨重组人生长激素治疗矮小儿童的临床效果。方法：选择矮小儿童30例，均为生长激素缺乏症患儿，身高均低于同性别、同龄儿童的第三百分位以下，生长速度每年小于5 cm，且均处于青春发育期。本组矮小患儿睡前30 min 皮下注射重组人生长激素，剂量为每天0.1 U/kg，连续应用6个月。测定患儿治疗前和治疗后身高、生长速度、体重、骨龄。结果：治疗后患儿身高、生长速度、体重和骨龄分别显著高于治疗前，差异有统计学意义(P＜0.05)。结论：重组人生长激素能够显著改善矮小儿童生长发育、提高生长速度、使患儿身高体重增加，疗效显著。 标签：矮小儿童；重组生长激素；转氨酶 中图分类号R72 文献标识码 B 文章编号1674-6805(2012)21-0108-01 儿童身材矮小、生长发育较正常儿童迟缓，主要与生长激素水平低下有关系。本文探讨重组人生长激素在矮小儿童中的临床治疗效果，现报告如下。 1资料与方法 1.1一般资料 选择笔者所在医院2009年3月-2011年3月矮小儿童共30例，均为生长激素缺乏症患儿。身高均低于同性别、同龄儿童的第三百分位以下，生长速度每年小于5 cm，均处于青春发育期，试验前未用过生长激素、性激素等对生长发育有影响的药物。排除非生长激素低下所致矮小患儿。所选患儿中男17例，女13例，平均年龄(10.4±3.4)岁。 1.2方法 本组矮小患儿睡前30 min皮下注射重组人生长激素，剂量为每天0.1 U/kg，连续应用6个月。 1.3观察指标 测定患儿治疗前和治疗后身高、生长速度、体重、骨龄。 1.4统计学处理 采用统计学软件SPSS 14.0进行统计学分析，治疗前和治疗后均数比较采用配对t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。 2结果 治疗后患儿身高、生长速度、体重和骨龄分别显著高于治疗前，差异有统计学意义(P＜0.05)，见表1。 3讨论 生长激素是腺垂体细胞分泌的蛋白质，是一种肽类激素。生长激素呈脉冲式分泌，其分泌受下丘脑产生的生长激素释放素的调节，还受性别、年龄和昼夜节律的影响，睡眠状态下分泌明显增加。生长激素的主要生理功能是促进神经组织以外的所有其他组织生长；促进机体代谢和蛋白质合成；促进脂肪分解；对胰岛素有拮抗作用；抑制葡萄糖利用而使血糖升高等作用。生长激素能通过促进肝脏产生生长激素。生长激素在介质间接促进生长期的骨骺软骨形成，促进骨及软骨的生长，从而使躯体增高。生长激素对中间代谢及能量代谢也有影响，可促进蛋白质合成，增强对钠、钾、钙、磷、硫等重要元素的摄取与利用，同时通过抑制糖的消耗，加速脂肪分解，使能量来源由糖代谢转向脂肪代谢。在儿童时期，如
生长激素市场现状与未来趋势分析报告
目录索引 生长激素概况：重要调控因子 (5) 生长激素对人体十分重要，不是所谓的“激素类药物” (5) 临床试验证明，生长激素合理使用是安全的 (6) 生长激素的成药历史，历经五代提取技术 (7) 生长激素适应症广阔，当前全球市场超50亿美元 (9) 重组生长激素获批40余年，FDA批准多项适应症 (9) 全球市场目前规模预计超50亿美金 (10) 超适应症使用较普遍，多个适应症待挖掘 (11) 生长激素国内市场潜力大，处在快速增长期 (12) 当前国内市场规模20亿元，去年行业增速超30% (12) 国内生长激素市场前景广阔 (14) 国内市场寡头竞争，金赛药业优势明显 (15) 诺和诺德水针即将推广，短期对市场影响有限 (17) 生长激素的未来趋势：水针替代粉针，长效替代短效 (18) 水针剂性方便注射，不易产生抗体 (18) 长效减少用药频率，替代短效是趋势 (20) 国内相关上市企业分析：长春高新、安科生物 (23) 长春高新子公司金赛药业：生长激素行业龙头 (23) 长效生长激素市场占比将不断提升 (23) 安科生物：后起之秀，快速成长 (25) 风险提示 (27)
