单克隆抗体药物概述
高熹
（2015级交流学院生物技术 168615140001）
摘要：单克隆抗体药物作为一种具有独特优势的生物靶向药物，具有特异性高、靶向性强和毒副作用低的特点，在治疗方面效果显著。伴随着抗体技术的不断发展以及新型抗体的不断出现，单克隆抗体药物已成为制药业发展最快的领域之一，目前正在研究的生物技术药物中有四分之一都是单克隆抗体药物，期间又涌现出了各种单抗衍生物，包括抗体药物偶联物、小分子抗体、双特异性抗体等。本文就单克隆抗体药物的分类、制备、应用和发展等进行综述。
关键词：单克隆抗体药物；抗体技术；单抗衍生物
1975年分子生物学家G.J.F.克勒和C.米尔斯坦在自然杂交技术的基础上，创建立杂交瘤技术，他们把可在体外培养和大量增殖的小鼠骨髓瘤细胞与经抗原免疫后的纯系小鼠B细胞融合，成为杂交细胞系，既具有瘤细胞易于在体外无限增殖的特性，又具有抗体形成细胞的合成和分泌特异性抗体的特点。将这种杂交瘤作单个细胞培养，可形成单细胞系，即单克隆。杂交瘤技术为规模化生产特异性高、结构和性质均一稳定的单克隆抗体提空了有力的保障。
1 单克隆抗体药物的发展和现状
1986年，FDA批准了第一个鼠源单克隆抗体药物Muromonab-CD3上市，用于预防肾移植时急性器官排斥。单克隆抗体药物的发展因人抗鼠抗体反应在1988年到1993年间陷入低谷。之后随着重组DNA技术的发展，各种抗体人缘化技术迅速发展，单克隆抗体药物经历了人鼠嵌合单抗、人源化单抗阶段。随后出现的噬菌体展示文库技术和转基因小鼠技术，使全人源单抗的产生成为可能。过去的30年抗体工程的研究主要集中于减弱鼠源抗体的免疫原性和提高产生抗体的能力，如今全人源抗体已成为治疗性单抗的主流，2002年第一个全人源抗体阿达木单抗上市。且随着微生物和哺乳动物细胞等外源蛋白表达系统的技术进步和表达水平的提高，使治疗性单克隆抗体在临床和商业上都取得了巨大的成功。尽管如此，单克隆抗体药物的发展仍然存在许多挑战。迄今为止，大多数FDA 批准上市的单抗药物都是未经修饰的全长抗体，这是相对分子质量在150×103左右的大蛋白分子，这些抗体药物在临床应用取得巨大成功的同时，本身的局限性也得到越来越多的关注[1]。现如今，单抗药物经历了市场和时间的考验，已经成为生物医药的最重要组成部分，在疾病治疗上具有广阔的应用前景，成功用于治疗肿瘤、自身免疫性疾病、感染性疾病和移植排斥反应等多种疾病。治疗性单抗的安全性和有效性很大程度上由其作用的靶点决定，上市和在研的单抗药物有些靶向相同的靶点，有些有自己独特的作用靶点，新的作用靶点也在不断地出现。随着研究深入、技术进步，单抗药物呈现出旺盛的发展势头[2]。
随着已上市品种的销售额不断增长以及新适应症的批准和新品种的上市，单克隆抗体药物市场容量迅速攀升。1997-2007年是全球单抗产业增长的爆发期，十年间CAGR高达58.6%。2008年-2015年，全球单抗产业增速放缓明显，CAGR 降至14.8%，但仍要显著高于全球医药行业约5%的增速水平。1997年全球单抗药物销售额仅3.7亿美元，2015年全球单抗药物的销售额已超过980亿美元。1992-2015 年间，国外共批准上市了61个原研抗体药，其中后有6个退市。在
现有上市的55个产品（49个单抗产品，6个具有抗体功能的受体-Fc融合蛋白）中，51个是由美国或欧盟首先批准上市的，数量占比高达 92.7%，生产企业方面：罗氏、诺华等10家欧美企业共开发和生产了全球70%以上的抗体药物，欧美国家在全球抗体产业中居于绝对主导地位。2015年全球最畅销药物TOP 10中有5个单抗，分别是阿达木单抗、英夫利昔单抗、利妥昔单抗、贝伐珠单抗和曲妥珠单抗，它们占据了单抗药物的半壁江山，销售额约为426.6亿美元，约占2015年全球单克隆抗体药物总销售额的44%。根据预测，2016-2020 年，全球单抗产业仍将以9.84%的RAGR快速发展（同期全球药品市场CAGR约为 5%），2020年市场规模有望突破1300亿美元。
相比处于上升期的国外单抗产业，我国单抗产业仍处于初创期，单抗药物仍以仿制为主，单抗药物无论产品种类和销售规模都远低于欧美发达国家，并且进口单抗药物占据了主要市场。2015年中国单抗药物市场容量约为70多亿元人民币，约80%的市场被外资制药企业占据。在单抗药物领域，国内制药企业面临市场快速增长和进口替代的双重机遇。单克隆抗体研究已被列入863计划和国家重点攻关项目。十三五期间，生物产业将是国家重点支持的战略性新兴产业。单抗药物的研究、开发和市场应用必将吸引一大批制药企业的参与和布局。目前全国有100多家企业在做单抗，除了中信国健、百泰生物、海正药业等一些老牌企业之外，近几年还涌现出了很多新兴企业，包括丽珠单抗、信达生物等。在2016三生制药集团媒体开放日活动上，三生制药集团董事长娄竞博士表示三生制药集团的3万升生产线建成后将成为中国规模最大的单克隆抗体生产线，也是从细胞系、培养基、原液到制剂（多种剂型和规格）的全球最完整生产线之一。
2 单克隆抗体药物分类
根据来源的不同.单克隆抗体大体可分为4类,即鼠源化单克隆抗体、人鼠嵌合体单克隆抗体、人源化单克隆抗体、全人源化单克隆抗体[3]，这也是单克隆抗体发展的四个重要的阶段。
2.1 鼠源化单克隆抗体
人用鼠源单抗的生产方法一般分为体内法和体外法2种。
2.1.1 体内法
体内法即腹水法。尽管腹水中抗体浓度比较高(2-10mg/ml),但由于所用的BALB/c小鼠必须达到SPF级,繁殖、饲养BALB/c小鼠及生产腹水、纯化抗体的厂房必须符合GMP要求,WHO及我国对体内法生产的人用鼠源单克隆抗体的质检项目繁多,要求严格,因此限制了体内法在人用鼠源单抗生产领域的应用。
2.1.2 体外法
体外法(杂交瘤细胞体外培养法)的产品纯度高,可以避免鼠类病毒的污染,简化质检项目,操作具有可控制性,适用于大规模工业生产,因此是人用鼠源单抗生产方式的主要发展方向[4]。体外法的制备流程也基本相同，即从超免疫的供体中即抗原免疫的小鼠获取脾细胞，选育出非分泌免疫球蛋白缺陷型的骨髓瘤细胞，待细胞融合后，对单个细胞进行克隆，体外培养出能分泌单抗的克隆细胞。
但鼠源单抗在临床应用方面存在着很大的弊端，主要是鼠源单抗与NK等免疫细胞表面Fc段受体亲和力弱，产生的抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）较弱，而且它与补体成分结合能力低，对肿瘤细胞的杀伤能力较弱，并且鼠源性抗体分子质量较大,在人血循环中的半衰期短，在体内穿透血管的能力较差;它发
挥ADCC作用的时间较短；其次鼠单克隆抗体还具有免疫原性，易引起宿主过敏反应[5]，产生人抗鼠抗体(HAMAs)，将其清除出体外，因此限制了它的应用。
2.2 人鼠嵌合单克隆抗体
抗体分子由两个相同的轻链和两个相同的重链组成，具有典型的功能区结构，其与抗原的结合完全取决于氨基端的可变区。恒定区与抗体抗原结合无关，并且恒定区是抗体分子免疫原性的主要部位，因此可通过用人的恒定区取代鼠单抗的恒定区进行人源化，消除其大部分异源性，并能保留亲本鼠单抗结合抗原的特异性和亲和力，这种方法得益于DNA重组技术的发展。1984年首次应用上述方法重组制备了抗半抗原磷酸胆碱的全分子人鼠嵌合抗体[6]。
嵌合抗体可将同一个可变区与不同类别的恒定区链接在一起，比较在相同特异性情况下不同类别的功能。其制备过程主要包括了可变区的克隆，表达载体的构建及嵌合抗体的表达。可变区基因的克隆在早期主要从杂交瘤细胞的基因组文库中克隆出来带有完整上游转录调控序列的轻重链可变基因DNA片段，组装到含有人恒定区的表达载体中。PCR方法的建立和发展为抗体可变区基因的克隆提供了简便有效的方法。接着将控制小鼠抗体重链和轻链中可变区的基因片段与人抗体重链及轻链的不变区的基因片段在体外链接形成重组基因，然后导入真核细胞的某种表达质粒中，再将这种含有重组基因的表达载体转化哺乳动物骨髓瘤细胞，筛选能分泌完整抗体的转化子。但嵌合抗体仍保留着30%左右的鼠源序列，并且其常达不到预期的效果。