图表索引 图1：生长激素分子结构 (5) 图2：生长激素在人体内的作用途径 (5) 图3：生长激素应用技术的发展阶段 (8) 图4：FDA先后批准的生长激素的适应症 (9) 图5：生长激素全球销售额 (11) 图6：生长激素市场份额占比（按处方量，2016年） (11) 图7：生长激素处方量出现恢复增长趋势 (11) 图8：美国生长激素使用人群年龄结构（2005年） (12) 图9：美国生长激素超适应症使用比例（2005年） (12) 图10：国内样本医院生长激素销售情况 (13) 图11：2016年样本医院生长激素企业竞争格局 (13) 图12：国内生长激素市场发展情况 (13) 图13：近年来我国出生人口增长情况 (14) 图14：生长激素主要适应症在国内对应人群 (14) 图15：中国生长激素潜在市场规模的测算（亿元） (15) 图16：2005-2016我国生长激素竞争格局 (15) 图17：诺和诺德和金赛药业生长激素注射笔比较 (17) 图18：蛋白药物的使用依从性变化 (18) 图19：生长激素水针剂和粉针剂的工艺比较 (19) 图20：水针剂型与其他剂型比活性比较 (20) 图21：国内生长激素水针和粉针市场占比变化 (20) 图22：全球生长激素产品的发展趋势 (20) 图23：长效生长激素产品Nutropin Depot的XTEN技术 (22) 图24：近年来长春高新子公司营收情况 (23) 图25：近年来长春高新子公司净利润情况 (23) 图26：金赛药业生长激素产品研发阶段 (24) 图27：近年来金赛药业营利情况 (24) 图28：2016年金赛药业营收构成（估算） (24) 图29：安科生物近年来营利情况 (26) 图30：安科生物生长激素样本医院销售情况 (26) 图31：近年来安科生物生长激素市场占比 (26) 表1：生长激素的主要生理功能和作用机理 (5) 表2：生长激素的主要生理功能和作用机理 (6) 表3：皮质激素大量使用的副作用 (6) 表4：使用生长激素的偶见不良反应 (7) 表5：生长激素治疗不增加新发恶性肿瘤的研究 (7) 表6：生长激素的几种提取技术 (8) 表7：美国和中国生长激素适应症获批情况比较 (9)
关爱身材矮小的小朋友――关于生长激素副作用 1.生长激素的副作用有哪些？ 答：生长激素说明书所标注的副作用如下： [不良反应]生长激素可引起一过性高血糖现象，通常随用药时间延长或停药后恢复正常。 临床试验中约有1%的身材矮小儿童有副作用，常见注射部位局部一过性反应（疼痛、发麻、红肿等）和体液潴留的症状（外周水肿、关节痛或肌痛），这些副作用发生较早，但发生率随用药时间而降低，罕见影响日常活动。 长期注射重组人生长激素在少数病人体内引起抗体产生，抗体结合力低，无确切临床意义。但如果预期的生长效果未能达到，则可能有抗体产生，抗体结合力超过2mg/L，则可能会影响疗效。 也就是说生长激素治疗，副作用比较轻微，如注射部位红肿、皮疹等（和产品的纯度有关）在临床治疗中未发现不可逆转的副作用。 生长激素在治疗剂量下是比较安全的。 2.生长素治疗最严重的副作用是什么？ 答：生长激素没有严重的副作用，少数的孩子产生水肿、局部注射部位疼痛等，一般会自然消失。 3.生长激素是“激素”，会对孩身体有危害吧？ 答：我们通常所说的“激素”一般指糖皮质激素，长期使用会使患儿体重增加。但生长激素无论在生理作用方面还是在分泌、调控方面，和糖皮质激素截然不同。在儿童，生长激素的作用主要是促进骨骼的线性生长，使身体长高。此外，还可以促进蛋白质合成，加速脂肪分解。 