嵌合抗体目前主要有3种应用形式：嵌合免疫球蛋白G、嵌合Fab和嵌合,F （ab’）2。嵌合免疫球蛋白G因含有人抗体的Fc段，能介导补体及细胞对靶抗原的杀伤和吞噬作用，但因鼠源性成分较多，免疫原性大且组织穿透力差[7]；嵌合 Fab 和嵌合F（ab’）2抗体分子小、穿透力强，可充当小分子载体用于放射免疫显像及放射免疫治疗。
2.3 人源化单克隆抗体
由于鼠源抗体的可变区仍残留一定的免疫原性人缘化单克隆抗体又较嵌合抗体有所改进。由于鼠源性抗体可变区中的骨架区仍残留一定的免疫原性，为了最大限度地减少鼠源成分，用人骨架区替代鼠骨架区可形成更为完全的人源化抗体，即在此抗体中除了CDR是鼠源以外，其余全部是人源结构。这一类型的抗体被称为CDR移植抗体或改型抗体，包括完全CDR移植抗体、部分CDR移植抗体和特异决定区（SDR）移植抗体[8]。
2.3.1 完全CDR移植抗体
完全CDR移植抗体由于鼠源性抗体VR中的骨架区仍残留一定的免疫原性，为最大限度的减少鼠源成分，用人FR替代鼠FR可形成更为完全的人源化抗体，即在此抗体中除了３个CDR是鼠源以外，其余全部是人源结构，这一类型的抗体称为CDR移植抗体或改型抗体。应用这一策略，将鼠源McAb的CDR区完全移植，得到了抗磷脂酰肌醇（蛋白）聚糖嵌合抗体。但随后多项研究发现，简单的CDR 移植往往明显降低抗原－抗体反应的亲和力，甚至丧失与抗原结合的能力。其原因在于FR不仅作为骨架对CDR起到支持作用，FR中的某些非CDR区补充调控残基还为CDR的回折构象提供必要的支持，其形状和侧链大小协同决定CDR的基本结构，影响CDR与抗原结合的特异性和亲和力[9-10]。
2.3.2 部分CDR移植抗体
在简单CDR移植的基础上又相继发展了部分CDR移植技术。研究发现轻链的CDR1、CDR2和重链的CDR3对保证抗体与抗原特异性结合至关重要，其余三个CDR
的作用则较低[11]。因此只将抗体结合抗原必须的CDR移植到人抗体的FR骨架上即能获得对人免疫原性更小的嵌合抗体，这类抗体称为部分CDR移植抗体。
2.3.3 特异决定区移植抗体
正如并非所有的CDR在抗原抗体反应中具有同样的重要作用，X射线晶体衍射实验提示具体到一个CDR中,不是所有的蛋白分子都参与抗原的特异性识别。执行抗原识别的CDR中的一些特定区域称为SDR。由此又产生了SDR移植抗体。该抗体是将McAb中与抗原结合密切相关的SDR等少数残基移植到人抗体的相关部位，从而进一步提高抗体的人源化水平。根据目前的研究，抗体轻链的SDR 多位于27d、34、50、55、89、96位残基，而重链的SDR多位于31、35b、50、58、95、101位残基[12]。基于上述两种策略，部分CDR移植、SDR移植的构建方法主要有：（1）模板替换，使用与鼠对应部分有较大同源性的人FR替换鼠FR；（2）表面重塑，对鼠 CDR和FR表面残基进行镶饰或重塑，使其具有类似于人抗体CDR的轮廓或人FR的形式；（3）补偿变换，对起关键作用的残基进行改变以补偿完全的CDR移植；（4）定位保留，人源化McAb以人FR保守序列为模板，但保留了鼠源McAb VR中参与抗原结合的氨基酸残基，包括CDR和FR中的一些关键残基。
2.4 全人源单克隆抗体
由于免疫原性的存在，人们一直在努力制备全人源化的单克隆抗体，目前主要有抗体库技术和人源性抗体转基因小鼠技术两种。
2.4.1 抗体库技术
抗体库技术的主导思想是将某种动物的所有抗体可变区基因克隆在质粒或噬菌体中表达，利用不同的抗原筛选出携带特异抗体基因的克隆，从而获得相应的特异性抗体。抗体库技术不仅可以模拟动物免疫系统产生抗体的过程，还具有许多独特的优点，令杂交瘤技术难以相比。抗体库技术无需免疫，从理论上讲，106-108的库容就可能包容所有的抗体。利用抗原即可直接从非免疫动物抗体库中筛选出特异性抗体，•并能筛选到针对该物种自身抗原的抗体。从人的抗体库中可以得到完全是人源的McAb，•克服了难以用杂交瘤技术获得人源McAb的障碍。此外，由于细菌细胞增殖快，培养成本低廉，利于大量制备高纯度抗体。抗体库技术主要包括了噬菌体抗体库和核糖体展示技术。
噬菌体抗体库技术：从免疫或未被免疫的B细胞中分离抗体可变区基因;PCR 扩增抗体全套基因片段(如VH、VL)，将体外扩增的VH、VL基因片段随机克隆入相应载体,形成组合文库;将基因组合文库插入噬菌体编码膜蛋白的基因Ⅲ(g3) 或基因Ⅷ(g8) 的先导系列的紧靠下游，使外源基因表达的多肽以融合蛋白的形式展示在外壳蛋白gpⅢ或gpⅧ的N端。用固相化抗原经“亲和结合—洗脱—扩增”数个循环直接、方便、简捷、高效地筛选出表达特异性好、亲和力强的抗体噬菌体库。
核糖体展示技术：将基因型和表型联系在一起，编码蛋白的DNA在体外进行转录与翻译，由于对DNA进行了特殊的加工与修饰，如去掉3′末端终止密码子，核糖体翻译到mRNA末端时，由于缺乏终止密码子，停留在mRNA 的3′末端不脱离，从而形成蛋白质-核糖-2mRNA三聚体，将目标蛋白特异性的配基固相化，如：固定在ELISA 微孔或磁珠表面，含有目标蛋白的核糖体三聚体就可在ELISA 板孔中或磁珠上被筛选出，对筛选分离得到的复合物进行分解，释放出的mRNA 进行逆转录酶链聚合反应(RT-PCR)，PCR产物进入下一轮循环，经过多次循环，最终可使目标蛋白和其编码的基因序列得到富集和分离。
2.4.2 人源性抗体转基因小鼠技术
适宜基因工程改造的小鼠成为亲和力成熟全人源抗体产生的强劲引擎，其体内免疫系统自然选择与成熟机制促使产生的抗体具备成为药物的天然优势，包括高效与特异性、低免疫原性与可工艺性等。产生的系列抗体包括针对全新靶点的全新作用机制的抗体药物，也包括针对经典靶点的升级抗体药物[13]。构建转基因小鼠，目的是用人的抗体基因转入小鼠相应基因，产生分泌人抗体的转基因小鼠。在转基因小鼠的基础上，产生分泌抗体的转基因小鼠。在目前FDA批准上市的全人源单抗中，技术来源除了噬菌体抗体库技术外，有三种转基因小鼠平台技术，即HuMAb-Mouse、Xcno Mouse和VelocImmune TM。
HuMAb-Mouse：HUMab转基因小鼠整合入人抗体基因450kb(200kb Ig H；23 0kb Igk，约占人类Ig Gκ的50％)，免疫该小鼠可以产生0.1-5nmol／L的抗体。虽然该小鼠转入的人抗体基因组还是比较小，但仍获得巨大成功。
Xcno Mouse: Xeno Mouse转基因小鼠也是目前最为成功、应用最广的转基因小鼠之一。该转基因小鼠整合入大部分人抗体VH和Vκ基因，大小分别为10 20kb和800kb。重链包含34个V区基因、所有的重链D区和J区，以及Cγ2、Cμ和Cδ基因，共66个功能基因；轻链包含18个V区基因、所有的5个J区和 Cκ基因，共32个功能基因。该转基因小鼠XMG2-KL可以产生全人IgM和Ig G2，亲和力可以达0.1～1nmol／L。
VelocImmune TM：不同于以往的转基因小鼠抗体筛选平台，VelocImmune TM产生人可变区与鼠恒定区组成的反向嵌合抗体。小鼠Ig H恒定区通过B细胞胞质区的信号转导区域(如Igα与Igβ)传递天然的免疫信号，并通过与其他类型免疫细胞上的Fc受体的结合促使小鼠产生强大的免疫反应，并提供半衰期长且亲和力高的抗体。该类转基因小鼠免疫后产生的抗体可变区编码序列通过基因克隆技术与人源恒定区编码序列进行构建，反向嵌合抗体即可转变为适宜药用的全人源抗体。
另外转基因小鼠技术还有TC Mouse TM、KM Mouse TM和Five-feature mouse，但它们都还未经过市场的检验。
3 单克隆抗体衍生物
为了更好地发挥抗体药物的治疗效果，人们构建各种形式的工程抗体来改善它们的特性和效能。例如，制备抗体和药物的偶联物，增加对靶细胞的杀伤；改变抗体分子大小，构建小分子抗体，使之有较好的肿瘤/血液比；制备双特异性抗体，同时结合两个不同的抗原表位；增加抗体的亲和力；改进抗体ADCC或CDC 效应；改变抗体的药代动力学，使半衰期延长。