在医生指导下使用生长激素进行治疗，是十分安全的。 4.用生长激素会不会使孩子长胖，能不能影响孩子生育？ 答：生长激素促进脂肪分解，不会导致发胖，不影响生育。 5.打生长激素影响孩子智力吗？ 答：对智力没有影响。 6.生长激素治疗会导致肿瘤吗？ 答：国外做过大量的医学研究，医学文献资料提示生长激素治疗后肿瘤发生率十万分之二到三,和正常人群的发病率基本相当,无明显差异，说明生长激素治疗不会导致肿瘤。 7.生长激素治疗会是否会引起性早熟? 使青春期提前来临? 答：生长激素治疗不会引起早熟，生长激素的作用机理是促进骨骺线性增长，只有性激素才是促进性发育的。生长激素治疗不会使青春期提前。 8.生长激素是否会导致糖尿病？ 答：生长激素不会导致糖尿病。但生长激素可以引起一过性的血糖升高，有家族性的糖尿病家族史的病人需要高度谨慎，治疗前需要先给孩子做血糖检查，如果使用生长激素的话，需要定期做好血糖的检测。 9.打生长激素会抑制孩子本身的分泌功能吗？ 答：不会影响。生长激素的分泌与下丘脑-垂体生长轴有关，生长激素替代治疗不会影响自身下丘脑-垂体生长轴功能。
摘要 研究背景：在研发过程中或正式批准后生物制品的生产商经常会发生一些变更。变更的原因为改进生产工艺、增大规模、扩建/新建车间、提高产品稳定性和符合法规规定。当发生这些变更时，生产商通常需要评价产品的相关质量指标，以证明变更没有对药品的安全和有效性产生不利的影响。 研究目的：通过新建车间和老车间生产的注射用重组人生长激素比较研究，分析两个车间注射用重组人生长激素产品质量是否有差异，证明新车间产品是安全性和有效性。 研究方法：1、工艺的研究：根据老车间的历史数据，从被变更的工艺参数和关键质量属性的关系出发，在确定关键工艺参数和关键物料属性的基础上，研究是否由于变更而导致终产品质量的改变。2、所涉及厂房的评估：根据工艺研究结果对涉及到的变更进行风险评估，对变更的潜在影响进行分析。3、产品安全性和有效性研究：用产品放行标准为依据，通过比较两个车间原液、半成品和成品的关键质量属性，评价两个产品的一致性。 研究结果：用产品放行标准为依据，我们以新车间生产的20批原液和老车间原液历史上数据为比较的基础，进行了生物学活性、免疫化学性质，原液纯度、杂质和污染情况比较，证明两个车间的产品没有显著差异。强制降解试验对比表明没有发现两个车间原液的降解产物的降解产物种类和降解速率有显著差异。两个车间3批原液的长期稳定性没有显著差异。结构确证研究表明两个车间的一级和二级没有差异。大鼠体内生物学活性符合要求，没有显著差异。加速和长期稳定性研究表明，两者从杂质分布和降解速率上没有显著差异。 产品质量的相似性主要是由于新车间的在满足产品的工艺要求的基础上，并没有关键工艺参数的变更。发酵和冻干规模的放大没有对关键工艺参数的控制产生影响。这些证据表明新车间厂房和设备的验证表明其达到了设计要求，并可以满足注射用重组人生长激素的工艺要求。 研究结论：由于市场对于产品需求增大经常导致了厂房变更。用生产注射用重组人生长激素厂房变更为案例清楚表明：如果设计合理，在符合cGMP原则的理念的指导下，通过产品质量放行标准进行严格的比较学研究证明了在中国厂房变更的
长效多肽药物研究进展 王秀贞 1,2 吴 军 13 孟宪军 2 (1军事医学科学院生物工程研究所 北京 100071 2沈阳农业大学食品科学院 沈阳 110161) 摘要 重组蛋白药物在体内存留时间的长短,极大地影响到药物的使用剂量和治疗效果。防止 多肽在体内迅速降解、延长半衰期成为蛋白质工程药物改造的重要课题之一。经过许多学者多年来的不懈研究,不少长效多肽药物已经上市,还有一些正在进行临床研究。综述了几种多肽药物常用的长效改造方法如化学修饰、基因融合、点突变以及药物制剂释放系统的改造。关键词 多肽药物 半衰期收稿日期:2003203221 修回日期:20032082223通讯作者,电子信箱:wqmxjr @s https://www.doczj.com/doc/7915954674.html, 生物技术的发展极大地促进了多肽、蛋白药物的研制开发,目前已有40种以上重要的治疗药物上市,720多种生物技术药物正进行Ⅰ～Ⅲ期临床试验或接受FDA 审评,其中200种以上的药物进入最后的批准阶段(Ⅲ期临床与FDA 评估)。多肽因子、蛋白药物主要通过降解、排泄、以及受体介导的内吞等作用在体内被清除。其中分子量小于20kDa 的多肽因子在代谢过程中易由肾小球滤过;通过肾小管时多肽因子又被其中的蛋白酶部分降解并从尿中排出,因而半衰期短。为维持一定的疗效需要大剂量反复用药,长期的频繁注射不仅增加了病人的痛苦而且易引发一系列副反应。近几年各国学者主要从化学修饰、基因融合、点突变以及制剂改造等方面着手进行长效多肽药物的研究。 1 化学修饰 化学修饰是延长蛋白药物半衰期的一个有效途径,其中应用最为广泛的修饰剂是单甲氧基聚乙烯二醇(methoxypoly ethylene glycol ,mPEG ),其次是多糖类如葡聚糖、聚蔗糖、淀粉等;同源蛋白质、人工合成多肽类如白蛋白、聚丙氨酸等;长链脂肪酸类以及聚烯属烃基化合物、聚酸酐等[1] 。PEG 是惰性、两亲、不带电荷的柔性聚合物,分子量随聚合程度而变化(1～50kDa ),有线性和支链两种构型,其中线性单甲氧基聚乙烯醇(mPEG )已经FDA 批准作为许多药物的安全载体。mPEG 通过共价键与蛋 白质连接,对蛋白表面氨基进行修饰以有效地改变多肽、蛋白药物在体内的分布和药物学特性。目前mPEG 修饰已应用于40多种不同蛋白的修饰如猪血清白蛋白(BS A )、粒细胞集落刺激因子(G 2CSF )、白介素22(I L 22)等。PEG 修饰后血浆半衰期一般可延长几倍至几十倍甚至是上百倍(表1),但大部分蛋白的免疫原性也有所降低,而蛋白的生物活性也有不同程度降低。这可能是由于PEG 大分子在蛋白分子周围形成一层外壳阻碍了免疫细胞与蛋白的接触保护了蛋白,掩盖了蛋白酶识别位点避免蛋白酶降解的发生,但同时也使蛋白的活性位点受到影响。中国药科大学田泓等[2] 用聚乙二醇修饰干扰素α2的研究表明活性损失与修饰率有关,修饰率保持在30%以内时生物活性保持较好M otoo Y amasaki 等[3] 在PEG 修饰重组人粒细胞集落刺激因子(rhG 2CSF )中发现修饰位点的多少(即1分子rhG 2CSF 与几分子PEG 结合)对半衰期的延长方面并无多大影响,但修饰位点少活性损失就相对少一些;为保持蛋白的生物活性,采取位点特异性修饰即将蛋白功能结构域中易与PEG 结合的氨基酸残基换成功能相似不干扰蛋白与PEG 结合的氨基酸 残基如赖氨酸替换成精氨酸[4] 。PEG 修饰应用十分广泛,它对酶、多肽、受体、抗体片断等均能实现偶联以延长半衰期,抗体药物是继疫苗之后的第二大生物技术药物产业,但是异体抗体容易产生免疫识别而被清除,经PEG 修饰后就可得到明显改善[5] ,从而为抗体更广泛地应用于疾病的治疗提供了基础。随着研究的不断深入,不少PEG 修饰蛋白药物已经上市或者进入临床(表2)。 第23卷第10期 中 国 生 物 工 程 杂 志 CHI NA BI OTECH NO LOGY 2003年10月