3.1 抗体药物偶联物
抗体药物偶联物(ADC)是通过一个化学链接将具有生物活性的小分子药物连接到单抗上，单抗作为载体将小分子药物靶向运输到目标细胞中[14]。单抗和小分子本身都是药物，都可以单独用来治疗疾病，ADC的设计思路是利用两者的长处来弥补可能的不足或者缺陷。单抗具有很高的专一性，但是通常药效不强，往往需要与小分子药物治疗并用；小分子药物活性强，缺点是专一性较差，从而可能存在毒性，受副作用和剂量的影响较大；有些小分子药物，特别是肽类药物在血液中的半衰期过短，通过和单抗结合，可以改善这方面的缺陷。ADC 将两者结合，在到达目标细胞时将小分子药物释放出来，这不仅能灵敏地区分出健康和疾病组织，限制与非目标细胞的作用，降低毒性，还能够明显改善药代动力学和向
目标组织的传递[15]。
构建抗体偶联物主要有三个步骤：选择合适的抗体、选择合适的药物和选择合适的链接方式。这样构建的抗体偶联物需要具有以下的特性：（1）稳定性，链接需要在血液循环中保持稳定，避免过早发生裂解，造成对健康组织器官损伤；（2）分特异性免疫反应，即药物结合到单抗不能破坏单抗本身的特异结合能力；（3）内化和药物的释放，一般ADC都是通过单抗与目标细胞结合后再内化，将小分子药物在细胞内释放，因此需要控制药物的数量，以发挥最大的效果；（4）药物作用，释放出的药物需要在很低的浓度（皮摩尔级）发挥效果，因此需考虑药物的活性。
3.2 小分子抗体
小分子抗体具有分子量小、穿透性强、抗原性低、可在原核系统表达及易于基因工程操作等优点。常见的单价小分子抗体有Fab段、ScFv段、FV段、二硫键稳定的Fv段、单域抗体和超变区等；多价小分子有双链抗体、三链抗体和微型抗体等；特殊类型的小分子抗体有双特异抗体和催化抗体等[16]。当前，常用于生产小分子抗体片段的表达系统通常有大肠杆菌（E．coli）表达系统、酵母表达系统、昆虫细胞表达系统和哺乳动物细胞表达系统四种[17]。小分子抗体的优势在于不需要糖基化修饰，可以在原核细胞中表达，操作方便。因此这四种表达系统的成本是依次增加的，但翻译后的加工精确性和准确度却是依次递减的。
3.2.1 Fab抗体
Fab抗体由一条完整的轻链和重链Fd段通过一个链间二硫键连接组成一个异二聚体，大小为完整抗体的三分之一，但其仍保持了亲本抗体的fv段结构和与抗原结合的特异性与活性的能力。并且分子结构比较稳定具有穿透力强、免疫原性低，可与多种药物及放射性同位素偶联，可与多种毒素和酶结合，用作药物的导向治疗载体和显影等特点。
3.2.2 单链抗体
在DNA水平上用一段适当的寡聚核苷酸作为连接肽（linker）将VH和VL 连在一起，使之表达成为一条单一肽链，即为单链抗体（ScFv）。单链抗体大小仅为全抗体的六分之一，抗原性低，是具有完整抗原结合部位的最小片段, 但有时构建的ScFv其亲和力明显低于亲本抗体，并常有聚集的倾向。
3.2.3 单域抗体
由抗体轻、重链可变区基因（VH、VL）间通过一段连接肽基因拼接后表达形成的重组蛋白，大小为全抗体的六分之一，抗原性低，是具有完整抗原结合部位的最小片段。其分子量更小，具有一定的可溶性和稳定性特点，相较于其它的抗体分子，单域抗体更容易进入细胞。
3.2.4 双特异性抗体
双特异性抗体是含有2种特异性抗原结合位点的人工抗体，一个位点可与靶细胞表面抗原结合，另一个位点则可与载荷物如毒素、酶、细胞因子、放射毒素等耦合，能在靶细胞和功能分子（细胞）之间架起桥梁，激发具有导向性的免疫反应，其靶向性的特点可以减少载荷物的毒副作用。
4 单克隆抗体的应用
随着单克隆抗体的完善与推广，单克隆抗体在农业、食品、治疗疾病等方面的应用越来越广泛，并取得了良好的效果。
4.1 农业和食品
由于单克隆抗体的高特异性和高灵敏性，单克隆抗体农业和食品的应用主要集中在了检测方面。在食品中对动物性食品中β兴奋剂、抗生素和激素等的检测，植物性食品中农药残留物的检测，还可以检测储存食品中的微生物含量。在农业中，单克隆抗体可以对牲畜的细菌、病毒和寄生虫的患病情况进行筛选。在植物中，除了对病虫害的诊断应用以外，单克隆抗体还在药用植物活性成分定性定量分析、成分分离、培植育种中得到了广泛的应用。
4.2 医学
单克隆抗体主要应用在医学方面，不仅为基础医学提供了有价值的载体，更在临床医学得到了广泛的应用，如治疗肿瘤、移植排斥、自身免疫病、心血管疾病、病毒感染等。
4.2.1 治疗肿瘤
近20年来，抗肿瘤抗体药物已成为治疗癌症的重要方法，是治疗癌症最成功的的策略之一。据Pharmaprojects V5数据库统计，目前上市与临床在研的约500种抗体药物中，约有50%用于肿瘤治疗，临床在研的抗肿瘤抗体药物共约20多种，针对70多个靶点[18]。目前，销量排名前五的抗体类药物，其中有三个都是用于治疗肿瘤，其中贝伐珠单抗用于治疗转移性癌症，曲妥珠单抗通过附着在Her2上来阻止人体表皮生长因子在Her2上的附着，从而阻断癌细胞的生长，利妥昔适用于复发或耐药的滤泡性中央型淋巴瘤的治疗。截止2015年底，FDA共批准了21个抗肿瘤类药物，2016年新批准了用于膀胱癌靶向治疗的Tecentriq 和治疗软组织肉瘤的Lartruvo。近年来，利用单克隆抗体靶向治疗肿瘤已经成为全球靶向治疗药物的主流，免疫检验点靶向抗体药物的研发更是极大地推动肿瘤免疫治疗，是目前肿瘤治疗的最热点所在[19]。同时抗体治疗联合其他治疗策略也成为了必然的发展趋势，联用型治疗适用性更广，临床效果更持久，不良反应更少，病灶去除更彻底，有效防止肿瘤的复发，显著提高了存活率。
4.2.2 器官移植
移植排斥是器官移植失败的重要因素之一，而单克隆抗体可以有效地改善移植排斥反应，其应用也在不断增长，目前的研究和应用主要集中于清除不同种类的白细胞分化抗原（CD），例如采用抗CD154单克隆抗体阻断免疫细胞活化信号传导途径,主要应用于胰腺、心脏、皮肤等多个器官的移植，证明抗CD154单抗能有效地抑制移植排斥反应，延长移植物的存活时间[20]。
4.2.3 自身免疫病
自身免疫性疾病的治疗通常采用的糖皮质激素、免疫抑制剂等,虽然有一定疗效,但长期使用都会产生严重的不良反应,而且都只能减缓病情的发展,并不能根治疾病[21]。而单克隆抗体可以有效地改善和治疗自身免疫病，主要有以下的三种作用机制。（1）封闭细胞因子和生长因子的单克隆抗体药物，其中最成功的便是TNF抑制剂，包括伊纳西普、英孚利昔、阿达木、赛妥珠和戈利木，适用于类风湿关节炎、青少年关节炎、牛皮癣、结肠炎、脊柱炎和银屑病等；（2）受体阻滞和受体调节的单克隆抗体药物，即单抗结合受体，阻断配体和受体相互作用，下调细胞表面目标受体的表达，这些抗体包括治疗类风湿关节炎的IL-6受体抗体tocilizumab,重组非糖基化的人IL-1受体拮抗剂阿那白滞素(anakin-ra)等；（3）耗竭异常免疫细胞及介导细胞信号的单克隆抗体药物，通过结合细胞表面抗原,如CD20,CD22、CD80和CD52,通过FcγR介导的ADCC作用和CDC作用杀伤异常的淋巴细胞，有治疗1型糖尿病的otelixizumab、治疗多发性硬化症的阿伦和治疗慢性淋巴细胞白血病ofatumumab等一系列单抗药物。
4.2.4 抗感染
细菌和病毒等病原体感染机体的机制复杂,由于单克隆抗体只能识别单一抗原表位,限制了抗体药物的抗感染效果。抗感染领域的抗体药物发展缓慢，目前仅有抗呼吸道合胞病毒的帕利珠单抗以及抗炭疽杆菌的瑞西巴库单抗两个品种上市[22]。目前抗感染的单克隆抗体的研究热点集中于埃博拉病毒抗体、抗呼吸道合胞病毒抗体、抗炭疽杆菌抗体等， 2014年西非大规模埃博拉病毒疫情爆发后，实验性抗体药物ZMapp第一个被用于临床治疗，中国研制的抗体药物 MIL77也成功用于治疗，抗体药物再次显示了在抗感染领域的应用前景。
5 单克隆抗体药物可能存在的问题