2020过渡期生长激素缺乏症诊断及治疗专家共识 过渡期是指从青春期后期线性生长结束（生长速率＜1.5~2.0 cm/年）到完全成熟为成年个体之间的阶段，此阶段的青少年仍然处于生理、心理各个方面转变的时期，线性身高增长停止但体成分进一步改善，骨量逐渐达到峰值，此阶段历时6~7年[1]。在此期间发生或由儿童期完全性生长激素缺乏症（growth hormone deficiency，GHD）延续而来仍持续存在的称为过渡期生长激素缺乏症（transition growth hormone deficiency，TGHD）。TGHD如终止重组人生长激素（recombinant human growth hormone，rhGH）替代治疗，可能导致过渡期或成年期出现多种并发症，因此应该考虑持续使用rhGH替代治疗[2]。鉴于此部分患者最初由儿科医生诊治，因此儿科医生有必要尽早向患者提供过渡期的医学资讯，并与成人内分泌科医生密切合作，帮助患者顺利过渡到成人阶段。但TGHD的诊断、治疗仍缺少共识指导，在实践应用中易产生困惑，可能导致TGHD诊断延误、治疗不足及轻易停药。为逐步完善TGHD患者的诊治和管理，中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组和中华儿科杂志编辑委员会组织有关专家，在参考国内外最新研究成果和诊断及治疗指南的基础上，制定本共识。旨在帮助儿科内分泌专业医生对TGHD进行规范诊断及治疗，也为成人内分泌科医生参与过渡期管理提供参考。
由于TGHD以往认识不多，缺乏大型研究数据，尤其是临床随机双盲对照研究和高质量Meta分析研究，因此在本共识中未标注证据等级。但为便于临床实践应用，根据学组专家讨论，在本共识中以推荐等级表示，以期规范其临床应用，更好地服务于临床。将推荐等级分为强、中、弱及专家意见4类（推荐强度强：国际学会指南强推荐，有循证证据；推荐强度中：国际学会指南中等推荐，暂无循证依据，但学组≥80％专家同意；推荐强度弱：国际学会指南弱推荐，暂无循证依据，但学组≥80％专家同意；专家意见：国际学会指南有专家意见，暂无循证依据，但学组≥80％专家同意）。 一、TGHD的评估及诊断 （一）TGHD的常见病因和主要表现 大多数TGHD是由儿童期完全性GHD延续而来。影像学证实鞍区和（或）鞍上区先天性结构异常、获得性下丘脑－垂体疾病如颅咽管瘤、直接影响下丘脑－垂体区域的手术或大剂量放疗以及由明确基因变异导致 的生长激素分泌功能异常者为TGHD高度疑似，可能存在永久性GHD（推荐强度：中）。部分TGHD是由于下丘脑和（或）垂体结构破坏或功能损害导致在达到终身高后才发生的GHD的症状和表现。在过渡期初发的GHD临床表现通常是非特异性的，但长时间的生长激素缺乏会导致包括肌肉组织减少、脂肪组织增加、向心性肥胖等身体组分的改变，血清总胆
重组人生长激素 拼音名：Chongzu Ren Shengzhangjisu 英文名：Recombinant Human Somatropin 书页号：2000年版二部-494 本品是由191个氨基酸残基或N端有一甲硫氨酸的192个氨基酸残基组成的蛋白，可加适量赋形剂或 稳定剂。含重组人生长激素量应为标示量的90.0％～110.0％。 本品由DNA重组技术生产，必须在生产过程中，用体内生物测定方法测定其生物效价，每1mg蛋白效 价不得少于2.5单位。 重组人生长激素中残余宿主DNA和宿主细胞蛋白为与生产过程相关的、潜在的特异性杂质，必须在生 产过程中严格控制，其限度应符合有关规定。 【性状】本品为白色冻干粉末。 【鉴别】(1)取本品，加水制成每1ml中含2mg的溶液后，加入等体积的样品缓冲液(取浓缩胶缓冲液 2.5ml、20％十二烷基硫酸钠2.5ml、0.1％溴酚蓝溶液1.0ml、87％甘油 3.5ml，加水至10ml)，再加β-巯基乙 醇至终浓度为5％，置水浴中3分钟，放冷，作为供试品溶液；另取重组人生长激素对照品或甲酰化重组人生 长激素对照品，同法制备，作为对照品溶液。取对照品溶液和供试品溶液各5μl，加至样品孔，照电泳法(附录 Ⅴ F 第五法，银染色)试验，供试品主成分迁移率应与相应的对照品迁移率一致。 (2)在相关蛋白质检查项下记录的色谱图中，供试品主峰的保留时间应与相应的对照品(重组人生长激 素或甲酰化重组人生长激素对照品)的保留时间一致。 (3)取本品适量，用水制成每1ml中含2mg的溶液，取150μl，加三羟甲基氨基甲烷-醋酸缓冲液(取氯 化钙0.294g、三羟甲基氨基甲烷12.11g，加水400ml使溶解，再用5 mol/L醋酸溶液调节pH值至8.5，加 水至500ml)150μl、胰蛋白酶溶液[取经TPCK处理的胰蛋白酶适量，用1mol/L醋酸-醋酸钠缓冲液 (pH5.0)制成每1ml中含1mg的溶液]10μl，混匀，置37℃水浴中4小时，加冰醋酸60μl终止反应，作为供试 品溶液；另取重组人生长激素或甲酰化重组人生长激素对照品适量，同法制备，作为对照品溶液。照高效液相
生长激素系列谈 目录： 1. 什么是生长激素 2. 生长激素是美国FDA批准唯一用于促进儿童生长的药物 3. 生长激素用量及疗程 4. 生长激素治疗疗效分析 5. 生长激素发展史 6.生长激素优缺点对比 01 什么是生长激素 生长激素（GH）是由垂体前叶生长激素细胞产生的一种蛋白激素。生长激素对正常的生长是必须的，除有增加身高的作用外，对心脏、肾脏等的功能和皮肤、内脏、骨骼、肌肉、性腺等生长发育均起到重要作用；对人体糖、脂肪及蛋白质三大代谢均有较大的影响。 虽然生长激素缺乏者，不像胰岛素缺乏引起的糖尿病一样，不用胰岛素会立即出现生命危险，但也会引起矮小、骨质疏松、肌肉发育不良、易患心血管疾病、性发育不良、易衰老等一系列异常表现。 02 重组人生长激素适应症
重组人生长激素是美国FDA批准唯一用于促进儿童生长的药物。 全球药品审查最严格的机构——美国药品食品管理局（FDA），批准生长激素适应症1996 先天性卵巢发育不全2001 小于胎龄儿（SGA）2006 SHOX基因缺少但不伴GHD患儿 1985 儿童生长激素缺乏症（GHD）1997 成人生长激素缺乏2003 特发性矮身材（ISS） 近年来还发现，rhGH在抗衰老、减肥治疗方面取得了较突出的疗效，荷兰的一项研究提示，rhGH对智力发育有一定促进作用。 生长激素是分子量约22KD的蛋白质，如果口服，会被分解。 目前rhGH使用方法与胰岛素类似，冻干粉剂应用厂家配送的注射用水溶解后，应用一次性注射器注射。 水剂可用隐针电子笔注射。由于孩子看不到针头减少恐惧感，5mm电子笔针头非常细，77%的孩子不会有疼痛感。短效生长激素每晚睡前1小时左右注射一次。 长效一周一次的生长激素，每周固定一天注射即可。 还有家长问道，某某增高药吃了能不能长高？ 卫生部批准的保健食品功能中并没有增高这一项，保健品中含有的成分如果刚好是小朋友缺少的可能可以起到长高的效果，但是，由于每个小朋友出现生长迟缓的原因不同，是否缺少以及缺乏哪一种营养素，需要到正规医院进行化验检测，针对具体缺乏的某项进行补充是最好的，盲目过量补充对身体不一定有益。这些营养物质其实和我们日常生活中所吃的食物营养一样，单靠它们治疗矮小，是不可能奏效的。 03 生长激素用量及疗程 推荐的参考用量：生长激素的剂量范围较大，应根据需要和观察到 的疗效进行个体化调整。目前国内常用剂量是0.1-0.15I U/k g·d，每周0.23-0.35m g/k g；对青春发育期患儿、T u r n e r患儿、小于胎龄儿、特发性矮身材和某些部份性生长激素缺乏症患儿的应用剂量为0.15-0.20I U／（㎏.d）每周0.35-0.46（㎎.㎏）（注：W H O标注生长激素1㎎=30U），一般不超过0.2u/k g/d。