单克隆抗体导致的不良发应主要有皮肤及附件损害、全身反应、心血管损害等，具体表现为皮疹、瘙痒、寒战、发热、心慌、心跳加快等，严重可导致急性呼吸衰竭、多器官功能衰竭、严重出血、脑梗死、过敏性休克等。单克隆抗体可能的不良反应也许与以下3个机理之一有关:所用mAb的异源性,特别是当给予mAb而无相关的免疫抑制剂时；生理功能的抑制以及mAb的特异性；mAb与靶点结合后炎症细胞或介导物的活性[23]。从发生人群来看，患者的年龄集中在儿童和老人，这可能是由于儿童的器官/系统发育不完善，使得个体对药物的吸收、分布、代谢相对缓慢，药物在体内滞留的时间较长；而老人往往患有心血管疾病、高血压、糖尿病等，这些可能都会引起不良反应的发生。因此，临床中使用单克隆抗体药物是应注意：（1）重视患者人群，注意防范儿童或老年患者不良反应的发生。（2）注意首次用药，初次静脉滴注单克隆抗体时，应控制滴速。（3）询问患者药物过敏史和既往病史。（4）使用前建议预防使用抗过敏药物。（5）对具有肝炎病史的患者，注意对肝功能和病毒的检测，避免肝病复发。（6）按照说明书使用单克隆抗体药物，避免超说明书用药。（7）单克隆抗体制剂应保存在2-8℃的环境中，避免冻结。（8）输注药液的过程中，加强巡视，严密观察药物引起的不良反应，及时给予相应的处理，保证患者的用药安全[24]。
6 展望
单克隆抗体药物这些特征使它成为了生物医药领域一颗耀眼的明珠。过去的30年中，随着研究的不断突破，单克隆抗体从鼠源发展到人缘，提高了单克隆抗体的药效和安全性。虽然单抗药物还存在一些尚未解决的问题，最突出的问题是如何降低单抗的免疫原性，单抗的异源性所引起的抗体反应，不但降低了单抗的效价，而且会给患者带来严重的后果。但是我们可以相信随着研究的不断深入；生产工艺的不断成熟；检测技术不断的完善，现有的问题会逐一地解决，并且必将出现更高靶向性和药效更强的单克隆抗体药物，单克隆抗体药物将在治愈疾病中显示出它独特的效果，为患者带来更大的希望。
未来伴随着生物技术制药的发展，单克隆抗体将在其中占有更重要的地位，并逐渐成为生物医药领域发展的主要方向。目前单克隆抗体药物快速扩大的市场已经成为制药业争夺的焦点，为制药公司提供了发展的契机。我国企业虽然进入该领域较晚，但在仿制单克隆抗体药物的规模化、产业化的基础上，积极探索、开发和创新，相信很快会在国际市场上占有一席之地。
参考文献
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单克隆抗体药物 第一篇: 单克隆抗体药物的原理与应用 单克隆抗体药物是指通过克隆一种特定的抗体，然后将 其大量制备并用于治疗疾病的一类药物。这类药物可以选择性地结合到目标蛋白质上，以抑制或激活它们的功能，从而达到治疗疾病的目的。单克隆抗体药物是目前生物制药领域的重要突破，已经被广泛应用于肿瘤、风湿病、炎症性疾病等多个临床领域。 单克隆抗体药物制备的第一步是选择合适的抗原，并从 免疫动物中获得免疫细胞。将免疫细胞与特定的克隆细胞融合，形成杂交瘤细胞，这些细胞具有长期产生抗体的能力。通过筛选，选出能够特异性结合目标抗原的抗体。 接下来，通过大规模培养和提纯杂交瘤细胞，获取大量 的单克隆抗体。对这些抗体进行特性分析，以确保其质量符合药物的要求。同时，还可以对抗体进行工程调整，增加其亲和性、稳定性和生物活性。 单克隆抗体药物可以通过不同的途径给药，包括静脉注射、皮下注射和口服等。药物进入体内后，单克隆抗体会选择性地结合到目标蛋白质上，形成抗原-抗体复合物。这种选择 性结合可以通过多种方式实现，例如结合蛋白质表面的特异性受体结构、结合位点的亲和性、结合后的空间构象适配等。 一旦抗原-抗体复合物形成，它们可以发挥多种作用，包 括阻断蛋白质的活性、增强免疫系统的攻击力量、诱导细胞凋亡等。这些作用可以直接抑制疾病的进展，或者通过间接调节
免疫系统的功能来治疗疾病。 单克隆抗体药物的疗效和安全性已经在临床实践中得到 验证。它们可以精确地靶向疾病相关蛋白质，减少对健康细胞的影响，同时具有较低的不良反应风险。此外，它们还可以被针对性地设计和改良，以提高药物的疗效和耐受性。 单克隆抗体药物在临床治疗中已经取得了显著的成果。 例如，一些针对肿瘤相关抗原的单克隆抗体药物已经成为治疗多种肿瘤的主要选择。此外，一些单克隆抗体药物也在风湿病、炎症性疾病和免疫缺陷病等领域发挥着重要作用。 总之，单克隆抗体药物通过精确靶向疾病相关蛋白质， 具有较高的选择性和安全性。它们已经在多个疾病领域展现出广阔的应用前景，并成为生物制药领域的重要研究方向。 第二篇: 单克隆抗体药物的发展和挑战 单克隆抗体药物是目前生物制药领域的热门研究方向之一，其独特的治疗效果和较低的不良反应风险使其备受关注。然而，单克隆抗体药物的开发和生产仍面临一些挑战。 首先，单克隆抗体药物的研发周期较长，成本较高。从 抗原选择、免疫细胞获得到抗体筛选、大规模制备等各个环节都需要耗费大量的人力、物力和时间。此外，由于药物与人体的相互作用复杂多样，临床开发过程中还需要进行大规模的临床试验和安全性评估，这也增加了研发成本和风险。 其次，单克隆抗体药物的稳定性和传递性是一个重要的 问题。抗体的稳定性对于药物的长期保存和给药方式的选择具有重要影响。目前，许多单克隆抗体药物需要通过注射给药，而一些患者可能会对注射有心理和生理上的抵触。因此，研究人员正在努力寻找更便于使用的给药途径，并改进抗体的稳定性，以便更好地满足患者的需求。
浅谈单克隆抗体药物 摘要：单克隆抗体药物是生物医药领域中最耀眼的明珠。该类药物具有靶向性强、特异性高和毒副作用低等特点，代表了药品治疗领域的最新发展方向，在肿瘤、自身免疫性疾病的治疗手段不断升级过程中，单抗药物扮演着不可替代的角色，已经成为全球靶向治疗药物的主流。在刚刚兴起的细胞免疫治疗中，单抗药物同样是位列第一的品类，单抗产业是目前乃至未来医药行业中极具投资价值的细分行业。本文从单克隆抗体简介，常见的单克隆抗体药物、国内外单克隆抗体药物的研发现状，及对单抗药物的展望几个方面做一简介。 关键词：单克隆抗体单抗药物研发现状 1单克隆抗体 抗体是由B淋巴细胞转化而来的浆细胞分泌的，每个B淋巴细胞株只能产生一种它专有的、针对一种特异性抗原决定簇的抗体。这种从一株单一细胞系产生的抗体就叫单克隆抗体，简称单抗。这些抗体具有相同的结构和特性。抗体与特异性表达的肿瘤细胞表面蛋白质结合，从而阻碍蛋白质的表达，起到抗肿瘤作用。抗体还可使B淋巴细胞产生免疫反应，诱导癌细胞凋亡。早期单抗为鼠源性单抗,易被人体免疫系统识别，应用受到限制。后来采用基因工程的方法生产人源或人鼠嵌合型单抗，广泛应用于临床。 2常见的单克隆抗体药物 2.1利妥昔单抗（Rituximab）-美罗华-CD20单抗 第一个被美国食品药物管理局（FDA）批准用于临床治疗的单抗，是一种针对CD20抗原的人鼠嵌合型单克隆抗体，能特异性地与CD20结合，导致B淋巴细胞溶解的免疫反应，抑制其增殖，诱导成熟B淋巴细胞凋亡和提高肿瘤细胞对化疗的敏感性。90%以上的B淋巴细胞淋巴瘤细胞均有CD20表达，不表达于非定向干细胞或浆细胞。本药可使耐药淋巴瘤细胞对VP-16、顺铂重新敏感，用于CD20表达的复发或化疗耐药的惰性B淋巴细胞淋巴瘤，有效率46%。利妥昔单抗+CHOP 方案为治疗弥漫大B淋巴细胞淋巴瘤标准方案，可使全完缓冲（CR）率、生存时间明显延长[2-3]。 2.2曲妥珠单抗-赫赛汀-HER-2单抗 为重组DNA人源化的抗p185蛋白（癌基因）单克隆抗体-IgG抗体。进入人体后能选择性地与由细胞核内表皮生长因子2基因调控的p185糖蛋白结合。本