重组人生长激素的8种临床应用 生长激素 随着生活水平的提高，儿童的平均身高也有了明显的提高，但是很多家长仍然觉得自家孩子达不到自己的“期望身高”。 其实，大部分都是正常的情况，但还是有个别身材矮小是由于生长激素缺乏所引起，这时就要引起注意，以免错过最佳的干预期。以下让我们来了解这种可让儿童长高的药物--生长激素。 生长激素是什么？ 生长激素分内源性和外源性两种。 内源性生长激素由脑垂体前叶中生长激素分泌细胞所分泌的，外源性生长激素则是用基因工程技术体外合成的重组人生长激素，合成的重组人生长激素具有与人体内源生长激素同等的作用。 生长激素的药理作用： 刺激骨骺端软骨细胞分化、增殖，刺激软骨基质细胞增长，刺激成骨细胞分化、增殖，引起线形生长加速及骨骼变宽。
生长激素的临床应用 重组人生长激素自1985年美国FDA首次批准用于生长激素缺乏症后，又相继批准其用于慢性肾功能不全肾移植前、特发性身材矮小、小于胎龄儿、特纳（Turner）综合征、努南（noonan）综合征，普拉德-威利（Prader-Willi）综合征等。 重组人生长激素自问世以来，为广大矮身材患儿的治疗带来希望。以下介绍重组人生长激素的8种临床应用。 1、生长激素缺乏症 生长激素缺乏是由于脑垂体分泌的生长激素不足，导致儿童身材矮小。但生长激素缺乏症缺乏诊断的金标准，而生长激素药物激发试验是目前临床诊断生长激素缺乏症的重要依据，但该试验仍有一定局限性，因为存在一定的假阳性率，难以作为生长激素缺乏症诊断的金标准，应综合诊断。 辅助诊断的依据还包括①身高落后于同年龄、同性别正常健康儿童身高的第3百分位数或减2个标准差以下；②3岁以下儿童长高<7cm/年，3岁至青春期前<5cm/年，青春期（男孩12~13岁，女孩10~11岁）<6cm/年；③匀称性矮小、面容幼稚；④骨龄落后于实际年龄； ⑤血清胰岛素样生长因子1水平低于正常等。生长激素缺乏症应尽早开始使用生长激素替代治疗，宜从3岁开始，坚持长期、持续、个体化的治疗原则。
对基因重组人生长激素在临床应用的建议 随分子生物学新技术的发展，基因重组人生长激素(r-hGH)已广泛应用于临床。在治疗生长激素缺乏症方面，国内外专家已取得了较成熟的经验，并肯定了疗效。近年来r-hGH也被应用于治疗非生长激素缺乏所致的矮身材，但有些疗效并不确切。为更好地将r-hGH科学、合理、有效地应用于临床，防止滥用，儿科内分泌遗传代谢学组在1998年12月的全国内分泌遗传性疾病学术会议上曾进行了讨论，现将较肯定的r-hGH临床应用的适应证综合如下。 一、生长激素缺乏症 生长激素缺乏症是由于垂体前叶生长激素分泌不足所致的身材矮小，是r-hGH治疗首选的适应证。临床以原发性生长激素缺乏症较多见。 临床特点 (1) 身高低于同年龄同性别正常儿童身高第3百分位以下； (2) 生长速率 < 4cm／年； (3) 骨龄落后实际年龄2岁以上； (4) 体形匀称、面容幼稚(呈娃娃脸)； (5) 智力正常； (6) 男孩阴茎较小，多数有青春发育期延迟； (7) 两种药物激发生长激素分泌试验均不正常，生长激素激发峰
值<5ug／L(5ng／ml)为完全性生长激素缺乏，峰值在5～10ug／L(5～10ng／m1)为部分性生长激素缺乏； (8) 血清胰岛素样生长因子-1(IGF-1)<0.5U／ml； (9) 已排除其他原因所致矮身材。 治疗 采用r-hGH进行替代治疗，剂量0.1IU／(kg．d)，每晚睡前30分钟皮下注射，开始治疗年龄宜早，可4～5岁。 疗程宜长，应持续到骨骺融合时。以3个月为一疗程，根据疗效反应及家庭经济状况再决定是否继续应用。 治疗初数月内部分患儿可出现亚临床甲状腺激素(T4)水平降低，应定期(1～3个月)检测。必要时可补充左旋甲状腺素片20～50ug／d，根据血清TSH、T3、T4水平加以调节。治疗过程中每3个月复查身高、体重1次，半年测1次IGF-1及GI-I抗体，1年复查1次骨龄。 GH治疗前已伴有继发性甲状腺功能低下者应先予甲状腺制剂治疗3个月，以后与GH合并治疗。 二、Turner综合征 Turner综合征又称原发性卵巢发育不全症，为X染色体缺陷病。 临床特点 (1) 身材矮小(第5百分位以下)，生长速率减慢(< 5 cm／年)； (2) 颈蹼、后发际低、乳头间距增宽、盾状胸、肘外翻和通贯掌纹； (3) 除少数患儿外，智能基本正常；
过渡期生长激素缺乏症诊断及治疗专家共识（2020完整版） 过渡期是指从青春期后期线性生长结束（生长速率<1.5~2.0 cm/年）到完全成熟为成年个体之间的阶段，此阶段的青少年仍然处于生理、心理各个方面转变的时期，线性身高增长停止但体成分进一步改善，骨量逐渐达到峰值，此阶段历时6~7年[1]。在此期间发生或由儿童期完全性生长激素缺乏症（growth hormone deficiency，GHD）延续而来仍持续存在的称为过渡期生长激素缺乏症（transition growth hormone deficiency，TGHD）。TGHD如终止重组人生长激素（recombinant human growth hormone，rhGH）替代治疗，可能导致过渡期或成年期出现多种并发症，因此应该考虑持续使用rhGH替代治疗[2]。鉴于此部分患者最初由儿科医生诊治，因此儿科医生有必要尽早向患者提供过渡期的医学资讯，并与成人内分泌科医生密切合作，帮助患者顺利过渡到成人阶段。但TGHD的诊断、治疗仍缺少共识指导，在实践应用中易产生困惑，可能导致TGHD诊断延误、治疗不足及轻易停药。为逐步完善TGHD患者的诊治和管理，中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组和中华儿科杂志编辑委员会组织有关专家，在参考国内外最新研究成果和诊断及治疗指南的基础上，制定本共识。旨在帮助儿科内分泌专业医生对TGHD进行规范诊断及治疗，也为成人内分泌科医生参与过渡期管理提供参考。 由于TGHD以往认识不多，缺乏大型研究数据，尤其是临床随机双盲对照研究和高质量Meta分析研究，因此在本共识中未标注证据等级。但
为便于临床实践应用，根据学组专家讨论，在本共识中以推荐等级表示，以期规范其临床应用，更好地服务于临床。将推荐等级分为强、中、弱及专家意见4类（推荐强度强：国际学会指南强推荐，有循证证据；推荐强度中：国际学会指南中等推荐，暂无循证依据，但学组≥80%专家同意；推荐强度弱：国际学会指南弱推荐，暂无循证依据，但学组≥80%专家同意；专家意见：国际学会指南有专家意见，暂无循证依据，但学组≥80%专家同意）。 一、TGHD的评估及诊断 （一）TGHD的常见病因和主要表现 大多数TGHD是由儿童期完全性GHD延续而来。影像学证实鞍区和（或）鞍上区先天性结构异常、获得性下丘脑-垂体疾病如颅咽管瘤、直接影响下丘脑-垂体区域的手术或大剂量放疗以及由明确基因变异导致的生长激素分泌功能异常者为TGHD高度疑似，可能存在永久性GHD（推荐强度：中）。部分TGHD是由于下丘脑和（或）垂体结构破坏或功能损害导致在达到终身高后才发生的GHD的症状和表现。在过渡期初发的GHD 临床表现通常是非特异性的，但长时间的生长激素缺乏会导致包括肌肉组织减少、脂肪组织增加、向心性肥胖等身体组分的改变，血清总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯水平升高，高密度脂蛋白胆固醇水平降低等脂质代谢异常[3,4]，胰岛素抵抗、心血管疾病风险增加[3,5]，骨量减少、