单克隆抗体药物 单克隆抗体药物是一类新型的生物制剂，它是通过基因 工程技术，通过人工合成免疫系统产生的，能够特异性结合靶标分子的抗体。与传统的多克隆抗体药物相比，单克隆抗体药物具有更高的特异性和更好的疗效。在医疗领域，单克隆抗体药物已经被广泛应用于治疗各种疾病，如癌症、风湿性关节炎、肿瘤、心血管疾病等。 单克隆抗体药物的制备过程主要包括克隆选择、抗体基 因合成、原代细胞培养、抗体分离纯化等步骤。首先，选择合适的抗原，通过免疫动物进行免疫，利用细胞融合技术将免疫细胞与癌细胞融合，形成杂交瘤细胞，使其具有长期生存和增殖的能力。然后，对所得的杂交瘤细胞进行筛选，得到所需的单克隆细胞株。接下来，通过无菌细胞培养技术，大规模培养细胞，并从培养物中提取单克隆抗体。最后，通过纯化工艺，去除杂质，得到高纯度、高活性的单克隆抗体药物。 单克隆抗体药物具有许多优势。首先，单克隆抗体具有 极高的特异性，能够精确结合特定的抗原，减少了对健康细胞的不良反应。其次，单克隆抗体药物的疗效更好，因为它能够特异性地作用于病变组织，减少了药物的副作用。此外，单克隆抗体药物具有较长的半衰期，可以延长药效，并减少服药次数。同时，单克隆抗体药物可以通过基因工程技术进行改良，提高其亲和力和效力。 单克隆抗体药物已经在临床上得到广泛应用。例如，抗 PD-1单克隆抗体药物是治疗多种癌症的一线药物，其通过抑
制免疫检查点，增强机体的免疫应答能力，使免疫系统重新认知和攻击癌细胞，从而达到治疗效果。此外，单克隆抗体药物还可以用于治疗风湿性关节炎、肿瘤、心血管疾病等多种疾病。目前，针对不同疾病的单克隆抗体药物正在不断研发中。 然而，单克隆抗体药物也存在一些问题。首先，单克隆 抗体药物的制备复杂，生产成本高，导致其价格昂贵，不利于大规模应用。其次，由于单克隆抗体药物的特异性作用，不同的个体对药物的反应存在差异，增加了药物的有效性和安全性评价的难度。此外，长期使用单克隆抗体药物还可能引发抗药性，导致疗效降低。 综上所述，单克隆抗体药物是一类非常有前景的生物制剂，具有很高的特异性和疗效。随着基因工程技术的不断进步，单克隆抗体药物的制备技术将进一步完善，其在临床应用中的地位也将不断提升。然而，在推广应用单克隆抗体药物的过程中，还需要克服一些技术和经济上的困难，以更好地满足患者的需求。
单克隆抗体药物概述 高熹 （2015级交流学院生物技术 168615140001） 摘要：单克隆抗体药物作为一种具有独特优势的生物靶向药物，具有特异性高、靶向性强和毒副作用低的特点，在治疗方面效果显著。伴随着抗体技术的不断发展以及新型抗体的不断出现，单克隆抗体药物已成为制药业发展最快的领域之一，目前正在研究的生物技术药物中有四分之一都是单克隆抗体药物，期间又涌现出了各种单抗衍生物，包括抗体药物偶联物、小分子抗体、双特异性抗体等。本文就单克隆抗体药物的分类、制备、应用和发展等进行综述。 关键词：单克隆抗体药物；抗体技术；单抗衍生物 1975年分子生物学家G.J.F.克勒和C.米尔斯坦在自然杂交技术的基础上，创建立杂交瘤技术，他们把可在体外培养和大量增殖的小鼠骨髓瘤细胞与经抗原免疫后的纯系小鼠B细胞融合，成为杂交细胞系，既具有瘤细胞易于在体外无限增殖的特性，又具有抗体形成细胞的合成和分泌特异性抗体的特点。将这种杂交瘤作单个细胞培养，可形成单细胞系，即单克隆。杂交瘤技术为规模化生产特异性高、结构和性质均一稳定的单克隆抗体提空了有力的保障。 1 单克隆抗体药物的发展和现状 1986年，FDA批准了第一个鼠源单克隆抗体药物Muromonab-CD3上市，用于预防肾移植时急性器官排斥。单克隆抗体药物的发展因人抗鼠抗体反应在1988年到1993年间陷入低谷。之后随着重组DNA技术的发展，各种抗体人缘化技术迅速发展，单克隆抗体药物经历了人鼠嵌合单抗、人源化单抗阶段。随后出现的噬菌体展示文库技术和转基因小鼠技术，使全人源单抗的产生成为可能。过去的30年抗体工程的研究主要集中于减弱鼠源抗体的免疫原性和提高产生抗体的能力，如今全人源抗体已成为治疗性单抗的主流，2002年第一个全人源抗体阿达木单抗上市。且随着微生物和哺乳动物细胞等外源蛋白表达系统的技术进步和表达水平的提高，使治疗性单克隆抗体在临床和商业上都取得了巨大的成功。尽管如此，单克隆抗体药物的发展仍然存在许多挑战。迄今为止，大多数FDA 批准上市的单抗药物都是未经修饰的全长抗体，这是相对分子质量在150×103左右的大蛋白分子，这些抗体药物在临床应用取得巨大成功的同时，本身的局限性也得到越来越多的关注[1]。现如今，单抗药物经历了市场和时间的考验，已经成为生物医药的最重要组成部分，在疾病治疗上具有广阔的应用前景，成功用于治疗肿瘤、自身免疫性疾病、感染性疾病和移植排斥反应等多种疾病。治疗性单抗的安全性和有效性很大程度上由其作用的靶点决定，上市和在研的单抗药物有些靶向相同的靶点，有些有自己独特的作用靶点，新的作用靶点也在不断地出现。随着研究深入、技术进步，单抗药物呈现出旺盛的发展势头[2]。 随着已上市品种的销售额不断增长以及新适应症的批准和新品种的上市，单克隆抗体药物市场容量迅速攀升。1997-2007年是全球单抗产业增长的爆发期，十年间CAGR高达58.6%。2008年-2015年，全球单抗产业增速放缓明显，CAGR 降至14.8%，但仍要显著高于全球医药行业约5%的增速水平。1997年全球单抗药物销售额仅3.7亿美元，2015年全球单抗药物的销售额已超过980亿美元。1992-2015 年间，国外共批准上市了61个原研抗体药，其中后有6个退市。在
举例介绍单克隆抗体的应用和意义 摘要： 一、单克隆抗体的概念与特性 二、单克隆抗体的应用领域 1.诊断 2.治疗 3.科学研究 三、单克隆抗体在医学中的意义 1.提高疾病诊断的准确性 2.促进个体化治疗的发展 3.推动医学研究进步 正文： 单克隆抗体是一种具有特异性和高亲和力的抗体，它由单一B细胞克隆产生。通过对特定抗原的独特识别能力，单克隆抗体在医学、生物技术和科学研究等领域发挥着重要作用。 一、单克隆抗体的概念与特性 单克隆抗体是由单一B细胞克隆产生的具有特异性和高亲和力的抗体。它们具有以下特点： 1.特异性：单克隆抗体只能与特定的抗原结合，具有高度的选择性。 2.高度纯化：单克隆抗体生产过程中，可以通过筛选和纯化技术获得高纯度的抗体。
3.均一性：单克隆抗体具有均一的结构和生物学活性。 二、单克隆抗体的应用领域 1.诊断：单克隆抗体在诊断领域的应用广泛，如病原微生物抗原、抗体检测，肿瘤抗原检测等。它们具有高特异性和高灵敏度，可以提高诊断的准确性。 2.治疗：利用单克隆抗体的特异性结合，可以将药物直接提供到病原或清除掉病原，从而实现治疗作用。例如，单克隆抗体药物可用于治疗癌症、自身免疫性疾病等。 3.科学研究：单克隆抗体在科学研究中具有重要作用，如用于研究细胞信号传导、基因表达调控等。通过制备针对特定抗原的单克隆抗体，可以深入研究生物学过程和疾病发生机制。 三、单克隆抗体在医学中的意义 1.提高疾病诊断的准确性：单克隆抗体作为诊断试剂，具有高度特异性和灵敏度，有助于疾病早期诊断和病情监测。 2.促进个体化治疗的发展：单克隆抗体药物具有特异性和针对性，可以根据患者基因型和病情制定个性化治疗方案，提高治疗效果。 3.推动医学研究进步：单克隆抗体在医学研究中的应用，有助于揭示疾病发生发展机制，为药物研发和治疗方法提供新思路。 总之，单克隆抗体作为一种具有高度特异性和实用性的生物技术产品，在医学领域具有广泛的应用前景和重要意义。
单克隆抗体药物综述 第一篇：单克隆抗体药物综述 单克隆抗体药物综述 摘要: 通过淋巴细胞杂交瘤技术或基因工程技术制备单克隆抗体药物,已经成为生物制药领域的一个重要方面,由于单克隆抗体药物专一性强、疗效显著,因此成为近年来研究的热点药物之一。此文就单抗药物的分类、应用进行了综述 ,并对其应用前景及存在的不足作了概述。 关键词:单克隆抗体抗体药物靶向联用 自 1975 年Koeh ler 和M ilstein 首先报道利用小鼠杂交瘤细胞制备单克隆抗体以来, 经过近30 年的发展, 单抗技术在生命科学研究及医学实践方面作出了杰出的贡献, 已经成为了现代生物技术产业的支柱之一。 然而, 尽管单抗推动了生物诊断技术的革命, 但是在将单抗应用于人体疾病的治疗方面, 却在长时间内迟迟没有进展。早期的临床试验结果都不尽人意, 这是因为鼠源单抗应用于人体有许多限制].现今上市的单抗药物, 治疗的领域主要集中在肿瘤、自身免疫疾病、器官移植排斥及病毒感染等领域。由于单抗具有明确的作用位点, 与靶位点亲和力高, 而且通过改造的抗体其免疫原性大大减弱, 这些因素使得单抗在临床治疗中具有特异性强、见效快、副作用较低等优点, 因而单抗治疗有着广阔的前景。目前, FDA 批准上市的 17 个单抗药物中即有 8 个是用于治疗淋巴细胞肿瘤、乳腺癌及结直肠癌等, 而在开发阶段的单抗也有一半以上是与治疗各种癌症相关。可以预见, 在未来几年来将有更多的治疗性单抗药物上市, 其市场份额将进一步扩大。 目前, 单抗类药物的市场销售逐年提升的年均增长幅度在20%以上, 表现强劲。用于治疗非霍奇金淋巴瘤的单抗药物R ituxan 已成为世界第一的抗肿瘤药物, 2003 年销售为 14.89亿美元, 2002 年为 11.63 亿美元, 在 2002 年全球最畅销前 50位商标名处方药中排名 43 位。用于治疗关节炎的单抗药物Rem icade, 2002 年销售额为 12.97 亿美元, 当年全球药物销售排名第37 位。2000 年世界单抗药物的销售额为
抗体药物总结 概述 抗体药物，又称为单克隆抗体药物，是一类利用人工合成的单克隆抗体来针对特定的靶标分子治疗疾病的药物。抗体药物具有高度的特异性和亲和性，能够有效地识别并结合靶标分子，从而发挥治疗效果。在过去的几十年中，抗体药物在医疗领域取得了巨大的成功，并成为临床治疗的重要手段之一。 抗体药物的分类 根据抗体的来源和性质，抗体药物可以分为以下几类： 原代抗体药物 原代抗体药物是从人或动物体内提取的天然抗体，经过精确的提纯和处理后得到的制剂。原代抗体药物具有较高的特异性和亲和性，但潜在的免疫原性和不良反应风险比较高。 重组抗体药物 重组抗体药物是通过基因工程技术制备的抗体，将人源抗体的DNA序列导入到真核细胞表达系统中，利用细胞的蛋白质合成机制来产生抗体。重组抗体药物具有较低的免疫原性和更好的稳定性，是目前最常用的抗体药物类型之一。 人源化抗体药物 人源化抗体药物是通过对动物源抗体进行一系列的改造和优化，使其结构更加接近人源抗体，并减少对人体免疫系统的激活。人源化抗体药物具有较高的生物相容性和较低的免疫原性，能够更好地适应人体环境。 单克隆抗体药物 单克隆抗体药物是指具有同一克隆免疫球蛋白来源的抗体，可以识别并结合到特定的抗原表位上。单克隆抗体药物具有较高的特异性和亲和性，广泛应用于疾病的诊断和治疗领域。 抗体药物的应用 抗体药物在临床治疗中有着广泛的应用，主要包括以下几个方面：
肿瘤治疗 抗体药物在肿瘤治疗中被广泛应用，可以通过结合肿瘤相关的抗原，激活免疫 系统杀伤肿瘤细胞，或者阻断肿瘤细胞的生长和扩散。目前已经有多款抗体药物获得了肿瘤治疗领域的批准，并取得了显著的临床疗效。 自身免疫性疾病治疗 抗体药物在自身免疫性疾病治疗中也有着重要的应用，例如类风湿关节炎、炎 症性肠病等。这些疾病多由免疫系统对自身组织产生异常的免疫反应引起，抗体药物可以通过干预免疫系统的功能来减轻疾病的症状和炎症反应。 感染病的治疗 抗体药物在感染病的治疗中发挥着重要的作用。例如，针对病毒性感染的抗体 药物可以通过结合病毒颗粒，阻断病毒进入宿主细胞，起到病毒抑制和清除的作用。此外，抗体药物还可以用于细菌感染和寄生虫感染等疾病的治疗。 其他领域的应用 除了上述应用，抗体药物还被广泛应用于肿瘤标志物的检测、疫苗的制备、免 疫干预等领域。随着科学技术的发展和研究的不断深入，抗体药物的应用还将继续扩展。 抗体药物的优势和挑战 抗体药物作为一种新型的治疗手段，具有以下几个优势： •高度特异性和亲和性：抗体药物可以精确识别并结合目标分子，从而减少对正常细胞的影响，增加治疗的安全性和有效性。 •生物相容性：由于抗体药物的来源和结构与人体抗体相似，因此具有较好的生物相容性和较低的免疫原性。 •长效性：抗体药物可以在体内较长时间内保持稳定且有效的浓度，减少剂量和频率的使用。 •多靶点治疗：抗体药物可以同时结合多个靶标分子，增强治疗效果。 然而，抗体药物在实际应用中还存在一些挑战： •成本高昂：抗体药物的研发和生产成本较高，导致其价格较高，限制了其在临床上的大规模应用。 •免疫原性和不良反应：部分抗体药物可能会引起免疫系统的激活和不良反应，进而影响治疗效果和安全性。 •药物抗体结合力差异：不同抗体药物对靶标分子的结合力和亲和性有差异，因此在选择和应用时需要考虑具体的治疗需求和特点。
单抗药物研发原理及应用 单克隆抗体药物（mAb）是指由单一种由激活的B细胞所产生的抗体克隆，与一种特定的抗原结合。与传统的小分子药物相比，mAb具有高度的特异性和亲和力，因此具有许多潜在的应用领域。 单克隆抗体药物的研发过程通常分为以下几个步骤： 1. 抗原选择：首先确定目标疾病的治疗靶点，通常是某种病毒、细菌、肿瘤抗原或其他疾病相关分子。选择合适的抗原结构对于获得高亲和力和特异性的mAb非常关键。 2. 抗体克隆：通过注射抗原来激活小鼠或其他动物的免疫系统，产生多种单克隆抗体。然后，从动物的脾脏或骨髓中获得B细胞，将其与细胞瘤细胞融合形成杂交瘤细胞。杂交瘤细胞可以无限复制，同时保持产生同一种抗体的特性。 3. 抗体筛选：通过体外试验和动物模型对mAb进行筛选，以评估其亲和力、特异性和生物活性。常用的方法包括酶联免疫吸附试验（ELISA）、流式细胞术和动物实验等。 4. 产量提高：从杂交瘤细胞中提取抗体，并利用细胞培养技术来大规模生产mAb。常见的细胞培养系统包括离心瓶培养、摇床培养和生物反应器培养等。此外，还可以对抗体进行改造，以提高其稳定性和生产效率。
5. 临床试验：mAb经过体外和体内研究后，进入临床试验阶段。三个临床试验阶段包括I期（安全性和耐受性评估）、II期（疗效和剂量确认）和III期（大规模疗效验证）。临床试验通常要求大量的患者参与，并且需要监测治疗的有效性和安全性。 目前，单克隆抗体药物已在多个领域得到应用，包括： 1. 肿瘤治疗：mAb可通过抑制肿瘤细胞增殖、诱导细胞凋亡或调节免疫系统等机制，来治疗不同类型的肿瘤。例如，Herceptin（三色酚磷大H'ertuzumab）是一种治疗HER2阳性乳腺癌的单抗药物，能够选择性地抑制HER2受体的信号转导。 2. 自身免疫病治疗：mAb可以通过抑制特定免疫调节分子或与免疫细胞相互作用，来治疗自身免疫疾病，如类风湿关节炎和狼疮。例如，Remicade（英仕曲康Infliximab）是一种治疗类风湿关节炎和克罗恩病的mAb，通过抑制肿瘤坏死因子的活性来减轻炎症反应。 3. 感染性疾病治疗：mAb可以特异性地结合病原体（如病毒和细菌）表面的抗原，阻止其进一步感染宿主细胞。目前，已有多种用于治疗艾滋病和流感的mAb 药物在临床上得到应用。
单克隆抗体药物的开发与应用研究 一、引言 单克隆抗体（Monoclonal Antibody, mAb）药物是一种新型的生物制剂，它是由单一的抗体分子构成的一种高度特异性、高亲和 力的药物。自1986年第一个mAb药物上市至今，已有多达70多 个mAb药物进入市场，包括治疗癌症、炎症、自身免疫性疾病、 心血管病、感染性疾病、神经系统疾病等各种领域。mAb药物的 研究和应用也成为当今国际生物医药领域的热点之一。 二、单克隆抗体药物的研究与开发 1.单克隆抗体的制备技术 单克隆抗体的制备技术主要包括杂交瘤技术和酶标记技术两种。其中，杂交瘤技术是最早产生单克隆抗体的方法，它利用骨髓瘤 或肿瘤细胞与淋巴样细胞的融合，从而产生长期稳定的细胞系， 这些细胞系能够一直产生相同的克隆抗体。而酶标记技术则是利 用单克隆抗体与对应的抗原结合，从而检测抗原的存在。 2.单克隆抗体的特征及应用 单克隆抗体具有许多优越的特点，如高度特异性、高亲和力、 长时间保持生物活性等，因此其应用也十分广泛。其中，治疗肿 瘤是目前mAb药物最主要的应用领域之一。目前市面上已上市的 抗肿瘤单克隆抗体药物主要包括三大类：IgG1型单克隆抗体、
IgG2型单克隆抗体和IgG4型单克隆抗体。此外，单克隆抗体还可以用于其他许多领域，如自身免疫性疾病、感染性疾病、神经系统疾病等。 三、单克隆抗体药物的优势与不足 1.优势 单克隆抗体药物的优点主要为：高特异性，选择性很大，药物效果较为稳定；抗体能够识别和结合到细胞膜上表达的抗原，在靶向治疗方面具有很大的优势；据临床使用情况显示，其安全性相对较高，副作用小等。 2.不足 单克隆抗体药物的不足主要为：有些疾病领域仍存在不可回避的局限性，如治疗神经系统疾病等；由于其生产成本很高，价格相对昂贵，使其在临床上应用受到一定制约。 四、结论 随着生物技术的不断发展，越来越多的mAb药物将会进入市场，并有望成为治疗各种疾病的有效手段。而在单克隆抗体药物的研究和开发中，需要进一步研究其机制性能、疗效、副作用等方面，以便更好的发掘其疗效。未来，单克隆抗体药物有望为人类的健康事业作出更为重要的贡献。
单克隆抗体的发展历程原理及应用 1. 单克隆抗体的定义 单克隆抗体（Monoclonal antibodies，简称mAb）是由单个重构的白细胞克隆产生的抗体。它们具有高度特异性和亲和性，并且只与抗原的特定表位结合。由于这种特性，单克隆抗体在医学、科研和工业领域中得到了广泛的应用。 2. 单克隆抗体的发展历程 •1975年：Cesar Milstein 和 Georges Köhler 首次提出单克隆抗体的构想。他们成功融合了癌细胞和B淋巴细胞，从而得到了第一个单克隆抗体。 •1984年：Cesar Milstein、Georges Köhler 和 Niels Kaj Jerne 因为他们在单克隆抗体研究领域做出的贡献，共同获得诺贝尔生理学或医学奖。 •1986年：通过使用转基因技术，研究人员成功地将人的免疫系统导入小鼠体内，从而生产出人类单克隆抗体。 •1990年代：人类单克隆抗体得到了进一步的发展，研究人员开发出了一种名为“人源化抗体”的技术，使得单克隆抗体可以更好地适应人体。 3. 单克隆抗体的制备原理 •免疫原选择和制备：在制备单克隆抗体之前，需要选择合适的免疫原来激发免疫反应。一般来说，免疫原应该具有高度特异性，易于制备，并且不会引起太强的免疫反应。常用的免疫原包括蛋白质、多肽、多糖等。 •动物免疫和细胞融合：免疫原注射到动物体内，激发免疫反应，产生抗体。然后，从动物体内获取淋巴细胞，与癌细胞进行融合，形成杂交瘤细胞。 •筛选和克隆：筛选出具有特异性和亲和性的杂交瘤细胞，以得到单克隆抗体。常用的筛选方法包括ELISA、流式细胞术等。 •扩繁和生产：经过筛选和克隆后，选取合适的杂交瘤细胞，进行扩繁培养并生产单克隆抗体。 4. 单克隆抗体的应用 单克隆抗体在医学、科研和工业领域中有广泛的应用，包括但不限于以下几个方面： •临床应用：单克隆抗体被广泛应用于临床诊断和治疗。例如，用于癌症的诊断和治疗的单克隆抗体已经获得了FDA的批准。此外，单克隆抗体还可以用于传染病的诊断和治疗，及自身免疫性疾病的治疗等。
单克隆抗体的名词解释 抗体是一种特殊的蛋白，能够识别并靶向外来的抗原，而单克隆抗体（monoclonal antibody）是一种特殊的抗体，它由单一的抗体分子所组成。抗体的发现和研究，是免疫学的一个重要支柱，单克隆抗体也受到了广泛的应用，用于许多生物学、医学和免疫学研究。 单克隆抗体（MAb）是一种具有特异性的抗体，它由一种只在一个抗原上表现出亲和性的单克隆细胞所分泌。这种特定性表示抗体可以只结合特定抗原，而不结合别的抗原，这就决定了单克隆抗体的特异性。它们是由抗体分泌细胞，即抗体分泌细胞（B细胞）产生的，但不同于一般的多克隆抗体，它们具有较强的特异性。 单克隆抗体的分泌可以分为四个主要步骤:第一步是B细胞感知外部抗原。这包括B细胞感知抗原的过程，以及促进免疫反应的抗原识别抗体绑定，从而活化B细胞。第二步是B细胞开始分泌抗体，B 细胞会被激活，分泌抗体，其中包括IgM抗体。第三步是抗体后天优化，B细胞开始分泌抗体，在体内优化抗体，使其专一性加强。第四步是抗体的收集，抗体可以通过血液等收集，进行进一步的纯化。 抗体的种类比较多，单克隆抗体是一种特殊的抗体，它也有一些独特的应用领域。此外，结合单克隆抗体和介导免疫细胞毒室（ADCC），可以产生抗肿瘤治疗成果。此外，单克隆抗体也可以用于微生物诊断，研究和检测新型病毒，疾病诊断，疫苗研发等。 此外，单克隆抗体也用于临床治疗，特别是抗肿瘤药物设计。近些年，科学家发现单克隆抗体可以结合表位的抗原，对肿瘤细胞产生
致死的效果，而不会伤害到正常细胞，也就是说单克隆抗体具有选择性作用。因此，单克隆抗体在抗肿瘤药物的开发中，起着至关重要的作用。 综上所述，单克隆抗体是一种具有特异性的蛋白质，它由单一的抗体分子所组成，具有专一性特异性，并具有选择性作用。单克隆抗体有着广泛的研究和应用，在免疫学研究、生物学、医学研究中，发挥着重要的作用，尤其是在抗肿瘤药物的开发中，单克隆抗体扮演着重要的角色。
单克隆抗体的概念 一、引言 单克隆抗体是一种能够识别并结合到特定抗原的蛋白质分子，是现代 医学和生物技术领域中的重要研究对象。单克隆抗体的发现和应用， 不仅为基础科学研究提供了新的工具，也为临床医学和药物研发带来 了革命性的变化。 二、单克隆抗体的定义 单克隆抗体是由同一种B细胞或其亚群分泌出的具有相同氨基酸序列、能够特异性地结合到同一种抗原表位上的抗体分子。与传统多克隆抗 体相比，单克隆抗体具有更高的特异性、更低的交叉反应性和更稳定 的性质。 三、单克隆抗体的制备方法 1. 骨髓细胞融合法：将小鼠或其他动物注射特定抗原后，从其脾脏或 骨髓中提取淋巴细胞和肿瘤细胞进行融合，形成杂交瘤细胞。 2. 基因工程法：通过基因重组技术将人类或其他物种的抗体基因插入 哺乳动物细胞中，利用其分泌功能表达单克隆抗体。 3. 人源化抗体技术：通过对小鼠或其他动物的抗体进行人源化改造， 使其更适合在人体内应用。
四、单克隆抗体的应用 1. 临床医学：单克隆抗体作为一种新型药物，已经被广泛应用于癌症、自身免疫性疾病、传染病等领域。 2. 生命科学研究：单克隆抗体可以作为特异性检测和分离工具，用于 生物分子的定位和鉴定。 3. 工业生产：单克隆抗体可以用于食品安全、环境监测等领域。 五、单克隆抗体的优缺点 1. 优点：具有高度特异性和亲和力、稳定性好、可重复制备。 2. 缺点：制备成本高、需要大量时间和资源、在制备过程中可能会发 生变异或失活。 六、结论 单克隆抗体是一种重要的生物技术工具和新型药物，其制备方法和应 用领域不断拓展和完善。未来随着技术的进一步发展，单克隆抗体将 有更广泛的应用前景。
单克隆抗体药物的研究进展及临床应用_综述_ 单克隆抗体药物的研究进展及临床应用 综述 1：引言 1.1 背景 1.2 目的 2：单克隆抗体的概述 2.1 抗体的基本结构和功能 2.2 单克隆抗体的定义和特点 3：单克隆抗体的研究进展 3.1 单克隆抗体的制备方法 3.1.1 高亲和力的单克隆抗体制备方法 3.1.2 人源化单克隆抗体制备方法 3.2 单克隆抗体的改良和优化 3.2.1 重组单克隆抗体的改良 3.2.2 人源化单克隆抗体的改良
3.3 单克隆抗体的选择和验证 3.3.1 亲和力筛选 3.3.2 特异性验证 3.4 单克隆抗体的结构与功能研究 3.4.1 结构分析 3.4.2 功能研究 3.5 单克隆抗体的药物开发 3.5.1 注射剂制备 3.5.2 经口给药剂型的制备 3.5.3 缓控释剂型的制备 3.5.4 接合物制备 4：单克隆抗体的临床应用 4.1 抗癌药物 4.1.1 HER2阳性乳腺癌的治疗 4.1.2 EGFR阳性非小细胞肺癌的治疗 4.1.3 CD20阳性淋巴瘤的治疗 4.2 自身免疫性疾病治疗
4.2.1 类风湿关节炎的治疗 4.2.2 炎症性肠病的治疗 4.3 其他临床应用 5：结论 5.1 单克隆抗体药物的研究进展 5.2 单克隆抗体药物的临床应用前景 附件： [附件名称]（可以相关研究文献、数据、图片等） 法律名词及注释： 1、专利法：指规定了对发明创造的保护范围的法律法规。 2、药品注册法：指规定药品注册和监督管理的法律法规。 3、临床试验管理规定：指规定了临床试验的监督与管理要求的法律法规。 4、知识产权保护条例：指规定了对知识产权进行保护的法律法规。
单抗类抗肿瘤药物概述 单抗类抗肿瘤药物单抗类抗肿瘤药物作用机制为当机体受抗原刺激时，抗原分子上的许多决定簇分别激活各个具有不同基因的B 淋巴细胞。 被激活的B 细胞分裂增殖形成效应B 细胞（浆细胞）和记忆B 细胞，大量的浆细胞克隆合成和分泌大量的抗体分子分布到血液、体液中。如果能选出一个制造一种专一抗体的浆细胞进行培养，就可得到由单细胞经分裂增殖而形成细胞群，即单克隆。 单克隆细胞将合成针对一种抗原决定簇的抗体，称为单克隆抗体。单克隆抗体以其高特异性、有效性和低毒性，可以准确地攻击靶分子, 且毒副作用较低,已成为一类重要的抗肿瘤药物。单克隆抗体抗肿瘤机制包括：免疫介导的效应功能，包括抗体依赖性细胞介导的细胞毒性反应(ADCC)和补体依赖性细胞毒性反应(CDC)。单抗与肿瘤细胞靶抗原特异性结合后，其Fc段可以与NK细胞、巨噬细胞和中性粒细胞等效应免疫细胞表面的Fc受体(FcR)结合，激活细胞内信号，发挥效应功能。NK细胞通过释放细胞毒性颗粒(穿孔素和颗粒酶)导致靶细胞的凋亡；释放细胞因子和趋化因子抑制细胞增殖及血管生成。 巨噬细胞可以吞噬肿瘤细胞，有释放蛋白酶、活性氧和细
胞因子等加强ADCC作用。此外，一些偶联抗体通过连接细胞毒化合物或放射性物质来杀伤肿瘤细胞，如TDM1（trastuzumab emtansine）、Zevalin等。1997-2013年FDA 和CFDA批准的抗肿瘤单抗类药物列表如图15。图15：1997-2013年FDA和CFDA批准的抗肿瘤单抗类药物（点开大图观看更清晰?）截至目前，全球上市的单克隆抗体共51个，其中鼠源单克隆4个、嵌合抗体7个、人源化单克隆抗体23个、全人单克隆抗体17个。单抗药物中，抗肿瘤药物占了一半左右。截至目前，中国上市的抗肿瘤单抗类药物共有7个，其中进口4个，国产3个，国内自主研发的第一个单克隆抗体类抗肿瘤药物为百泰药业治疗鼻咽癌的药物尼妥珠单抗（泰欣生）2008年4月被正式批准联合放疗治疗EGFR表达阳性的Ⅲ/Ⅳ期鼻咽癌（比埃克替尼早了3年），这是全球第一个以EGFR为靶点的人源化单抗药物。 2015年，中国国内单抗药物销售额约为72亿元人民币，其中肿瘤药占了80%，约为57亿元，同比约占全球抗药市场的1.13%。对比小分子靶向药物，2014年国内22重点城市样本医院靶向小分子抗肿瘤药物市场为13.21亿元，根据2015年样本医院全年靶向小分子药物购入金额为14.92亿元，占全球市场的1.34%。 从全球市场上看，2015年靶向抗肿瘤药物TOP10中有6个
单克隆抗体药 单抗药物是以肿瘤细胞或肿瘤微环境中特定的受体或基因表达产物作为靶点的一类新型药物，单抗类药物具有高度特异性，可在体内靶向性分布，选择性杀伤特定细胞。 单抗能特异性地与靶细胞表面或循环中的配体结合，影响与该配体相关的功能，通常是与靶细胞的增殖、凋亡等相关，能与细胞表面分子受体结合的单抗都有一个共有的作用机制，即补体依赖的细胞毒作用和抗体依赖细胞的细胞毒作用杀伤肿瘤细胞，诱导肿瘤细胞凋亡和提高肿瘤细胞对化疗的敏感性也是其重要的作用机制。早期的单抗类药物多是由基因工程方法获得的人鼠嵌合型的单克隆抗体药物，由于鼠源蛋白的存在，多次使用可能导致抗体出现。 单抗类药物较细胞毒化疗药品不良反应轻，无明显胃肠道及骨髓毒性，但同样可以导致致命的不良反应。 过敏反应 单抗类药物为大分子蛋白质，静脉滴注蛋白可导致患者发生过敏样反应或其他超敏反应。轻-中度过敏反应表现为发热、寒战、头痛、皮疹等，少数患者可发生严重过敏反应，出现血压下降、气管痉挛、呼吸困难等。过敏反应大多数发生在第一次用药时，尤其是首次剂量较高时。典型的超敏反应常于开始滴注的几分钟内发生，也可发生在滴注后30～120分钟内。而在以后再用药时会较少发生过敏反应。为预防过敏反应发生，一般在开始治疗前30～60分钟给予解热镇痛药和抗组胺药，也可考虑应用皮质激素。首次用药开始时应缓慢输注，并密切观察呼吸、血压、心率、体温等。不能静脉注射或通过其他途经给药。 如出现轻度过敏反应，可不必停药，减慢输注速度或暂停输注多可缓解，缓
解后再继续用药，须密切观察。发生严重过敏反应时必须立即永久停药，并立即使用肾上腺素、抗组胺药和皮质激素等，缓解后应延长足够的监护时间。 细胞因子释放综合征 淋巴瘤患者循环中有大量恶性肿瘤细胞（>25,000个/ml）或高肿瘤负荷（病灶>10cm）者，发生严重的细胞因子释放综合征或肿瘤溶解综合征的风险较高，使用利妥昔单抗时应极其慎重。应该考虑进行预治疗以降低肿瘤负荷。这类患者在第1次滴注利妥昔单抗时应考虑减慢滴注速度。 肺功能不全或高肿瘤负荷者出现严重的细胞因子释放综合征或肿瘤溶解综合征的风险增加。这些反应在临床上可能与超敏反应无法区别。严重的细胞因子释放综合征以严重的呼吸困难（常伴支气管痉挛和低氧血症），发热（可能出现高热惊厥），寒战，荨麻疹和血管性水肿为特征。还可伴随出现一些肿瘤溶解综合征的特征，例如高尿酸血症，高钾血症，低钙血症，LDH升高，急性肾功能衰竭以及危及生命的呼吸衰竭。 急性呼吸衰竭可伴有胸部X线可见的肺间质浸润和水肿。出现严重细胞因子释放综合征的患者应立即停止滴注，并给予积极的对症治疗。 少数患者在临床症状开始好转后再次出现恶化，所以应严密监护这些患者，直至症状和体征完全消失。在症状和体征完全消退后对患者继续进行治疗，很少导致严重的输液相关反应。 皮肤及皮下组织不良反应 西妥昔单抗治疗的患者80％以上的患者可能发生皮肤反应，其中约15%症状严重。主要症状为粉刺样皮疹，其次为指甲病（如甲床炎），其他包括皮肤干燥，皲裂，以及炎症和感染性后遗症，如睑炎，唇炎，蜂窝织炎等。这些不良反
rituximab 基因序列-概述说明以及解释 1.引言 1.1 概述 概述 Rituximab是一种重要的单克隆抗体药物，广泛应用于治疗多种恶性肿瘤和自身免疫性疾病。该药物通过特异性识别和结合CD20抗原，在体内破坏恶性B细胞，从而发挥治疗作用。然而，要深入了解和研究Rituximab的作用机制，我们首先需要对其基因序列进行解析。 Rituximab是一种嵌合单克隆抗体，由人源的IgG1类嵌合型重链和人源的κ轻链组成。其基因序列包括两个重链基因和两个轻链基因。重链基因位于染色体14的长臂上，轻链基因则位于染色体2的长臂上。 Rituximab的基因序列解析是研究该药物特性和作用机制的重要基础。通过对其基因序列进行深入分析，可以揭示出Rituximab的结构特点、变异情况以及可能的功能区域。此外，对基因序列的研究还能帮助我们了解Rituximab的产生和表达过程，为药物的生产和改良提供理论依据。 在本文中，我们将详细介绍Rituximab的基因序列解析，并探讨其在药物研发和治疗应用中的重要性。同时，我们也将展望未来对Rituximab
基因序列的研究方向，希望能为相关领域的科学家和医生提供有益的参考和启示。通过对Rituximab基因序列的深入研究，相信我们能够更好地理解这一重要药物，并为其进一步的应用和发展提供支持。 1.2文章结构 文章结构部分的内容可以如下所示： 1.2 文章结构 本文主要分为三个部分来探讨rituximab基因序列。首先，在引言部分我们将对rituximab的概述进行介绍，明确研究的背景和意义。接着，正文部分将分为两个小节，分别是对rituximab的基本信息和基因序列解析的详细讨论。在基本信息部分，我们将着重介绍rituximab的发现背景、作用机制、临床应用等方面的内容。在基因序列解析部分，我们将对rituximab的基因序列进行深入分析和解读，探讨其构成、功能以及可能的变异情况等。最后，在结论部分，我们将总结rituximab基因序列的重要性，并展望未来对于该基因序列的研究方向和可能带来的影响。通过这样的结构安排，我们旨在全面了解和探索rituximab基因序列的相关知识，为深入研究和应用提供基础。 1.3 目的 目的部分的内容可以包括以下内容： 本文旨在对rituximab基因序列进行解析和研究，以深入了解该基因序列的重要性和潜在的研究价值。